Проспективная оценка влияния лефлуномида и метотрексата на динамику воспалительной активности и деструкции суставов у больных ранним ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Кашеваров, Руслан Юрьевич

• Кашеваров, Руслан Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кашеваров, Руслан Юрьевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Ранний ревматоидный артрит, возможности диагностики.

1.2 Патогенез и морфологические особенности ревматоидного артрита.

1.3 Роль матриксных металлопротеиназ в деструкции суставов при ревматоидном артрите.

1.4 Тактика лечения ревматоидного артрита БПВП.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Общая характеристика исследования.

2.3 Клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования.

2.3.1 Методы оценки эффективности терапии.

2.3.2 Методы оценки функционального статуса пациентов.

2.3.3 Методы оценки прогрессировать деструкции суставов.

2.3.4. Методы оценки безопасности проводимой терапии.

2.3.5. Методы статистической обработки информации.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Эффективность лефлуномида при раннем РА.

3.1.1. Клиническая эффективность лефлуномида.

3.1.2. Влияние лефлуномида на лабораторные показатели воспаления

3.1.3. Оценка эффективности лефлуномида при раннем РА по критериям, предложенным Европейской антиревматической лигой (ЕЦЪАК) и Американской коллегией ревматологов (АКР).■.

3.1.4. Оценка функционального статуса больных, принимавших лефлуномид.¿¡б

3.1.5. Сравнение эффективности действия лефлуномида при различной продолжительности РА.^

3.2. Влияние метотрексата на основные показатели активности заболевания.

3.3. Сравнение эффективности лефлуномида и метотрексата у больных ранним РА.

3.3.1. Сопоставление влияния лефлуномида и метотрексата на показатели воспаления и фунциональный статус пациентов с ранним

3.3.2. Сравнительная оценка действия лефлуномида и метотрексата по критериям DAS 28 и АКР.

3.4. Динамика деструкции суставов по результатам проспективного ^ рентгенологического обследования больных ранним РА.

3.4.1. Влияние лефлуномида и метотрексата на эрозивно-деструктивный процесс у больных ранним РА.

3.4.2. Зависимость рентгенологических изменений при РА от эффективности терапии (по DAS 28).

3.5. Динамика сывороточной матриксной металлопротеиназы-3, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6 у больных ранним РА.

3.5.1. Влияние базисной терапии на уровень ММП-3.

3.5.2. Связь эффективности терапии лефлуномидом и метотрексатом (DAS 28) и рентгенологических изменений в суставах от уровня сывороточной ММП-3 при раннем РА.

3.5.3 Динамика уровня цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а на фоне терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных ранним РА. 9g

3.6. Оценка переносимости лефлуномида и метотрексата у больных ранним РА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Проспективная оценка влияния лефлуномида и метотрексата на динамику воспалительной активности и деструкции суставов у больных ранним ревматоидным артритом»

Ревматоидный артрит (РА) - системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического деструктивного полиартрита и широкого спектра внесуставных проявлений [1].

РА является одной из основных проблем современной ревматологии, в связи с тем, что воспалительный процесс с последующей деструкцией суставов приводит не только к снижению функциональной способности, быстрой инвалидизации, но и к сокращению продолжительности жизни пациентов [2,3]. В связи с этим основной задачей практикующих врачей является назначение активной терапии в максимально короткие сроки от начала заболевания с целью скорейшего подавления воспалительного процесса и торможения прогрессирования деструктивных изменений в суставах [4], что нередко затруднено на ранних стадиях РА из-за несовершенства диагностических критериев РА.

Современные подходы к лечению РА основаны на «агрессивной терапии» [5-7] для скорейшего подавления аутоиммунного воспаления и предотвращения деструктивного разрушения суставов с применением наиболее эффективных лекарственных средств, таких как кортикостероиды (КС), наиболее эффективных при РА - базисных противовоспалительных препаратов (БПВП): метотрексата, сульфасалазина, препаратов золота. Однако в ряде случаев использование этих препаратов малоэффективно, может сопровождаться индивидуальной непереносимостью или развитием побочных эффектов [6,8], в связи с чем современная фармакотерапия РА остается одной из важных проблем ревматологии. Последние исследования в области молекулярной биологии и генной инженерии направлены на поиск новых лекарственных форм для достижения наибольшей эффективности и снижения количества нежелательных явлений при приеме базисных препаратов. Одним из таких новых базисных средств является лефлуномид, созданный специально для лечения РА. С момента его введения в клиническую практику проведен ряд исследований, показывающих клиническую эффективность лефлуномида как по сравнению с плацебо [911], так и другими БПВП, такими как метотрексат [12-14] и сульфасалазин [10,14]. Обращает на себя внимание использование в этих исследованиях различных клинических и рентгенологических методик оценки эффективности препарата, затрудняющее интерпретацию полученных результатов, малоизученность эффективности лефлуномида на ранних сроках заболевания и безопасности при его длительном приеме [15].

Применение лефлуномида в России для лечения РА относительно непродолжительно по времени. К настоящему моменту проведен ряд исследований, показывающих эффективность и безопасность применения лефлуномида [16-18], однако все эти работы не освещают вопрос использования препарата при раннем РА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить влияние лефлуномида и метотрексата на воспалительную активность и деструкцию суставов на ранней стадии РА в условиях открытого проспективного исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить клиническую эффективность и переносимость лефлуномида и метотрексата и их влияние на функциональный статус пациентов на основе 12 месячного приема препаратов при раннем РА.

2. Сравнить эффективность лефлуномида в зависимости от длительности РА.

3. Установить влияние лефлуномида и метотрексата на прогрессирование костной деструкции при раннем их включении в комплексную терапию РА по результатам рентгенологического исследования суставов кистей и стоп.

4. Уточнить роль сывороточных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и ММП-3 в развитии деструктивных изменений при РА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Проведенное проспективное исследование эффективности и переносимости лефлуномида и метотрексата у больных ранним РА выявило преимущество лефлуномида по DAS 28 и АКР 50% и 70%, их сопоставимость по противовоспалительной и антидеструктивной активности, характерное для базисных противовоспалительных препаратов.

2. Исследование уровня ММП-3 показало, что раннее включение лефлуномида и метотрексата в комплексную терапию РА подавляет продукцию ММП-3 — фермента, участвующего в деструкции суставов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Как метотрексат, так и лефлуномид являются препаратами первого ряда для лечения больных РА на ранних стадиях болезни.

2. Назначение насыщающей дозы лефлуномида (по 100 мг первые 3 дня приема препарата) не обязательно, т.к. она не играет роли на скорость достижения эффекта и его выраженность.

3. Лефлуномид играет роль альтернативного препарата в случае развития побочных эффектов при лечении метотрексатом или его неэффективности.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Использованные современные методы лечения и диагностики раннего РА внедрены в практику ГУ ИР РАМН и ревматологического отделения Тульской областной больницы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Лефлуномид и метотрексат оказывают выраженное антивоспалительное действие при раннем РА.

2. Оба препарата при длительном применении способны замедлить деструктивный процесс в суставах при раннем их включении в комплексную терапию РА.

3. Определение сывороточной ММП-3 является дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии РА.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 статьи в медицинской периодике и 2 тезиса в материалах конференций.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты данного исследования доложены на ревматологической секции Московского общества терапевтов (Москва,2005), V Северо-западной конференции ревматологов (Санкт-Петербург, 2005), Всеармейской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2005), VII конгрессе ревматологов Болгарии (София, 2005), конференции ГУ ИР РАМН (Москва, 2005).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, содержащей 27 отечественных и 162 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 15 рисунками. Приведено 4 клинических примера.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Кашеваров, Руслан Юрьевич

ВЫВОДЫ:

Пролонгированное годичное исследование эффективности и безопасности лефлуномида в сравнении с метотрексатом у больных ранним РА позволило сделать следующие выводы:

1. Открытое годичное лечение больных ранним РА лефлуномидом в дозе 20 мг/сутки, как и метотрексатом 10 мг/неделю выявило их положительное действие на основные клинические проявления болезни.

2. Противовоспалительный эффект, оцененный по критерию DAS 28, выявил преимущество лефлуномида: в конце исследования не оказалось больных с высокой степенью активности, имевшийся исходно у 86% больных. Из 48% больных леченных метотрексатом высокая активность сохранилась у 10%.

3. Критериям значительного улучшения (АКР 50% + АКР 70%) соответствовали к концу наблюдения 86% больных леченных лефлуномидом и 67% - метотрексатом.

4. Сравнение скорости достижения клинического эффекта у больных с различной длительностью РА (до 6 мес.; 6 мес.- 3 года; более 3 лет) не выявило существенных различий за исключением выраженности боли и оценки состояния здоровья по ВАШ, которые за 3-месячный период снизились вдвое у больных с очень ранним РА (до 6 мес.) по сравнению с длительно болеющими.

5. Лечение РА обоими БПВП — лефлуномидом и метотрексатом в равной степени оказали позитивное действие на функциональное состояние пациентов к концу исследования, о чем свидетельствует улучшение теста Кейтеля и HAQ при лечении лефлуномидом на 56% и 62% и метотрексатом на 63% и 54% соответственно.

6. Коэффициент прогрессирования эрозий в суставах кистей и стоп по данным рентгенологического исследования подтвердил антидеструктивную способность как лефлуномида, так и метотрексата, которая была более заметна после 6 месяцев приема препаратов.

7. У больных ранним РА выявлено достоверное снижение сывороточной ММП-3 через 12 месяцев терапии при лечении метотрексатом (р=0,03) и тенденция к снижению этого показателя при лечении лефлуномидом (р=0,07).

8. Развитие нежелательных побочных эффектов отмечалось у 45% больных на фоне приема лефлуномида и 43% - метотрексата, причем определенная или вероятная связь с базисным препаратом была у 30% и 26% больных соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение лефлуномидом показано больным с активным РА независимо от его продолжительности, однако рекомендуется наиболее раннее назначение препарата для предотвращения прогрессирования необратимых деструктивных процессов в суставах.

2. Лефлуномид следует отнести к препаратам первой линии для лечения РА, т.к. по степени выраженности клинического эффекта лефлуномид не уступает действию метотрексата.

3. Необходимо мониторирование уровня печеночных трансфераз, уровня форменных элементов крови и общего анализа мочи для предотвращения развития серьезных нежелательных явлений.

4. Лабораторный контроль должен осуществляться ежемесячно в первые 6 месяцев назначения препарата, в последующем 1 раз в 3 месяца.

5. При развитии умеренно выраженных побочных реакций на фоне приема лефлуномида необходима коррекция дозы препарата с уменьшением до 10 мг/сут или полной отменой на короткое время (до 2-х недель).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кашеваров, Руслан Юрьевич, 2006 год

1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В книге «Ревматические болезни» под редакцией Насоновой В.А., Бунчука Н.В. М.Медицина. 1997; 257-294.

2. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз) // Дисс. докт., М., 1990.

3. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М.Медицина, 1989; 253-318

4. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Тер. архив. 1996; 5: 5-8.

5. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39: 30-35.

6. Emery P., Salmon M. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? Ann Rheum Dis. 1995; Dec; 54(12): 944-947

7. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update. Arthr rheum, 2002; 46: 328-346

8. Aletaha D., Smolen J.S. Effectiveness profiles and dose dependent retention of traditional disease modifying antirheumatoid drugs for rheumatoid arthritis. An observation study. J Rheumat. 2002, 29, 1631-1638.

9. Cohen S.5 Weaver A., Schiff M., Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate. Arthritis rheum. 1999; 159; 2542-2550.

10. Emery P., Foster U., Suares-Almazor M. Rheumatoid arthritis. Demonstrative medicine. 2003; 7: 2139.

11. Бродецкая К.А. Влияние лефлуномида на активность и прогрессирование ревматоидного артрита. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2004.

12. Балабанова P.M., Маколкин В.И., Шостак Н.А., Чичасова Н.В., Олюнин Ю.А. и др. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом. Тер.архив. 2004; №5: 28-32.

13. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. Русский медицинский журнал. 2004; 12; 20: 1147-1151.

14. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М.Медицина, 1997; 257-304.

15. Merkesdal S., Ruof J., Schoffski О., Bernitt К., Zeidler H., Mau W. Indirect medical costs in early rheumatoid arthritis: composition of and changes in indirect costs within the first three years of disease. Arthritis Rheum. 2001; Mar; 44(3): 528-534.

16. Sterling G. West. Rheumatology secrets. Hanley&Belfiis inc. 1999: 151-164.

17. Беневоленская JI.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических болезней. М.Медицина. 1988: 98-133.

18. Насонова ВА, Бунчук НВ. Избранные лекции по клинической ревматологии. М. Медицина, 2001: 61-67.

19. Uhlig Т., Kvien Т.К. Is rheumatoid arthritis disappearing? Ann Rheum Dis. 2005; Jan; 64(1): 7-10.

20. Насонова B.A., Насонов Е.Л., Алекперов P.T., Алексеева Л.И. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М. Литтерра. 2003: 86-106

21. MacGregor A.J. Classification criteria for rheumatoid arthritis. Baillieres Clin Rheumatol. 1995; May; 9(2): 287-304.

22. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum, 1988; 31; 3: 315-324.

23. Symmons D. Diagnostic criteria for early arthritis. Ann Rheum Dis. 2002; 61:1.

24. Kalden J.R. Managing the patients with early rheumatoid arthritis: case presentation. Rheum. 2000; 39: 20-21.

25. Chan K.W., Felson D.T., Yood R.A., Walker A.M. The lag time between onset of symptoms and diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; Jun; 37(6): 814-820.

26. Nienhuis R.L.F., Mandema E.A. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis. 1964; 23: 302-305

27. Rodriguez J., Sanmarti R., Gomez A. et al. Prognostic factors of radiologic progression in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 375.

28. Scott D.L. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; Jun; 39; 1: 24-29

29. Jansen L.M.A., van Shaardenburg D. Predictors of functional statusin. Ann Rheum Dis. 2000; 59; 223-226

30. Jansen L.M.A., van der Horst-Bruinsma I.E. Predictors of radiographic joint damage. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 924-927

31. Quinn M.A., Emery P. Are early arthritis clinics necessary? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005; Feb; 19(1): 1-1739. van der Heijde D.M.F.M. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1995; 34: 74-78

32. Jorgensen C., Cyteval C., Anaya J.M., Baron M.P., Lamarque J.L., Sany J. Sensitivity of magnetic resonance imaging of the wrist in very early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1993; 3-4;ll(2):163-168.

33. Sharp J.T., Young D.Y., Bluhm J.B., Brook A., Brower A.C., Corbett M. et al. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of radiological abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 1985; 28: 1326-1335.

34. Larsen A., Dale K., Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol. 1977; 18: 481-^191.

35. Conaghan P.G., McGonagle D., Wakefield R., Emery P. New approaches to imaging of early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1999;11-12;17: S37-S42.

36. Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; Jun; 39: 3-8.

37. Breedveld F.C. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl. 1998; Jul; 53: 3-7.

38. Goronzy J J., Weyand C.M. T-cell regulation in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2004; May; 16(3): 212-217.

39. Wagner U.G., Kurtin P.J., Wahner A., Brackertz M., Berry D.J., Goronzy J.J., Weyand C.M. The role of CD8+ CD40L+ T cells in the formation of germinal centers in rheumatoid synovitis. J Immunol. 1998; 1; 161(11): 6390-6397.

40. He X., Kang A.H., Stuart J.M. Accumulation of T cells reactive to type II collagen in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000; Mar; 27(3): 589-593.

41. Goronzy J.J., Zettl A., Weyand C.M. T cell receptor repertoire in rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol. 1998; 17(5-6): 339-363

42. Zagon G., Tumang J.R., Li Y., Friedman S.M., Crow M.K. Increased frequency of V beta 17-positive T cells in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; Oct; 37(10): 1431-1440.

43. Klimiuk P.A., Yang H., Goronzy J.J., Weyand C.M. Production of cytokines and metalloproteinases in rheumatoid synovitis is T cell dependent. Clin Immunol. 1999; Jan; 90(1): 65-78.

44. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1999; Mar; 26(3): 717-719

45. Mulherin D., Fitzgerald O., Bresnihan B. Synovial tissue macrophage populations and articular damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996; Jan; 39(1): 115-124

46. Salmon M., Scheel-Toellner D., Huissoon A.P., Pilling D., Shamsadeen N., Hyde H., D'Angeac A.D., Bacon P.A., Emery P., Akbar A.N. Inhibition of T cell apoptosis in the rheumatoid synovium. J Clin Invest. 1997; 1; 99(3): 439-446

47. Chu C.Q., Field М., Feldmann М., Maini R.N. Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991; Sep; 34(9):1125-1132.

48. Jenkins J.K., Hardy K.J., McMurray R.W. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: a guide to therapy. Am J Med Sci. 2002; Apr; 323(4): 171-180.

49. Skapenko A., Wendler J., Lipsky P.E., Kalden J.R., Schulze-Koops H. Altered memory T cell differentiation in patients with early rheumatoid arthritis. J Immunol. 1999; Jul 1;163(1): 491-499.

50. Weyand C.M., Hicok K.C., Conn D.L., Goronzy J.J. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 1992; Nov 15; 117(10): 801-806

51. Насонов E.JI. Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека. Тер. архив. 1997; 12; 150-157

52. Aggarwal В.В. Tumour necrosis factors receptor associated signalling molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kappaB. Ann Rheum Dis. 2000; Nov; 59 Suppl 1: i6- il6.

53. Koopman W.J., Gay S. Do nonimmunologically mediated pathways play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Rheum Dis Clin North Am. 1993; Feb; 19(1): 107-122

54. Копьева Т.Н. Патология ревматоидного артрита. М. Медицина. 1980: 208с.

55. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. М. Медицина. 1992: 219с.

56. Веникова М.С. Морфология суставных поражений и ранняя диагностика ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии. Диссертация докт. мед. наук. М. 1985.

57. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. Тер. архив. 1992; 3: 150-157.

58. Раденска С.Г., Насонова В.А., Новикова А.В. Ранний ревматоидный артрит и его эволюция. Вестник РАМН. 1998; 12: 45-47

59. Birkedal-Hansen Н. Role of matrix metalloproteinases in human periodontal diseases. J. Periodontology. 1993; 64: 474-484

60. Birkedal-Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix. GOCB. 1995; 7; 728-735.

61. Murphy G., Lee M.H. What are the roles of metalloproteinases in cartilage and bone damage? Ann Rheum Dis. 2005; 64: iv44-iv47

62. Ichikawa Y., Yamada C., Horilci T. et al. Serum matrix metalloproteinase-3 and fibrin degradation product levels correlate with clinical disease activity in rheumatoid arthritis. Clin. Experim. Rheumat. 1998; 16; 533-540

63. Jackson C., Nguyen M., Arkell J., Sambrook P. Selective matrix metalloproteinase (MMP) inhibition in rheumatoid arthritis Targetting gelatinase A activation. Inflam Res. 2001; 50: 183-186

64. Obata K., Iwata K., Okada Y. et al. A one-step sandwich enzyme immunoassay for human matrix metalloproteinase 3 (stromelysin-1) using monoclonal antibodies. Clinica Chimica Acta. 1992; Oct; 15; 211: 59-72

65. Cawston Т.Е. Metalloproteinase inhibitors and the prevention of connective tissue breakdown. Pharmacol Therap. 1996; 70: 163-182

66. Arend W.P, Dayer J.P. Cytokines and cytokine inhibitors in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumat. 1990; 33; 305-315

67. Brennan F.M., Browne K.A., Green P.A. et al. Reduction of serum matrix metalloproteinase 1 and matrix metalloproteinase 3 in rheumatoid arthritispatients following anti-tumor necrosis factor therapy. Br Journ Rheumat. 1997; 36: 643-50.

68. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. Journ Biol Chem.1999; 274: 21491-21494

69. Clark I.M., Rowan A.D., Cawston T.E. Matrix metalloproteinase inhibitors in the treatment of arthritis. Curr Opin Anti-Inflamm Immun Invest Drugs. 2000; 2: 16-25

70. Vu T.H., Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes Dev. 2000; 14: 2123-2133

71. Maeda S., Sawai T., Uzuki M. et al. Determination of interstitial collagenase (MMP-1) in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1995; 54: 970975

72. Wooley D.E., Crossley M.J., Evanson J.M. Collagenase at sites of cartilage erosion in the rheumatoid joint. Arthritis Rheum. 1977; 20: 5625-5628

73. Cunnane G., Fitzgerald O., Beeton C. et al. Early joint erosions and serum levels of matrix metalloproteinase 1, matrix metalloproteinase 3, and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 44: 22632274

74. Grinnell F., Zhu M., Parks W.C. Collagenase-1 complexes with alpha2-macroglobulin in the acute and chronic wound environments. J Invest Dermatol. 1998;110:771-776

75. Murphy G., Knauper V., Atkinson S. et al. Matrix metalloproteinases in arthritic disease. Arthritis Res. 2002; 4; Suppl.3: 39-49

76. Goldbach-Mansky R., Lee J.M., Hoxworth J.M. et al. Active synovial matrix metalloproteinase-2 is associated with radiographic erosions in patients with early synovitis. Arthritis Res. 2000; 2: 145-153

77. Sasaki S., Iwata H., Ishiguro N. et al. Detection of stromelysin in synovial fluid and serum from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Rheumatol. 1994; Jun; 13(2): 228-233.

78. Yoshihara Y., Obata K., Fujimoto N. et al. Increased levels of stromelysin-1 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in sera from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; Jul; 38(7): 969-975

79. Okada Y., Takeuchi N., Tomita K. et al.Immunolocalization of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin) in rheumatoid synovioblasts (B cells): correlation with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1989; 48; 645-653.

80. Ronday H.K., Smits H.H., Van Muijen G.N. et al. Difference in expression of the plasminogen activation system in synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Br J Rheumatol. 1996; May; 35(5): 416-423

81. Tchetverikov I., Lard L.R., DeGroot J. et al. Matrix metalloproteinases-3, -8, -9 as markers of disease activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003; Nov; 62(11): 1094-1099

82. Krane S.M., Amento E.P., Goldring M.B. et al. Research monographs in cell and tissue physiology. Vol. 15. Amsterdam, Elsevier. 1988:179-195

83. Brinckerhoff C.E. Joint destruction in arthritis: metalloproteinase in the spotlight. Arthritis Rheum. 1991; 34: 1073-1075

84. Werb Z., Alexander C. Proteinases and matrix degradation. In: Kelley WN Harris ED Ruddy S Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. 4th ed. Vol 14. Piladelphia: Saunders. 1993: 248-268

85. Stevens R. Presentation; ACR 2000: State of the art review of matrix metalloproteinase inhibitors (oral presentation).

86. Martel-Pelletier J., Fujimoto N., Obata K., et al. The imbalance between the synthesis level of metalloproteinases and TIMPs in osteoarthritic and rheumatoid arthritis cartilage can be enhanced by interleukin-1 abstract. Arthritis Rheum. 1993; 36: 191

87. Martel-Pelletier J., McCollum R., Fujimoto N. et al. Excess of metalloproteases over tissue inhibitor of metalloprotease may contribute to cartilage degradation in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lab Invest. 1994; 70: 807-815

88. Close D.R. Matrix metalloproteinase inhibitors in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2001; 60(Suppl 3): 11162-11167

89. Walsh D.A. Angiogenesis and arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999; 38: 103112

90. Murphy G., Crabbe T. Gelatinase A and B. Methods in Enzymol. 1995; 248: 470-484

91. Posthumus M.D., Limburg P.C., Westra J. et al. Serum matrix metalloproteinase 3 in early rheumatoid arthritis is correlated with disease activity and radiological progression. J Rheumatol. 2000; 12; 27: 2761-2768

92. Yamanaka H., Matsuda Y., Tanaka M. et al. Serum matrix metalloproteinase 3 as a predictor of the degree of joint destruction during the six months after measurement, in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43: 852-855

93. Posthumus M.D., Limburg P.C., Westra J. et al. Serum levels of matrix metalloproteinase-3 in relation to the development of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999; 38: 1081-1087

94. So A., Chamot A.M., Peclat V., Gerster J.C. Serum MMP-3 in rheumatoid arthritis: correlation with systemic inflammation but not with erosive status. Rheumatology. 1999; 38: 407-410

95. Ishiguro N., Ito Т., Miyazaki К., Iwata H. Matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases, and glycosaminoglycans in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1999; Jan; 26(1): 34-40

96. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? Br J Rheumatol. 1995; Nov; 34; Suppl 2: 87-90

97. Wolfe F., Mitchell D.M., Sibley J.T., et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arth Rheum, 1994; 37: 481-491

98. Wolfe F., Sharp J.T. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis. A 19-year of radiographic progression. Arthritis Rheum. 1998; 41: 1571-1582

99. Sherrer Y.S., Bloch D.A., Mitchell D.M., Young D.Y., Fries J.F. The development of disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1986; Apr; 29(4): 494-500

100. Mitchell D.M., Spitz P.W., Young D.Y., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1986; Jun; 29(6): 706-714

101. Семенова О. Автореферат кандидатской диссертации, М. 1990.

102. Fries J.F., Williams С.А., Ramey D., Bloch D.A. The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993; Mar; 36(3): 297306

103. Cheatum D.E., Arvanitakis C., Gumpel M., Stead H., Geis G.S. An endoscopic study of gastroduodenal lesions induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Ther. 1999; Jun; 21(6): 992-1003

104. Armstrong C.P., Blower A.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut. 1987; May; 28(5): 527-532

105. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A. The relative toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1991; Nov; 34(11): 1353-1360

106. Stucki G., Langenegger T. Management of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 1997; May; 9(3): 229-235

107. Weinblatt M.E., Coblyn J.S., Fox D.A., Fraser P.A., Holdsworth D.E., Glass D.N., Trentham D.E. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 1985; Mar; 28; 312(13): 818-822

108. Fries J.F., Williams C.A., Morfeld D., Singh G., Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies. Arthritis Rheum. 1996; Apr; 39(4): 616-622

109. Wilske K.R. Healey L.A. Remodeling the pyramid a concept whose time has come. J Rheumat. 1989; 16; 5: 565-567

110. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиции доказательной медицины: новые рекомендации. Русский мед. журнал. 2002; 10; 6: 294-302

111. Чичасова Н.В. Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита. Заседание московской школы ревматологов, Москва, Avintis Pharma. 2003.

112. Scott D.L., Symmons D.P., Coulton B.L., Popert A.J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet. 1987; May; 16;1(8542): 1108-1111

113. Fries J.F. Reevaluating the therapeutic approach to rheumatoid arthritis: the "sawtooth" strategy. J Rheumatol Suppl. 1990; May; 22: 12-15

114. Brooks P. Recent advances. Rheumatology. Br Med Journ. 1998; 316; 18101812

115. Mottonen Т., Hannonen P., Leirisalo-Repo M., et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet. 1999; 8; 353(9164): 1568-1573

116. Олюнин Ю.А., Балабанова P.M. Отдаленные результаты применения метотрексата при ревматоидном артрите. Клин.фармакология и терапия, 1994; 3:23-25

117. Kremer J.M. Safety, efficacy, and mortality in a long-term cohort of patients with rheumatoid arthritis talcing methotrexate: follow-up after a mean of 13.3 years. Arthritis Rheum. 1997; May; 40(5): 984-985

118. Weinblatt M.E., Kaplan H., Germain B.F., Block S., et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 1994; Oct; 37( 10): 1492-1498

119. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs. 1999; Dec; 58(6): 1137-1164

120. Breedveld F.C., Dayer J.M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 841-849

121. Zielinski Т., Zeitter D., Milliner S., Bartlett R.R. Leflunomide, a reversible inhibitor of pyrimidine biosynthesis. Inflamm Res. 1995; 44(suppl 2): 207-208

122. Cherwinski H.M., Cohn R.G., Cheung P., Webster D.J., Xu Y.Z., Caulfield J.P., et al. The immunosuppressant leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 10431049

123. Cherwinski H.M., Byars N., Ballaron S.J., Nakano G.M., Young J.M., Ransom J.T. Leflunomide interferes with pyrimidine nucleotide biosynthesis. Inflamm Res. 1995;44:317-322

124. Cao W., Kao P., Chao A., Gardner P., Ng J., Morris R. Mechanism of the antiproliferative action of leflunomide. J Heart Lung Transplant. 1995; 14: 10161030

125. Chong A.S.F, Rezai K., Gebel H.M., Finnegan A., Foster P., Xu X., et al. Effects of leflunomide and other immunosuppressive agents on T cell proliferation in vitro. Transplantation. 1996; 61: 140-145

126. Siemasko K.F., Chong A.S.F., Williams J.W., Bremer E.G., Finnegan A. Regulation of B cell function by the immunsuppressive agent leflunomide. Transplantation. 1996; 61: 635-642

127. Elder R.T., Xu X., Williams J.W., Gong H., Finnegan A., Chong A.S.F. The immunosuppressive metabolite of leflunomide, All 1726, affects murine T cells through two biochemical mechanisms. J Immunol. 1997; 159: 22-27

128. Siemasko K., Chong A.S.F., Jack H-M., Gong H., Williams J.W., Finne A. Inhibition of JAK3 and STAT6 tyrosine phosphorylation by the immunosuppressive drug leflunomide leads to a block in IgGl production. J Immunol. 1998; 160: 1581-1588

129. Spinella-Jaegle S., Williamson R.A., Yea C.M., Robson P.A., Curnock A.P., Adher S., et al. Dihydroorotate dehydrogenase is a target for the biological effects of leflunomide. Transplant Proc. 1996; 28: 3088-3091

130. Silva H.T., Cao W., Shorthouse R., Morris R.E. Mechanism of action of leflunomide: in vivo uridine administration reverses its inhibition of lymphocyte proliferation. Transplant Proc. 1996; 28: 3082-3084

131. Cutolo М., Suili A., Ghiorzo P., Pizzorni С., Craviotto С., Villaggio В. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003; Apr; 62(4): 297-302

132. Решетняк Д.В., Насонов E.JI. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно-практическая ревматология. 2001; 5, 39-44

133. Fairbanks L.D., Bofil М., Ruckemann К., Simmonds Н.А. Importance of ribonucleotide availability to proliferating T-lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem. 1995; 270: 29682-29691

134. Xu X., Williams J.W., Bremer E.G., Finnegan A., Chong A.S.F. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent,leflunomide. J Biol Chem. 1995; 270: 12398-12403

135. Manna S.K., Aggarwal B.B. Immunosuppressive leflunomide metabolite {All 1726) blocks TNF-dependent nuclear factor-kappa B activation and gene expression. J Immunol. 1999; 162: 2095-2102

136. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum. 1993; 36: 729-740

137. United States Food and Drug Administration. Guidance documents for clinical development programs for drugs, devices, and biologies for the treatment of rheumatoid arthritis. Washington, FDA. 1999

138. Osiri M., Shea В., Robinson V., Suarez-Almazor M., Strand V., Tugwell P., Wells G. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol. 2003; Jun; 30(6): 1182-1190

139. Насонов Е.Л., Чичасова H.B., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие кафедры ревматологии ФППО ММА. М. 2003.

140. Keitel W., Hoffmann H., Weber G., Krieger U. Evaluation of the percentage of functional decrease of the joints using a motor function test in rheumatology. Dtsch Gesundheitsw. 1971; Oct; 1; 26(40): 1901-1903

141. Fries J.F., Spits P.W., Kraines R.G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis. Athr.Rheum. 1980; Feb; 23 (2): 137-145.

142. Steinbrocker O., Trager C.H. Terapeutic criteria in rheumatoid arthritis. Journ Amer Med Assoc. 1949; vl40; 8: 659-662

143. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins L.C., Moreland J. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis. Correlation of radiologic, clinical and laboratory abnormalities. Arthritis Rheum. 1971; Nov-Dec; 14(6): 706-720

144. Pincus Т., Callahan L.F. What is natural history of rheumatoid arthritis? Rheum Dis Clin Nor Am. 1993; 19: 123-151

145. Каратеев Д.Е. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение. Методические рекомендации №6, М, 2005.

146. Wienblatt М., Kaplan Н., Germain B.F., et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five year prospective multicenter study. Arhr Rheum. 1994; 37: 1492

147. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology in Europe. 1994; 23: 60-65

148. Rau R., Shleusser В., Herbon G., Karger T. Longterm treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. Journ Rheum. 1997; 24: 1881

149. Pincus Т., Marcum S.B., Callahan L.F. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rtheumatology private practices: II. Second-line drugs and prednisolone. Journ Rheum. 1992; 19: 1885-1894

150. Чичасова H.B., Бродецкая К.А., Иголкина E.B. и др. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат арава) у больных активным РА. Русский мед.журнал. 2005; 13; 8: 518-525

151. Dougados М., Emery P., Lemmel Е.М. et al. Efficacy and safety of leflunomide and predisposing factors for treatment response in patients with active rheumatoid arthritis: RELIEF 6-month data. Journ Rheum. 2003; 30: 2572-2579

152. Mieke Hazes M.D. Stopping disability in rheumatoid arthritis: what is the Emerging evidence? Satellite Symposium, EULAR 2003, Lisbon.

153. Wolfe F. The clinical value of Stanford Health Assessment Questionnaire, Functional Health Assessment Questionnaire, Functional Disability Index in patients with rheumatoid arthritis. Journ Rheum. 1988; 15: 1480-1488