Рак щитовидной железы у детей и подростков России после аварии на Чернобыльской АЭС (проблемы диагностики и верификации диагноза, морфологическая характеристика) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, доктор медицинских наук Абросимов, Александр Юрьевич

• Абросимов, Александр Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Абросимов, Александр Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ АВАРИИ НА ЧАЭС: АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ, КЛАССИФИКАЦИИ И ИЗУЧЕНИЯ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ (обзор литературы).

1.1. Общая характеристика заболеваемости раком щитовидной железы у детей и подростков после аварии на ЧАЭС.

1.2. Рост заболеваемости и проблемы диагностики рака щитовидной железы после аварии на ЧАЭС.

1.3. Морфология и проблемы классификации рака щитовидной железы.

1.4. Гистологические, иммуноморфологические и молекулярно-биологические маркеры радиационно-индуцированного рака щитовидной железы.

Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА РАЗЛИЧНЫХ ЭТАПАХ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ.

3.1. Предоперационная диагностика рака щитовидной железы.

3.2. Интраоперационная диагностика рака щитовидной железы.

3.3. Послеоперационная диагностика рака щитовидной железы.

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ ВЕРИФИКАЦИИ И

АНАЛИЗ ОШИБОК И ТРУДНОСТЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА 70 ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

4.1. Гистологическая верификация рака щитовидной железы.

4.2. Ошибки и трудности гистологической диагностики и нектоторые спорные вопросы классификации рака щитовидной железы.

Глава V. ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПОСЛЕ АВАРИИ НА ЧАЭС.

5.1. Морфологическая характеристика папиллярного рака.

5.2. Морфологическая характеристика фолликулярного рака.

5.3. Морфологическая характеристика медуллярного и недифференцированного рака.

Глава VI. АНАЛИЗ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ, МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И ЭЛЕКТРОННОМИКРОСКОПИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

6.1. Иммуногистохимическая и молекулярнобиологическая характеристика функциональной активности клеток рака щитовидной железы.

6.2. Иммуногистохимический анализ экспрессии и молекулярнобиологический анализ перестроек онкогена ret/PTC.

6.3. Иммуногистохимический анализ экспрессии онкогена h-met (фактор роста гепатоцитов).

6.4. Иммуногистохимический анализ экспрессии онкогена VEGF (фактор роста эндотелиальных клеток).

6.5. Молекулярнобиологическое изучение инсулиноподобного фактора роста (IFG1) с помощью «ин ситу» гибридизации и иммуногистохимическое исследование рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF1-R).

6.6. Иммуногистохимический анализ экспрессии опухолевого супрессорного генар53.

6.7. Электронномикроскопическая характеристика рака щитовидной железы.

Глава VII. ОЦЕНКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В СТРОМЕ ОПУХОЛИ И ОКРУЖАЮЩЕЙ ТКАНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И 'ХАРАКТЕРИСТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ.

7.1. Морфологическая характеристика стромы рака щитовидной железы.

7.2. Морфологическая характеристика окружающей опухоль ткани щитовидной железы.

7.3. Морфологическая характеристика воспалительной инфильтрации рака щитовидной железы.

Глава VIII. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПАПИЛЛЯРНЫХ МИКРОКАРЦИНОМ И МАЛЫХ ФОРМ ПАПИЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Глава IX. АНАЛИЗ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИЯХ С РАЗЛИЧНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ РАДИОАКТИВНОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ И РАЗНОЙ СТЕПЕНЬЮ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

9.1. Морфологическое строение опухолей и уровень радиоактивного загрязнения территорий проживания больных раком щитовидной железы.

9.2. Особенности морфологического строения опухолей в зависимости от степени йодной недостаточности районов проживания больных раком щитовидной железы.

9.3. Морфологическое строение опухолей и дозы облучения щитовидной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак щитовидной железы у детей и подростков России после аварии на Чернобыльской АЭС (проблемы диагностики и верификации диагноза, морфологическая характеристика)»

Авария на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) 26 апреля 1986 г. оказалась катастрофой для большого числа людей с психологическими, социальными и медицинскими последствиями. Выброс и образование значительного количества радионуклидов йода привели к радиационному облучению щитовидной железы (1ДЖ) миллионов людей Беларуси, России, Украины, возникла вероятность развития рака этого органа. Через несколько лет рак щитовидной железы (РЩЖ) стал реальностью, которая существует и в настоящее время.

Во всех странах до Чернобыльской аварии РЩЖ среди детского населения относился к редко встречающейся патологии. В Беларуси за 15-летний доаварийный период РЩЖ был выявлен у 8 детей, 21 подростка в возрасте от 15 до 18 лет и 1465 пациентов в возрасте 19 лет и старше. За аналогичный 15-летний период после аварии (1986 - 2000 г.г.) РЩЖ диагностирован у 703 детей, 267 подростков и 6719 взрослых. ' Причем с 1990 по 2000 г.г. он диагностирован у 674 детей, 262 подростков и 564 молодых взрослых лиц, которым на момент аварии было от 0 до 18 лет (Demidchik Е.Р. с соавт., 2002). По данным Е.П.Демидчика с соавторами (2002) в республике Беларусь после аварии на ЧАЭС (1986 - 2000 г.г.) заболеваемость РЩЖ возросла по сравнению с доаварийным периодом (1971-1985 г.г.) у детей в 88,5 раза, у подростков - в 11,8 раз, у взрослых - в 4,6 раза. В Украине за 5-летний доаварийный период (1981 - 1985 г.г.) было зарегистрировано 25 случаев РЩЖ у детей, тогда как за последующий 5-летний период (1986 - 1990 г.г.) - 61 случай, а в последующие 5 лет (1991 - 1995 г.г.) - 220 случаев (Tronko N.D, с соавт., 2002). По данным вышеуказанных авторов показатель заболеваемости РЩЖ у детей Украины по сравнению с доаварийным периодом в 1986 -1990 г.г. увеличился в 2,2 раза, в 1991-1995 г.г. - в 8 раз, а в 1996-2000 г.г. - в 8,2 раза.

Первое сообщение о резком увеличении числа случаев и заболеваемости РЩЖ у детей Беларуси (Kazakov V.S. с соавт., 1992) было достаточно неожиданным для мировой научной общественности. Актуальными стали вопросы оценки качества диагностики РЩЖ, а также установления причин столь раннего после аварии выраженного роста заболеваемости (Baverstock К. с соавт., 1992; Beral V., Reeves G.K., 1992; Ron Е. с соавт., 1992; Shigematsu I., Thiessen J.W., 1992; Williams D. с соавт., 1993).

В России также зарегистрировано повышение частоты РЩЖ у детей и подростков, особенно в тех областях, территории которых были в наибольшей степени загрязнены радионуклидами (Аксель Е.М., Двойрин В.В., 1993; Пачсс А.И., Пропп P.M.,

1995). Проблема своевременной и точной диагностики РЩЖ нашла свое отражение в концепции поэтапной диспансеризации населения, проживающего на загрязненных территориях (Паршков Е.М. с соавт., 1992; Цыб А.Ф. с соавт., 1994). Указанная концепция была закреплена в Приказах МЗ МП РФ №171 от 26.07.93г. и № 104 от 19.04.95г.

Диагностика РЩЖ осуществляется на трех этапах: предоперационном, latmpaonepaifuoiittoM и послеоперационном. В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ) представляется основополагающим методом выявления патологических образований ЩЖ на предоперационном этапе (Цыб А.Ф. с соавт., 1997; Паршин B.C. с соавт., 2002). Лучевые методы исследования приобретают еще более высокую диагностическую значимость при их сочетании с морфологическими методами, в частности, с топкоигольной пункционпой аспирациопной биопсией (ТПАБ). Прицельная пункция патологических образований ЩЖ под ультразвуковым наведением получила широкое распространение в последние годы. Однако ценность лучевой диагностики РЩЖ определяется многими моментами, главным из которых является качество морфологической диагностики. Н.А.Шапиро и Т.Н.Камнева (2003) считают, что, несмотря на высокую информативность УЗИ, с помощью указанного метода невозможно верифицировать морфологическую природу выявленных изменений. Поэтому первостепенное значение в диагностике заболеваний щитовидной железы отводится морфологическому исследованию. В МРНЦ РАМН накоплен большой опыт диагностики заболеваний ЩЖ, который нуждается в систематизации и обобщении. Проведенная оценка значимости лучевых и нелучевых методов в диагностике РЩЖ показала целесообразность комплексного использования ультразвукового и цитологического исследований на этапе предоперационной диагностики, а также срочного гистологического исследования на этапе интраоперационной диагностики (Северская Н.В., 2002). Остается нерешенной проблема диагностики минимально инвазивных форм фолликулярного, а также инкапсулированных форм фолликулярного варианта папиллярного РЩЖ на этапе предоперационной диагностики. Отношение разных авторов к проведению срочной гистологической и цитологической диагностики во время операции неоднозначно (Гольдбурт Н.Н. с соавт., 1993; Хмельницкий O.K., 1993; Богданова Т.Н. с соавт., 2000). Предстоит определить показания к их проведению с учетом возможностей н ограничений указанных методов. За рамками проведенных исследований значимости лучевых и нелучевых методов диагностики РЩЖ на предоперационном этапе (Терентьев P.O., 1999) остаются многие проблемы послеоперационной морфологической диагностики. К ним относятся: 1) проблема диагностики опухолей с пограничными признаками злокачественности (фолликулярная аденома - фолликулярный рак; фолликулярная аденома - инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака) it очевидными признаками злокачественности, но «стертыми» признаками, позволяющими классифицировать опухоли как однозначно фолликулярный или папиллярный рак (РЩЖ без уточнения варианта, БДУ); 2) проблема диагностики и классификации папиллярного РЩЖ, имеющего малый размер (менее 1 см), и в соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ относящемуся к папиллярной микрокарциноме.

В отличие от Беларуси и Украины, в России в силу ряда причин вопросами диагностики и лечения детей и подростков с заболеваниями щитовидной железы занимаются во многих лечебных учреждениях областного и федерального уровня. Методы обследования пациентов, критерии диагностики РЩЖ отличаются в разных лечебных учреждениях, равно как отличаются технические возможности отделений и лабораторий различных медицинских диагностических служб, отличается и уровень квалификации кадров. Учитывая сказанное, представляется актуальной проблема комиссионной морфологической верификации случаев РЩЖ, заключающейся в пересмотре цитологических и гистологических препаратов, на основании которых был установлен диагноз РЩЖ. Очевидно, что комиссионному пересмотру должны быть подвергнуты препараты всех ретроспективных случаев РЩЖ, зарегистрированных органами официальной медицинской статистики, и вновь диагностированных случаев. Целесообразно проведение 3-х уровневой верификации на областном, федеральном и международном уровнях. Результаты комиссионной верификации должны послужить основой для дальнейших научных исследований (эпидемиологических, дозиметрических, молекулярных и т.д.) и практических мероприятий (определение адекватной тактики лечения). Выявленные в ходе верификации РЩЖ ошибки первичной диагностики должны быть учтены при внесении информации в соответствующие базы данных. Приказ МЗ РФ №100 от 08.04.97г. определил медицинские учреждения, в которых может выполняться хирургическое лечение пациентов по поводу РЩЖ, а также обозначил три Центра, в которых должна быть проведена комиссионная верификация диагноза: МРНЦ РАМН, ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и МПИОИ им. П.А.Герцена МЗ РФ.

Создание Международного банка ткани щитовидной железы, крови, нуклеиновых кислот и базы данных позволит сохранить ценный для научных исследований материал и обеспечить комиссионно верифицированный диагноз в каждом случае РЩЖ у лиц, подвергшихся воздействию радиации вследствие катастрофы на ЧАЭС. Работа по созданию в МРНЦ РАМН Международного банка ткани, начатая 31 октября 1998 г. и продолжающаяся в настоящее время, была поддержана МЗ РФ и РАМН (Приказ МЗ РФ и РАМН № 36/11 от 06.02.2001г.), она призвана способствовать развитию научных исследований в будущем с использованием новых технологий.

Международное агентство по изучению рака (МАИР) при регистрации новообразований рекомендует учитывать немикроскопическую и микроскопическую основу диагноза. Однако наш опыт показывает, что даже микроскопическая основа диагноза (цитологическое, гистологическое исследование, вскрытие) не всегда бывает качественной, что связано с трудностями диагностики. Последние заключаются в уровне квалификации кадров, технических возможностях исследования материала, особенностях морфологии новообразований и их классификации. Анализ наиболее типичных ошибок микроскопической диагностики РЩЖ и факторов, определяющих трудности диагностического процесса, также представляет собой актуальную проблему. Таким образом, для оценки отдаленных последствий облучения населения России необходима достоверная информация как о числе случаев РЩЖ, так и его клинико-морфологических особенностях.

В Беларуси и Украине выполнены фундаментальные исследования по морфологии РЩЖ, обобщенные в монографиях Е.П.Демидчика с соавторами (1996), Н.Д.Тронько и Т.И.Богдановой (1997), в международных изданиях, а также в большом количестве статей. В России также проводятся комплексные исследования РЩЖ у детей и подростков после Чернобыльской катастрофы. Настоящая работа представляет собой морфологическую часть комплексного исследования РЩЖ, осуществляемого на протяжении нескольких лет в МРНЦ РАМН. Анализ морфологического строения РЩЖ, включая иммуногистохимическую характеристику, а также в зависимости его от дозы облучения ЩЖ после аварии представляет актуальную проблему. Разностороннее изучение рака поможет связать указанные характеристики с этиологией новообразований, а молекулярнобиологические исследования, возможно, идентифицируют онокогены, участвующие в развитии радиационно-индуцированных опухолей (маркеры радиационного воздействия на человека) и определяющие клиническое течение болезни (маркеры прогрессии рака). Выявленные особенности строения РЩЖ у детей и подростков не только установят морфологические признаки, отличающие его от таковых у взрослых лиц, но и будут способствовать обоснованию тактики при назначении адекватного лечения. Следовательно, для России также необходимы научные исследования РЩЖ, которые позволят определить конкретные типы рака, возникающие у лиц отдельных групп населения после аварии на ЧАЭС, что в свою очередь поможет установить степень риска заболевания, организовать направленные скрининговые исследования, определить последовательность диагностических процедур и эффективное лечение.

Целью исследования является изучение РЩЖ у детей и подростков России после аварии на ЧАЭС, проживающих на загрязненных радионуклидами и «чистых» территориях, в плане его диагностики, морфологической верификации диагноза и установления (определения) морфологических, иммуногистохимических и молекулярнобиологических характеристик.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Оценить возможности и ограничения морфологических методов исследования в комплексной диагностике РЩЖ на различных этапах обследования и лечения пациентов.

2. Провести морфологическую верификацию случаев РЩЖ у детей и подростков Брянской, Калужской, Орловской и Тульской областей России, включенных в базы данных областных онкологических диспансеров.

3. Представить детальную морфологическую характеристику РЩЖ у пациентов из загрязненных и «чистых» территорий с учетом особенностей структуры опухолей, характера роста и метастазироваиия.

4. Изучить иммуногистохимические, электропномикроскопические и молекулярнобиологические особенности РЩЖ.

5. Показать состояние окружающей опухоли ткани ЩЖ, акцентируя внимание на ее активности, воспалительной инфильтрации и наличии сочетанной (фоновой) патологии.

6. Провести анализ морфологических особенностей РЩЖ в зависимости от проживания пациентов на территориях с различной плотностью радиоактивного загрязнения, разным уровнем йодной обеспеченности, а также с учетом поглощенной в ЩЖ дозы радиоактивного облучения.

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1. Эффективность диагностики РЩЖ на предоперационном этапе связана с особенностями морфологического строения опухолей у детей и подростков и определяется возможностями и ограничениями цитологического метода исследования тоикоигольной аспирационной пуикционной биопсии (ТПАБ) патологических образований щитовидной железы с ультразвуковым наведением.

2. Диагностика РЩЖ на интраоперационном этапе с использованием морфологических методов (срочные цитологические и гистологические исследования) позволяет дополнительно выявить случаи РЩЖ у детей и подростков, которые не были диагностированы на предоперационном этапе. Существенное ограничение срочной гистологической диагностики составляют минимально инвазивная форма фолликулярного, а также инкапсулированный папиллярный РЩЖ исключительно фолликулярного строения.

3. Гистологическая верификация РЩЖ свидетельствует о наличии ошибок первичной диагностики, связанных, главным образом, с объективными и субъективными трудностями дифференциальной диагностики фолликулярных аденом, минимально инвазивных форм фолликулярного РЩЖ, фолликулярного варианта папиллярного РЩЖ, а также проблемой классификации «пограничных» опухолей щитовидной железы.

4. Папиллярный РЩЖ является преобладающей гистологической формой рака у детей и подростков, частота его несколько снижается с увеличением возраста пациентов на момент аварии на ЧАЭС и на момент операции. Не обнаружено особенностей морфологического строения РЩЖ, связанных с проживанием детей и подростков на территориях с различной плотпостыо радиоактивного загрязнения после аварии на ЧАЭС, степенью йодной недостаточности или величиной реконструированной индивидуальной дозы облучения ЩЖ.

5. Папиллярный РЩЖ неоднороден по микроскопическому строению, он представлен фолликулярным, сосочковым, солидным и смешанным вариантами с преобладанием одного из структурных компонентов. Варианты папиллярного РЩЖ, частота встречаемости которых связана с возрастом пациентов, обладают разными морфологическими характеристиками. Солидный вариант папиллярного РЩЖ отличается более выраженными агрессивными свойствами (инвазивным ростом и метастазированием) и менее выраженной степенью дифференцировки по сравнению с классическим сосочковым и фолликулярным вариантами.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Абросимов, Александр Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. После аварии на Чернобыльской АЭС произошло резкое повышение заболеваемости раком щитовидной железы в Беларуси, Украине и России. Эффективность предоперационной диагностики рака щитовидной железы у детей и подростков с применением тонкоиголыюй пупкционной аспирационной биопсии под контролем ультразвукового исследования, произведенного в клинике МРНЦ РАМН (248 случаев), зависит от стадии и гистологического строения опухолей. Чувствительность рутинного цитологического метода составила 61,9% в стадиях рТ1-Т2 и 81,8% в стадиях рТЗ-Т4, но она была ниже в диагностике фолликулярного рака (33,3%) и фолликулярного варианта папиллярного рака (36,5%). Использование цитохимического (DAP IV) и иммуноцитохимического (ТРО) методов увеличило чувствительность до 80,0-100,0%, а специфичность до 77,1-97,1%.

2. Интраоперационное гистологическое исследование, выполненное в 121 случае, позволило дополнительно диагностировать рак щитовидной железы в 35,2% случаев, которые не были установлены на предоперационном этапе. Чувствительность метода составила 86,8%, специфичность - 96,6%, точность — 92,2%. Не выявленные на интраоперационном этапе опухоли относились к инкапсулированному папиллярному раку фолликулярного строения без признаков ипвазивного роста (9,9%), минимально инвазивному фолликулярному раку (2,5%) и медуллярному раку (0,8%).

3. В результате проведенной гистологической верификации рака щитовидной железы диагноз был подтвержден в 79,1% (федеральный уровень верификации - 354 случая) и в 77,9% случаев (международный уровень - 280 случаев). Выявленные ошибки первичной диагностики были связаны с объективными и субъективными трудностями установления диагноза и проблемой классификации «пограничных» опухолей щитовидной железы (опухолей «неопределенного потенциала злокачественности»).

4. Рак щитовидной железы в 88,6% случаев (из 571 включенного в исследование) был папиллярным, частота его снижалась с 94,4% до 84,4% с увеличением возраста пациентов (5-14 лет по сравнению с 15-24 лет). Рак щитовидной железы у пациентов из загрязненных территорий был представлен стадиями рТ1 в 39,1%, рТ2 в 37,8%, рТЗ в 6,7%, рТ4 в 16,4% случаев. Рак щитовидной железы у пациентов из «чистых» территорий бил представлен стадиями рТ1 в 32,8%, рТ2 в 46,6%, рТЗ в 3,4%, рТ4 в 17,2% случаев.

5. Папиллярный рак был неоднороден по микроскопическому строению и представлен сосочковым (39,5%), фолликулярным (38,3%), солидным (16,3%) вариантами, папиллярной микрокарциномой (3,5%), диффузным склерозирующим (1,2%) и другими вариантами (1,2%) у пациентов из загрязненных территорий. Частота встречаемости сосочкового и солидного вариантов папиллярного рака связана с возрастом пациентов: частота сосочкового варианта увеличивается с 17,0% до 36,5% и 52,7%; частота солидного варианта уменьшается с 35,8%) до 14,0%) и 8,9% (5-14 лет по сравнению с 15-24 лет и 25-34 лет на момент устанровления диагноза).

6. Сосочковый, фолликулярный и солидный варианты папиллярного рака обладают разными морфологическими характеристиками. Солидный вариант отличается более выраженными агрессивными свойствами (инвазивным ростом и метастазированием в регионарные лимфатические узлы) и менее выраженной дифференцировкой. Фолликулярный вариант обладает менее выраженными инвазивными свойствами, метастатическим потенциалом и более высокой дифференцировкой. Сосочковый вариант занимает промежуточное положение между солидным и фолликулярным вариантами по инвазивным свойствам, метастатическому потенциалу и степени дифференцнровки.

7. Сосочковый вариант папиллярного рака чаще имел более продолжительный латентный период (время от момента аварии до установления диагноза): 23,5% случаев указанного варианта характеризовались продолжительностью латентного периода от 4 до 9 лет; 43,5% - от 10 до 15 лет. Не обнаружено особенностей морфологического строения рака щитовидной железы, связанных с проживанием детей и подростков на загрязненных территориях с различной плотностью радиоактивного загрязнения, степенью йодной недостаточности и величиной индивидуальной дозы облучения щитовидной железы.

8. Рак щитовидной железы у детей в 80,4% случаев был обнаружен на фоне неизмененной ткани щитовидной железы. У подростков и молодых взрослых лиц обнаружено наличие сопутствующей патологии с нарастающей частотой но мере увеличения возраста пацнептов: хронический тиреоидит разной степени выраженности (38,1% у подростков и 53,8% у молодых взрослых лип); зобные изменения щитовидной железы (3,5% у подростков и 13,8% у взрослых); фолликулярные аденомы (4,4% у подростков и 6,2% у взрослых).

9. Изучение воспалительной инфильтрации показало различную ее локализацию (с преобладанием вокруг опухоли - 59,2%) и гетерогенный качественный и количественный состав. Вокруг опухолей наиболее часто обнаружены CD45 (87,5%), CD79a (61,9%), CD4 (68,0%) и CD8 (77,5%) - позитивные клетки инфильтрата. S100 -позитивные клетки чаще (81,0%) были обнаружены в строме опухоли. Гетерогенность качественного и количественного состава инфильтрата не позволяет сделать заключение об эффективности его противоопухолевого действия или стимулирующего влияния на опухолевый рост.

10. Анализ морфологических свойств микрокарциномы показал выраженные агрессивные свойства рака. Они заключались в отсутствии собственной капсулы, прорастании опухолей в ткань щитовидной железы, капсулу и за пределы капсулы щитовидной железы, а также наличии регионарных метастазов. В этой связи представляется целесообразным изменение классификационных признаков микрокарцином, которые мы определяем как опухоли, случайным образом обнаруженные в одном или нескольких полях зрения при большом увеличении микроскопа в ткани щитовидной железы, удаленной по иному поводу, нежели рак щитовидной железы. Удовлетворяющие вышеуказанным критериям микрокарциномы в нашем исследовании не превышали 0,3 см в диаметре, характеризовались одиночным фокусом роста, отсутствием признаков инвазивного роста в капсулу и за пределы капсулы щитовидной железы, отсутствием метастазов в регионарные лимфатические узлы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тонкоигольную пункционную аспирационную биопсию под контролем ультразвуковой визуализации следует проводить из нескольких участков объемных образований щитовидной железы, учитывая гетерогенность гистологического строения папиллярного рака щитовидной железы и очаговость признаков строения ядер опухолевых клеток, характерных для фолликулярного варианта папиллярного рака щитовидной железы.

2. Для цитологической картины классического сосочкового варианта папиллярного рака щитовидной железы характерно высокое содержание в мазках клеточных элементов, наличие папиллярных структур, трехмерных тканевых фрагментов, однослойных пластов и небольших групп клеток. Клетки крупного размера, с базофильной цитоплазмой и полиморфными увеличенными ядрами. Ядра просветлены, содержат пылевидный хроматин, встречаются ядерные борозды и инвагинации цитоплазмы. Встречаются многоядерные гигантские клетки. Для фолликулярного варианта папиллярного рака щитвидной железы менее характерно наличие папиллярных структур, реже встречаются ядерные борозды и инвагинации цитоплазмы. Часто регистрируется наличие фолликулярных структур, а в качестве фоне мазка - коллоид. Для обоих вариантов характерно увеличение размера клеток, базофилия цитоплазмы, увеличение размера ядра, полиморфизм и просветление ядер, наличие пылевидного хроматина.

3. Срочные интраоперационпые морфологические (гистологическое и цитологическое) исследования показаны в случаях, когда на предоперационном этапе установлено подозрение на рак щитовидной железы, фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы или фолликулярные опухоли щитовидной железы. Учитывая гетерогенность строения папиллярного рака щитовидной железы, дополнительные случаи его могут быть обнаружены на интраоперационном этапе по «замороженным» гистологическим срезам (чаще) или по цитологическим мазкам-отпечаткам с поверхности разреза опухоли (реже).

4. Заключения о наличии «пограничных» опухолей щитовидной железы или опухолей «неопределенного потенциала злокачественности» допустимо использовать лишь в исключительных случаях, когда исчерпаны все возможности рутинного гистологического и дополнительных иммуногистохимических методов исследования высокомолекулярные цитокератины, галектин-3 и т.д.), и потенциал злокачественности опухоли остается неясным.

5. Лечебная тактика в случаях с заключением о наличии «пограничных» опухолей или опухолей щитовидной железы «неопределенного потенциала злокачественности» должна строиться как при доброкачественных опухолях щитовидной железы (пока не доказан злокачественный характер опухоли). Заслуживает рекомендации более тщательное (чем в случаях с однозначно доброкачественными опухолями) наблюдение за такими пациентами.

6. Солидный вариант папиллярного рака щитовидной железы, обладающий более выраженными агрессивными свойствами (отсутствие капсулы, инвазивный рост и метастазы в лимфатические узлы), заслуживает выполения более радикальных методов лечения. Несмотря на снижение дифференцировки (структурной и функциональной) по сравнению с сосочковым и фолликулярным вариантами, солидный вариант следует относить к группе дифференцированного рака.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Абросимов, Александр Юрьевич, 2004 год

1. Агамова К.А., Гладунова З.Д., Волченко Н.Н., Славиова Е.Н., Ермолаева А.Г., Егоров Е.Н. Цитологический метод в определении гистологической формы рака щитовидной железы //Российский онкологический журнал 1998. - № 1. - С. 21-26.

2. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований (заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни). Под ред. Трапезникова Н.Н. М: ВОНЦ АМН СССР, 1992.-308 С.

3. Ашизава К., Нагатаки С. Скрининг рака щитовидной железы после Чернобыльской аварии //Международный журнал радиационной медицины. 1999. - Т. 3-4. - С. 2528.

4. Беларусь и Чернобыль: 15 трудных лет. Материалы Международной научно-практической конференции «Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы. 15 лет спустя» 4-6 апреля 2001 г., Гомель. Т. 1.-Минск, 2001.-204 С.

5. Богданова Т.И. Рак щитовидной железы у детей и подростков Украины и его морфологическая характеристика после аварии на Чернобыльской АЭС: Автореф. дисс. .докт. биол. паук. Киев, 1996. - 48 С.

6. Богданова Т.И., Козырицкий В.Г., Тронько Н.Д. Патология щитовидной железы у детей. Атлас. Киев: Чернобыльинтеринформ, 2000. - 160 С.

7. Бомаш НЛО. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.: Медицина, 1981.- 176 С.

8. Бронштейн М.Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы //Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43. - № 3. - С. 30-38.

9. Василенко И.Я., Лягинская A.M. Патогенетические подходы к оценке радиационных поражений щитовидной железы //Третий съезд по радиационным исследованиям: Тезисы докл. Пущино, 1997.-Т. 1.-С. 235-236.

10. Ветшев П.С., Габаидзе Д.И., Баранова О.В. Аденомы щитовидной железы //Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - №2. - С. 25-32.

11. Гольдбурт Н.Н. Опухоли щитовидной железы //Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство под ред. Краевского Н.А., Смольяпникова А.В., Саркисова Д.С. Т. 2. - М: Медицина. - 1993. - С. 349-367.

12. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Belfiore А. Низкая экспрессия МЕТ-гепатоцитарного рецептора фактора роста как показатель плохого прогноза при опухолях щитовидной железы //Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 3. — С. 6-10.

13. Демидчик Е.П., Цыб А.Ф., Лушников Е.Ф. Рак щитовидной железы у детей (последствия аварии на Чернобыльской АЭС). М.: Медицина, 1996. - 206 С.

14. Дорохов В.В., Прошин А.Д., Фролова Е.И., Кузьмин П.С., Паршков Е.М., Шахтарин

15. Дорощенко В.Н. Заболеваемость раком щитовидной железы детей Брянской области до и после аварии па Чернобыльской АЭС //V Ежегодная Российская онкологическая конференция. 27-29 ноября 2001 г., Москва: Тезисы докладов. 2001. - С 146.

16. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1995 году. Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Ременник Л.В.-М., 1997.-247 С.

17. Заридзе Д.Г. О роли лимфоцитов в ограничении прогрессии опухоли при некоторых формах рака щитовидной железы //Архив патологии 1980. - Т. 42. - Вып. 3. - С. 5460.

18. Злокачественные новообразования в России в 1996 году. Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Ременник J1.B. М., 1997. - 274 С.

19. Зурнаджи Ю.Н., Дебеленко JT.B. Цитоморфология папиллярных карцином щитовидной железы у детей //Архив патологии. 1993. - Т. 55. - Вып. 5. - С. 61-63.

20. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Горский А.И., Максютов М.А. Динамика заболеваемости раком щитовидной железы в России после Чернобыльской катастрофы: эколого-эпидемиологический анализ //Радиация и риск. 1999. - Вып. 11. - С. 35.

21. Казанцева И.А., Федосенко А.К., Гуревич JI.E. Иммуногистохимические исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений щитовидной железы //Архив патологии. 2001. - Т. 63. -Вып. 4.-С. 18-21.

22. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е. Радиационная патология щитовидной железы у детей и подростков //Третий съезд по радиационным исследованиям: Тезисы докл. — Пущино, 1997.-Т. 1.-С. 247-248.

23. Кириллов В.А., Ющенко Ю.П., Демидчик Е.П. Кариометрический анализ патологических изменений фолликулярных клеток щитовидной железы //Архив патологии. 1994. - Т. 56. - Вып. 3. - С. 65-68.

24. Кусов В.И., Косых И.Э., Змеул В.К., Коваленко B.J1. Рак щитовидной железы у детей и подростков //Вопр. онкол. 1985. - Т. 31. - № 2. - С. 100-102.

25. Лушников Е.Ф. Десятилетие после Чернобыля: последствия аварии и актуальные проблемы радиационной патологии //Архив патологии. 1997. - Т. 59. - Вып. 4. - С. 42-46.

26. Лушников Е.Ф. Чернобыль: патология щитовидной железы (факты и объяснения) //Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. — Т. 46. - №5. - С. 16-26.

27. Майор Н.Н., Цодикова Л.Б. Пункционная цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы: возможности и ограничения метода //Архив патологии. 1996. -Т. 58. - Вып. 2. - С. 74-78.

28. Медицинские последствия Чернобыльской аварии. Результаты пилотных проектов АЙФЕКА и соответствующих национальных программ. Научный отчет. Женева, ВОЗ, 1996.-559 С.

29. Мишагин В.А. Поражения щитовидной железы в результате сочетанного воздействия радиационного и эндемического фактора //Мед.радиология и радиац.безопасность. -1996. Т. 41. - №3. - С. 32-35.

30. Молекулярные, клеточные и биологические характеристики рака щитовидной железы у детей. Заключительный отчет. EUR 16538, 1996. — 119 С.

31. Олейник В.А., Безверхая Т.П., Эпштейн Е.В., Божок Ю.М. Диагностика рака щитовидной железы //Проблемы эндокринологии. 1995. - Т. 41. - № 5. - С. 37-41.

32. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы //Архив патологии. 1997. - Т. 59. - Вып. 6.-С. 18-23.

33. Пантелеев Н.В., Бронштейн М.Э., Базарова Э.Н. Тиреоидная патология у лиц, проживающих в зонах с повышенным радиоактивным фоном (по данным гистологического исследования) //Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43. - №5. -С. 5-7.

34. Паршин B.C. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы (по данным клинических и скрииинговых исследований): Дисс.д-ра мед. наук. — Обнинск, 1994.-205 С.

35. Паршков Е.М. Патогенез радиационно-индуцированного рака щитовидной железы у детей, пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС //Международный журнал радиационной медицины. 1999. - Т. 3-4. - С. 67-75.

36. Паршков Е.М., Шахтарин В.В., Марченко Л.Ф. Медицинские аспекты влияния малых доз радиации на организм детей и подростков. Обнинск, 1992. - Вып. 1. - С. 16-21.

37. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. 20-е изд. - М., 1995. - 370 С.

38. Поляков В.Г., Лебедев В.И., Белкина Б.М., Шишков Р.В., Макарова И.С., Дурнов Л.А. Диагностика, хирургическое лечение и его результаты при раке щитовидной железы у детей //Вопросы онкологии. 1995. - № 2. - С. 79-80.

39. Поляков В.Г., Лебедев В.И., Фалилеев Ю.В., Лебединский А.В. Рак щитовидной железы у детей //Педиатрия. 1987. - № 11. - С. 33-37.

40. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Губанова С.Г., Белкина Б.М., Ушакова Т.Л. Особенности рака щитовидной железы у детей после Чернобыльской аварии //Третий съезд по радиационным исследованиям: Тезисы докл. 1997. - Т. 1. - С. 258-259.

41. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., Губанова С.Г., Кондратьева Т.Т., Матвеева И.И. Рак щитовидной железы у детей из загрязненных радионуклидами регионов //Российский онкологический журнал. 1998. - №2. - С. 13-18.

42. Радиация и риск: Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра. — Москва, Обнинск, 1999. специальный вып. 2. - 128 С.

43. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Сатылганов И.Ж. Ультраструктурные особенности медуллярного рака щитовидной железы //Архив патологии. 2001. - Т. 63. - Вып. 4. -С.13-18.

44. Румянцев П.О. Дифференцированный рак щитовидной железы у детей и подростков, проживающих на загрязненных вследствие аварии на ЧАЭС территориях России (особенности клиники, диагностики и лечения): Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Обнинск, 1999.-26 С.

45. Северская Н.В. Оценка значимости лучевых и пелучевых методов в диагностике рака щитовидной железы: Дисс.капд. мед. наук. Обнинск, 2002. - 118 С.

46. Степаненко В.Ф., Кондрашов А.Е., Петии Д.В., Яськова Е.К, Паршков Е.М., Шахтарин В.В., Гаврилин Ю.И., Хрущ В.Т., Шинкарев С.М., Омельченко В.Н., Исмаивлов Ф.Г., Лешаков С.Ю., Рожко Ю.Н., Прошин А.Д., Кузьмин П.С., Дорохов

47. Терентьев P.O. Возможности, ограничения, информативность эхографии в определении раковых опухолей щитовидной железы различной степени местного распространения: Дисс.канд. мед. наук. Обнинск, 1999. - 161 С.

48. Тронько Н.Д., Богданова Т.И. Рак щитовидной железы у детей Украины (последствия Чернобыльской катастрофы). Киев: Чернобыльинтеринформ, 1997. - 200 С.

49. Хмельницкий O.K. О пересмотре гистологической классификации опухолей щитовидной железы //Архив патологии. 1987. - Т. 49. - Вып. 7. — С. 3-12.

50. Хмельницкий O.K. О возможностях и ограничениях морфологического изучения щитовидной железы //Архив патологии. 1993. - Т. 55. - Вып. 5. - С. 5-11.

51. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика опухолей щитовидной железы. Пособие для врачей. СПб. :МАПО, 2000.

52. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Руководство. СПб: СОТИС, 2002.

53. Цыб А.Ф. Медицинские последствия аварии па Чернобыльской АЭС //Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1998. - Т. 43. - №1. - С. 18-23.

54. Цыб А.Ф., Матвеенко Е.Г., Нестайко Г.В., Горобец В.Ф. Радиогенный рак щитовидной железы //Медицинская радиология. 1993. -Т. 38. - № 6. - С. 5-15.

55. Чазова И.Л., Перчук Б.Д., Гольдбурт Н.Н., Македонская И.В., Исаева Г.И., Нечипоренко Л.П. Некоторые спорные вопросы верификации и классификации опухолей щитовидной железы //Архив патологии. 1997. - Т. 59. - Вып. 1. - С. 33-36.

56. Черствой Е.Д., Неровня A.M., Пожарская В.П. Некоторые аспекты иммуногистохимической и молекулярно-биологической характеристики папиллярного рака щитовидной железы у детей //Архив патологии. 1998. - Вып. 2. -С. 8-12.

57. Шапиро Н.А., Камнева Т.Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Цветной атлас. Москва: Репроцентр, 2003. - 172 С.

58. Шахтарин В.В., Цыб А.Ф., Прошин А.Д., Дорощепко В.Н., Квитко Б.И., Петракова О.И. Оценка йодной обеспеченности территорий, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС //Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48. - № 1. — С. 2531.

59. Щеплягииа Л.А., Ременпик Л.В., Мокина В.А., Старииский В.В., Грецова В.И., Харченко Н.В. Злокачественные новообразования щитовидной железы у детей в экологически неблагополучных регионах//Педиатрия. 1994. - № 5. - С. 15-18.

60. Щитовидная железа у детей: последствия Чернобыля /Под ред. Астаховой Л.Н. -Минск, 1996.-216 С.

61. Abelin Т., Egger М. Ruchti Ch. Fallout from Chernobyl: Belarus increase was probably caused by Chernobyl //BMJ. 1994. - V. 309. - P. 1298.

62. Abelin Т., Averkin J.I., Egger M., Egloff В., Furmanchuk A.W., Gurtner F., Korotkevich J.A., Marx A., Matveyenko I.I., Okeanov A.E., Ruchti C., Schaeppi W. Thyroid cancer in

63. Belarus post-Chernobyl: improved detection or increased incidence? //Soz. Praventivmed. -1994.-V. 39.-P. 189-197.

64. Baker J.R. The immune response to papillary thyroid cancer (editorial) //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -V. 80. -N. 12. - P. 3419-20.

65. Baloch Z.W., Gupta P.K., Yu G.H., Sack M.J., LiVolsi V.A. Follicular variant of papillary carcinoma. Cytologic and histologic correlation //Am. J. Clin Pathol. 1999. - V. 111. - N. 2.-P. 216-222.

66. Baverstock K., Egloff В., Pinchera A., Ruchti C., Williams D. Thyroid cancer after Chernobyl //Nature. 1992. - V. 359. - P. 21-22.

67. Beimfohr C., Klugbauer S., Demidchik E.P., Lengfelder E., Rabes H.M. NTRK1 rearrangement in papillary thyroid carcinomas of children after the Chernobyl reactor accident //International Journal of Cancer. 1999. - V. 80. -N. 6. - P. 842-847.

68. Beral V., Reeves G.K. Childhood thyroid cancer in Belarus //Nature. 1992. - V. 359. - P. 680-681.

69. Bounacer A., Wicker R., Schlumberger M., Sarasin A., Suarez H.G. Oncogenic rearrangements of the ret proto-oncogene in thyroid tumors induced after exposure to ionizing radiation //Biochimie. 1997. - V. 79. -N. 9-10. - P. 619-623.

70. Bramley M.D., Harrison B.J. Papillary microcarcinoma of the thyroid gland //British Journal of Surgery. 1996.- V. 83.-N. 7.-P. 1674-1683.

71. Buckwalter J.A., Gurll N.J., Thomas C.G. Cancer of the thyroid in youth //World J. Surg. -1981.-V. 5.-N. 1.-P. 15-21.

72. Chen H., Nicol T.L., Udelsman R. Follicular lesions of the thyroid: does frozen section evaluation alter operative management? //Annals of Surgery. 1995. - V. 222. - N. 1. - P. 101-106.

73. Cheung C.C., Carydid В., Ezzat S., Bedard Y.C., Asa S.L. Analysis of ret/PTC gene rearrangements refines the fine needle aspiration diagnosis of thyroid cancer //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - V. 86. - N. 5. - P. 2187-2190.

74. Cheung C.C., Ezzat Sh., Freeman J.L., Rosen I.В., Asa S.L. Immunohistochemical diagnosis of papillary thyroid carcinoma //Mod. Pathol. 2001. - V. 14. - N. 4. - P. 338342.

75. Chung J.H., Hahm J.R., Min Y.K., Lee M.K., Kim K.W., Nam S.J., Yang J.H., Ree H.J. Detection of RET/PTC oncogene rearrangements in Korean papillary thyroid carcinomas //Thyroid.- 1999.-V. 9.-N. 12.-P. 1237-1243.

76. Coli A., Bigotti G., Zucchetti F., Negro F., Massi G. Galectin-3, a marker of well-differentiated thyroid carcinoma, is expressed in thyroid nodules with cytological atypia //Histopathology. 2002. - V. 40. - P. 80-87.

77. DeMicco C., Ruf J., Chrestian M.A., Gros N., Henry J.-F., Carayon P. Immunohistochemical study of thyroid peroxidase in normal, hyperplastic, and neoplastic human thyroid tissues //Cancer. 1991. - V. 67.-N. 12.-P. 3036-3041.

78. DeMicco C., Zoro P., Garcia S., Skoog L., Tani E.M., Carayon P., Henry J.-F. Thyroid peroxidase immunodetection as a tool to assist of thyroid nodules on fine-needle aspiration biopsy //Eur. J. Endocrinol. 1994. - V. 131. - P. 474-479.

79. DeWoody J.A. Nucleotide variation in the p53 tumor-suppressor gene of voles from Chernobyl, Ukraine //Mutation Research. 1999. - V. 439. -N. 1. - P. 25-26.

80. Duffy B.J., Fitzgerald P.J. Thyroid cancer in childhood and adolescence: a report on twenty-eight cases //Cancer. 1950. - November. - P. 1018-1032.

81. Faggiano A., Talbot M., Lacroix L., Bidart J.M., Baudin E., Schlumderger M., Caillou В Differential expression of galectin-3 in medullary thyroid carcinoma and C-cell hyperplasia //Clin. Endocrinol. 2002. - V. 57. - N. 6. - P. 813-819.

82. Farahati J., Bucsky P., Parlowsky Т., Mader U., Reiners C. Characteristics of differentiated thyroid carcinoma in children and adolescents with respect to age, gender, and histology//Cancer. 1997.-V. 80.-N. 11.-P. 2156-2162.

83. Farahati J., Parlowsky Т., Mader U., Reiners C., Bucsky P. Differentiated thyroid cancer in children and adolescents //Langenbecks Arch. Surg. 1998. - V. 383. - N. 3-4. - P. 235239.

84. Fenton C.L., Lukes Y., Nicholson D., Dinauer C.A., Francis G.L., Tuttle R.M. The ret/PTC mutations are common in sporadic papillary thyroid carcinoma of children and young adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 85. -N. 3. - P. 1170-1175.

85. Fukunaga F.H., Yatani R. Geographic pathology of occult thyroid carcinomas //Cancer. 1975.-V. 36.-P. 1095-1099.

86. Garcia S., Vassko V., Henry J.F., De Micco C. Comparison of thyroid peroxidase expression with cellular proliferation in thyroid follicular tumors //Thyroid. 1998. - V. 8. -N. 9.-P. 745-749.

87. Gharib H. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: advantages, limitations, and effect //Mayo Clin. Proc. 1994. - V. 69. - P. 44-49.

88. Goodell W.M., Saboorian M.N., Ashfag R. Fine-needle aspiration diagnosis of the follicular variant of papillary carcinoma//Cancer. 1998.-V. 84.-N. 6.-P. 349-354.

89. Hamburger J.I. Consistency of Sequential needle biopsy findings for thyroid nodules //Arch. Intern. Med. 1987. - V. 147. - P. 97-99.

90. Harach H.R., Williams E.D. Childhood thyroid cancer in England and Wales //British Journal of Cancer. 1995. - V. 72.-P. 777-783.

91. Harach H.R., Williams E.D. Thyroid cancer and thyroiditis in the goitrous region of Salta, Argentina, before and after iodine prophilaxis //Clin. Endocrinol. 1995. - V. 43. -P. 701-706.

92. Harach II.R., Williams G.T., Williams E.D. Familial adenomatous polyposis associated thyroid carcinoma: a distinct type of follicular cell neoplasm //Histopathology. 1994. - V. 25.-N. 6.-P. 549-561.

93. Hedinger C., Williams E.D., Sobin L.H. The WHO histological classification of thyroid tumors: a commentary on the second edition //Cancer. 1989. - V. 63. -N. 5. - P. 908-911.

94. Herrmann M.E., LiVolsi V.A., Pasha T.L., Roberts S.A., Woicik E.M., Baloch Z.W. Immunohistochemical expression of galectin-3 in benign and malignant thyroid lesions //Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - V. 126. - N. 6. - P. 710-713.

95. Hirokawa M., Shimizu M., Manabe Т., Sonoo H., Harada T. S-100 protein-positive dendritic cells in follicular lesions of the thyroid //APMIS. 1998. - V. 106. - N. 7. - P. 704-708.

96. Kasai N., Sakamoto A. New subgrouping of small thyroid carcinomas //Cancer. 1987. -V. 60.-N. 8.-P. 1767-1770.

97. Kazakov V.S., Demidchik E.P., Astakhova L.N. Thyroid cancer after Chernobyl //Nature. 1992. - V. 359. - P. 21.

98. Khafagi F., Wright G., Castles H., Perry-Keene D., Mortimer R. Screening for thyroid malignancy: the role of fine-needle biopsy //Med. J. Aust. 1988. - V. 149. - P. 302-307.

99. Klugbauer S., Demidchik E.P., Lengfelder E., Rabes H.M. Detection of a novel type of RET rearrangement (PTC5) in thyroid carcinomas after Chernobyl and analysis of the involved RET-fused gene RFG5 //Cancer Research. 1998. - V. 58. - N.2. - P. 198-203.

100. Klugbauer S., Lengfelder E., Demidchik E.P., Rabes H.M. A new form of RET rearrangement in thyroid carcinomas of children after the Chernobyl reactor accident //Oncogene.- 1996.-V. 13.-N. 5.-P. 1099-1102.

101. Kumar P.V., Talei A.R., Malekhusseini S.A., Monabati A., Vasei M. Follicular variant of papillary carcinoma of the thyroid. A cytologic study of 15 cases //Acta Cytol. 1999. -V. 43. - N. 2. - P. 139-142.

102. Lam A.K., Montone K.T., Nolan K.A., LiVolsi V.A. Ret oncogene activation in papillary thyroid carcinoma: prevalence and implication on the histological parameters //Hum. Pathol. 1998. - V. 29. - N. 6. - P. 565-568.

103. La Perle K.M., Jhiang S.M., Capen C.C. Loss of p53 promotes anaplasia and local invasion in ret/PTC 1-induced thyroid carcinomas //Am. J. Pathol. — 2000. V. 157. - N. 2. -P. 671-677.

104. La Rosa G.L., Belfiore A., Giuffrida D., Sicurella C., Ippolito O., Russo G., Vigneri R. Evaluation of the fine needle aspiration biopsy in the preoperative selection of cold thyroid nodules//Cancer. 1991.-V. 67.-N. 8.-P. 2137-2141.

105. Lee C.H., Hsu L.S., Chi C.W., Chen G.D., Yang A.H., Chen J.Y. High frequency of rearrangement of the RET protooncogene (RET/PTC) in Chinese papillary thyroid carcinomas//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998.-V. 83.-N. 5.-P. 1629-1632.

106. LiVolsi V.A. Surgical Pathology of the Thyroid. Philadelphia, Saunders, 1990. - 422 P.

107. McHenry C., Raeburn C., Strickland Т., Marty J.J. The utility of routine frozen section examination for intraoperative diagnosis of thyroid cancer //Am. J. Surg. 1996. - V. 172. -P. 658-661.

108. Mizuno Т., Iwamoto K.S., Kyoizumi S., Nagamura H., Shinohara Т., Koyama K., Seyama Т., Hamatani K. Preferential induction of RET/PTC 1 rearrangement by X-ray irradiation //Oncogene. 2000. - V. 19. -N. 3. - P. 438-443.

109. Motomura Т., Nikiforov Y.E., Namba H., Ashizawa K., Nagataki S,, Yamashita S., Fagin J.A. Ret rearrangements in Japanese pediatric and adult papillary thyroid cancers //Thyroid. 1998,-V. 8.-N. 6. - P. 485-489.

110. Musholt T.J., Musholt P.B., Khaladj N., Schulz D., Sheumann G.F., Klempnauer J. Prognostic significance of RET and NTRK1 rearrangements in sporadic papillary thyroid carcinoma //Surgery. 2000. - V. 128. - N. 6. - P. 984-993.

111. Nagashima Т., Suzuki M., Oshida M., Hashimoto H., Yagata H., Shishikura Т., Koda K., Nakajima N. Morphometry in the cytologic evaluation of thyroid follicular lesions //Cancer. 1998. - V. 84. - N. 2. - P. 115-118.

112. Nascimento M.C., Bisi II., Alves V.A., Longatto-Felho A., Kanamura C.T., Medeiros-Neto G. Differential reactivity for galectin-3 in Hurthle cell adenomas and carcinomas //Endocr. Pathol. 2001. - V. 12. - N. 3. - P. 275-279.

113. Niedziela M., Maceluch J., Korman E. Galectin-3 is not an universal marker of malignancy in thyroid nodular disease in children and adolescents //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87. - N. 9. - P. 4411 -4415.

114. Nikiforov Y.E., Fagin J.A. Prevalence, significance, and biological behavior of ret/PTC associated papillary thyroid carcinoma author's response //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. - V. 82. - N. 6. - P. 2016-2017.

115. Nikiforov Y., Gnepp D.R. Pediatric thyroid cancer after the Chernobyl disaster //Cancer. 1994. - V. 74. - N. 2. - P. 748-766.

116. Nikiforov Y., Gnepp D.R., Fagin J.A. Thyroid lesions in children and adolescents after the Chernobyl disaster: Implications for the study of radiation tumorigenesis //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - V. 81. - N. 1. - P. 9-14.

117. Nikiforova M.N., Biddinger P.W., Candill C.M., Kroll T.G., Nikiforov Y.E. PAX8-PPARy rearrangement in thyroid tumors. RT-PCR and immunohistochemical analyses //Am. J. Surg. Pathol. 2002. - V. 26. -N. 8. - Р/ 1016-1023.

118. Oertel Y.C., Oertel J.E. Diagnosis of benign thyroid lesions: Fine-needle aspiration and histopathologic correlation //Ann. Diagn. Pathol. 1998. - V. 2. -N. 4. - P. 250-63.

119. Oertel Y.C., Oertel J.E. Diagnosis of malignant epithelial thyroid lesions: fine needle aspiration and histopathologic correlation //Ann. Diagn. Pathol. 1998. - V. 2. - N. 6. - P. 377-400.

120. Oyama Т., Ichimura E., Sano Т., Kashiwabara K., Fukuda Т., Nakajima T. C-Met expression of thyroid tissue with special reference to papillary carcinoma //Pathol. Int. -1998.-V. 48,- N. 10,- P 763-768.

121. Pisarchik A.V., Ermak G., Fomicheva V., Kartel N.A., Figge J. The ret/PTCl rearrangement is a common feature of Chernobyl-assotiated papillary thyroid carcinomas from Belarus //Thyroid. 1998. - V. 8. - N. 2. - P. 133-139.

122. Pisarchik A.V., Ermak G., Kartel N.A., Figge J. Molecular alterations involving p53 codons 167 and 183 in papillary thyroid carcinomas from Chernobyl-contaminated regions of Belarus //Thyroid. 2000. - V. 10. - N. 1. - P. 25-30.

123. Rabes H.M., Klugbauer S. Molecular genetics of childhood papillary thyroid carcinomas after irradiation: high prevalence of RET rearrangement //Recent Results Cancer Research. 1998.- V. 154.-P. 248-264.

124. Radiation and thyroid cancer /Eds.: Thomas G., Karaoglou A., Williams E.D. -Brussels: World Scientific Publishing, 1999. 523 P.

125. Ron E., Lobin J., Schneider A.B. Thyroid cancer incidence //Nature. 1992. - V. 360. — P. 113.

126. Rosai J., Carcangiu M.L., DeLellis R.A. Tumors of the thyroid gland. Atlas of tumor pathology. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC. - 1992. - P. 343.

127. Santoro M., Thomas G.A., Vecchio G., Williams G.H., Fusco A., Chiappetta G., Pozharskaya V., Bogdanova T.I., Demidchik E.P., Cherstvoy E.D., Voskoboinik L., Tronko N.D., Carss A., Bunnell H., Tonnachera M., Parma J., Dumont J.E., Keller G., Hofler H.,

128. Williams E.D. Gene rearrangement and Chernobyl related thyroid cancers //British Journal of Cancer. 2000. - V. 82. - N. 2. - P. 315-322.

129. Schlumberger M., De Vathaire F., Travagli J.P., Vassal G., Lemerle J., Parmentier C., Tubiana M. Differentiated thyroid carcinoma in childhood: long term follow-up of 72 patients //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - V. 65. -N. 6. - P. 1088-1094.

130. Schroder S., Schwarz W., Rehpenning W., Loning Т., Bocker W. Dendritic/Langerhans cells and prognosis in patients with papillary thyroid carcinoma //Am. J. Clin. Pathol. -1988.-V. 89.-P. 295-300.

131. Segal K., Aradcohen A., Mechlis S., Lubin E., Feinmesser R. Cancer of the thyroid in children and adolescents //Clinical Otolaryngology. 1997. - V. 22. -N. 6. - P. 525-528.

132. Shemen L.J., Chess Q. Fine-needle aspiration biopsy diagnosis of follicular variant of papillary thyroid cancer: therapeutic implications //Otolaryngol. Head and Neck Surg. -1998.-V. 119.-N. 6.-P. 600-602.

133. Shigematsu I., Thiessen J.W. Childhood thyroid cancer in Belarus //Nature. — 1992. V. 359. - P. 681.

134. Shore R.E. Issues and epidemiological evidence regarding radiation-induced thyroid cancer //Radiat. Res. 1992. - V. 131. - P. 98-111.

135. Sobrinho-Simoes M. Hail to histological grading of papillary thyroid carcinoma? //Cancer.-2000.-V.88.-N. 8.-P. 1766-1767.

136. Soares P., Fonseca E., Wynford-Thomas D., Sobrinho-Simoes M. Sporadic ret-rearranged papillary carcinoma of the thyroid: A subset of slow growing, less aggressive thyroid neoplasms? //Journal of Pathology. 1998. - V. 185. - N. 1. - P. 71-78.

137. Suarez H.G. Molecular basis of epithelial thyroid tumorigenesis I 1С. R. Acad. Sci III. -2000. V. 323. - N. 6. - P. 519-528.

138. Suchy В., Waldman V., Klugbauer S., Rabes H.M. Absence of RAS and p53 mutations in thyroid carcinoma of children after Chernobyl in contrast to adult thyroid tumours //British Journal of Cancer. 1998. - V. 77. -N. 6. - P. 952-955.

139. Sugg S.L., Zheng L., Rosen I.B., Freeman J.L., Ezzat S., Asa S.L. Ret/PTC-1, -2, and -3 oncogene rearrangements in human thyroid carcinomas: implications for metastatic potential? //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -V. 81. -N. 9. - P. 3360-3365.

140. Takeuchi Y., Daa Т., Kashima K., Yokoyama S., Nakayama I., Noguchi S. Mutations of p53 in thyroid carcinoma with an insular component // Thyroid. 1999. - V. 9. - N. 4. - P. 377-381.

141. Tallroth E., Backdahl M., Einhorn J., Lundell G., Lowhagen Т., Silwersward C. Thyroid carcinoma in children and adolescents //Cancer. 1986. - V. 58. - P. 2329-2332.

142. The Radiological Consequences of the Chernobyl Accident: Proceedings of the First International Conference, Minsk, Belarus, 18-22 March 1996 /Eds. Karaoglou A., Desmet G., Kelly G.M., Menzel II.G. European Commission, Brussels, 1996. - 1192 P.

143. Thompson L.D.R., Wenig B.M., Adair C.F., Smith B.C., Heffess C.S. Langerhans cell histiocytosis of the thyroid: a series of seven cases and a review of the literature //Modern Pathology. 1996.-V. 9.-N. 2.-P. 145-149.

144. Uchino J., I lata Y., Kasai Y. Thyroid cancer in childhood //Jpn. J. Surg. 1978. - V. 8. -N. l.-P. 19-27.

145. Vecchio G., Santoro M. Oncogenes and thyroid cancer //Clin. Chem. Lab. Med. 2000. -V. 38. -N. 2. -P. 113-116.

146. Viswanathan K., Gierlowski T.C., Schneider A.B. Childhood thyroid cancer: characteristics and long-term outcome in children irradiated for benign conditions of the head and neck //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994. - V. 148. - P. 260-265.

147. Williams E.D. Cell proliferation and thyroid neoplasia //Toxicol.-Lett. 1992. - V.64-65.-Spec. No.-P. 375-379.

148. Williams E.D. Fallout from Chernobyl: thyroid cancer in children increased dramatically in Belarus (letter) //BMJ. 1994. - V. 309. - N. 6964. - P. 1298.

149. Williams E.D., Doniach I., Bjarnason O., Michie W. Thyroid cancer in an iodine rich area: a histopathological study //Cancer. 1977. - V. 39. - P. 215-222.

150. Williams G.H., Williams E.D. Identification of tumour-specific translocations in archival material //J. Pathol. 1995. - V. 175. -N. 3. - P. 279-281.

151. Woyke S., al-Jassar A.K., al-Jazzaf H. Macrofollicular variant of papillary thyroid carcinoma diagnosed by fine needle aspiration biopsy: a case report //Acta Cytol. 1998. -V. 42. -N. 5. - P. 1184-1188.