Морфологические и молекулярно-биологические особенности папиллярного рака щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Свиридова, Татьяна Евгеньевна

• Свиридова, Татьяна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Свиридова, Татьяна Евгеньевна

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1. Эпидемиология, факторы риска и этиология ПРЩЖ. 11

1.2. Вопросы гистогенеза ПРЩЖ. 15

1.3. Классификации ПРЩЖ. 21

1.4. Клинико-морфологическая характеристика разных гистологи- 25-39 ческих вариантов ПРЩЖ.

1.5. Клинико-морфологические факторы прогноза при ПРЩЖ. 39

1.6. Молекулярно-биологические особенности ПРЩЖ. 43-

Глава 2. Материал и методы исследования. 52-

Глава 3. Результаты собственного исследования и обсуждение. 57

3.1. Морфологическая характеристика и оценка злокачественного 57-70 потенциала разных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии.

3.2. Молекулярно-биологическая характеристика разных 71-101 гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии.

3.3. Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика 102-110 хромогранин А - позитивных опухолей ПРЩЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и молекулярно-биологические особенности папиллярного рака щитовидной железы»

Актуальность проблемы.

Папиллярный рак щитовидной железы - наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль щитовидной железы [160].

В последние два десятилетия проблема рака ЩЖ в большей мере обусловлена драматическим повышением заболеваемости этой карциномой в отдельных географических районах. Спустя 5 лет после Чернобыльской катастрофы, заболеваемость раком ЩЖ на территориях, подвергшихся радиоактивному загрязнению, возросла в 62 раза по сравнению с 10-ти летним периодом до этого инцидента [128]. Доля ПРЩЖ в этой заболеваемости составила 93.8-96.2% [13, 141]. Во многих исследованиях показано, что радиоактивные изотопы йода вызывают активацию онкогена RET/PTC, являющегося высокоспецифичным и ключевым фактором в патогенезе этих аденокарцином [98,146,165,187].

Согласно последнему пересмотру Международной гистологической классификации опухолей ЩЖ ВОЗ от 1988 года многочисленная группа ПРЩЖ объединяет в себе эпителиальные опухоли, имеющие сходные цитологические особенности: крупные, светлые, накладывающиеся друг на друга ядра (т.н. ядра типа "ground glass"), ядерные бороздки, внутриядерные включения, складчатость ядерной мембраны. Отмечено, что новообразования ЩЖ с подобными ядерными характеристиками обладают одинаковым биологическим поведением - склонностью к регионарному лимфогенному метастазированию [47]. Исключение в критериях диагностики существует только для оксифильного варианта (рака из клеток Гюртля): эти опухоли, не имеющие патогномоничных ядерных признаков, относятся к группе ПРЩЖ лишь на основании сосочкового типа роста [78].

Выделение гистологических вариантов ПРЩЖ, согласно современным классификациям [78, 160], основано на разных критериях: выраженности капсулы, размерах опухоли, гистоархитектурных особенностях (папиллярный, фолликулярный, диффузно-склерозированный и т.д.), цитологических особенностях (оксифильный и длинноклеточный варианты, рак из столбчатых клеток). В то же время, и степень выраженности капсулы и размер опухоли являются морфологическими проявлениями злокачественности для разных гистологических вариантов ПРЩЖ, т.е. отражают стадию опухолевого процесса.

Одним из основных аспектов, привлекающих внимание к изучению ПРЩЖ является существование связи между гистологическим вариантом и прогнозом ПРЩЖ [117, 122, 168, 169]. Показано, что такой клинический показатель как уровень летальности в группе ПРЩЖ достаточно низок и составляет около 8%. Однако, летальность больных ДКВ достигает 25% [117], а -оксифильным вариантом -20-40% [75, 130,183,190].

Таким образом, в настоящее время высказывается предположение, что ПРЩЖ представляет собой гетерогенную группу опухолей, имеющих не только разное гистоархитектурное строение, но также состоящих из различных типов фолликулярных клеток, что, вероятно, обусловливает разные биологические свойства и прогноз этих опухолей [14, 26], а также тактику ведения больных. Этот факт делает необходимым проведение сравнительного анализа злокачественного потенциала гистологических вариантов ПРЩЖ с разным гистоархитектурным и цитологическим строением на основе изучения характера и выраженности морфологических проявлений злокачественности для выявления причин различий в прогнозе.

Остаются неясными вопросы единства гистогенеза различных форм рака ЩЖ, в том числе, и ПРЩЖ. Наличие некоторого сходства на уровне экспрессии генов между ПРЩЖ и медуллярным раком, о котором свидетельствуют экспрессия ЛЕТ - онкогена в обоих видах карцином [104], единичные сведения об обнаружении нейроэндокринной дифференцировки в ПРЩЖ и возможного влияния её на прогноз [189], а также - сообщения о существовании опухолей, коэкспрессирующих тиреоглобулин и кальцитонин в одной и той же опухолевой клетке [61, 64, 84, 114, 132] требует дальнейшего подтверждения. Кроме того, известны папиллярные опухоли не только из А -клеток и клеток Гюртля, но и из С - клеток [160].

Существование большого количества вариантов ПРЩЖ с разным прогнозом подразумевает наличие различий в их молекулярно-биологических характеристиках. В литературе имеются лишь разрозненные и порой противоречивые данные о характере экспрессии некоторых онкомаркеров, в основном на примере классического ПРЩЖ или рака ЩЖ в целом, а также - в исследованиях, проводимых на небольшом количестве случаев, как правило, без связи с выраженностью морфологических проявлений злокачественности, т.е. со стадией опухолевого процесса. В литературе указывается лишь на прогностическое значение эпителиального мембранного антигена в ПРЩЖ [198], которое требует детального изучения и подтверждения.

Исходя из вышеизложенного, мы считаем целесообразным проведение комплексного морфологического и молекулярно-биологического исследования различных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии и особенностей экспрессии факторов пролиферации, клеточного онкогена ВСЬ-2, а также гистогенетических маркеров - эпителиального мембранного антигена, хромогранина, тиреоглобулина и кальцитонина и НЕТ -онкогена, что в совокупности позволит оценить злокачественный потенциал разных гистологических варинтов, а также - судить о гистогенезе опухолей ПРЩЖ.

Цель исследования.

Основная цель настоящей работы состоит в изучении морфологических и молекулярно-биологических особенностей различных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии и гистогенеза.

Основные задачи исследования.

1. Охарактеризовать морфологические особенности основных гистологических вариантов ПРЩЖ.

2. Оценить злокачественный потенциал основных гистологических вариантов ПРЩЖ на основе выраженности морфологических проявлений злокачествнности.

3. Оценить экспрессию биомолекулярных маркеров в основных гистологических вариантах ПРЩЖ: факторов пролиферации РООД и Кл-67, клеточного онкогена ВСЬ-2, гистогенетических маркеров эпителиального мембранного антигена, хромогранина, тиреоглобулина, кальцитонина и ЯЕТ - онкогена.

4. Провести сравнительный и корреляционный анализ экспрессии изученных биомолекулярных маркеров в ПРЩЖ между собой и в зависимости от злокачественного потенциала опухолей.

Научная новизна.

Полученные в результате исследования данные позволяют говорить о том, что: ПРЩЖ - это гетеро1 ?нная группа опухолей, отличающихся морфологическими и молекулярно-биологическими особенностями, которые отражают различия в их злокачественном потенциале. Для ДКВ ПРЩЖ характерны максимальные уровни экспрессии ЭМА и хромогранина и самый низкий уровень экспрессии тиреоглобулина и ВСЬ-2; для ОКФВ ПРЩЖ -максимальный уровнень экспрессии хромогранина, умеренно выраженная экспрессия ЭМА и низкие уровни экспрессии тиреоглобулина и ВСЬ-2; для ПВ ПРЩЖ - высокие уровни экспрессии ЭМА, тиреоглобулина и ВСЬ-2, а также умеренная выраженность экспрессии хромогранина; для ФВ ПРЩЖ - самые высокие уровни экспрессии тиреоглобулина и ВСЬ-2, а также самый низкий уровень экспрессии ЭМА и хромогранина. Самый высокий злокачественный потенциал, судя по выраженности морфологических проявлений злокачественности и экспрессии биомолекулярных маркеров, имеют длиннокпеточный и оксифильный варианты, самый низкий - фолликулярный вариант, папиллярный вариант занимает промежуточное положение.

В ПВ ПРЩЖ при увеличении размеров и инвазивности возрастает экспрессия ЭМА и снижается экспрессия тиреоглобулина и BCL-2, а в ФВ ПРЩЖ - только повышение экспрессии ЭМА, что, вероятно, можно считать факторами более плохого прогноза для этих опухолей.

Судя по экспрессии хромогранина, ПРЩЖ представлен двумя гистогенетическими вариантами - обладающий нейроэндокринной дифференцировкой (хромогранин-позитивный) и не обладающий нейроэндокринной дифференцировкой (хромогранин-негативный)-, оба экспрессирующие маркер А - клеток - тиреоглобулин. ПРЩЖ с нейроэндокринной дифференцировкой имеет более высокий злокачественный потенциал по сравнению с ПРЩЖ без нейроэндокринной дифференцировки. Обнаружение в части опухолей ПРЩЖ с нейроэндокринной дифференцировкой экспрессии RET- онкогена, а также - очаговой экспрессии кальцитонина указывают на возможность общности происхождения А - и С -клеток ЩЖ. Таким образом, ПРЩЖ с нейроэндокринной дифференцировкой, в свою очередь, представляет собой несколько фенотипов в зависимости от комбинации сочетания экспрессии RET - онкогена и кальцитонина с хромогранином и тиреоглобулином

Практическая значимость работы.

Разработаны морфологические и иммуногистохимические критерии, позволяющие охарактеризовать злокачественный потенциал разных гистологических вариантов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии. Использованная в работе методика определения морфологического балла злокачественности опухолей ПРЩЖ, основанная на оценке ряда морфологических критериев опухолевой прогрессии, рекомендуется нами для использования в повседневной практике врача-патологоанатома. Показано, что длинноклеточный и оксифильный варианты относятся к наиболее злокачественным гистологическим вариантам ПРЩЖ и, следовательно, требуют обязательной морфологической верификации.

В практической работе врачей-патологоанатомов нами рекомендуется использование иммуногистохимического исследования уровня экспрессии эпителиального мембранного антигена и хромогранина в ПВ и ФВ ПРЩЖ, а также - исследование уровня экспрессии тиреоглобулина и ВСЬ-2 только в ПВ ПРЩЖ с целью прогнозирования течения заболевания.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на международном конгрессе патологов в Амстердаме (Нидерланды, 2002) (октябрь 2002), 5 Российской онкологической конференции в Москве (ноябрь 2001) и неоднократно обсуждались на конференциях кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 работы. Из них 1 - в центральной печати, 1 - за рубежом.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирован 9 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 203 источника, в том числе 14 отечественных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Свиридова, Татьяна Евгеньевна

Выводы:

1. ПРЩЖ - это гетерогенная группа опухолей, отличающихся морфологическими особенностями и экспрессией биомолекулярных маркеров, что обусловливает различия в их злокачественном потенциале.

2. Морфологическими критериями злокачественности различных гистологических вариантов ПРЩЖ следует считать размер опухоли, наличие инвазии опухолевой капсулы, прорастание опухолью капсулы 1ЦЖ, инвазию опухоли в сосуды, степень клеточного атипизма и наличие очагов некрозов.

3. Длинноклеточный вариант ПРЩЖ характеризуется максимальной экспрессией эпителиального мембранного антигена и хромогранина и самой низкой экспрессией тиреоглобулина и ВСЬ-2. Оксифильный вариант ПРЩЖ характеризуется максимальной экспрессией хромогранина и умеренной экспрессией эпителиального мембранного антигена, а также - низкой экспрессией тиреоглобулина и ВСЬ-2. Папиллярный вариант ПРЩЖ характеризуется высокой экспрессией эпителиального мембранного антигена, тиреоглобулина и ВСЬ-2, а также - умеренной экспрессией хромогранина. Фолликулярный вариант ПРЩЖ характеризуется самой выысокой экспрессией тиреоглобулина и ВСЬ-2, а также - самой низкой экспрессией эпителиального мембранного антигена и хромогранина.

4. Наивысшим злокачественным потенциалом, судя по выраженности морфологических проявлений злокачественности и экспрессии биомолекулярных маркеров, обладают длинноклеточный и оксифильный варианты ПРЩЖ, наименьшим - фолликулярный вариант ПРЩЖ, папиллярный вариант занимает промежуточное место.

5. Факторами более плохого прогноза для папиллярного варианта ПРЩЖ следует считать повышение экспрессии эпителиального мембранного антигена, а также - снижение экспрессии тиреоглобулина и ВСЬ-2.

6. Факторами более плохого прогноза для фолликулярного варианта ПРЩЖ следует считать только повышение экспрессии эпителиального мембранного антигена.

7. Среди гистологических вариантов ПРЩЖ следует выделять опухоли с нейроэндокринной дифференцировкой клеток, обладающие более высоким злокачественным потенциалом, судя по морфологическим проявлениям злокачественности и экспрессии онкомаркеров.

8. RET - онкоген и кальцитонин могут экспрессироваться в различных гистологических вариантах ПРЩЖ, обладающих нейроэндокринной дифференцировкой, что свидетельствует о возможной общности единого гистогенеза этих опухолей, развивающихся из единой стволовой клетки для А - и С - клеток.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Ухудшающаяся экологическая обстановка, обусловленная повышением фоновой радиации, является одной из основных причин увеличения онкологических заболеваний 1ДЖ. Наиболее ярким примером такого последствия явилось драматическое увеличение заболеваемости ПРЩЖ после чернобыльской катастрофы.

В настоящее время существует представление о ПРЩЖ как о гетерогенной группе опухолей, выделяемого на основе особенностей клеточных ядер, а также - сосочкового характера роста. Показано, что гистологические варианты ПРЩЖ имеют разный прогноз, что требует их обязательной морфологической верификации. Для подтверждения этого факта необходимо детальное исследование характера и выраженности морфологических проявлений злокачественности в опухолях различных гистологических вариантов.

Значительное количество описываемых в литературе гистологических вариантов ПРЩЖ поднимает вопрос об их молекулярно-биологических различиях, а также - необходимости поиска факторов прогноза, вероятно, разных для каждого варианта.

Проблема ПРЩЖ затрагивает также общебиологические вопросы, касающиеся не только его гистогенеза, но и гистогенеза, а точнее, цитогенеза различных эпителиальных клеток паренхимы ЩЖ. Накапливающиеся сведения об иммунном сходстве ПРЩЖ и медуллярного рака ЩЖ, традиционно считающихся представителями разных зародышевых листков, указывают на их возможное единое происхождение.

В связи с вышеизложенным цель настоящего исследования состояла в изучении морфологических и молекулярно-биологических особенностей основных гистологических типов ПРЩЖ с учетом стадии опухолевой прогрессии и гистогенеза.

Для достижения поставленной цели на примере 61 случая ПРЩЖ с помощью гистологического, морфометрического и иммуногистохимического методов исследования выполнены ряд задач: охарактеризованы морфологические особенности основных гистологических вариантов

ПР1ЦЖ; оценен злокачественный потенциал основных гистологических вариантов ПРЩЖ на основе выраженности морфологических проявлений злокачествнности, а также - экспрессия биомолекулярных маркеров: факторов пролиферации РСЫА и Ю-67, клеточного онкогена ВСЬ-2 ЯЕТ, гистогенетических маркеров - эпителиального мембранного антигена, хромогранина, ЯЕТ - онкогена, тиреоглобулина и кальцитонина; проведен сравнительный и корреляционный анализ экспрессии изученных биомолекулярных маркеров в ПРЩЖ между собой и в зависимости от выраженности морфологических проявлений злокачественности.

Прежде всего, показано, что ПРЩЖ, диагностируемый согласно общепринятым классификациям, является гетерогенной группой опухолей, различающихся по морфологическим особенностям и злокачественному потенциалу. На этом этапе исследования были выделены основные гистологические варианты ПРЩЖ, имевшие разное гистоархитектурное и цитологическое строение: папиллярный вариант, фолликулярный вариант, длинноклеточный вариант и оксифильный вариант.

Папиллярный вариант (29 случаев) характеризовался преобладанием сосочкового типа роста, как правило, в сочетании с единичными фолликулами или мелкими очагами фолликулярного роста. Средний возраст больных - 47 лет. 8 случаев (28%) были представлены микрокарциномами (опухоли до 1 см в диаметре включительно) и 21 случай (72%) - опухолями более 1 см. В 4 случаях аденокарциномы папиллярного варианта имели цельную опухолевую капсулу, в 6 - капсулу с инвазией, в 19 случаях капсула была на большем протяжении разрушена или отсутствовала.

Опухоли фолликулярного варианта (21 случай) характеризовались преобладанием фолликулярного типа роста. Средний возраст этих больных оказался самым молодым среди всех гистологических вариантов - 46.6. лет. Соотношение микрокарцином и опухолей более 1 см в этой группе было приблизительно одинаковым - 10 (47.6%) и 11 (52.4%) случаев, соответственно.

BIO случаях имелась опухолевая капсула с разной степенью её целостности и в 11 капсула была субтотально разрушена или отсутствовала.

Длинноклеточный вариант (6 случаев) характеризовался преимущественно сосочковым строением, однако, встречались участки фолликулярного роста. Средний возраст больных оказался самым высоким по сравнению с другими вариантами ПРЩЖ - 59.3 года. Все опухоли имели размеры более 1 см, в 5 из 6 изученных случаев опухолевая капсула отсутствовала, а в 1 наблюдалась её инвазия. Таким образом, полностью инкапсулированные опухоли в группе ДКВ отсутствовали. Характерной особенностью этого варианта были высокие опухолевые клетки, длина которых, по меньшей мере, в 2 раза превышала ширину. Высокие клетки имели зернистую ацидофильную онкоцитоподобную цитоплазму с подчеркнутой клеточной мембраной и базально/центрально расположенным пузырьковидным ядром. Эти клетки занимали приблизительно 50-80% площади опухоли.

Вышеперечисленные гистологические варианты имели общий критерий диагностики - наличие в опухолевых клетках патогномоничных ядер: крупных, овальной или овально-округлой формы, оптически прозрачных, накладывающихся друг на друга, с бороздками и эозинофильными внутриядерными включениями, с неровными зазубренными контурами и редко встречающимися мелкими ядрышками.

Исключение в диагностике составил оксифильный вариант (5 случаев), для которого были характерны полиморфные, гиперхромные ядра с неровными контурами и хорошо выраженным ядрышком. Однако, этот вариант характеризовался исключительно сосочковым типом роста. Средний возраст больных - 54.2 года. В 1 случае опухоль имела строение инкапсулированной микрокарциномы. 4 опухоли характеризовались размерами более 1 см, в двух из которых отмечалась инвазия опухолевой капсулы и в двух - её отсутствие.

Изучение морфологического балла злокачественности на основе выраженности 7 морфологических проявлений злокачественности, оцененных в баллах, показало, что выделение вариантов ПРЩЖ обусловлено не только их морфологическими различиями, но и разностью их злокачественного потенциала: оксифильный и, особенно, длинноклеточный варианты характеризуются самым высоким злокачественным потенциалом, фолликулярный вариант - самым низким злокачественным потенциалом, папиллярный вариант характеризуется промежуточной выраженностью злокачественного потенциала.

Гистологические варианты ПРЩЖ имеют различия в характере и выраженности морфологических критериев опухолевой прогрессии: для длинноклеточного варианта наиболее характерны большие размеры опухоли и выраженный инвазивный рост, в том числе - за пределы капсулы ЩЖ и в сосуды, частые очаги некрозов и высокая степень клеточного атипизма; оксифильный вариант характеризуется максимальной встречаемостью очагов некрозов, высокой частотой инвазии сосудов, а также - инвазии в окружающую паренхиму и капсулу ЩЖ, значительной степенью клеточного атипизма; опухоли папиллярного варианта характеризуются крупными размерами и достаточно выраженным, чаще в пределах ЩЖ, инвазивным ростом; для опухолей фолликулярного варианта чаще характерны небольшие размеры и наличие опухолевой капсулы, низкая частота инвазии в окружающие ткани и в сосуды, отсутствие очагов некрозов и регионарных метастазов, низкая степень клеточного атипизма. Таким образом, морфологическими критериями злокачественности различных гистологических вариантов ПРЩЖ следует считать: размер опухоли, наличие инвазии опухолевой капсулы, прорастание опухолью капсулы ЩЖ, инвазию опухоли в сосуды и наличие очагов некрозов.

Микрокарциномы, инкапсулированные и неинкапсулированные варианты могут встречаться в разных гистологических враиантах ПРЩЖ и являются отражением характера роста и разных стадий прогрессии опухоли.

Иммуногистохимическое исследование показало, что гистологические варианты ПРЩЖ обладают характерными молекулярно-биологическими особенностями, отражающими различия в их злокачественном потенциале, судя по экспрессии оикомаркеров: эпителиального мембранного антигена, хромогранина, тиреоглобулина и BCL-2.

Экспрессия эпителиального мембранного антигена наблюдалась в 100% случаев ПРЩЖ в основном на апикальной мембране цитоплазмы опухолевых клеток, реже - в цитоплазме и на апикальной мембране в виде интенсивного темно-коричневого окрашивания. Выраженность экспрессии эпителиального мембранного антигена была разной в зависимости от гистологического варианта. Максимальной экспрессией этого маркера характеризовался длинноклеточный вариант - 6 баллов, в папиллярном варианте этот показатель составил - 5.4 балла, в оксифильном варианте - 4.7 балла, минимальная экспрессия была обнаружена в фолликулярном варианте - 3.6 балла. Статистический анализ показал наличие прямой корреляционной связи средней силы между морфологическим баллом злокачественности и эпителиальным мембранным антигеном во всей исследуемой группе ПРЩЖ (г=0.51, р=0.0001) за счет корреляции экспрессии эпителиального мембранного антигена с рядом показателей инвазивных свойств опухоли - степенью контакта опухоли с окружающей тканью (г=0.40, р=0.001), частотой прорастания опухоли за пределы капсулы ЩЖ (г=0.56, р=0.05), частотой инвазии сосудов (г=0.57, р=0.03) и очагов некрозов (г=0.68, р=0.004). Более того, достаточное количество случаев папиллярного и фолликулярного вариантов показало, что с увеличением морфологического балла злокачественности уровень экспрессии эпителиального мембранного антигена в этих вариантах статистически достоверно повышался (г=0.68, р=0.01 и г=0.70, р=0.05, соответственно).

Экспрессия хромогранина в ПРЩЖ была исследована в 58 случаях (из 61), 46 из которых оказались хромогранин-позитивными, что составило 79.3% изученных опухолей. В оксифильном и длинноклеточном вариантах все исследованные опухоли имели хромогранин-позитивный фенотип. В папиллярном варианте - такие опухоли составили 76%, а в фолликулярном -72%. Таким образом, учитывая то, что большинство опухолей экспрессировали маркер нейроэндокринной дифференцировки, можно сделать вывод, что

ПРЩЖ - это гетерогенная группа опухолей, различающихся не только по своему морфологическому строению и злокачественному потенциалу, но и по гистогенезу с точки зрения наличия или отсутствия в них нейроэндокринной дифференцировки.

Экспрессия хромогранина обнаруживалась в цитоплазме опухолевых клеток в виде коричневого зернистого окрашивания. Выраженность реакции колебалась от очаговой следовой до резко выраженной диффузной. В длинноклеточном и оксифильном вариантах экспрессия хромогранина была одинаково выражена и составила 5.7 баллов, в папиллярном варианте - 3.7 балла и в фолликулярном варианте - 2.9 балла. Статистический анализ показал, что во всей группе ПРЩЖ морфологический балл злокачественности имел прямую корреляционную связь средней силы с экспрессией хромогранина (г=0.55, р=0.03) в основном за счет корреляции с частотой инвазии опухоли в капсулу ЩЖ (г=0.85, р=0.006).

Таким образом, высокая экспрессия эпителиального мембранного антигена и хромогранина отражает высокий злокачественный потенциал гистологических вариантов ПРЩЖ, что подтверждает данные литературы о высокой злокачественности длинноклеточного и оксифильного вариантов. Эти варианты имели самые высокие показатели морфологического балла злокачественности и максимальную экспрессию их маркеров; в то же время показано, что повышение экспрессии эпителиального мембранного антигена в папиллярном и фолликулярном вариантах является фактором более плохого прогноза, поскольку обнаружена достоверная корреляционная связь средней силы между этими маркерами и морфологическим баллом злокачественности.

Экспрессия тиреоглобулина была обнаружена во всех изученных опухолях, где она выявлялась в виде темно-коричневого зернистого окрашивания в основном в цитоплазме и на апикальной мембране опухолевых клеток, а также в коллоиде опухолевых фолликулов, несколько реже - только на апикальной мембране клеток. Таким образом, тиреоглобулин является гистогенетическим маркером ПРЩЖ

Экспрессия тиреоглобулииа была разной в различных гистологических вариантах ПРЩЖ и, как правило, ниже по сравнению с окружающей тканью ЩЖ. Максимальная экспрессия тиреоглобулииа была обнаружена в фолликулярном варианте - 4.8 балла, в папиллярном варианте экспрессия этого маркера составила 4 балла, а минимальной экспрессией этого маркера характеризовалисьдлинноклеточный и оксифильный варианты - 2.7 и 3.2 балла, соответственно. Уровень тиреоглобулииа в целом во всей исследуемой группе ПРЩЖ имел слабую обратную корреляционную связь с морфологическим баллом злокачественности (г= -0.31, р=0.01) за счет корреляции с частотой инвазии сосудов (г= -0.49, р=0.04). Изменение экспрессии тиреоглобулииа в зависимости от морфологического балла злокачественности в папиллярном и фолликулярном вариантах имело разный характер. В папиллярном варианте экспрессия тиреоглобулииа снижалась по мере увеличения морфологического балла злокачественности (г= -0.54, р=0.02) в основном за счет корреляции со степенью контакта опухоли с окружающими тканями (г=-0.71, р=0.001). Особенностью экспрессии тиреоглобулииа в фолликулярном варианте явилось то, что с увеличением морфологического балла злокачественности изменение экспрессии этого маркера не имело даже тенденции к снижению.

Продукт реакции с антителами к ВСЬ-2 обнаруживался в цитоплазме опухолевых клеток в виде коричневого окрашивания. Как правило, экспрессия этого маркера имела очагово-диффузный характер. Экспрессия ВСЬ-2 была выявлена в 100% исследованных случаев ПРЩЖ.

В разных гистологических вариантах уровень экспрессии ВСЬ-2 был разный и всегда значительно ниже по сравнению с окружающей тканью ЩЖ. Самое высокое значение - 4.5 балла было обнаружено в фолликулярном варианте, а в ПВ - 3.7 баллов. Самая низкая экспрессия ВСЬ-2 наблюдалась в оксифильном и длинноклеточном вариантах - 2.8 и 2.5 баллов, соответственно.

В фолликулярном варианте по мере повышения морфологического балла злокачественности экспрессия ВСЬ-2 незначительно увеличивалась. Однако, в папиллярном варианте этот маркер достоверно снижался (г=-0.79, р=0.003) за счет корреляции с частотой прорастания опухоли за пределы капсулы ЩЖ (г=-0.63, р=0.002) и частотой инвазии сосудов (г=-0.60, р=0.05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Свиридова, Татьяна Евгеньевна, 2003 год

1. Абросимов А.Ю. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика медуллярного рака щитовидной железы. // Архив патологии, 1996, вып. 4, с. 43-48.

2. Аншценко С.Л., Барьяш В.В. Папиллярная микрокарцинома щитовидной железы у детей и лиц молодого возраста республики Беларусь при безвыборочном аутопсийном исследовании // Тезисы 2-го Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов, 1999, с. 13.

3. Гольдбурт H.H. Опухоли щитовидной железы. // В кн.: Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М. «Медицина», 1993, с. 349-362.

4. Дерижанова И.С., Сидоренко С.И. С-клетки при злокачественных эпителиальных опухолях щитовидной железы. // Вопросы онкологии, 1998, т. 44, с. 686-690.

5. Райхлин Н.Т., Давид Г., Лапиш К. Опухоли щитовидной железы. //В кн.: Ультраструктура опухолей. М. «Медицина», 1981, с. 293-315.

6. Райхлин Н.Т., Дмитриева Н.П., Смирнова Е.А. Опухолевая клетка. // В кн.: Общая патология человека. Под ред. Райхлин Н.Т., Дмитриева Н.П., Смирнова Е.А. М. «Медицина», 1982, с. 549-566.

7. Сережин Б.С. С-клетки (парафолликулярные) и медуллярный рак щитовидной железы. // Архив патологии, 1984, вып. 5, с. 89-93.

8. Сидоренко С.И. До-, -интра- и послеоперационная морфологическая диагностика рака и предраковых процессов щитовидной железы. // -Автореферат дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1998.

9. Трофимова Е.Б. Папиллярный рак щитовидной железы (клинико-морфологическое исследование). Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, ОНЦ им. Блохина, 1994.

10. Тунцова О.И. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика рака щитовидной железы. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, ММА им. И.М. Сеченова, 1998.

11. Хмельницкий O.K., Котович В.М. Кн. Дифференциальная диагностика заболеваний щитовидной железы при морфологическом исследовании. СПб, СПбМАПО, 1997.

12. Черствой Е.Д., Неровня А.М., Пожарская В.П. Различные аспекты иммуногистохимических и молкулярно-биологических характеристик папиллярного рака щитовидной железы у детей. // Архив патологии, 1998, вып. 2, стр. 8-12.

13. Эйн К. Б. В кн.: Болезни щитовидной железы. М. «Медицина», 2000.

14. Ain К. Unusual Types of Thyroid Cancer. // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2000,v. 1, p. 225-231.

15. Akslen L. Prognostic Importance of Histologic Grading in Papillary Thyroid Carcinoma. // Cancer, 1993, v. 72, p. 2680-2685.

16. Akslen L., Varhaug J. Oncoproteins and Tumor Progression in Papillary Thyroid Carcinoma. // Cancer, 1995, v. 76, p. 1643- 1654.

17. Akslen L., Li Volsi V. Prognostic Significance of Histologic Grading Compared with Subclassification of Papillary Thyroid Carcinoma. // Cancer 2000, v. 88, p. 1902-1908.

18. Albareda M., Puig-Domingo M., Wengrowicz S. et al. Clinical forms of presentation and evolution of diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma and insular variant of follicular carcinoma of the thyroid. // Thyroid, 1998, v. 8, p. 385-391.

19. Antonelli A., Miccoli P., Derzhitski V. et al. Epidemiologic and clinical evaluation of thyroid cancer in children from the Gomel region (Belarus). // World Journal of Surgery, 1996, v. 20, p. 867-871.

20. Asanuma K., Sugenoya A., Kasuga Y. et al. The relationship between multiple intrathyroidal involvment in papillary thyroid carcinoma and chronic non-specific thyroiditis. // Cancer Letters, 1998, v. 122, p. 177-180.

21. Baloch Z., LiVolsi V. Encasulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma with Bone Metastases. // Modern Pathology, 2000, v. 13, p. 861-865.

22. Baloch Z., LiVolsi V. Warthin-like Papillary Carcinoma of the Thyroid. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2000, v. 124, p. 1192-1195.

23. Baloch Z., Mandel S., LiVolsi V. Combined Tall Cell Carcinoma and Hurtle Cell Carcinoma (Collision Tumor) of the Thyroid. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2001, v. 125, p. 541-543.

24. Baudin E., Travagli J., Ropers J. et al. Microcarcinoma of the Thyroid Gland. // Cancer, 1998, v.83, p. 553-559.

25. Beckner M., Heffes C., Oertel J. Oxiphilic Papillary Thyroid Carcinoma. // American Journal of Clinical Pathology, 1995, v. 103., 280-287.

26. Bell C., Kovacs K., Horvath E. et al. Papillary Carcinoma of Thyroid Metastatic to the Pituitary Gland. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2001, v. 125, p. 935-938.

27. Berho M., Suster S. The oncocytic variant of papillary carcinoma of the thyroid: a clinicopathologic study of 15 cases. // Human Pathology, 1997, v. 28, p. 47-53.

28. Bongarzone I., Butti M., Coronelli S. et al. Frequent activation of ret protooncogene by fusion with a new activating gene in papillary thyroid carcinoma. // Cancer Reseach, 1994, v. 54, p. 2979-2985.

29. Bongarzone I., Fugazzola L., Vigneri P. et al. Age-related activation of the tyrosine kinase receptor protooncogenes RET and NTRK1 in papillary thyroid carcinoma. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, v. 81, p. 2006-2009.

30. Boyd Ch., Baker Jr. Thyroid cancer 2. The immunology of thyroid cancer. // Endocrinology and Metabolism Clinics, 1996, v. 25, p. 159-178.

31. Branet F., Brousset P., Krajewski S. et al. Expression of the cell death-inducing gene bax in carcinomas developed from the follicular cells of the thyroid gland. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, v. 81, p. 2726-2730.

32. Branet F., Caron P., Camallieres M. et al. (BCL-2 proto-oncogene expression in neoplastic and non neoplastic thyroid tissue. Abstract. // Bulletin de Cancer, 1996, v. 83, p. 213-217.

33. Bronner M., LiVolsi V. Spindle cell squamous carcinoma of the thyroid: an unusual anaplastic tumor associated with tall cell papillary cancer. // Modern Pathology, 1991, v. 4, p. 637-643.

34. Bucsky P., Parlowsky Th. Epidemiology and therapy of thyroid cancer in childhood and adolescence. // Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, 1997, v. 105, Suppl.4, p. 70-73.

35. Burgess J., Duffield A., Wilkinson S. et al. Two Families with an Autosomal Dominant Inheritance Pattern for Papillary Carcinoma of the Thyroid. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997, v. 82, p. 3450348.

36. Burmann K., Ringel M., Wartofsky L. Unusual types of thyroid neoplasms. // Endocrinology Metabolism in Clinics of North America, 1996, v. 25, p. 49-68.

37. Cady B. Invited Commentary. // World Journal of Surgery, 1997, v.21, p. 20-21.

38. Camessele-Teijeiro J., Chan J. Cribriform-Morular Variant of Papillary Carcinoma: A Distinctive Variant Representing the Sporadic Counterpart of Familial Adenomatous Polyposis-Associated Thyroid Carcinoma? // Modern Pathology, 1999, v. 12, p. 400-411.

39. Carcangiu M.L., Zampi G., Rosai J. Poorly differentiated ("insular") thyroid carcinoma. A reinterpretation of Langhans' 'wuchernde struma'. // American Journal of Surgical Pathology, 1984, v. 8, p. 655-668.

40. Carcangiu M.L., Zampi G., Pupi A. et al. Papillary Carcinoma of the Thyroid. // Cancer, 1985, v. 55, p. 805-828.

41. Carcangiu M.L., Bianchi S., Savino D. et al. Follicular Huithle Cell Tumors of the Thyroid Gland. // Cancer 1991, v. 68, p. 1944-1953.

42. Carcangiu M.L. Hurthle cell carcinomas and adenomas. // in: Surgical Pathology update 2001/ 18th European Congress of Pathology, eds. Hauptmann S., Dietel M., Sobrinho-Simoes M.; Berlin, Leiben; ABW. Wiss.-Verl.-Ges., 2001, p. 311-314.

43. Cetta F., Pelizzo M., Curia M., Barbarisi A. Genetics and Clinicopahtological Findings in Thyroid Carcinomas Associated with Familial Adenomatous Polyposis. // American Journal of Pathology, 1999, v. 155, p. 7-9.

44. Chelly R. Hurthle cell neoplasms of the thyroid gland: an immunohistochemical study. // Histopathology, 1990, v. 17, p. 368-370.

45. Cheung C., Ezzart Sh., Ramyar L. et al. Molecular Basis of Hurthle Cell Papillary Thyroid Carcinoma. // Journal of Endocrinology and Metabolism, 2000, v.85, p. 878-882.

46. Chiu A., Delpassand E., Sherman S. Prognosis and Treatment of Brain Metastases in Thyroid Carcinoma. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997, v. 82, p. 3637-3642.

47. Coltrera M., Gown A. PCNA/Cyclin expression and BrdlJ uptake define different subpopulations in different cell lines. // Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 1991, v. 39, p. 23-30.

48. Dean D., Hay I. Prognostic Indicators in Differentiated Thyroid Carcinoma. // Cancer Control, 2000, v.7, p. 229-239.

49. Deandrea M., Gallone G., Veglio M. et al. Thyroid cancer histotype changes as observed in a major general hospital in a 21-year period. // Journal of Endocrinology Investigation, 1997, v. 20, p. 52-58.

50. De Groot L., Kaplan E., McCormick M., Straus F. Natural History, Treatment, and Course of Papillary Thyroid Carcinoma. // Cancer, 1990, v. 71, p. 414-424.

51. Di Renzo M., Olivero M., Ferro S. et al. Overexpression of the c-MET/HGF receptor gene in human thyroid carcinomas. // Oncogene, 1999, v. 7, p. 25492553.

52. Echeverria O., Hernandez-Pando R., Vazquez-Nin G. Ultrastructural, cytochemical and immunocytochemical study of nuclei and cytoskeleton of thyroid papillary carcinoma ceils. // Ultrastructural Pathology, 1998, v. 22, p. 185197.

53. Erdamar S., Aksoy F., Düren M. p27 expression in thyroid neoplasms: Could be used as indicator of cancer? Abstract. Virchows Archiv, 2001, v. 439, p.385-386.

54. Erickson L., Jin L., Wollan P. et al. Expression of p27 and Ki-67 in Benign and Malignant Thyroid Tumors. // Modern Pathology, 1998, v. 11, p. 169-174.

55. Erickson L., Yousef O., Jin L. et al. p27 Expression Distinguishes Papillary Hyperplasia in Graves' Disease from Papillary Thyroid Carcinoma. // Modern Pathology, 2000, v. 13, p. 1014-1019.

56. Fabien N., Fusco A., Santoro M. et al. Description of a Human Papillary Thyroid Carcinoma Cell Line. // Cancer, 1994, v. 73, p. 2206-2212.

57. Falkmer U., Falkmer S. The Value of Cytometric DNA Analysis as a Prognostic Tool in Neuroendocrine Neoplastic Diseases. // Pathology Research and Practice, 1995, v. 191, p. 281-303.

58. Fenoglio-Preiser C. Mixed medullary-follicular thyroid carcinoma. // American Journal of Surgical Pathology, 1986, v. 10, p. 362-363.

59. Filho S., Maoiel R., Takahashi M. et al. Study of immunohistochemical expression of insulin-like growth factor 1 and proliferating cell nuclear antigene in thyroid gland papillary carcinoma and its metastasis. // Head and Neck, 1999, v.21, p. 723-727.

60. Filie A., Chiesa A., Bryant B. The tall cell variant of papillary carcinoma of the thyroid: cytologic features and loss of heterozygosity of metastatic and /or recurrent neoplasms and primary neoplasms. // Cancer, 1999, v. 25, p. 238-242.

61. Fonseca E., Sobrinho-Simoes M. Dignostic Problems in Differentiated Carcinomas of the Thyroid. // Pathology Research and Practice, 1995, v. 191, p. 318-331.

62. Fonseca E., Soares P., Rossi S. et al. // Verh. Dtsch. Ges. Path., 1997, v. 81, p. 82-96.

63. Fugazzola L., Pilotti S., Pinchera A. et al. Oncogenic rearrangements of the RET proto-oncogene in papillary thyroid carcinomas from children exposed to Chernobyl nuclear accident. // Cancer Research, 1995, v. 55, p. 5617-5620.

64. Gagel R., Goepfert H., Callender D. Changing Concepts in the Pathogenesis and Managment of Thyroid Carcinoma. // CA Cancer 1996, v. 46, p. 261-283.

65. Galanti M., Ekbom A., Grimelius L., Yuen J. Parental cancer and risk of papillary and follicular thyroid carcinoma. // British Journal of Cancer, 1997, v. 75, p. 451456.

66. Galanti M., Hansson L., Bergstrom R. et al. Diet and the risk of papillary and follicular thyroid carcinoma: a population-based case-control study in Sweden and Norway. // Cancer Causes and Control, 1997, v. 8, p. 205-214.

67. Garcia S., Vassko V., Henry J., De Micco C. Comparison of thyroid peroxidase expression with cellular proliferation in thyroid follicular tumors. // Thyroid , 1998, v. 8, p. 745-749.

68. Gardner R., Tuttle M., Burmann K. et al. Prognostic Importance of Vascular Invasion in Papillary Thyroid Carcinoma. // Archives of Otolaryngology Head and Neck Surgery, 2000, v. 126, p. 309-313.

69. Godballe C., Asschenfeldt P., Jorgensen KE. et al. Prognostic factors in papillary and follicular thyroid carcinomas: p53 expression is a significant indicator of prognosis. // Larygoscope, 1998, v. 108, p. 243-249.

70. Goretzki P., Dotzenrath C., Simon D., Roher H-D. Studies of oncogenes and tumor-suppressor genes in human thyroid carcinomas, and their clinical implications. // Langenbeck's Archive of Surgery, 1999, v. 384, p. 1-8.

71. Goretzki P., Simon D., Dotzenrath C. et al. Growth Regulation of Thyroid and Thyroid Tumors in Humans. // World Journal of Surgery, 2000, v. 24, p. 913-922.

72. Grossman R., Clark O. Hurthle cell carcinoma. // Cancer Control Journal, 2000.

73. Hedinger C., Sobin L. Histological typing of thyroid tumors. No. 11 in: International histological classification of tumours, World Health Organization, Geneva, 1974.

74. Hedinger C., Williams D., Sobin L. Histological typing of thyroid tumors. Second edition. No. 11 in: International histological classification of tumours, World Health Organization, Springer, Berlin Heidelberg New York, 1988.

75. Hedinger C., Williams D., Sobin L. The WHO Histological Classification of Thyroid Tumors: A Commentary on the Second Edition. // Cancer, 1989, v. 63, p. 908-911.

76. Hefer T., Joachims H., Eitan A., Munichor M. Are the morphology of papillary thyroid carcinoma and the tumour's behaviour correlated? // The Journal of Laryngology and Otology, 1996, v. 110, p. 704-705.

77. Herrera MF., Hay ID., Wu PS. et al. Hurthle cell (oxiphilic) papillary carcinoma of the thyroid: a variant with more aggressive behavior. // World Journal of Surgery, 1992, v. 16, p. 669-675.

78. Hizawa K., Iida M., Yao T. et al. Association between thyroid cancer of cribriform variant and familial adenomatous polyposis. // Journal of Clinical Pathology, 1996, v. 49, p. 611-613.

79. Hockenbery D., Zutter M., Hickey W. et al. BCL-2 protein is topographically restricted in tissues charactarized by apoptotic cell death. // Protocols of National Academy of Science of USA, 1991, v. 88, p. 6961-6965.

80. Holm R., Sobrinho-Simoes M., Nesland J. et al. Medullary thyroid carcinoma with thyroglobulin immunoreactivity. A special entity? // Laboratory Investigation, 1987, v. 57, p. 258-268.

81. Jobran R., Baloch Z., Aviles V. et al. Tall cell papillary carcinoma of the thyroid: metastatic to the pancreas. // Thyroid, 2000, v. 10, p. 185-187.

82. Joferson D. Childhood thyroid cancers rise 10-fold in the Ukraine. // British Medical Journal, 1999, v. 319, p. 145.

83. Johnson T., lloyd R. Burney R. Hurthle cell thyroid tumors. An immunohistochemical study. // Cancer, 1987, v.59, p. 107-112.

84. Johnson T., Lloyd R., Thompson N. et al. Prognostic Implications of the Tall Cell Variant of Papillary Thyroid Carcinoma. // The American Journal of Surgical Pathology, 1988, v. 12, p. 22-27.

85. Joshihide F., Takao I., Yki O. et al. Diffuse sclerosing variant of papillary cancer of the thyroid: clinical importance, surgical treatment and follow-up study. // Cancer, 1990, v. 66, p. 2306-2312.

86. Jhiang S., Caruso D., Gilmore E. et al. Detection of the PTC/retTRC oncogene in human thyroid cancers. // Oncogene, 1992, v. 7, p. 1331-1337.

87. Jhiang S., Mazzaferri E. The ret/PTC oncogene in papillary thyroid carcinoma. // Journal of Laboratory Clinics and Medicine, 1996, v. 123, p. 331-337.

88. Katoch R., Saski J., Kurihara H. et al. Multiple thyroid involvement (intraglandular metastasis) in papillary thyroid carcinoma. A clinicopathologic study of 105 consecutive patients. // Cancer, 1992, v. 70, p. 1585-1590.

89. Katoch R., Harach H., Williams E. Solitary, multiple and familial oxyphil tumours of the thyroid gland. // Journal of Pathology, 1998, v. 186, p. 292-299.

90. Kebebew E., Clark O. Differentiated Thyroid Cancer: "Complete" Rational Approach. // World Journal of Surgery, 2000, v. 24, p. 942-951.

91. Kleer C., Giordano Th., Merino M. Squamous Cell Carcinoma of the Thyroid: An Aggressive Tumor Associated with Tall Cell Variant of Papillary Thyroid Carcinoma. // Modern Pathology, 2000, v. 13, p. 742-746.

92. Klugbauer S., Demidchik E., Lengfelder E. et al. Molecular analysis of new sudtypes of ELE/RET rearrangements, their reciprocal transcripts and breakpoints in papillary carcinoma of children after Chernobyl. // Oncogene, 1998, v. 16, p. 671.

93. Komminoth P. The RET Proto-oncogene in medullary and papillary thyroid carcinoma. // Virchows Archive, 1997, v. 431, p. 1-9.

94. Kurozumi K., Nakao K., Nishida T. et al. Significance of Biologic Agressiveness and Proliferating Activity in Papillary Thyroid Carcinoma. // World Journal of Surgery, 1998, v. 22, p. 1237-1242.

95. La Perle K., Jhiang S., Capen Ch. Loss of p53 Promotes Anaplasia and Local Invasion in ret/PTC 1-Induced Thyroid Carcinoma. // American Journal of Pathology, 2000, v. 157, p. 671-677.

96. Learoyd D., Messina M., Zedenius J. et al. RET/PTC and RET Tyrosine Kinase Expression in Adult Papillary thyroid carcinomas. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, v. 83, p. 3631-3635.

97. Learoyd D., Messina M., Zedenius J., Robinson B. Molecular Genetics of Thyroid Tumors and Surgical Decision-making. //World Journal of Surgery, 2000, v. 24, p. 923-933.

98. Lin J-D, Huang B-Y, Chang H-Y. Clinical Experience in the diagnosis of 127 papillary thyroid microcarcinomas. // Endocrine-Related Cancer, 1998, v. 5, p. 239-245.

99. Lin J-D., Liou M-J., Chao T-C. et al. Prognostic variables of papillary and follicular thyroid carcinoma patients with lymph node metastases and without distant metastases. // Endocrine-Related Cancer, 1999, v. 6, p.-109-115.

100. Lind. P., Langsteder W., Molnar M. Epidemiology of thyroid diseases in iodine sufficiency. // In: The Thyroid and Age. Merck European Thyroid Symposium. Pinchera A., Mann K., Hostalek U., eds. Stuttgart; New York: Schattauer, 1998: p. 203-212.

101. LiVolsi V. Papillary Neoplasms of the Thyroid. Pathologic and Prognostic Features. // American Journal of Clinical Pathology, 1992, v.97, p. 426-434.

102. Loh K-Ch., Greenspan F., Dong F. et al. Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the Prognostic Outcome of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1999, v. 84, p. 458-463.

103. Mai K., Perkins G., Yazdi H. et al. Infiltrating Papillary Thyroid Carcinoma. Review of 134 Cases of Papillary Carcinoma. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 1998, v. 122, p. 166-171.

104. Manetto V., Lorenzini R., Cordon-Cardo C. et al. BCL-2 and BAX expression on thyroid tumours. An immunohistochemical and western blot analysis. // Virchows Archive, 1997, v. 430, p. 125-130.

105. Maruyama M., Kobayashi Sh., Shingu K. et al. Solitary Brain Metastasis from Papillary thyroid carcinoma in a patient with Depression: Report of a case. // Surgery Today, 2000, v. 30, p. 827-830.

106. Matias-Guiu X. Mixed Medullary and Follicular Carcinoma of the Thyroid. On the Search for its Histogenesis. // American Journal of Pathology, 1999, v. 155, p. 1413-1418.

107. Matsubayashi S., Kawai K., Matsumoto Y. et al. The correlation between papillary thyroid carcinoma and lymphocytic infiltration in the thyroid gland. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995, v. 80, p. 3421-3424.

108. Maximo V., Sobrinho-Simocs M. Hurthle cell tumours of the thyroid. A review with emphasis on mitochondrial abnormalities with clinical relevance. // Virchows Archive, 2000, v. 437, p.107-115.

109. Mazzaferri E. Specific problems in the management of thyroid cancer. // In: The Thyroid and Age. Merck European Thyroid Symposium. Pinchera A., Mann K., Hostalek U., eds. Stuttgart; New York: Schattauer, 1998: p. 283-301.

110. Miki H., Kitaichi M., Masuda E et al. Ret/PTC Expression May be Associated With Local Invasion of Thyroid Papillary Carcinoma. // Journal of Surgical Oncology, 1999, v. 71, p. 76-82.

111. Mirallie E., Sagan C., Hamy A. et al. Predictive Factors for Node Involvement in Papillary Thyroid Carcinoma. Univariate and Multivariate Analyses. // European Journal of Cancer, 1999, v. 35, p. 420-423.

112. Mizukami Y., Nonomura A., Michigishi T. et al. Tumor proliferation-related markers in papillary thyroid carcinomas: correlation with histologic subtypes. // Anticancer Research, 1993, v. 13, p. 267-271.

113. Monson J. The epidemiology of endocrine tumours. // Endocrine-Related Cancer, 2000, v.7, p. 29-36.

114. Moreno-Egea A., Rodriges-Gonzales J., Sola-Perez J. et al. Multivariate analysis of histopathological features as prognostic factors in patients with papillary thyroid carcinoma. // British Journal of Surgery, 1995, v. 82, p. 10921094.

115. Morris D., Boyle P., Stidley Ch. et al. Localized Well-Differentiated Thyroid Carcinoma: Survival Analysis of Prognostic Factors and 1311 Therapy. // Annals of Surgical Oncology, 1998, v. 5, p. 329-337.

116. Muller-Hocker J. Expression of BCL-2, Bax and Fax in oxyphil (Askanazyj cells of Hashimoto thyroiditis. // Virchows Archive, 2000 (in press) .

117. Muro-Cacho C., Ku N. Tumors of the Thyroid Gland: Histologic and Cytologic features Part 1. // Cancer Control, 2000, v. 7, p. 276-287.

118. Naganuma H., Murayama H., Ohtani N. Et al. Optically clear nuclei in papillary carcinoma of the thyroid: demonstration of one of the fixation artifacts and its practical usefulness. // Pathology of Int., 2000, v. 50, p. 113-118.

119. Nazir A., Chaudhry AZ., Gillespie J., Kaizer HE. Papillary microcarcinoma of the thyroid: a clinico-pathologic and prognostic review. // In vivo, 2000, v. 14, p. 367-76.

120. Nikiforov Y., Gnepp D., Fagin J. Thyroid Lesions in Children and Adolescents after the Chernobyl Disaster: Implications for the Study of Radiation Tumorigenesis. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, v. 81, p. 9-14.

121. Nikiforov Y., Rowland J., Bove K. et al. Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children. // Cancer Research, 1997, v. 57, p. 16901694.

122. Nishiyama R. Overview of Surgical Pathology of the Thyroid Gland. // World Journal of Surgery, 2000, v. 24, p. 898-906.

123. Ogawa T., Hasegawa Y., Nakayama B. et al. An immunohistochemical study of RB tumor suppressor gene protein and BCL-2 gene protein in carcinomas of thethyroid gland. Abstract. // Nippon-Jibiinkoka-Gakkai-Kaiho, 1998, v. 101, p. 595-601.

124. Ogawa H., Kino I., Arai T. Mixed medullary-follicular carcinoma of the thyroid: immunohistochemical and electron microscopic studies. // Acta Pathology of Japan, 1989, v. 39, p. 67-72.

125. Ohori N., Schoedel K. Cytopathology of High-Grade Papillary Thyroid Carcinomas: Tall-Cell Variant, Diffuse Sclerosing Variant and Poorly Differentiated Papillary Carcinoma. // Diagnostic Cytopathology, 1999, v. 20, p. 19-23.

126. Okayasu I., Fujiwara M., Hara Y. et al. Association of chronic lymphocyte thyroiditis and thyroid papillary carcinoma. // Cancer, 1995, v. 76, p. 2312-2318.

127. Okayasu I., Saegusa M., Fujiwara M. et al. Enhanced cellular activity and cell death in chronic thyroiditis and thyroid papillary carcinoma. // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 1995, v. 121, p. 746-752.

128. Ott R., McCall A., McHenry C. et al. The incidence of thyroid carcinoma in Hashimoto's thyroiditis. // American Surgery, 1987, v. 53, p. 442-445.

129. Oyama T., Ishida T., Ishii K. et al. Encapsulated papillary carcinoma of the thyroid gland: clinicopathological and cytofluorometric study in comparison with non-encapsulated papillary carcinoma. // Acta Pathology of Japan, 1993, v. 43, p. 516-521.

130. Ozaki O., Ito K., Sugino K. Clinico-pathologic study of pulmonary metastasis of differentiated thyroid carcinoma: age-, sex-, and histology-matched case-control study. II Internal Surgery, 1993, v. 78, p. 218-220.

131. Ozaki O., Ito K., Mimura T. et al. Papillary carcinoma of the thyroid. Tall cell variant with extensive lymphocyte infiltration. // American Journal of Surgical Pathology, 1996, v. 20, p. 695-698.

132. Pardal-de-Oliveira F., Vieira F. Occult papillary carcinoma of the thyroid gland with extensive osseous metastases a case report with review of the literature. // Pathology Reseach and Practice, 1999, v. 195, p. 711-714.

133. Park K., Koh J., Kim Y et al. Prevalences of Gs alpha, ras, p53 mutations and RET/PTC rearrangement in differentiated thyroid tumours in a Korean population. // Clinical Endocrinology of Oxford, 1998, v. 49, p. 317-323.

134. Patey M., Menzies D., Theobald S. et al. Anatomo-clinical prognostic factors of papillary carcinoma of the thyroid. Multivariate analysis: report of a series of 52 cases. // Annales de Pathologic, 1998, v.18, p. 10-15.

135. Petersson B., Coleman M., Ron E., Adami H. Iodine supplementation in Sweden and regional trends in thyroid cancer incidence by histopathologic type. // International Journal of Cancer, 1996, v. 65, p. 13-19.

136. Pierotti M. Chromosomal rearrangements in thyroid carcinomas: a recombination or Death dilemma. // Cancer Letters, 2001, v. 166, p. 1-7.

137. Pilotti S., Collini P., Rilke F. et al. BCL-2 protein expression in carcinomas originating from the follicular epithelium of the thyroid gland. // Journal of Pathology, 1994, v. 172, p. 337-342.

138. Pisani T., Giovagnoli M., Intrieri F., Vecchione A. Tall cell variant of papillary carcinoma coexisting with chronic lymphocytic thyroiditis. A case report. // Acta Cytology, 1999, v. 43, p. 435-438.

139. Pisarchik A., Ermak G., Fomicheva V. et al. The ret/PTC 1 rearrangement is a common feature of Chernobyl-associated papillary thyroid carcinomas from Belarus. // Thyroid, 1998, v. 8, p. 133-139.

140. Pollina L., Pacini F., Fontanini G. et al. bcl-2, p53 and proliferating cell nuclear antigen expression is related to the degree of differentiation in thyroid carcinomas. // British Journal of Cancer, 1996, v. 73, p. 139-143.

141. Putti T., Bhuiya T. Mixed columnar cell and tall cell variant of papillary carcinoma of thyroid: a case report and review of the literature. // Pathology, 2000, v. 32, p. 286-289.

142. Rabes H., Klugbauer S. Molecular genetics of childhood papillary thyroid carcinoma after irradiation: high prevalence of RET rearrangment. // Recent Results of Cancer Reserch, 1998, v. 154, p. 248-264.

143. Raphael S., McKeown-Eyssen G., Asa S. High-molecular-weight cytokeratin and cytokeratin 19 in the diagnosis of thyroid tumors. // Modern Pathology, 1994, v. 7, p. 295-300.

144. Rassael H., Thompson L., Heffess C. A rationale for conservative management of microscopic papillary carcinoma of the thyroid gland: a clinicopathologic correlation of 90 cases. // European Archive of Otorhinolaryngology, 1998, v. 255, p. 462-467.

145. Reznick M., Schacter P., Finkelstein Y. et al. Immunohistochemical Analysis of p27/kipl Expression in Thyroid Carcinoma. // Modern Pathology, 1998, v. 11, p. 735-739.

146. Rodriguez J., Moreno A., Parrilla P. et al. Papillary thyroid microcarcinoma: clinical study and prognosis. // European Journal of Surgery, 1997, v. 163, p. 255259.

147. Rosai J., Zampi G., Carcangui M. Papillary carcinoma of the thyroid. A discussion of its several morphologic expressions with particular emphasis on the follicular variant. // The American Journal of Surgical Pathology, 1983, v. 7, p. 809-817.

148. Rosai J. Ackerman's Surgical Pathology, 8th ed. St. Louis, MO: Mosby, 1996, p. 2557-2714.

149. Rosai J., Carcanqui M., De Lellis R. LiVolsi V., Sobrinho-Simoes M. Recommending Reporting Format for Thyroid Carcinoma. // American Journal of Clinical Pathology, 2000, v. 114.

150. Ruter A., Nishiyama R., Lennquist S. Tall-Cell Variant of Papillary Thyroid Cancer: Disregarded Entity? // World Journal of Surgery, 1997, v. 21, p. 15-21.

151. Santoro M., Chiapetta G., Cerrato A. et al. Development of thyroid papillary carcinomas secondary to tissue-specific expression of the RET/PTC 1 oncogene in transgenic mice. // Oncogene, 1996, v. 12, p. 1821.

152. Santoro M., Thomas G., Vecchio G. et al. Gene rearrangment and Chernobyl related thyroid cancers. // British Journal of Cancer, 2000, v. 82, p. 315-322.

153. Sarlis N. Expression Patterns of Cellular Growth-Controlling Genes in Non-Medullary Thyroid Cancer: Basic Aspects. // Review in Endocrine and Metabolic Disorders, 2000, v. l,p. 183-196.

154. Saunders C., Nayar R. Anaplastic spindle-cell squamous carcinoma arising in association with tall-cell papillary cancer of the thyroid: A potential pitfall. // Diagnostic Cytopathology, 1999, v. 21, p. 413-418.

155. Sautter-Bihl M-L., Raub J, Hetzel-Sesterheim M., Heinze H. Differentiated Thyroid Cancer: Prognostic Factors and Influence of Treatment on the Outcome in 441 Patients. // Strahlentherapie und Onkologie, 2001, v. 177, p. 125-131.

156. Schlumberger M. Papillary and Follicular Thyroid Carcinoma. // The New England Journal of Medicine, 1998, v. 338, p. 297-305.

157. Sebastian S., Gonzales J., Paricio P. Papillary thyroid carcinoma: prognostic index for survival including the histological variety. // Archives of Surgery, 2000, v. 135, p. 272-277.

158. Shan S., Muzzafar S., Soomro I., Hasan S. Morphological pattern and frequency of thyroid tumors. // Journal of Pakistan Medicine Association, 1999, v. 49, p. 131-133.

159. Shimizu T., Usuda N., Yamanda T. et al. Proliferative activity of human thyroid tumors evaluated by proliferating cell nuclear antigen/cyclin immunohistochemical studies. // Cancer, 1993, v. 71, p. 2807-2812.

160. Singh B., Shaha A., Trivedi H. et al. Coexistent Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma: impact on presentation, management and outcome. // Surgery, 1999, v. 126, p. 1070-1076.

161. Sloane J., Ormerod M. Distribution of epithelial membrane antigene in normal and neoplastic tissues and its value in diagnostic tumor pathology. // Cancer, 1981, v. 47, p. 1786-1795.

162. Sobrinho-Simoes M. Thyroid oncology: the end of the dogmas. // Endocrine Pathology, 1991, v. 2, p. 117-119.

163. Soares P., Sobrinho-Simoes M. Cytometry, Cytogenetics and Molecular Genetics in Thyroid Tumors. // Pathology Research and Practice, 1995, v. 191, p. 304-317.

164. Soares P., Fonseca E., Wynford-Thomas D., Sobrinho-Simoes M. Sporadic ret-rearrangement papillary carcinoma of the thyroid: a subset of slow growing, less aggressive thyroid neoplasms? // Journal of Pathology, 1998, v. 185, p. 71-78.

165. Soravia C., Sugg S., Berk T. et al. Familial Adenomatous Polyposis-Associated Thyroid Cancer. // American Journal of Pathology, 1999, v. 154, p. 127-135.

166. Stefaneanu L., Simionescu L., Aman E., Tasa C. Immunohistochemical demonstration of thyroglobulin in thyroid pathology. // Endocrinologie, 1984, v. 22, p. 55-59.

167. Sugg S., Zheng L., Rosen I. et al. ret/PTC-1, -2, and -3 oncogene rearrangements in human thyroid carcinomas: Implications for metastatic potential? // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, v. 81, p. 3360-3365.

168. Sugg S., Ezzat S., Rosen I. et al. Dictinct multiple RET/PTC gene rearrangements in multifocal papillary thyroid neoplasia. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, v. 83, p. 4116-4122.

169. Sugitani I., Yanagisawa A., Shimizu A. et al. Clinicopathologic and immunohistochemical studies of papillary thyroid microcarcinoma presenting with cervical lymphadenopathy. // World Journal of Surgery, 1998, v. 22, p. 731-737.

170. Takahashi M., Thomas G., Williams E. Evidence for mutual interdependence of epithelium and stromal lymphoid cells in a subset of papillary carcinomas. // British Journal of Cancer, 1995, v. 72, p. 813-817.

171. Tallini G. Oncocytic tumours. // Virchows Archive, 1998, v. 433, p. 5-12.

172. Tallini G., Santoro M., Helie M. et al. RET/PTC oncogene activation defines a subset of papillary thyroid carcinomas lacking evidence of progression to poorly differentiated tumor phenotypes. // Clinical Cancer Research, 1998, v. 4, p. 287294.

173. Terry J., St-John S., Karkowsky F. et al. Tall cell papillary thyroid cancer: incidence and prognosis. // American Journal of Surgery, 1994, v. 168, p. 459461.

174. Tisell L., Nilsson B., Molne J. et al. Improved survival of patients with papillary thyroid cancer after surgical microdissection. // World Journal of Surgery, 1996, v. 20, p. 559-568.

175. Uccella S., Rosa S., Finzi G. et al. Mixed Mucus-Secreting and Oncocytic Carcinoma of the Thyroid. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2000, v. 124, p. 1547-1552.

176. Vassko V., Garcia S., Henry J., De Micco C. Expression of proliferating cell nuclear antigen in follicular thyroid tumors: correlation with clinicopathological findings. // Oncol. Rep., 1999, v. 6, p. 359-364.

177. Volante M., Papotti M., Roth J. et al. Mixed Medullary-Follicular Thyroid Carcinoma. Evidence for a Dual Origin of Tumor Components. // American Journal of Pathology, 1999, v. 155, p. 1499-1509.

178. Viglietto G., Chiappetta G., Martinez-Tello FJ. et al. RET/PTC oncogene activation is an early event in thyroid carcinogenesis. // Oncogene, 1995, v. 11, p. 1207-1210.

179. Wajjwalku W., Nakamura S., Hasegawa Y. et al. Low frequency of rearrangements of the ret and trk proto-oncogenes in Japanese thyroid papillary carcinoma. // Japan Journal of Cancer Research, 1992, v. 83, p. 671-675.

180. Wang S., Lloyd R., Hutzler M. et al. The role of Cell Cycle Regulatory Protein, Cyclin Dl, in the Progression of Thyroid Cancer. // Modern Pathology, 2000, v. 13, p. 882-887.

181. Williams E. Dietary iodine and thyroid cancer. In: Thyroid disorders associatedwith iodine deficiency and excess. R Hall, J Kobberling, eds. New York: Raven Press1985: 201-207.

182. Wilson N., Pambakian H., Richardson T. et al. Epithelial markers in thyroidcarcinoma: An immunoperoxydase study. // Histopathology, 1986, v. 10, p. 815.

183. Wirtschafter A., Schmidt R., Rosen D. et al. Expression of the RET/PTCfusion gene as a marker for papillary carcinoma in Hashimoto's thyroiditis. // Laryngoscope, 1997, v. 107, p. 95-100.

184. Wynford-Thomas D. Origin and progression of thyroid epithelial tumours: cellular and molecular mechanisms. // Hormone Research, 1997, v. 47, p. 145157.

185. Yamamoto Y., Izumi K., Otsuka H. An immunohistochemical study of epithelial membrane antigene, cytokeratin and vimentin in papillary thyroid carcinoma. // Cancer, 1992, v. 70, p.2326-2333.

186. Yoshida A., Kamma H., Asaga T. et al. Proliferative Activity in Thyroid Tumors. // Cancer, 1992, v. 69, p. 2548-2552.

187. Yoshida A., Nakamura Y., Imada T. et al. Apoptosis and proliferative activity in thyroid tumors. // Surgery Today, 1999, v. 29, p. 204-208.

188. Zardo F., Soldo P., Altissimi G. et al. Hashimoto thyroiditis and thyroid cancer: a report of a clinical case and a review of the literature. Abstract. // G Chir, 1999, v. 20.

189. Zou M., Shi Y., Farid N. et al. Low rate of ret proto-oncogene activation (PTC/retTPC) in papillary thyroid carcinomas from Saudi Arabia. // Cancer, 1994, v. 73, p. 176-180.