Морфология и пролиферативная активность микрокарциномы щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Ланцов, Дмитрий Сергеевич

  • Ланцов, Дмитрий Сергеевич
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 0,
  • Специальность ВАК РФ14.00.15
  • Количество страниц 112
Ланцов, Дмитрий Сергеевич. Морфология и пролиферативная активность микрокарциномы щитовидной железы: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.15 - Патологическая анатомия. . 0. 112 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ланцов, Дмитрий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Актуальные вопросы терминологии, морфологии и оценки агрессивности микрокарцином щитовидной железы (обзор литературы)

1.1. Определение, терминология и распространенность микрокарцином

1.2. Клинико-морфологическая характеристика и классификация микрокарцином щитовидной железы

1.3. Некоторые морфологические и молекулярно-биологические особенности микрокарцином

ГЛАВА II. Общая характеристика материала и методов исследования

ГЛАВА III. Результаты исследования.

3.1. Результаты морфологического изучения микрокарцином щитовидной железы различного гистологического строения

3.1.1. Папиллярная микрокарцинома

3.1.2. Фолликулярная микрокарцинома

3.1.3. Медуллярная микрокарцинома

3.2. Результаты исследования сочетанной патологии щитовидной железы при микрокарциноме

3.3. Анализ пролиферативной активности и ее корреляция с морфологическими и молекулярно-генетическими (статус ВКА!7) особенностями папиллярной микрокарциномы

ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфология и пролиферативная активность микрокарциномы щитовидной железы»

Актуальность работы. В настоящее время в литературе существуют значительные разногласия в понятиях и терминологии микрокарцином (МК) щитовидной железы (ЩЖ), что связано с отсутствием общепринятой классификации. Большинство исследователей сходится в одном - МК ЩЖ являются разновидностью рака щитовидной железы (РЩЖ) [118], однако в вопросах, касающихся максимального размера опухоли, клинических проявлений и гистологического типа существует множество различных мнений. Традиционно РЩЖ разделяют на пальпируемые, клинически проявляющиеся опухоли и карциномы, которые являются случайной гистологической находкой. Широкое применение ультразвукового, исследования в последние годы привело к раннему выявлению и хирургическому удалению многих непальпируемых новообразований ЩЖ, что в свою очередь поставило вопрос о пограничном размере опухоли, который позволил бы отнести её в ту или иную группу риска агрессивности течения заболевания. Анализ опухолевых супрессорных генов показал, что папиллярная микрокарцинома (ПМК) и клинически проявляющиеся папиллярные карциномы являются патогенетически родственными опухолями ЩЖ [47]. Попытки проанализировать пролиферативную активность клеток ПМК были немногочисленны и полученные данные не позволяют дать объективную оценку, т.к. некоторые из них противоречат

Т* / 700 1 друг другу [15, 45, 53, 108, 110]. Мутации ВЯЛЕ /, как одного из довольно частых молекулярно-генетических событий в развитии папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ), в ПМК ЩЖ посвящены лишь единичные работы [80, 112]. Сведения о связи мутационного статуса ВЯАР с агрессивностью опухоли противоречивы [80, 84, 91, 112, 121], а состояние ВЯАР в ПМК с различной пролиферативной активностью опухолевых клеток не изучено. Отсутствие признаков, по которым можно прогнозировать биологическое поведение МК ЩЖ, не позволяет разработать универсальную тактику лечения. При этом наибольшие разногласия вызывает вопрос об объеме хирургического вмешательства.

Учитывая вышеизложенное, нами проведен анализ 472 случаев МК

ЩЖ.

Цель исследования заключается в представлении морфологической характеристики микрокарциномы щитовидной железы и определении роли маркеров пролиферативной активности клеток Кл-67, МСМ2 и циклина01 в оценке потенциала биологической агрессивности папиллярной микрокарциномы.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Представить сравнительную морфологическую характеристику микрокарцином щитовидной железы различного гистологического строения (имеющих максимальный размер первичной опухоли до 10 мм включительно) и рака щитовидной железы более крупного размера.

2. Установить частоту и характер сочетанной (фоновой) патологии при микрокарциноме щитовидной железы (хронический тиреоидит, узловой зоб и др.).

3. Оценить пролиферативную активность клеток папиллярной микрокарциномы и папиллярного рака щитовидной железы большего размера по экспрессии молекулярных маркеров Кь67, МСМ2 и циклина 01, ассоциирующихся с клеточным циклом и делением клетки.

4. Изучить корреляцию показателей пролиферативной активности клеток папиллярной микрокарциномы щитовидной железы с размером опухоли, наличием капсулы и инвазии, долей участков солидно-трабекулярного строения в опухоли, наличием регионарных метастазов и мутации ВЫРтт9А.

Научная новизна исследования заключается в уточнении показателей пролиферативной активности клеток ПМК ЩЖ в зависимости от размера, гистологического строения и признаков агрессивности опухоли (инвазивный рост и метастазирование), что может быть использовано в определении тактики лечения послеоперационных больных. Определена частота мутации

Т*/ 100 1

ВЯАР ' в ПМК ЩЖ и её корреляция с гистологическим вариантом опухоли, морфологическими признаками агрессивности опухолевого роста и пролиферативной активностью, что особенно значимо в свете проводимых в последнее время успешных попыток по поиску препарата для генной терапии ВМРТ1799А позитивного РЩЖ.

Научно-практическая значимость работы состоит в том, что для установления потенциала злокачественности ПМК предлагается использовать комплекс морфологических критериев наряду с молекулярными маркерами пролиферативной активности опухолевых клеток. В работе показано, что с повышением размера ПМК увеличивается число опухолей с наличием инвазивных свойств, инвазия становится более выраженной (в том числе в капсулу железы и за её пределы), увеличивается частота регионарного метастазирования опухоли. Пролиферативная активность ПМК ЩЖ, оцененная по содержанию клеток опухоли, экспрессирующих К1-67, МСМ2 и циклин в ПМК размером 1-7 мм существенно ниже по сравнению с ПМК размером 8-10 мм и ПРЩЖ большего размера, что может свидетельствовать о более благоприятном биологическом поведении опухолей размером 7 мм и менее. Пролиферативная активность снижена в опухолях с отсутствием инвазии и невысокой долей солидно-трабекулярного компонента (< 20%).

Однако следует отметить тот факт, что при любом размере ПМК (даже в единичных ПМК размером 1 мм) встречаются опухоли с высокой экспрессией маркеров пролиферативной активности (выше уровня медианы). Напротив, в ПМК большого размера (в том числе и среди ПМК размером 10 мм) встречаются опухоли с низкими показателями пролиферативной активности, отсутствием инвазии и метастазов. Следовательно, выявление потенциально агрессивных опухолей необходимо проводить в каждом конкретном случае ПМК ЩЖ с учетом гистологических критериев (размер опухоли, многофокусное поражение, доля солидно-трабекулярных участков, наличие и степень инвазии опухоли), а также пролиферативной активности опухолевых клеток.

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1. МК ЩЖ - гетерогенная группа опухолей, в которой встречается папиллярный (94,9%), фолликулярный (3,4%) и медуллярный рак (1,7%). МК ЩЖ в каждом из гистологических типов не имеет специфических морфологических признаков (за исключением размера), которые были бы характерны только для МК и отсутствовали в РЩЖ большего размера.

2. В целом для группы ПМК ЩЖ в сравнении с ПРЩЖ большего размера характерно менее агрессивное биологическое поведение, заключающееся в сниженной частоте и степени инвазивного роста, более низкой частоте метастазирования в регионарные лимфатические узлы.

3. Оценку и выявление потенциально агрессивных ПМК ЩЖ необходимо проводить в каждом конкретном случае по совокупности гистологических критериев с учетом данных о пролиферативной активности клеток опухоли.

Связь темы диссертации с планом научных работ ГУ МРНЦ РАМН. Диссертационная работа выполнена в рамках плановой. НИР ГУ МРНЦ РАМН на тему «Диагностика, лечение и реабилитация больных новообразованиями щитовидной железы, пострадавших в результате Чернобыльской аварии в детском и подростковом возрасте» (№ государственной регистрации 0120.0 501317).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции, посвященной празднованию 85-летия Смоленской государственной медицинской академии (г.Калуга, 18 марта 2005 г.), на заседании Ученого совета ГУ МРНЦ РАМН (г.Обнинск, 18 апреля 2005 г., протокол №4). Результаты диссертационного исследования представлены в стендовых докладах на 77- конференции эндокринологов Японии (г.Киото, Япония, 24-26 июня 2004 г.) и 20м Европейском конгрессе патологов (г.Париж, Франция, 3-8 сентября 2005 г.). Основные результаты диссертационной работы нашли отражение в 6 публикациях, включая главу монографии, а также статьи в отечественных и иностранных журналах.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции клинического радиологического сектора и лаборатории, радиационной патоморфологии экспериментального сектора ГУ МРНЦ РАМН 12 февраля 2007 г.

Конкретное личное участие автора в получении научных результатов. Автором диссертации обоснована актуальность темы, сформулированы цель, задачи исследования и выводы. Диссертант лично систематизировал и провел микроскопический анализ архивного гистологического материала, накопленного в лаборатории патологической анатомии ГУ МРНЦ РАМН за период с 1986 по 2002 гг. Автор самостоятельно выполнил иммуногистохимические исследования маркеров пролиферативной активности клеток ПМК ЩЖ, провел статистический анализ полученных результатов. Молекулярно-генетические исследования мутации

ВМРТ1799Л сделаны совместно с сотрудниками Биомедицинской школы Университета г.Нагасаки (Япония).

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Ланцов, Дмитрий Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Микрокарциномы щитовидной железы — гетерогенная группа опухолей с максимальным размером первичного опухолевого очага до 10 мм включительно, в которой с различной частотой обнаружены папиллярный (94,9%), фолликулярный (3,4%) и медуллярный рак (1,7%).

2. Микрокарциномы не имеют качественных морфологических признаков, позволяющих отличить их от рака щитовидной железы более крупного размера. Количественные отличия папиллярных микрокарцином от макрокарцином заключаются в менее агрессивных свойствах микрокарцином, выражающихся в меньшей частоте инвазивного роста в капсулу щитовидной железы (16,5% ср. 41,0%), кровеносные и лимфатические сосуды (6,1% ср. 24,5%), меньшей частоте экстратиреоидного распространения (3,8% ср. 16,4%) и регионарного метастазирования (17,1% ср. 42,5%).

3. Микрокарциномы в 71,3% случаев диагностированы на фоне другой патологии щитовидной железы. Среди сопутствующей (фоновой) патологии зарегистрированы хронический тиреоидит (27,3%), зобная трансформация щитовидной железы (12,2%), фолликулярная аденома (4,3%>) и диффузный токсический зоб (1,4%), которые в 26,1% случаев сочетались друг с другом и микрокарциномой.

4. Уровень пролиферативной активности папиллярных микрокарцином коррелирует с размером опухолей: доля опухолевых клеток, экспрессирующих Ю-67 и циклин Б1, ниже в микрокарциномах размером 1-7 мм по сравнению с микрокарциномами размером 8-10 мм и папиллярными макрокарциномами. Пролиферативная активность папиллярных микрокарцином размером 8-10 мм не отличается от таковой папиллярных макрокарцином. Индекс метки МСМ2 ниже в папиллярных микрокарциномах размером 1 -4 мм по сравнению с более крупными опухолями.

5. Пролиферативная активность папиллярных микрокарцином не коррелирует с наличием собственной капсулы опухоли и регионарных метастазов.

6. Экспрессия К1-67 и МСМ2 значительно выше в папиллярных микрокарциномах, обладающих инвазивным ростом, опухолях с наличием солидно-трабекулярного компонента, индекс метки Кл-67, МСМ2 и циклина Б1 повышен в опухолях с наличием мутации

ВКА¥П799А

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К оценке потенциала злокачественности папиллярных микрокарцином щитовидной железы следует подходить индивидуально, используя комплекс морфологических критериев (инвазивные свойства опухоли и метастазирование в регионарные лимфатические узлы) наряду с молекулярными маркерами пролиферативной активности опухолевых клеток.

2. Синхронное повышение доли Кь67 и МСМ2 - экспрессирующих клеток в папиллярных микрокарциномах может служить дополнительным маркером потенциально агрессивных опухолей с повышенной способностью к инвазии в сосуды, капсулу щитовидной железы и экстратиреоидному распространению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ланцов, Дмитрий Сергеевич, 0 год

1. Бомаш М.Ю: Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы.-М.-1981.-176 с.

2. Валдина Е.А. Заболевания щитовидною железы (2-е изд.).-СПб: Питер, 2001.-416 с.3; Воронецкий И.Б. Ранний рак и узловые образования щитовидной железы.// Автореф. дисс. канд.-М:-1980.-30 с.

3. Гольдбурт H.H., Перчук Б.Д., Маркин С.С., Македонская И.В. Малый рак щитовидной железы. //Арх.патол.-1996.-Т.58.- № 1.-С.56-58.

4. Демидов В.П., Гольберт З.В., Воронецкий И.Б., Сергеев С.А. Ранний рак щитовидной железы. // Вопр.онкол.-1981 .-Т.27.- № Г.-С.9-14.

5. Демидов В ■П., Гольберт З.В. Ранний рак щитовидной железы.// В кн.: Ранняя онкологическая патология. М. Медицина-1985.-0. 1:12-140.

6. Демидчик Е.П., Цыб А.Ф., Лушников Е.Ф. и др. Рак щитовидной железы у детей ( последствия аварии на Чернобыльской: АЭС).-М:Медицина, 1996.-208с.

7. Заридзе Д.Г., Пропп P.M. О «маленьком» раке щитовидной железы. // Арх.пат.-1973 .-T.35 .-№ 12.-С.24-28.

8. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) / Под. ред. Чиссова В:И., Старинского В.В., Петровой F.B.- M.: ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава, 2006.- 248 е.: ил.

9. Микрокарцинома щитовидной железы/ Лушников Е.Ф:, Втюрин Б.М., Цыб А.Ф. и др.- М.: Медицина, 2003.- 264с.:ил.

10. Ольшанский В.О., Демидов В.П., Воронецкий И.Б. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. Ракщитовидной железы. //Руководство для врачей. Под ред. В.И. Чиссова.-М.-1989.-С. 180-193.

11. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы.( 2-е изд.)- М.: Центр внедр.достиж.науки и техн. "Москва", 1995.-372 с.

12. Пачес А.И., Любаев B.JL, Шенталь В.В. и др. Современное состояние проблемы лечения рака щитовидной железы.//Вопросы онкологии,-1998.-Т. 44.-N5.-C.562-566.

13. Романчишен А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы.-СПб.-Наука, 1992.-260 с.

14. Свиридова Т.Е., Коган Е.А., Пальцев М.А., Середин В.П. Гистологические и молекулярно-биологические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы. // Арх.пат.-2002.-Т.64.-№ 6.-С. 19-23.

15. Фурманчук А.В., Русак Н.И. Скрытая онкологическая патология щитовидной железы.// Вопросы онкологии-1992.-Т.З8, № 7.-С.811-817.

16. Чазова Н.Л., Перчук Б.Д., Гольдбурт Н.Н. и др. Некоторые спорные вопросы верификации и классификации опухолей щитовидной железы. // Арх.патол.-1997.-Т 59.- №l.-C.33-36.

17. Albores-Saavedra J., Krueger J.E. C-cell hyperplasia and medullary thyroid microcarcinoma.//Endocrine Pathol., 2001.-Vol.l2.-P.365-377.

18. Aldabagh S.M., Truillio Y.P., Taxy J.B. Occult medullary thyroid carcinoma.// AmJ.Clin.Pathol. -1984.-Vol.85.-P.247-250.

19. Baudin E.,Travagli J.P.,Ropers J. et al. Microcarcinoma of the thyroid gland: the Gustave-Roussy institute experience.// Cancer.-1998.-Vol.83.-N3.-P.553-559.

20. Beressi N., Campos J.M., Beressi J.R. et al. Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: a retrospective analysis of eighty cases. // Thyroid.-1998.-Vol.8.N 11.-P. 103 9-1044.

21. Bondeson L., Ljunberg O. Occult thyroid carcinoma at autopsy in Malmo, Sweden. // Cancer.-198l.-Vol.47.-P.319-323.

22. Bondeson L., Ljunberg O. Occult papillary thyroid carcinoma in the young and the aged. // Cancer.-1984.-Vol. 53.- N8.-P. 1790-1792.

23. Bramley M.D., Harrison B.J. Papillary microcarcinoma of the thyroid gland. // Brit. J. Surg. 1996.- Vol.83 .-P. 1674-1683.

24. Bucci A., Shore-Freedman E., Gierlowski T. et al. Behavior of small thyroid cancers found by screening radiation-exposed individuals.// J. Clin. Endocrinol and Metabolism.- 2001.-Vol. 86(8).-P.3711-3716.

25. Cohen Y., Xing M., Mambo E. BRAF Mutation in Papillary Thyroid Carcinoma.// Journal of the National Cancer Institute.- 2003.- Vol. 95.- P.625-27

26. Davies H., Bignell G.R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer.// Nature.- 2002.-Vol.417(6892).- P.906-7

27. Fink A., Tomlinson G., Freeman J.et al. Occult micropapillary carcinoma associated with benign follicular thyroid disease and unrelated thyroid neoplasms. //Mod.Pathol.-1996.-Vol.9.-N8.-P.816-820.

28. Franssila K.O., Harach H.R. Occult papillary carcinoma of the thyroid in children and young adults. A systematic autopsy study in Finland // Cancer.-1986.-Vol. 58.-N 3.- P.715-719.

29. Freeman A., Morris L.S., Mills A.D. et al. Minichromosome maintenance proteins as biological markers of dysplasia and malignancy. // Clinical Cancer Recearch.- 1999.- Vol.5.- P.2121-2132

30. Fu M., Wang C., Li Z. et al. Minireview: Cyclin Dl: normal and abnormal function. // Endocrinology.- 2004.- vol.145.- P.5439-5447.

31. Furlan J.C., Bedard Y., Rosen I.B. Biologic basis for the treatment of microscopic,occult well-differentiated thyroid cancer. // Surgery.- 2001.- Vol. 130.-№6.-P. 1050-1054.

32. Furmanchuk A.W., Roussak N., Ruchti C. Occult thyroid carcinomas in the region of Minsk, Belarus. An autopsy study of 215 patients. // Histopathjlogy.-1993.-Vol.23 .-P.319-3 25.

33. Garnett M.J., Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene.// Cancer Cell.- 2004.- Vol. 6.- P.313-319.

34. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // The Journal of Immunology.- 1984.-Vol.133.-P. 1710-1715

35. Guida T, Salvatore G, Faviana P. et al. Mitogenic effects of the up-regulation of minichromosome maintenance proteins in anaplastic thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab.- 2005.- Vol.90(8).- P.4703-4709

36. Guyetant S., Dupre F., Bigorgne J.-CM. et al. Medullary thyroid microcarcinoma: a clinicopathologic study of 38 patients with no prior familian disease.// Hum.Pathol.-1999.-Vol.30.-P.957-963.

37. Harach H.R., Franssila K.O., Wasenius V. Occult papillary carcinoma of the thyroid, a "normal" finding in Finland. A systematic autopsy study. // Cancer.-1985-Vol.56.-P.531-538.

38. Harach H.R., Saravia E.,Zusman S.B. Occult papillary microcarcinoma of the thyroid a potencial pitfall of fine needle aspiration cytology? // J.Clin.Pathol.-1991 .-Vol.44.-P.205-207.

39. Hashimoto K., Araki K., Osaki M. et al. MCM2 and Ki-67 expression in human lung adenocarcinoma: prognostic implications. // Pathobiology.- 2004.-Vol. 71.- P.193-200

40. Hay I.D., Grant C.S., van Heerden J.A. et al. Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 535 cases observed in a 50 year period. // Surgery.-1992.-Vol. 112.-N 6.-P.1139- 1147.

41. Hazard J.B. Small papillary carcinoma of the thyroid.// Lab. Ivest.-1960.-Vol.9.-P.86-97.

42. Hefer T., Joachims H., Hashmonai M. et al. Highly aggressive behavior of occult papillary thyroid carcinoma.// J.Laryn.Otology.-1995.-Vol.109.-N 11.-P.l 109-1112.

43. Hori Y., Kashima K., Daa T. et al. Relationship between cell proliferation activity and morphological characteristics of papillary microcarcinoma in the thyroid of Graves disease.// Path.International.-1995.-Vol.45.Nll.-P.846-853.

44. Hubert J.P., Kiernan P.D., Bearhs O.H et al. Occult papillary carcinoma of the thyroid. // Arch. Surg.-1980.-Vol.115.N4.- P.394-398.

45. Hunt J.L., LiVolsi V.A., Baloch Z.V. et al. Microscopic papillary thyroid carcinoma compared with clinical carcinomas by loss of heterozygosity mutational profile. // The American Journal of Surgical Pathology.- 2003.-Vol.27(2).- P. 159166

46. Ishibashi T., Yoshimoto S., Tsunoda R. et al. Occult thyroid carcinoma manifested as a large mediastinal tumor. // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec.-1997.- Vol.59.-P.296-299.

47. Kachhara R., Nair S., Radhakrishnan V.V. et al. Solitary metastasis from occult follicular carcinoma of the thyroid mimicking trigeminal neurinoma. // Neurol Med Chir (Tokyo).-2001.- Vol.41.- P.360-363.

48. Kasai N., Sakamoto A. New subgrouping of small thyroid carcinomas.// Cancer.-1987.-Vol.60.-P. 1767-1770.

49. Kaserer K., Scheuba C., Neuhold N. et al. Sporadic versus familian medullary thyroid microcarcinoma. A histopathologic study of 50 consecutive cases.// Am.J.Surg.Pathol.-2001 .-Vol.25.-P. 1245-1251.

50. Khoo M.L., Beasley N.J., Ezzat S. et al. Overexpression of Cyclin D1 and underexpression of p27 predict lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2002.- 87(4).-P.l 814-1818.

51. Khoo M.L., Freeman J.L., Witterick I.J. et.al. Underexpression of p27/Kip in papillary microcarcinomas with gross metastatic disease. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2002.- 128(3).- P.253-257

52. Kimura E., Nikiforova M., Zhu Z. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma.// Cancer Research.2003.-Vol.63.-P. 1454-1457

53. Klinck G.H., Winship T. Occult sclerosing carcinoma of the thyroid.// Cancer.-1955.-Vol.8.-P.701-706.

54. Kodani I., Shomori K., Osaki M. et al. Expression of minichromosome maintenance2 (MCM2), Ki-67, and Cell-Cycle-Related molecules, and apoptosisin the normal-dysplasia-carcinoma sequence of the oral mucosa. // Pathobiology.-2001.- Vol.69.- P. 150-158

55. Krueger J., Maitra A., Albores-Saavedra J. Inheried medullary microcarcinoma of the thyroid. A study of 11 cases.// Am.J. Surg.Pathol.-2000.-Vol.24.-P.853-858.

56. Krueger S., Thorns C., Stocker W. et al. Prognostic value of MCM2 immunoreactivity in stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. // European Urology.- 2003.- Vol. 43.- P. 138-145

57. Lang W., Borrusch H., Bauer L. Occult carcinomas of the thyroid. Evaluation of 1020 sequental autopsies.// Am. J.Clin. Pathol. -1988.- Vol 90.- P.72-76.

58. Lima J., Trovisco V., Soares P. et al. BRAF mutations are not a major event in post-chernobyl childhood thyroid carcinomas.// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2004.- Vol.89(9).- P.4267-4271

59. Lin J.-D., Chao T.-C., Weng H.-F. et al. Clinical presentations and treatment for 74 occult thyroid carcinoma.// Am.J.Clin.Oncol.-1996.-Vol.l9.-N5.-P.504-508.

60. Lin J-D., Huang B-Y., Chang H-Y. Clinical experience in the diagnosis of 127 papillary thyroid microcarcinomas.// Endocrine-related Cancer.-1998.-Vol.5.-P.239-245.

61. Lin K.-D., Lin J.-D., Huang H.-S. Clinical presentations and predictive variables of thyroid microcarcinoma with distant metastasis. // Int. Surg.-1997.-Vol.82.N 4.-P.378-381.

62. Lin K.-D., Lin J.-D., Huang H.-S. et al. Skull metastasis with brain invasion from thyroid papillary microcarcinoma. // J. Formos Med. Assoc.- 1997.- Vol.96.-№4.- P.280-282.

63. Lopez F., Belloc F., Lacombe F. et al. Modalities of synthesis of Ki67 antigen during the stimulation of lymphocytes. // Cytometry.- 1991.- Vol.12.- P.42-49

64. MacCallum D.E., Hall P.A. The location of pKi67 in the outer dense fibrillary compartment of the nucleolus points to a role in ribosome biogenesis during the cell division cycle. // Journal of Pathology.-2000.- Vol.190.- P.537-544

65. Mar K.C., Eimoto T., Nagaya S. et al. Cell proliferation marker MCM2, but not Ki67, is helpful for distinguishing between minimally invasive follicular carcinoma and follicular adenoma of the thyroid. // Histopathology.- 2006.-Vol.48(7).- P.801-807

66. Martinez-Tello F.J., Martinez-Cabruja R., Fernandes-Martin J. et al. Occult carcinoma of the thyroid. A systematic autopsy study from Spain of two series performed with two different methods. // Cancer.-1993.-Vol. 71.-N 12.-P. 4022 -4029.

67. Mazzaferri E.L., Jhiang S.M. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer.//Am. J.Med.-1994.-Vol.97.-N5.-P.418-428.

68. Mazziotti G., Rotondi M., Manganella G. et al. Medullary thyroid cancer, papillary thyroid microcarcinoma and Graves disease: an unusual clinical coexistence.// J.Endocrinol.Invest.-2001 .-Vol.24.-P.892-896.

69. Meng M.V., Grossfeld G.D., Williams G.H. Minichromosome maintenance protein 2 expression in prostate: characterization and association with outcome after therapy for cancer.// Clinical Cancer Research.- 2001.- Vol.7.- P.2712-2718

70. Mercer K., Pritchard C. Raf proteins and cancer: B-Raf is identified as a mutational target.// Biochemica et Biophysica Acta.- 2003.- Vol.1653.- P.25-40

71. Mitselou A., Vougiouklakis T., Peschos D. et al. Occult thyroid carcinoma. A study of 160 autopsy cases. The first report for the region of Epirus-Greece.// Anticancer Res.-2002.-Vol.22.-P.427-432.

72. Mitsutake N., Knauf J., Mitsutake S. et al. Conditional BRAFV600E Expression Induces DNA Synthesis, Apoptosis, Dedifferentiation, and Chromosomal Instability in Thyroid PCCL3 Cells.// Cancer Res.- 2005.-Vol.65(6).- P.2465-2473

73. Molecular Biology of the Cell / Alberts B., Johnson A., Lewis J. et al. 4th ed.-Garland.- 2002

74. Muller-Hocker J. Immunoreactivity of p53, Ki-67, and Bcl-2 in oncocytic adenomas and carcinomas of the thyroid gland. // Hum Pathol.- 1999.- vol.30.-p.926-933.

75. Nakagawa T., Takashima T., Tomiyama K. Differential diagnosis of a lateral cyst and solitary cystic lymph node metastasis of occult thyroid papillary carcinoma. // The J. of Laryngology & Otology.- 2001.- Vol.115.- P.240-242.

76. Namba H., Nakashima M., Hayashi T. et al. Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers.// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2003.- Vol.88(9).- P.4393-4397

77. Nasir A.,Chaudhry A.Z.,Gillespie J.,Kaiser H.E. Papillary microcarcinoma of the thyroid: A clinico-pathologic and prognostic review.// In vivo.-2000.-Vol. 14.-P.367-376.

78. Neuhold N., Kaiser H., Kaserer K. Latent carcinoma of the thyroid in Austria: a systematic autopsy study.// Endocrine Pathol.-2001.-Vol.12.-N l.-P. 23-31.

79. Nikiforova M., Ciampi R., Salvatore G. Low prevalence of BRAF mutations in radiation-induced thyroid tumors in contrast to sporadic papillary carcinomas.// Cancer Lett.- 2004.- Vol.209.- P. 1-6

80. Nishikawa M.,Toyoda N.,Yonemoto T. et al. Occult papillary thyroid carcinoma in Hashimotos thyroiditis presenting as a metastatic bone tumor.// Endocrine J.-1998.-Vol.45.-N 1.-P.111-116.

81. Noguchi S., Yamashita H., Murakami N. et al. Small carcinomas of the thyroid-a long-term follow-up of 867 patients. // Arch. Surg.-1996.-Vol. 131.-P.187-191.

82. Ottino A., Pianozola H.M., Castelletto R.H. Occult papillary thyroid carcinoma at autopsy in La Plata, Argentina. // Cancer.-1989.-Vol.64.- P.547-551.

83. Ouyang B., Knauf J., Smith E. et al. Inhibitors of Rar kinase activity block growth of thyroid cancer cells with RET/PTC or BRAF mutations in vitro and in vivo.//Clin Cancer Res.- 2006.- Vol.l2(6).- P.1785-1793

84. Pardal-de-Oliveira F., Viera F. Occult papillary carcinoma of the thyroid gland with extensive osseous metastases-a case report with review of the literature.// Pathol.Res.Pract.-1999.-195 .-P.711 -714.

85. Piersanti M., Ezzat S., Asa S.L. Controversies in papillary microcarcinoma of the thyroid. // Endocrine Pathology.-2003.-Vol.l4.-P.l83-192.

86. Puxeddu E., Moretti S., Elisei R. BRAFV599E mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas.// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2004.- Vol.89(5).- P.2414-2420

87. Ramnath N, Hernandez F .J., Tan D-F. et al. MCM2 is an independent predictor of survival in patients with non-small-cell lung cancer. // J Clin Oncol.- 2001.-Vol. 19.-P. 4259-4266.

88. Rosai J., LiVolsi V.A., Sobrinho-Simoes M., Williams E.D. Renaming papillary microcarcinoma of the thyroid gland: The Porto proposal. // International Journal of Surgical Pathology.- 2003.- Vol.11(4).- P.249-251.

89. Rosen I.B., Azadian A., Walfish P.G. Adverse aspects of small thyroid cancer and need for treatment.// Head Neck.-1995.-Yol.l7.-P.373-376.

90. Saiz A.D., Olivera M., Rezk S. et al. Immunohistochemical expression of cyclin Dl, E2F-I, and Ki-67 in benign and malignant thyroid lesion. // Journal of Pathology.- 2002.- Vol.198.- P. 157-162

91. Salvadori B., Bo R., Pilotti S. et al. «Occult» papillare carcinoma of the thyroid: a questionable entity. //Eur.J.Cancer.-1993.-Vol. 29A.-N13.-P.1817-1820.

92. Salvatore G., De Falco., Salerno P. et al. BRAF is a therapeutic target in aggressive thyroid carcinoma.// Clin Cancer Res.- 2006.- Vol.l2(5).- P.1623-1629

93. Sampson R.J., Key C.R., Buncher C.R., Iijima S. Thyroid carcinoma in Hiroshima and Nagasaki: prevalence of thyroid carcinoma at autopsy. //JAMA.-1969.-Vol.209.-P.65-70.

94. Sampson R.J., Woolner L.B., Bahn R.C., Kurland L.T. Occult thyroid carcinoma in Olmsted County, Minnesota: prevalence at autopsy compared with that in Hiroshima and Nagasaki, Japan. // Cancer.-1974.-Vol.34.- N 6.-P. 20722076.

95. Sampson R.J. Prevalence and significance of occult thyroid cancer.// In «Radiation-associated thyroid carcinoma» Ed. De Groot L.J.-New York. Grune & Stratton.-1977.-P. 137-153.

96. Schaarschmidt D., Ladenburger E., Keller C. et al. Human Mem proteins at a replication origin during the G1 to S phase transition. // Nucleic Acids Research.-2002.- Vol.30 №19.- P.4176-4185

97. Severskaia N., Saenko V., Il'in A. et al. RET and GFRA1 germline polymorphisms in medullary thyroid cancer patients.// Mol Biol (Mosk).- 2006.-Vol.40(3).- P.425-35

98. Soares P., Trovisco V., Rocha A. BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are alternative events in the etiopathogenesis of PTC.// Oncogene.-2003.- Vol.22(29).- P.4578-80

99. Sobrinho-Simoes M.A., Sambade M.C., Concalves V. Latent thyroid carcinoma at autopsy. A study from Oporto, Portugal.// Cancer.-1979.-Vol.43.-P. 1702-1706.

100. Sridhar S., Hedley D., Siu L. Raf kinase as a target for anticancer therapeutics.// Mol. Cancer. Ther.- 2005.-Vol.4(4).- P.677-685

101. Stoeber K., Tlsty T.D., Happerfield L. et al. DNA replication and human cell proliferation. //Journal of Cell Science.- 2001.- Vol.114.- p.2027-2041.

102. Sugino K., Ito K., Ozaki O. Et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid.// J.Endocrinol.Invest.-l 998.-Vol.21.-P.445-448.

103. Sugitani I., Yanagisawa A.,Shimizu A. et al. Clinicopathologic and immunohistochemical studies of papillary thyroid microcarcinoma presenting with cervical lymphadenopathy.// World J.Surg.-1998.-Vol.22.-N7.- P. 731-737

104. Sugitani I., Fujimoto Y. Symptomatic versus asymptomatic papillary thyroid microcarcinoma: A retrospective analysis of surgical outcome and prognostic factors.// Endocrine J.-1999.-Vol.46.-№ 1.-P.209-216.

105. Timler D., Tazbir J., Matejkowska M. et al. Expression of proteins: D1 cyclin and Ki-67 in papillary thyroid carcinomas. // Folia Histochemica et cytobiologica.-2001.- Vol.39.- Suppl.2.- P.201-202.

106. Tourniaire J., Bernard M.H., Bizollon-Roblin M.H. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid. 179 cases reported since 1973. // Presse Med.- 1998.-Vol.27(29).- P. 1467-1469

107. Trovisco V, Soares P, Preto A. et al. Type and prevalence of BRAF mutations are closely associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients' age but not with tumour aggressiveness.// Virchows Arch.- 2005.- Vol.446.- P.589-595

108. Trovisco V., Vieira de Castro I., Soares P. et al. BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma.// J Pathol.-2004.- Vol.202(2).- P.247-51

109. Verge J., Guixa J.,Alejo M. et al. Cervical cystic lymph node metastasis as first manifestation of occult papillare thyroid carcinoma: report of seven cases. // Head and Neck.-1999.-Vol.21.-P.370-374.

110. Wang S., Lloyd R.V., Hutzler M.J. et al. The role of cell cycle regulatory protein, cyclin Dl, in the progression of thyroid cancer. // Modern Pathology.-2000.-Vol. 13(8).-p.882-887.

111. Witterick I.J., Abel Sh., Hartwick W. et al. Incidence and types of nonpalpable thyroid nodules in thyroids removed for palpable disease.// .Otolaryngology.-1993.- Vol.22 -.N 4.-P.294-300.

112. Woolner L.B., Lemmon M.L., Bears O.H. et al. Occult papillary carcinoma of the thyroid gland: a study of 140 cases observed in a 30 year period.// J. Clin. Endocrinol.-1960.-Vol.20.-P.89-105.

113. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. / DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., Eng C. (Eds.).- Lyon.: IARC Press, 2004

114. Xing M., Westra W., Tufano R. et al. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer.// J Clin Endocrinol Metab.- 2005.-Vol.90(12).- P.6373-6379

115. Xu X., Quiros R., Gattuso P. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines.// Cancer Research.-2003.- Vol.63.- P.4561-4567

116. Yamashita H., Noguchi S., Murakami N. et al. Extracapsular invasion of lymph node metastasis. A good indicator of disease recurrence and poor prognosis in patients with thyroid microcarcinoma.// Cancer.-1999.-Vol.86.-N 5.-P.842-849.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.