Рак легкого у женщин (клиника, лечение, прогноз) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Жураев, Элёр Эргашбоевич

• Жураев, Элёр Эргашбоевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жураев, Элёр Эргашбоевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы, предрасполагающие к развитию рака легкого у женщин.

1.2. Биологические особенности рака легкого.

1.3. Роль гормонов в развитии рака легкого.

1.4 Генетические особенности рака легкого у женщин.

1.5. Гистологические отличия рака легкого у мужчин и женщин.

1.6. Различия в прогнозе заболевания в зависимости от пола.

1.7. Pgp и немелкоклеточный рак легкого.

ГЛАВА 2. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА

ЛЕГКОГО У ЖЕНЩИН.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Клинико-анатомические формы рака легкого и локализация опухоли у женщин.

2.3. Морфологические особенности рака легкого у женщин.

2.4. Стадирование и распространенность опухолевого процесса.

2.5. Виды проведенного лечения (хирургический и комбинированный).

2.6. Объем и характер хирургического вмешательства.

2.7. Первично-множественные опухоли у женщин, больных раком легкого.

2.8. Методы исследования экспрессии молекулярных факторов.

2.9. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИМФОГЕННОГО

МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА ЛЕГКОГО У ЖЕНЩИН.

3.1. Характеристика лимфогенного метастазирования центрального рака легкого.

3.2. Характеристика лимфогенного метастазирования периферического рака легкого.

3.2.3. Характеристика лимфогенного метастазирования периферического рака легкого в зависимости от значения символа «Т».

3.3. Сравнительная оценка лимфогенного метастазирования центрального и периферического рака легкого.

3.4. Клинико-анатомическая характеристика периферического рака легкого небольших размеров у женщин.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО У ЖЕНЩИН И МУЖЧИН.

4.1. Непосредственные результаты.

4.2. Отдаленные результаты лечения женщин больных раком легкого

ГЛАВА 5. ЭКСПРЕССИЯ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ В КЛЕТКАХ НМРЛ И ОКРУЖАЮЩЕЙ НОРМАЛЬНОЙ ТКАНИ ЛЕГКОГО У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН.

5.1. Экспрессия маркера множественной лекарственной резистентности Pgp в клетках немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани легкого у мужчин и женщин.

5.2. Экспрессия эстрогеновых рецепторов бета в клетках немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани легкого в зависимости от пола.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак легкого у женщин (клиника, лечение, прогноз)»

В 2005 году в США диагностировано 172570 больных раком легкого (93000 мужчин 79560 женщин) и 163510 пациентов (90490 мужчин 73020 женщин) умерли от этого заболевания [A. Jemal, Т. Murray, Е. Ward, 2005]. Так как рак легкого в ранних стадиях протекает бессимптомно, только в 18% он диагностируется как локальное заболевание, в 38% рак распространяется на регионарные лимфатические узлы или за пределы первичного очага (ме-стнораспространенные) и в 37% пациенты имеют отдаление метастазы. По данным J.B. Fu 5-летняя выживаемость при локальном заболевании составляет 51,3%, при местнораспространенном заболевании — уже 17,1%, и при отдаленных метастазах —2,1% (J.B. Fu, T.Y. Kau, R.K. Severson and G.P. Kalem-kerian, 2005). Женщины имеют лучшие показатели выживаемости при каждой стадии заболевания (Н.Г. Таболиновский, 1980, K.S. Albain, J.J. Crowley, М. LeBlanc and R.B. Livingston, 1991). У женщин длительность курения влияет на прогноз и выживаемость: риск смерти более высок у курящих женщин по сравнению с некурящими, это различие не отмечается у мужчин (Т. Nord-quist, G.R. Simon, 2004).

Рак легкого (РЛ) это лидирующая причина смерти женщин от онкологических заболеваний. РЛ у женщин является одной из малоизученных проблем клинической онкологии. Несмотря на рост заболеваемости и смертности от РЛ, особенно в последние десятилетия, частота распространения его неодинакова среди мужчин и женщин: последние заболевают реже. РЛ более характерен для мужчин, тем не менее, соотношение заболевших мужчин и женщин изменилось с 3,65 в 1975 г до 1,65 в 1999 (J.B. Fu, T.Y. Kau, R.K. Severson and G.P. Kalemkerian). Это связывают, в первую очередь, с увеличение числа курящих женщин (Patel J.D., Bach Р.В., 2004; Belani Ch. P., 2007). У некурящих женщин, больных РЛ, выживаемость выше, чем у тех, кто курит, тогда, как у мужчин такого различия не отмечается (Jennifer В. Fu, Т. Ying Kau, 2005). Имеющиеся данные указывают на различие факторов риска заболевания раком легкого и прогноза его течения в зависимости от пола пациента (Schiller J., Socinski М., 2006). Таким образом, половые различия, биологические и клинико-морфологические особенности дают основание считать РЛ у женщин заболеванием, подлежащим самостоятельному рассмотрению. В связи с этим представляет интерес изучение возможностей и результатов хирургического лечения PJI у женщин.

Одной из характеристик, определяющих особенности клинического течения заболевания и результатов хирургического лечения, является клинико-анатомическая форма опухолей. У женщин достоверно чаще (68%) выявляется периферический рак, что определяет выполнение, в основном, органосо-храняющих операций (Таболиновский Н.Г., 1980; Вагнер Р.И., 1987; Волков С.М., 2004; Boffetta Z.G., 1998; Toh H J., 2003; Dougherty et al., 2006).

Вопросам лечения PJI и результатам хирургического лечения посвящена многочисленная литература. Выявлено, что пол, наряду с другими факторами, имеет определенную прогностическую значимость для результатов лечения PJI. Вместе с тем при оценке этих результатов большинство авторов не учитывают фактор пола и поэтому результаты лечения PJI у женщин освещены недостаточно. В настоящее время не имеется достаточного полного представления о характере и объеме лечения больных PJI женщин.

В последние годы стало очевидным, что возникновение и прогрессия опухоли во многом связаны со структурными особенностями клеточного генома и его мутациями (Зборовская И.Б. 2003; Fontani G. et al., 1995; J.L. Tur-geon, D.P. McDonnell, K.A. Martin, 2004).

Женщины более подвержены действию канцерогенов табака, наряду с более низкой частотой развития РЛ по сравнению с мужчинами. Попытки объяснения таких эпидемиологических выводов привели к интенсивному сравнительному изучению особенностей рака легкого у мужчин и женщин (Belani Ch., Marts Sh., Schiller J. et al., 2006). Связанный с курением РЛ характеризуется различного типа повреждениями в ДНК эпителиальных клеток легкого. Формирование индуцированных канцерогенами нарушений в ДНК связано с ферментной активацией некоторых проканцерогенов, главными из которых считаются полициклические ароматические углеводороды.

Современные данные биологи и генетики опухолей позволили найти объяснение факторам риска, связанным с развитием РЛ. Лучшее понимание биологических, молекулярных и генетических аспектов может помочь в выяснении особенностей прогрессии заболевания. В результате проведенных исследований установлен ряд особенностей в обмене и экскреции некоторых белковых и стероидных гормонов в исследуемых группах больных РЛ и хронической пневмонией. У 69% больных PJI обнаружено высокое содержание АКТГ (адренокортикотропный гормон), в 2-10 раз превышающее его нормальный уровень в плазме (150 мг/мл). Повышение АКТГ в плазме происходит вследствие образования эктопического АКТГ у большинства больных PJI (Таболиновский Н.Г., 1980, H.H. Nelson, D.C. Christiani, 1999, К. Sugio, Н. Uramoto, 2005).

Связь эстрогенов с развитием немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) была доказана в японских исследованиях с участием некурящих женщин. Выяснилось, что выживаемость пожилых пациенток (менопаузальный период) выше, чем более молодых. По данным клинического исследования CWOG одногодичная выживаемость женщин старше 70 лет составляет 34%, тогда как у женщин моложе 45 лет этот показатель равен 11%. Необходимо дальнейшее четкое понимание связи риска возникновения рака легкого с полом, факторами окружающей среды и генетическими факторами.

В гормонально чувствительных тканях, таких как ткани молочной железы и яичников эстрогены регулируют транскрипцию необходимых генов через воздействие на эстрогеновые альфа или бета рецепторы. Необходимое для физиологии нормальных тканей воздействие эстрогенов может также активизировать канцерогенез. Эстрогеновые рецепторы бета и, в меньшей степени, альфа экспрессируются в большинстве случаев немелкоклеточного рака легкого. Так по данным различных исследований бета эстрогеновые рецепторы экспрессируют до 75% опухолей (Ali G., Skov B.G., Kawai Н., 2008). Интересные результаты опубликованы M.J. Fasco и соавторами. По их данным альфа эстрогеновые рецепторы определяются в 85% случаев HMPJ1 у женщин и в 15% у мужчин, тогда как бета рецепторы — в 92% случаев у женщин и в 69% у мужчин. Таким образом, большинство опухолей легкого у женщин экспрессируют эстрогеновые рецепторы. Известно, что эстрогены играют одинаковую роль в физиологии нормальных тканей легкого и в биологии HMPJI. Исследования in-vitro подтвердили, что клетки HMPJI отвечают на воздействие эстрогенов и антиэстрогенов, вызывая эндогенную экспрессию генов.

Таким образом, проблема PJI у женщин является актуальной. Её изучение с использованием современных биологических и молекулярногенетических маркеров позволит разработать пути улучшения хирургического и комбинированного методов лечения.

Цель исследования

Совершенствование индивидуального прогнозирования и лечения не-мелкоклеточного рака легкого у женщин на основе изучения клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей опухоли.

Задачи исследования:

1. Изучение особенностей клинического течения и регионарного ме-тастазирования рака легкого у женщин.

2. Проведение сравнительного анализа морфологических и клинико-анатомических характеристик рака легкого у женщин и мужчин.

3. Изучение статуса эстрогеновых рецепторов (3 в клетках рака легкого различных гистологических вариантов с выделением групп больных для возможного адъювантного лечения антиэстрогенами.

4. Исследование экспрессии маркера множественной лекарственной резистентности Pgp в клетках немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани легкого у мужчин и женщин.

5. Проведение сравнения отдаленных результатов хирургического лечения рака легкого у женщин и мужчин в зависимости от распространенности опухолевого процесса, морфологических и кли-нико-анатомических прогностических факторов.

Научная новизна

На большом клиническом материале изучены особенности клинического течения и регионарного метастазирования, а также отдаленные результаты хирургического лечения рака легкого у женщин по сравнению с мужчинами в зависимости от распространенности первичной опухоли, ее гистологической структуры, и других клинико-морфологических характеристик.

Оценены прогностически важные клинико-морфологические факторы, влияющие на результаты радикального хирургического лечения.

Изучены ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от объема операции при сравнимой распространенности заболевания у мужчин и женщин.

Исследована экспрессии маркера множественной лекарственной резистентности Pgp в клетках немелкоклеточного рака и окружающей нормальной ткани легкого у мужчин и женщин: показано, что частота экспрессии маркера множественной лекарственной резистентности Pgp у мужчин выше, что может отчасти объяснить меньшую эффективность химиотерапии у мужчин по сравнению с женщинами. Уровень экспрессии Pgp является фактором прогноза НМРЛ.

Изучена частота экспрессии эстрогеновых рецепторов р в нормальных и опухолевых клетках больных немелкоклеточным раком легкого в зависимости от пола показано, что экспрессия Ег(3 является прогностическим фактором.

Научно-практическая значимость:

1. Полученные данные о частоте и локализации регионарного лимфо-генного метастазирования обосновывают применение операции с обязательной медиастинальной лимфодиссекцией, как стандарта радикального хирургического лечения рака легкого у женщин.

2. Исследование экспрессии Ег(3 в клетках опухоли и выявление ее высокого уровня позволяет использовать эти данные в индивидуальном прогнозировании течения заболевания и обосновать дополнительную антиэстроге-новую терапию.

3. Внедрение результатов исследования в клиническую практику позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных раком легкого.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Жураев, Элёр Эргашбоевич

Выводы

1. Среди оперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого доля женщин составила 13,2% (310 из 2344). У них достоверно чаще выявляется периферический рак (78,7% против 62%), преимущественно представленный аденокарциномой (64,8% против 18,7% у мужчин).

2. При проксимальном распространении границы опухоли от сегментарного бронха к главному, а также с увеличением размера опухоли более 3 см, возрастает частота метастазирования, в основном за счет поражения лимфоузлов уровня N2, что чаще отмечалось у женщин, чем у мужчин.

3. Для женщин характерно более агрессивное метастазирование периферической аденокарциномы легкого размером более 5 см (75% против 37,7%), со значимым преобладанием поражения лимфоузлов средостения (54,2% против 18,8%).

4. У больных периферической аденокарциномой при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах, прогноз немного, но достоверно более благоприятный у женщин по сравнению с мужчинами: 5-летняя выживаемость 52,6% против 45,7%, 10-летняя — 37,9% против 30,6% (р = 0,01102). При поражении регионарных лимфоузлов (ТМ+) разница в выживаемости женщин и мужчин статистически не значима.

5. При периферическом плоскоклеточном раке, в отличие от аденокарциномы, пол больных не имел прогностической значимости

6. Частота и интенсивность экспрессии эстрогеновых рецепторов бета (Егр) в опухолевой ткани у женщин выше, чем у мужчин.

7. Частота и интенсивность экспрессии маркера множественной лекарственной резистентности Pgp в опухолевой ткани у мужчин выше, чем у женщин, что может объяснять меньшую эффективность химиотерапии у них. 8. Уровень экспрессии Р§р в нормальной ткани легкого не предопределяет фенотип множественной лекарственной резистентности опухоли, изменение уровня экспрессии Р§р является фактором патогенеза немелкоклеточного рака легкого.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого в настоящее время лидирующая причина смерти от рака у женщин и является одной из малоизученных проблем клинической онкологии. Несмотря на неуклонный рост заболеваемости и смертности от PJI, особенно за последние десятилетия, частота распространения его неодинакова среди мужчин и женщин: женщины заболевают значительно реже. Несмотря на то обстоятельство, что PJI более характерен для мужчин, тем не менее, соотношение заболевших мужчин и женщин изменилось от 3,65 в 1975 г. до 1,65 в 1999 [Fu J., 2005]. Это связывают, в первую очередь, с нарастанием табакокурения у женщин [Patel J.D., 2007] . Имеющиеся данные указывают на различия факторов риска PJI и его прогноза в зависимости от пола пациента [Schiller J., Socinski M., 2006]. У некурящих женщин, больных PJI, выживаемость выше, чем у тех, кто курит, тогда, как у мужчин такого различия не отмечается [Fu J. В 2005]. Таким образом, половые различия, биологические и клинико-морфологические особенности дают основание считать PJI у женщин заболеванием, подлежащим самостоятельному рассмотрению. В связи с этим представляет интерес изучение возможностей и результатов хирургического лечения PJI у женщин.

Одной из причин, определяющей особенности клинического течения заболевания и результатов хирургического лечения, является клинико-анатомическая форма опухолей. У женщин значительно чаще выявляется периферический рак, что определяет, в основном, выполнение органосохра-няющих операций.

Несмотря на многочисленность публикаций, нет единого представления о клиническом течении заболевания и результатах лечения у женщин. Поэтому представляет интерес сравнительная оценка результатов хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого у больных обоих полов с целью уточнения современных подходов и результатов лечения в различных возрастных группах пациентов.

Таким образом, проблема PJI у женщин является актуальной. Её изучение с использованием современных биологических и молекулярно-генетических маркеров позволит разработать пути улучшения хирургического и комбинированного методов лечения.

По нашим данным среди всех оперированных по поводу рака легкого больных женщины составили 13,2%. Рак легкого у женщин встречался в любом возрасте, но в большинстве случаев — в репродуктивном и климактерическом периоде.

При анализе клинико-морфологических особенностей выявлены следующие закономерности.

При центральном раке для женщин характерно поражение долевого бронха; при локализации опухоли в главном бронхе чаще выявляется право-сторонне поражение.

В общей группе больных обоих полов явно преобладал плоскоклеточный рак, его частота составила 69%. Аденокарцинома по частоте занимала второе место, составляя 24,8%. Бронхиоло-альвеолярный рак выявлен в 2,1% случаев, диморфный — в 1,8%, крупноклеточный — в 1,5%. В 0,8% случаев диагностированы редкие гистологические формы рака легкого.

У женщин до 45 лет частота аденокарциномы составила 75%, у женщин старше 45 лет несколько ниже — 63,1%, однако разница статистически не значима. Бронхиоло-альвеолярный и плоскоклеточный рак встречались с одинаковой частотой (9% и 15%) в группах. Следует отметить, что у женщин моложе 45 лет редкие формы рака легкого не встречались. Некоторое снижение частоты аденокарциномы в старшей возрастной группе обусловлено появлением именно так называемых редких форм рака, которые, тем не менее, имеют как правило аденогенный характер.

Полученные нами данные подтверждают явное преобладание аденокарциномы у женщин, вне зависимости от локализации (клинико-анатомической формы) рака легкого.

Анализ распространенности опухолевого процесса по рПММ у оперированных больных выявил следующее:

Частота ІА стадии (рТ^оМо) рака легкого у женщин и мужчин практически не различается. Стадия рака легкого ІВ несколько чаще диагностирована у мужчин (21,5% и 31,8%). II стадия болезни чаще диагностирована у мужчин, однако различие не достоверно (21,5% и 16%; р=0,08). III и IV стадии заболевания также одинаково часто встречались у больных обоих полов, статистически значимой разницы не выявлено (р=0,1).

По нашим данным, у женщин по сравнению с мужчинами, чаще выполнялась атипичная резекция (4,9% против 1,7%), сегментэктомия (2,6% против 0,6%), лобэктомия (59,4% против 38,7%) и билобэктомия (7,8%> против 3,4%). Разница во всех случаях статистически достоверна. У мужчин статистически достоверно чаще выполнялась пневмонэктомия (46,9% против 19,5%). Частота эксплоративной торакотомии значимо не отличалась в обеих группах. Следовательно, у женщин, как правило, выполняют меньший объем резекции, в том числе сублобарные резекции, что является результатом преобладания у них периферической формы рака легкого, при этом распространенность опухолевого процесса значимо не отличалась в группах мужчин и женщин.

Как показано, частота стандартных и расширенных операций в целом в сравниваемых группах одинаковая. Тем не менее, при анализе количества расширенных и стандартных операций в зависимости от объема резекции выявлены следующие закономерности. От общего числа радикальных операций количество пневмонэктомий (стандартная, расширенная и комбинированная) достоверно больше в группе мужчин (р<0,005). Количество расширенной билобэктомии явно преобладает у женщин (р=0,0001), стандартной и комбинированной — одинаково в обеих группах. Такая же картина наблюдается при лобэктомии — у женщин количество расширенных лобэктомий достоверно больше (р=0,00001). Из сублобарных резекций, количество стандартной атипичной резекции и расширенной сегментэктомии также значимо преобладает у женщин (р=0,005 и р=0,009 соответственно). Впрочем, выявленные закономерности являются результатом явного преобладания экономных резекций (лобэктомий и сублобарных резекций) у женщин. Чтобы исключить это влияние, мы проанализировали частоту расширенных и стандартных операций в каждой группе объема операции отдельно. Анализ показал, что частота стандартных и расширенных сублобарных резекций одинакова в группах мужчин и женщин (р=0,7); доля расширенных лобэктомий достоверно больше у женщин (р=0,00001). Расширенные билобэктомии и пневмонэктомии выполнялись одинаково часто у женщин и мужчин (р=0,1 и Р=0,2).

Анализ лимфогенного метастазирования проведен по клинико-анатомическим формам рака легкого с их последующим сравнением в зависимости от различных клинических факторов. В связи с небольшим числом больных в исследуемой группе, сравнительный анализ лимфогенного метастазирования проведен по уровню поражения лимфоколлекторов, а не по группам лимфоузлов.

Таким образом, в результате анализа характера лимфогенного метастазирования центрального рака легкого у женщин выявлены следующие закономерности:

• в группах больных разных полов сторона опухолевого поражения, в целом, не влияла на частоту внутригрудного метастазирования;

• у больных раком правого легкого общая частота метастазирования у женщин достоверно превышала таковую у мужчин (р<0,05) за счет более частого поражения лимфатических узлов уровня N2 (р<0,01).

• с приближением проксимальной границы опухоли от сегментарного бронха к главному возрастает показатель общей частоты метастазирования в основном за счет поражения лимфоколлекторов уровня N2, что чаще отмечалось у женщин;

• частота метастазирования центрального рака легкого в зависимости от значения символа Т значимо отличается у женщин и мужчин только при Тз (84,2% против 64,2%, <0,05) в основном за счет N2 (63,2% против 37,9%, р<0,05);

• в обеих группах больных с увеличением размера первичного опухолевого очага выявлено возрастание общей частоты лимфогенного метастазирования. Опухоли размером до 3,0 см у женщин и мужчин характеризовались сравнительно низким и сопоставимым метастатическим потенциалом (р<0,5);

• опухоли более 5,0 см характеризовались высоким метастатическим потенциалом у женщин, метастазы выявлялись почти у всех (86,7%) пациенток. В контрольной группе мужчин этот показатель оказался несколько ниже и составил 61,3%. При одинаковых показателях поражения лимфатических узлов уровня N1, общая частота метастазирования у женщин больше за счет поражения лимфатических узлов средостения (N2). Опухоли от 3,0 до 5,0 см у женщин также характеризовались более высоким, чем у мужчин метастатическим потенциалом (76,9% против 50,5%, р<0,05). При этом у женщин чаще поражались лимфоколлекторы уровня N2 (46,2%о против 20,7%), р<0,1), что и привело к увеличению доли N4. у них;

• при центральном плоскоклеточном раке легкого отмечена высокая частота лимфогенного метастазирования у женщин (65,2%), в основном за счет поражения лимфоколлекторов уровня N2, которое составило 47,8%. Эти же показатели у мужчин составили 55,5% и 31,8% соответственно;

• при центральном плоскоклеточном раке по мере снижения диф-ференцировки опухоли замечено более агрессивное метастазирование, и общая частота которого возрастала в основном за счет поражения лимфатических узлов средостения;

• умеренно- и низкодифференцированная аденокарцинома центральной локализации во всех группах характеризовалась одинаково высоким метастатическим потенциалом.

В результате анализа характера лимфогенного метастазирования периферического рака легкого выявлены следующие закономерности:

Правосторонняя локализация опухоли ассоциирована с более высокой частотой поражения регионарных лимфоузлов. При этом как у женщин, так и у мужчин она характеризовалась достоверно более высоким метастатическим поражением лимфатических узлов средостения.

Сравнительная оценка метастазирования в регионарные лимфатические узлы у женщин и мужчин выявила более агрессивное ' течение заболевания у женщин при поражении верхней доли. Общая частота внутригрудного метастазирования у них составила 55,1%, у мужчин — 38,3% (р<0,03). Частота поражения лимфоузлов при раке нижней и средней долей была практически одинакова;

При периферическом раке легкого с увеличением значения символа «Т» выявлено возрастание частоты лимфогенного метастазирования. При сравнении обеих групп отмечено более агрессивное течение внутригрудного метастазирования у женщин при опухолях «Т2» и «Тз».

У больных обоих полов, при периферическом раке легкого с увеличением размера первичного опухолевого очага отмечено возрастание лимфогенного метастазирования в целом. Опухолям размером до 3 см свойственна одинаковая частота и характер лимфогенного метастазирования у женщин и мужчин. Опухоли от 3,0 до 5,0 см и 5 см и более, у женщин характеризовались более агрессивным лимфогенным метастазированием, в первую очередь за счет большей частоты поражения медиастинальных лимфоузлов.

У женщин характерно более агрессивное метастазирование периферической аденокарциномы легкого размером более 3 см, со значимым преобладанием поражения лимфоузлов средостения.

• Бронхиоло-альвеолярный рак у женщин и мужчин характеризовался практически одинаковой частотой поражения лимфоузлов, как в общем плане (Ъ1+), так и при детализации по уровню лим-фоколлекторов.

• У женщин, больных плоскоклеточным периферическим раком легкого, при одинаковой с мужчинами частоте поражения лим-фоколлекторов уровня N1 (17,4% против 16,2%), число поражения лимфоколлекторов уровня N2 оказалось выше (34,8% против 20,9%; р=0,09).

Таким образом, по мере увеличения размера первичного опухолевого очага возрастает частота лимфогенного метастазирования. У женщин размер первичного опухолевого очага, превышающий 3,0 см, как при периферическом раке, так и при центральном раке легкого может оказаться прогностически значимым фактором, определяющим агрессивное течение внутригрудно-го метастазирования.

Послеоперационная летальность в группе женщин составила 2,9% (9 пациенток из 310). Этот показатель у мужчин составил 4,9% (91 больной из 2033). Таким образом, послеоперационная летальность при раке легкого достоверно не отличалась в группах сравнения (р=0,2)

Отдаленные результаты. При анализе выживаемости не получено достоверных различий между мужчинами и женщинами в общей группе. Так 3-летняя выживаемость составила 47,5% у мужчин и 52,3% у женщин, 5-летняя - 36,7% и 37,8% 10-летняя - 24,6% и 21,9% соответственно.

Прогноз при центральном раке легкого

Анализ нашего материала показал, что прогноз при центральном раке легкого, без выделения групп по гистологическим формам, несколько лучше у мужчин, в частности, безрецидивная выживаемость у женщин достоверно ниже, чем у мужчин (3-летняя безрецидивная выживаемость женщин составила 36,3%, мужчин — 42,8%; 5-летняя — 22,4% и 37,5%, р = 0,04). Однако, дальнейший анализ с учетом гистологической формы опухоли и статуса регионарных лимфоузлов, не выявил значимого влияния пола на прогноз заболевания. При центральном раке легкого у женщин, как и у неблагоприятными факторами прогноза являются поражение регионарных лимфоузлов (р = 0,004) и гистологический тип опухоли — аденокарцинома (р=0,05).

Прогноз при периферическом раке легкого

Анализ выживаемости больных периферическим раком легкого всех стадий и гистологических форм в зависимости от пола показал, что на отрезке до 5 лет выживаемость женщин стабильно выше, чем мужчин (3-летняя выживаемость: 68,9% против 54,5%, р=0,03), однако при сроке наблюдения 5 лет и больше показатели выживаемости становятся практически одинаковыми (5- и 10-летняя выживаемость женщин — 38,8% и 26,9% соответственно, мужчин — 37,5% и 25,5%>). Безрецидивная выживаемость женщин и мужчин при периферическом раке достоверно не отличалась. Так, 5-летняя выживаемость у женщин составила 36,4%, у мужчин — 37,2% (р = 0,55476).

Сравнивая выживаемость больных периферической аденокарциномой в зависимости от пола мы получили следующие результаты:

- при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах, прогноз достоверно более благоприятный у женщин. Трехлетняя выживаемость женщин составила 67,8% против 57,5% в группе мужчин; 5-летняя — 52,6% против 45,7%, 10-летняя — 37,9% против 30,6% (р = 0,01102).

- при поражении регионарных лимфоузлов (№-) разница выживаемости в группах женщин и мужчин становится минимальной и теряет статистическую значимость. Так, общая 3-, 5- и 10-летняя выживаемость женщин составила 37,5%, 20,3% и 20,3%; мужчин — 30,8%, 22,3% и 17,2% соответственно (р = 0,28189).

Для периферического плоскоклеточного рака детальный анализ выживаемости с учетом ^критерия и размера опухоли не выявил значимых различий между мужчинами и женщинами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жураев, Элёр Эргашбоевич, 2011 год

1. Богуш Т.А. и др. Способ иммунофлуоресцентного анализа маркеров множественной лекарственной резистентности в солидных опухолях человека. // Заявление по выдаче патента РФ на изобретение № 2009124573. 2009.

2. Вагнер Р.И., Шуткин В.А. Результаты хирургического лечения рака легкого у женщин. — Вопр. онкол., 1986. — №3. — С. 61-67.

3. Григорян A.B., Лохвицкий C.B., Лернер Е.Л. Особенности патогенеза и клиники рака легкого у женщин. Вопр. Онкол., 1968, 14, 9стр. 19-23.

4. Давыдов М.И., Полоцкий Б,Е. Рак легкого. Москва, Радикс, 1994, 207стр.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. ВЕСТНИК РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН. Том 20, №3 (77), прил. 1. Июль — сентябрь 2009 г.

6. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского- М.,1999.-284 с.

7. Лактионов К.К. ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (значение клини-ко-морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли в прогнозировании результатов хирургического лечения). Дисс докт мед наук, Москва, 2004.

8. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Д. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). Практическая Онкология, №3 (сентябрь) 2000, стр. 3-7.

9. Михина 3. П. Лучевая терапия при раке легкого.// сборник Новое в терапии рака легкого Москва, 2003.

10. Ю.Таболиновский Н.Г. Рак легкого у женщин. Дисс. докт. мед. наук., Москва, 1980.

11. П.Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ.// М., 2000.

12. Трахтенберг А.Х. Рак легкого.// Б-ка практического врача. Злокачественные новообразования. М., Медицина, 1987, 304с.

13. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая нкопульмонология. Москва ГэотарМедицина 2000, 599 стр.

14. Adami НО, Persson I, Hoover R, Schairer С, Bergkvist L. Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. Int J Can-cer. 1989;44:833-9.

15. Albain K.S., J.J. Crowley, M. LeBlanc and R.B. Livingston, Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience, J Clin Oncol 9 (1991), pp. 1618-1626.

16. Alexiou C, Onyeaka CV,.Beggs D, et al.: Do women live longer following lung resection for carcinoma? Eur J Cardiothorac Surg 2002, 21:319-325.

17. Baekelandt M.M. et al. P-glycoprotein expression is a marker for chemotherapy resistance and prognosis in advanced ovarian cancer/ // Anticancer Res. 2000. Vol. 20, N. 2B. P. 1061-1067.

18. Bain C., Feskanich D, Speizer FE, et al.: Lung cancer rates in men and women with comparable histories of smoking. J Natl Cancer Inst 2004, 96:826-834.

19. Baldini, N. Expression of P-glycoprotein in high-grade osteosarcomas in relation to clinical outcome/ N. Baldini, K. Scotlandi, G. Barbanti-Brodano // New Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 1380-1385.

20. Barsky SH, Cameron R, Osann КБ, Tomita D, Holmes EC. Rising incidence of bronchioloalveolar lung carcinoma and its unique clinicopathologic features. Cancer. 1994;73:1163-70.

21. Beckett AH, Gorrod JW, Jenner P. The effect of smoking on nicotine metabolism in vivo in man. J Pharm Pharmacol. 1971;23(Suppl):62S-70S.

22. Bennett WP, Alavanja MCR, Blomeke B, et al.: Environmental tobacco smoke, genetic susceptibility, and risk of lung cancer in never-smoking women. J Natl Cancer Inst 1999, 91:2009-2014.

23. Berger W. et al. Expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) and chemoresistance of human non-small-cell lung cancer cells/ // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 73. P. 84-93.

24. Bouchardy C, Fioretta G, De Perrot M, Obradovic M, Spiliopoulos A. Determinants of long term survival after surgery for cancer of the lung: a population-based study. Cancer. 1999;86:2229-37.

25. Brownson RC, Chang JC, Davis JR. Gender and histologic variations in smok-ing-related risk of lung cancer. Epidemiology. 1992;3:61-4.

26. C. Cordon Cardo et al. Expression of the multidrug resistance gene product (P glycoprotein) in human normal and tumor tissues/ // J. Histochem. and Cyto-chem. 1990. Vol. 38, N. 9. P. 1277-1287.

27. C. Cordon Cardo et al. Mulfidrug resistance gene (P glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood brain barrier sites/ // PNAS. 1989. Vol. 86, N. 2. P. 695-698.

28. Cagle PT, Mody DR, Schwartz MR. Estrogen and progesterone re- ceptors in bronchogenic carcinoma. Cancer Res. 1990;50:6632-5.

29. Canver Ch. C., Memoli V.A., Vanderveer P., Dingivan Ch.A., Mentzer R.M. Sex hormone receptors in non-small-cell lung cancer in human beings. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:153-157

30. Caracta CF, Powell C, Brody JS. Estrogen receptor status of lung cancer cell lines abstract. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: A204.

31. Centers for Disease Control and Prevention. Trends in cigarette smoking among high school students—United States, 1991-2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:409-12.

32. Chaudhuri PK, Thomas PA, Walker MJ, Briele HA, Das Gupta TK, Beattie CW. Steroid receptors in human lung cancer cytosols. Cancer Lett. 1982;16:327-32.

33. Croop J.M. et al. The three mouse multidrug resistance (mdr) genes are expressed in a tissue specitic manner in normal mouse tissues/ // Mol. and Cell. Biol. 1989Vol. 9, N. 3. 1346 1350.

34. Davis RM. Women and smoking in the United States: how lung cancer became an "equal opportunity" disease. Presented at the 7th World Conference on Tobacco and Health, Perth, Australia, April, 1990.

35. Drach D. et al.Subpopulations of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistant phenotype/ // Blood. 1992. Vol. 80. P. 2729-2734.

36. Du W., S.M. Gadgeel and M.S. Simon, Predictors of enrollment in lung cancer clinical trials, Caneer 106 (2006), pp. 420-425.

37. Ebbert J.O., B.A. Williams, Z. Sun, M.C. Aubry, J.A. Wampfler and Y.I. Garces et al., Duration of smoking abstinence as a predictor for non-small-cell lung cancer survival in women, Lung Cancer 47 (2005), pp. 165-172.

38. Eraster V. The epidemiology of lung cancer in women. Ann Epidemiol. 1994;82:1203-05.

39. Fanciulli M. et al. Energy Metabolism of Human LoVo Colon Carcinoma Cells: Correlation to Drug Resistance and Influence of Lonidamine/ // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6. P. 1590-1597.

40. Ferguson M.K., C. Skosey, P.C. Hoffman and H.M. Golomb, Sex-associated differences in presentation and survival in patients with lung cancer, J Clin Oncol 8 (1990), pp. 1402-1407.

41. Fernandez E., C. Bosetti, C. La Vecchia, F. Levi, F. Fioretti and E. Negri, Sex differences in colorectal cancer mortality in Europe, 1955-1996, Eur J Cancer Prev 9(2000), pp. 99-104.

42. Fiore MC, Novotny TE, Pierce JP, Hatziandreu EJ, Patel KM, Davis RM. Trends in cigarette smoking in the United States: the changing influence of gender and race. JAMA. 1989;261:49-55.

43. Fojo A.T.Expression of a multidrug resistance gene in human tumors and tissues/ et al. // PNAS. 1987. Vol. 84, N. 1. P. 265-269.

44. Fontham ET, Correa P, Reynolds P, Wu-Williams A, Buffler PA, Greenberg RS, et al. Environmental tobacco smoke and lung cancer in nonsmoking women. A multicenter study. JAMA. 1994;271:1752-9.

45. Frank M.H. et al. Specific MDR1 P-glycoprotein blockade inhibits human alloimmune T cell activation in vitro/ // J. Immunol. 2001. Vol. 166. P. 24512459.

46. Fry WA, Menck HR, Winchester DP. The National Cancer Database Report on Lung Cancer. Cancer. 1996;77:1947-55.

47. Fu J.B., T.Y. Kau, R.K. Severson and G.P. Kalemkerian, Lung cancer in women: analysis of the national surveillance, epidemiology, and end results database, Chest 127 (2005), pp. 768-777.

48. Fu J.B., Kau Y., Severson R., Kalemkkerian G.P. Impact of gender in lung cancer: analysis of the national SEER database. — Lung Cancer 2003; 41 (Suppl.2): S113-114.

49. Gao YT, Blot WJ, Zheng W, Ershow AG, Hsu CW, Levin LI, et al. Lung cancer among Chinese women. Int J Cancer. 1987;40:604-9.

50. Goodman M.T., L.N. Kolonel, L.R. Wilkens, C.N. Yoshizawa and L. Le Marchand, Smoking history and survival among lung cancer patients, Cancer Causes Control 1 (1990), pp. 155-163.

51. Graham MV, Purdy JA, Emami B, Matthews JW, Harms WB. Preliminary results of a prospective trial using three dimensional radiotherapy for lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;33:993- 1000.

52. Guinee DG, Travis WD, Trivers GE, De Benedetti VM, Cawley H, Welsh JA, et al. Gender comparisons in human lung cancer: analysis of p53 mutations, anti-p53 serum antibodies and C-erbB-2 expression. Carcinogenesis. 1995;16:993-1002.

53. Hall, M.D. Is resistance useless? Multidrug resistance and collateral sensitivity./ M.D. Hall, M.D. Handley, M.M. Gottesman // Trends Pharmacol Sci. 2009. Vol. 30, N. 10. P. 546-556.

54. Harris RE, Zang EA, Anderson JI, Wynder EL. Race and sex differ- ences in lung cancer risk associated with cigarette smoking. Int J Epidemiol. 1993;22:592-9.

55. Hecht SS. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1194-210.

56. Heminki K. DNA adducts, mutations and cancer. Carcinogenesis. 1993;14:2007-12.

57. Hornicek F.J. et al. P-glycoprotein levels predict poor outcome in patients with osteosarcoma/ // Clin. Orthop. 2000. Vol. 373. P. 11-17.

58. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004;54:8-29.

59. Jemal A., Murray T., Ward E., Samuels A., Tiwari R.C. and Ghafoor A. Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin 55 (2005), pp. 10-30.

60. Johnson BE, Steinberg SM, Phelps R, Edison M, Veach SR, Ihde DC. Female patients with small cell lung cancer live longer than male patients. Am J Med. 1988;85:194-6.

61. Juliano, R.L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants/ R.L. Juliano, V. Ling // Biochim. Biophys. Acta. 1976. Vol. 455, N. 1. P. 152-162.

62. Kabat GC, Wynder EL. Lung cancer in nonsmokers. Cancer. 1984; 53:1214-21.

63. Kawai H., A. Ishii, K. Washiya, T. Konno, H. Kon and C. Yamaya et al., Estrogen receptor alpha and beta are prognostic factors in non-small cell lung cancer, Clin Cancer Res 11 (2005), pp. 5084-5089.

64. Klimecki W.T. et al. P-glycoprotein expression and function in circulating blood cells from normal volunteers/ // Blood. 1994. Vol. 83. P. 2451-2458.

65. Kmietowicz Z. Women at double risk of small cell lung cancer. BMJ. 1998;317:1614.

66. K00 LC, Ho JH. Worldwide epidemiological patterns of lung cancer in non-smokers. Int J Epidemiol. 1990; 19 Suppl l:S14-23.

67. Kreisholt J. et al. Immunohistochemical detection of DNA topoisomerase Ilalpha, P-glycoprotein and multidrug resistance protein (MRP) in small-cell and non-small-cell lung cancer/ // Br. J. Cancer. 1998. Vol. 77. P. 1469-1473.

68. Kreuzer M, Boffetta P, Whitley E, Ahrens W, Gaborieau V, Heinrich J, et al. Gender differences in lung cancer risk by smoking: a multi-center case-control study in Germany and Italy. Br J Cancer. 2000; 82:227-33.

69. Kure EH, Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, Skaug V, Baera R, et al. p53 mutations in lung tumours: relationship to gender and lung DNA adduct levels. Carcinogenesis. 1996;17:2201-5.

70. Leighton, J.C. P-glycoprotein in adult solid tumors: expression and prognostic significance/ J.C. Leighton, L.J. Golstein // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1995. Vol. 9. P. 251-274.

71. Levi F, Franceschi S, La Vecchia C, Randimbison L, Te VC. Lung carcinoma trends by histologic type in Vaud and Neuchatel, Switzerland, 1974-1994. Cancer. 1997;79:906-14.

72. Linn S.C. et al. Prognostic relevance of P-glycoprotein expression in breast cancer///Ann. Oncology. 1995. Vol. 6. P. 679-685.

73. Minami H, Yoshimura M, Miyamoto Y, Matsuoka H, Tsubota N. Lung cancer in women: sex-associated differences in survival of patients undergoing resection for lung cancer. Chest. 2000;118:1603-9.

74. Mitsudomi T, Tateishi M, Oka T, Yano T, Ishida T, Sugimachi K. Longer survival after resection of non-small cell lung cancer in Japa-nese women. Ann Thorac Surg. 1989;48:639-42.

75. Mollerup S, Jorgensen K, Berge G, et al.: Expression of estrogen receptors alpha and beta in human lung tissue and cell lines. Lung Cancer 2002, 37:153159.

76. Moore KA, Mery CM, Jaklitsch MT, et al.: Menopausal effects on presentation, treatment, and survival of women with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2003, 76:1789-1795.

77. Nakachi K, Imai K, Hayashi S, Kawajiri K. Polymorphisms of the CYP1A1 and glutathione S-transferase genes associated with susceptibility to lung cancer in relation to cigarette dose in Japanese population. Cancer Res. 1993;53:2994-9.

78. Nelson HH, Christiani DC, Mark EJ, Wiencke JK, Wain JC, Kelsey KT. Implications and prognostic value of K-ras mutation for early-stage lung cancer in women. J Natl Cancer Inst. 1999;91:2032-7.

79. Peng Z.M. et al. Predictive value of drug resistance-related genes expression in neoadjuvant chemotherapy in neoadjuvant chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer of stage III/ // Ai Zheng. 2004. Vol. 23, N. 8. P. 963967.

80. Prescott E, Osier M, Hein HO, Borch-Johnsen K, Lange P, Schnohr P, et al. Gender and smoking-related risk of lung cancer. The Copenhagen Center for Prospective Population Studies. Epidemiology. 1998;9:79-83.

81. Radzikowska E, Glaz P, Roszkowski K. Lung cancer in women: age, smoking, histology, performance status, stage, initial treatment and survival. Population-based study of 20,561 cases. Ann Oncol. 2002;13:1087-93.

82. Ramalingam S, Pawlish K, Gadgeel S, Demers R, Kalemkerian GP. Lung cancer in young patients: analysis of a surveillance, epidemiol-ogy, and end results database. J Clin Oncol. 1998;16:651-7.

83. Ries LA, Kosary C, Hankey BF, et al, editors. SEER Cancer statistics review: 1973-1993. DHHS Publ No. (NIH) 96-2789. Bethesda (MD): National Cancer Institute; 1996.

84. Ringer G., J.M. Smith, A.M. Engel, M.P. Hendy and J. Lang, Influence of sex on lung cancer histology, stage, and survival in a midwestern United States tumor registry, Clin Lung Cancer 7 (2005), pp. 180-182.

85. Risch HA, Howe GR, Jain M, Burch JD, Holowaty EJ, Miller AB. Are female smokers at higher risk for lung cancer than male smokers? A case-control analysis by histologic type. Am J Epidemiol. 1993; 13 8: 281-93.

86. Rom WN, Hay JG, Lee TC, Jiang Y, Tchou-Wong KM. Molecular and genetic aspects of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161: 1355-67.

87. Roninson I.B. et al. Amplification of specific DNA sequences correlates with multi drug resistance in Chinese hamster cells/ // Nature. 1984. Vol. 309, N. 5969. P. 626-628.

88. Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, Haugen A: Different susceptibility to smok-ing-induced DNA damage among male and female lung cancer patients. Cancer Res 1994, 54:5801-5803.

89. Scheffer G.L. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung/ et al. // J. Clin. Pathol. 2002. Vol. 55, N. 5. P. 332-339.

90. Shriver SP, Bourdeau HA, Gubish CT, Tirpak DL, Davis AL, Luketich JD, et al. Sex-specific expression of gastrin-releasing peptide receptor: relationship to smoking history and risk of lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:24-33.

91. Skarin AT. Analysis of long-term survivors with small-cell lung can- cer. Chest. 1993; 103 (4Suppl):440s-4s.

92. Spiegelman D, Maurer LH, Ware JH, Perry MC, Chahinian AP, Comis R, et al. Prognostic factors in small-cell carcinoma of the lung: an analysis of 1,521 patients. J Clin Oncol. 1989;7:344-54.

93. Stabile L.P. and J.M. Siegfried, Sex and gender differences in lung cancer, J GendSpecif Med 6 (2003), pp. 37-48.

94. Sugawara, I. Expression and functions of P glycoprotein (mdrl gene product) in normal and malignant tissues / I. Sugawara // Acta Pathol. Japonica. 1990. Vol. 40, N. 8. P. 545-553.

95. Swenberg JA, Richardson FC, Boucheron JA, Dyroff MC. Relationships between DNA adduct formation and carcinogenesis. Environ Health Perspect. 1985;62:5-18.

96. Taioli E, Wynder EL: Endocrine factors and adenocarcinoma of the lung in women. J Natl Cancer Inst 1994, 86:869-870.

97. Tavassoli M. et al. Tamoxifen inhibits the growth of head and neck cancer cells and sensitizes these cells to cisplatin induced-apoptosis: role of TGF-betal/// Carcinogenesis. 2002. Vol. 23, N. 10. P. 1569-1575.

98. Thiebaut F. et al. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues/ // Proc Natl Acad Sci USA. 1987. Vol. 84, N. 21. P. 7735-7738.

99. Travis WD, Lubin J, Ries L, Devesa S. United States lung carcinoma incidence trends: declining for most histologic types among males, increasing among females. Cancer. 1996;77:2464-70.

100. Turgeon J.L., D.P. McDonnell, K.A. Martin and P.M. Wise, Hormone therapy: physiological complexity belies therapeutic simplicity, Science 304 (2004), pp. 1269-1273.

101. Wang, J. Expression of LRP, MRP and MDR1 in non-small-cell lung cancer and its clinical significance/ J. Wang, X. Liu, W. Jiang // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2000. Vol. 22. P. 304-307.

102. Warren C.W., N.R. Jones, M.P. Eriksen and S. Asma, Patterns of global tobacco use in young people and implications for future chronic disease burden in adults, Lancet 367 (2006), pp. 749-753.

103. Wei Q, Cheng L, Amos CI, Wang LE, Guo Z, Hong WK, et al. Repair of tobacco carcinogen-induced DNA adducts and lung cancer risk: a molecular epidemiologic study. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1764-72.

104. Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, Miller DS, Rosenberg HM, Shop- land DR, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst. 1999;8:675-90.

105. Wu C.T., Y.L. Chang, J.Y. Shih and Y.C. Lee, The significance of estrogen receptor beta in 301 surgically treated non-small cell lung cancers, J Thorac Cardiovasc Surg 130 (2005), pp. 979-986.

106. Wynder EL, Muscat JE. The changing epidemiology of smoking and lung cancer histology. Environ Health Perspect. 1995;103 Suppl 8:143-8.

107. Yague E. et al. P-glycoprotein (MDR1) expression in leukemic cells is regulated at two distinct steps, mRNA stabilization and translational initiation/ E. // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, N. 12. P. 10344-10352.

108. Zang EA, Wynder EL. Differences in lung cancer risk between men and women: examination of the evidence. J Natl Cancer Inst. 1996; 88:183-92.

109. Zhao Y. et al. The clinical significance of lung resistance-related protein gene (lrp), multidrug resistance-associated protein gene (mrp) and mdr-l/pl70 expression in acute leukemia / // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1999. Vol. 38, N. 11. P. 760-763.