Клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза при раке желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Зенюков, Артем Сергеевич

• Зенюков, Артем Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зенюков, Артем Сергеевич

Список сокращений и аббревиатур.

Введение.

1. ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления об эпидемиологии рака желудка.

1.2. Рак желудка: особенности лимфогенного метастазирования.

1.3. Классификация рака желудка.

1.4. Хирургическое лечение рака желудка и отдаленные результаты

1.5. Факторы прогноза и лимфогенного метастазирования при раке желудка.

1.5.1 «Классические» факторы прогноза лимфогенного метастазирования

1.5.2. Лимфогенные метастазы и микрометастазы при раке желудка

1.5.3 Особенности лимфогенных микрометастазов.

1.6. Молекулярно-биологические особенности рака желудка.

1.6.1. Молекулы межклеточной адгезии и влияние межклеточных адгезивных взаимодействий на механизмы опухолевой инвазии.

1.6.1.1. Семейство кадхеринов и клиническая значимость Е-сас1.

1.6.1.2. Семейство катенинов и клиническая значимость Р-са1.

1.6.1.3. Роль кадхерин-катенинового комплекса в регуляции опухолевой прогрессии.

1.6.2. Опухолеассоциированные протеиназы и роль компонентов внеклеточного матрикса в механизмах инвазии и метастазирования

1.6.2.1. Матриксные металлопротеиназы и клиническая значимость

ММР-2 и ММР-9.

1.6.3. Роль факторов апоптоза в регуляции опухолевой прогрессии.

1.6.3.1. Белок р53 и его клиническая значимость при раке желудка.

1.6.4. Рецепторы эпидермальных факторов роста и их клиническая значимость

1.6.4.1. Гиперэкспрсссия онкобелка с-егЬВ-2 (НЕТ1-2/пеи) при раке желудка.

1.6.4.2. Гиперэкспрессия онкобелка ЕОИ^. (с-егЬВ-1) при раке желудка

2. ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Предоперационное обследование.

2.2. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2.1. Локализация опухоли у больных раком желудка.

2.2.2. Макроскопические типы рака желудка.

2.2.3. Морфологические особенности рака желудка.

2.2.4. Общая характеристика хирургического метода-лечения^.

2.3. Методы иммуногистохимического исследования.

2.4. Статистическая обработка.

3. ГЛАВА 3. Иммуногистохимические особенности рака желудка

3.1. Система межклеточной и клеточно-матриксной адгезии при раке желудка

3.1.1. Особенности экспрессии молекул межклеточной адгезии при раке желудка.

3.1.2. Связь молекул межклеточной адгезии в опухоли с клинико-морфологическими признаками рака желудка.

3.1.3. Прогностическая значимость содержания молекул адгезии в опухолях больных-раком желудка.

3.2. - Внеклеточные протеолитические системы при раке желудка.

3.2.1. Особенности содержания ММР-2 и ММР-9 в первичной опухоли больных раком желудка.

3.2.2. Связь содержания ММР-2 и ММР-9 в опухоли с клинико-морфологическими признаками.

3.2.3. Прогностическая значимость содержания ММР-2 и ММР-9 в опухолях больных раком желудка.

3.3. Иммуногистохимические факторы апоптоза при раке желудка

3.3.1. Иммуногистохимические особенности экспрессии белка р53 в опухоли и его связь с клинико-морфологическими параметрами . 93 3.3.2. Прогностическая значимость содержания р53 при раке желудка

3.4. Иммуногистохимические особенности содержания белковых маркеров с-егЬВ-2 и ЕвИ^ в опухолях больных раком желудка 97 3.4.1. Особенности содержания онкобелка с-егЬВ-2 в клетках рака желудка.

3.4.1.1. Экспрессия онкобелка с-егЬВ-2 в первичных опухолях желудка

3.4.1.2. Связь гиперэкспрессии онкобелка с-егЬВ-2 в опухоли с клинико-морфологическими признаками.

3.4.1.3. Прогностическая значимость содержания онкобелка с-егЬВ-2 в опухолях больных раком желудка.

3.4.2. Особенности содержания онкобелка ЕОБЯ в клетках рака желудка

3.4.2.1. Экспрессия белка ЕОБК в первичных опухолях желудка.

3.4.2.2. Связь гиперэкспрессии онкобелка БОБЫ в опухоли с клинико-морфологическими признаками.

3.4.2.3. Прогностическая значимость содержания онкобелка ЕОБЯ в опухолях больных раком желудка.

4. ГЛАБА 4. Анализ частоты и структуры лимфогенного метастазирования и микрометастазирования при раке желудка.

4.1. Лимфогенные метастазы при раке желудка.

4.1.1. Влияние глубины инвазии на частоту лимфогенного метастазирования

4.1.2. Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от поражения различных отделов желудка.112.

4.1.3. Частота лимфогенного метастазирования рака желудка в зависимости от размеров опухоли.

4.1.4. Частота лимфогенного метастазирования рака желудка в зависимости от макроскопического типа опухоли.

4.1.5. Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от гистологического варианта опухоли.

4.1.6. Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от имму-ногистохимических особенностей опухоли.

4.1.7. Однофакторный и многофакторный анализ риска лимфогенного метастазирования рака желудка.

4.2. Лимфогенные микрометастазы при раке желудка.

4.2.1. Выявление лимфогенных микрометастазов при раке желудка.

4.2.2. Связь выявления лимфогенных микрометастазов с клинико-морфологическими факторами.

4.2.3. Однофакторный и многофакторный анализ риска лимфогенного микрометастазирования рака желудка.

4.2.4. Лимфогенное микрометастазирвание в группе pNo-пациентов при раке желудка.

5 ГЛАВА 5. Результаты хирургического лечения больных раком желудка.

5.1. Непосредственные результаты лечения больных раком желудка

5.1.1. Частота и структура осложнений после операций по поводу рака желудка.

5.1.2. Послеоперационная летальность.

5.2. Отдаленные результаты лечения больных раком желудка.

5.2.1. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от пола пациента.

5.2.2. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от морфологических факторов. Глубина инвазии опухоли.

5.2.3. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от размеров опухоли.

5.2.4. Выживаемость в зависимости от локализации опухоли.

5.2.5. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

5.2.6. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от макроскопического типа опухоли.

5.2.7. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от критерия N.

5.2.8. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от критерия Nmi.

5.3. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от объема лимфодиссекции.

5.3.1. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от объема лимфодиссекции при различной глубине инвазии опухоли.

5.3.2. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от объема лимфодиссекции при различной степени дифференцировки опухоли.

5.3.3. Выживаемость больных раком желудка, стратифицированных по критерию N, в зависимости от объема лимфодиссекции.

5.4. Многофакторный анализ влияния клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов на общую выживаемость.

5.5. Прогрессирование опухолевого процесса у больных раком желудка.

5.5.1. Прогрессирование после оперативного лечения.

5.5.1.1. Сроки прогрессирования у больных раком желудка.

5.5.1.2. Частота и характер прогрессирования заболевания в зависимости от объема лимфодиссекции.

5.5.2. Клинико-морфологический анализ факторов риска прогрессирования опухоли после операций по поводу рака желудка.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза при раке желудка»

Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований человека. Несмотря на снижение показателей заболеваемости [19], показатели смертности остаются стабильно высокими. Мужчина, умерший от РЖ, не доживает, в сравнении с популяци-онными наблюдениями, в среднем 12,2 года, женщина - 15 лет [7; 18].

Поскольку консервативные методы лечения малоэффективны, оперативное вмешательство является основным шансом на выздоровление. Радикальное удаление опухоли (И-о-резекция) - главный фактор в сокращении локальных рецидивов РЖ. Широкое удаление регионарных лимфатических узлов чрезвычайно актуально в связи с высокой частотой возникновения локально-регионарных рецидивов, частота которых в клиниках мира колеблется от 29 до 38% [16].

Инвазия и метастазирование - главные проявления прогрессии злокачественных новообразований, в том числе РЖ. В течение нескольких десятилетий, в мире ведутся исследования по закономерностям лимфогенного мета-стазирования и выбору объема лимфодиссекции (ЛД). Однако, до последнего времени оставались не ясными результаты хирургического лечения, больных РЖ в группе больных без лимфогенных метастазов (р!Чо). При стандартном морфологическом исследовании регистрация микрометастазов практически невозможна: не выявляется от 10 до 45% лимфогенных микрометастазов [123; 139; 153; 184]. При наличии единичных опухолевых клеток в асцитической жидкости диагноз расценивается как М1 - IV стадия. Наличие опухолевых клеток в крови и микрометастазов в лимфоузлах при установке диагноза по международной классификации злокачественных опухолей (ТКМ) и классификации международного противоракового союза (1ЛСС, 2002) не оговаривается [44]. В литературе недостаточно освещена проблема лимфогенного микрометастазирования и его влияние на прогноз заболевания.

Несколько десятилетий с целью определения риска лимфогенного ме-тастазирования и прогноза заболевания используются «классические» кли-нико-морфологические признаки первичной опухоли (глубина опухолевой инвазии, гистологический вариант, стадия заболевания (TNM) и др.). Однако, агрессивность опухолевого процесса не всегда определяется этими критериями.

В настоящее время проводится активный поиск дополнительных маркеров, которые предсказывают высокий риск опухолевой прогрессии. Правильная оценка биологических факторов, коррелирующих с метастатическим и инвазивным потенциалом опухоли, прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов, важна как при локализованных, так и при ме-стно-распространенных и диссеминированных формах РЖ.

Исследование особенностей биологического поведения опухоли является в настоящее время' одной из наиболее актуальных проблем онкологии. Основой для выделения клинически значимых молекулярных факторов послужило открытие наблюдаемых в процессе развития и прогрессии опухоли структурных И' функциональных изменений онкогенов и генов-супрессоров [31]. Особенности экспрессии кодируемых этими генами белков могут выявляться иммуногистохимическими методами в клетках РЖ и служить специфическими показателями биологической активности раковых клеток.

В литературе описаны данные об экспрессии иммуногистохимических маркеров (E-cadherin, p-catenin, EGFR (с-erbB-l), с-егЪВ-2 (HER-2/neu), MMP-2, ММР-9, р53 и др.) при различных локализациях опухолей [2; 6; 13; 20; 25; 65-67; 73; 92; 160; 178; 182; 183; 209; 210; 212; 216; 221].

Среди большого количества молекулярно-биологических показателей, которые могут влиять на клиническое течение РЖ, особое место отводится поиску маркеров, прогнозирующих метастазирование [1; 122; 139]. Проведены лишь единичные многоцентровые рандомизированные исследования о влиянии экспрессии c-erbB-2 (HER-2/neu) при РЖ на метастазирование в лимфатические узлы и прогноз заболевания [129; 145].

Несмотря на то, что в последние годы накапливается все больше данных о нарушениях нормальной экспрессии и функционирования молекулярных факторов при РЖ, их влияние на клиническое течение и прогноз заболевания изучено недостаточно [1; 23; 27; 32; 98; 107; 109; 117; 118; 133; 150; 184; 202; 205]. Многие вопросы, касающиеся корреляции клинико-морфологических характеристик опухоли и изменений биологических показателей, происходящих в процессе метастазирования РЖ, нуждаются в уточнении. Необходимость поиска новых методов диагностики и более точного прогнозирования течения заболевания определяет актуальность изучения молекулярных критериев, обусловливающих инвазивно-метастатический фенотип РЖ.

Таким образом, в доступной литературе мы не нашли четких данных о роли и значимости выявления метастазов и микрометастазов в лимфатических узлах, клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов риска лимфогенного метастазирования и микрометастазирования, а также о влиянии на прогноз заболевания. Имеющиеся данные носят фрагментарный и противоречивый характер. Все вышеперечисленное позволяет считать проблему актуальной и свидетельствует о необходимости ее дальнейшего изучения.

Цель исследования

На основании клинико-морфологических признаков и экспрессии иммуногистохимических маркеров на клетках первичной опухоли выявить им-мунофенотипические факторы гетерогенности РЖ, способствующие метаста-зированию и микрометастазированию в регионарные лимфатические узлы.

Задачи исследования

1. Определить клинико-морфологические и иммуногистохимиче-ские факторы риска регионарного лимфогенного метастазирования и микро-метастазирования.

2. Определить прогностическую значимость экспрессии факторов адгезии (Е-саё, [З-саО, матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), эпи-дермальных факторов роста (с-егЬВ-2 и ЕОРЯ) и фактора апоптоза (р53) в первичной опухоли желудка.

3. Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных РЖ с выявленными метастазами и микрометастазами в регионарных лимфоузлах в зависимости от факторов риска.

Научная новизна

Впервые определен неблагоприятный прогноз больных, оперированных по поводу РЖ, с тремя и более выявленными регионарными лимфоген-ными микрометастазами, определенными иммуногистохимическим методом.

Впервые показано и подтверждено многофакторным анализом, что при гиперэкспрессии ММР-9 и с-егЬВ-2, определенные иммуногистохимическим методом, имеет место достоверное увеличение частоты регионарного лимфогенного микрометастазирования при РЖ.

Впервые установлено, что при редукции экспрессии Е-сас! и гиперэкспрессии р-са1, ММР-2, р-53, БОРЯ и с-егЪВ-2 повышается метастатический и инвазивный потенциал РЖ. Однако, при многофакторном анализе выявлено, что только гиперэкспрессия р-са1 на клетках первичной опухоли сочетается с повышенным метастатическим потенциалом.

На основании клинического материала оценена роль ЛД В2 в хирургическом лечении больных РЖ.

Описаны клинические, морфологические и иммуногистохимическис факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения больных РЖ.

Научно-практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, определили место и роль лимфогенных метастазов и микрометастазов РЖ в прогнозе заболевания.

Показано влияние редуцированной экспрессии Е-саё и гиперэкспрессии (3-са1:, ММР-2, р-53, ЕСБЯ и с-егЪВ-2 (НЕК-2/пеи) в первичной опухоли на повышенный метастатический.и инвазивный потенциал.РЖ,.что-можно исполь-, зовать в планировании противоопухолевого лечения.

Определены значимые факторы, влияющие на прогноз РЖ, которые выражаются в глубине инвазии опухоли, лимфогенном метастазировании и критерии рМ, степени дифференцировки, размере и локализации опухоли, гиперэкспрессии ММР-9.

Полученные результаты могут быть использованы при формировании программ наблюдения, обследования и лечения пациентов РЖ, в выделении факторов прогноза, групп риска прогрессировать и, соответственно, отбора пациентов для адъювантной терапии.

Апробация диссертации

Основные положения работы, доложены и обсуждены на XI краевом, конкурсе молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 15 января 2009г.) и научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 29-30 сентября 2009г.).

Диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием хирургического отделения абдоминальной онкологии и хирургического торакального отделения торакоабдоминального отдела, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения диагностики опухолей, лаборатории иммунологии гемопоэза, патологоанато-мического отделения и лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской медицинской академии постдипломного образования, состоявшейся 18 января 2011г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из которых в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 226 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и выводов. Текст иллюстрирован 79 таблицами и 64 рисунками. Список литературы представлен 221 источниками, из которых 83 -отечественные и 138 - иностранные.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зенюков, Артем Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Выявлено по два неблагоприятных фактора риска при проведении многофакторного анализа: риск лимфогенного метастазирования - размер опухоли более 4 см и гиперэкспрессия Р-са1, а риск лимфогенного мик-рометастазирования - гиперэкспрессия ММР-9 и с-егЬВ-2.

2. Метастазы при РЖ обнаруживаются в 21,1% регионарных лимфатических узлах у 44,5% пациентов. 5-летние общая и безрецидивная выживаемости достоверно сокращаются при наличии лимфогенных метастазов до 17,1±5,7% и 22,1±6,2% соответственно.

3. Микрометастазы обнаруживаются в 18,8% «метастаз-негативных» лимфоузлах у 52,7% пациентов. В группе рТЧо-пациентов при увеличении глубины инвазии опухоли наблюдается достоверное увеличение частоты лимфогенного микрометастазирования с 4,2% до 20,0% (р=0,001). Обнаружение трех и более микрометастазов сокращает безрецидивную выживаемость (р=0,04).

4. Рак желудка является. гетерогенной опухолью г по экспрессии. Е-сас1, |3-са1, ММР-2, ММР-9, р-53, с-егЪВ-1 и с-егЬВ-2, что, возможно, определяет различное биологическое поведение и прогноз опухоли.

5. Показателями повышенного метастатического потенциала РЖ являются: отсутствие или редукция экспрессии Е-сас1 в раковых клетках; гиперэкспрессия Р-са^ мембранная экспрессия с-егЬВ-1 и с-егЬВ-2, ядерная аккумуляция р53. При этом показана ассоциация с ухудшением общей и безрецидивной выживаемости больных РЖ.

6. Гиперэкспрессия ММР-2 связана с повышенным риском лимфогенного метастазирования, а на сокращение общей и безрецидивной выживаемости достоверно влияет повышенный уровень экспрессии ММР-9.

7. Независимыми признаками неблагоприятного прогноза являются наличие лимфогенных метастазов и глубина опухолевой инвазии.

8. Лимфодиссекция Б2 улучшает отдаленные результаты лечения при локализованных формах опухоли и снижает частоту локорегионарных рецидивов в рИ+ группе больных. Однако, лимфодиссекция Т>2 сопровождается достоверным увеличением частоты послеоперационных панкреатитов и панкреонекрозов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе предоперационного обследования и изучения операционного материала целесообразно определять клинико-морфологическис параметры и иммунофенотип опухоли, что позволяет определить индивидуальный риск метастатического и инвазивого потенциала рака желудка и прогноз заболевания. Оценка выявленных признаков неблагоприятного прогноза заболевания является одним из путей улучшения результатов лечения пациентов с высокими факторами риска развития прогрессировать РЖ. Последние рекомендуются для внедрения в практику лечебных учреждений онкологического профиля.

2. Определение лимфогенных микрометастазов в N0 лимфоузлах при раке желудка объясняет причину прогрессировать опухолевого процесса, что обосновывает профилактические ЛД в объеме 02

3. Обязательное выполнение профилактических лимфодиссекций Б2 позволяет улучшить отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка.

4. Использование результатов морфологического и иммуногисто-химического исследования позволяет в зависимости от прогнозируемого исхода заболевания у больного предложить более тщательную программу обследования и планирование дополнительного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зенюков, Артем Сергеевич, 2011 год

1. Авдалян, А. М. Клинико-морфологические параллели в прогнозе рака желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14 / А. М. Авдалян. -Томск, 2004. 23 с.

2. Амплификация онкогена ERBB-2 (HER-2/NEU) в опухолях молочной железы прогностический маркер вероятности рецидива / Е. Н. Имяни-тов, О. И.Черница и др. // Экспер. онкол. - 1992. - Т. 14, № 4. - С. 25-29.

3. Барышев, А. Г. Оценка ранних результатов оперативного лечения кардиоэзофагеального рака / А. Г. Барышев, А. В. Янкин, Н. П. Скотарев и др. // Вестник РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН. 2003. - № 1. - С. 80-81.

4. Белоус, Т. А. Клиническая морфология начального рака желудка: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.14 / Т. А. Белоус. М., 1998. — 40 с

5. Бердов, Б. А. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка / Б. А. Бердов, Ю. С. Мардынский, В. Ю. Скоропад // IV съезд онкологов и радиологов: избранные лекции и доклады. Баку, 2006.

6. Биологическая роль и регуляция матричных металлопротеиназ при раке / Б. Давидсон, Р. Райх, Б. Рисберг, Я. М. Несланд // Архив патол. 2002. -Т. 64, №3.-С. 47-53.

7. Бондарь, В. Г. Современные тенденции в хирургии рака желудка и функциональные результаты хирургического лечения / В. Г. Бондарь, И. Д. Бакер // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2004. - Т. 13, № 1-2.-С. 112-116.

8. Бутенко, А. В. Комбинированные и расширенные операции при раке желудка: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.14 / А. В. Бутенко. М., 1999. -42 с.

9. Вашакмадзе, JI. А. Результаты комбинированного лечения карди-ального рака желудка (кооперированное, рандомизированное исследование) / JI. А. Вашакмадзе, JL А. Бабаян, М. И. Талаев // Вопросьъонкологии. 1987. — Т. 33, №3. - С. 70-74.

10. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика / А. Н. Герасимов. М.: МИА, 2007. - 480 е.: ил.

11. Гланц, С. Медико-биологическая статистика (пер. с англ.) / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 430 с.

12. Давыдов, М. И. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка / М. И. Давыдов; М-.; Д. Тер-Ованесов // Современная .онкология:, 2000. - Т. 2, № lu- С. 4-10.

13. Давыдов, М. И. Принципы хирургического лечения злокачественных опухолей в торако-абдоминальной клинике / М. И. Давыдов // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, № 4-5. - С. 468-479.

14. Давыдов, М. И. Рак желудка / М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий. 2-е изд. - М.: РОНЦ РАМН, 2002. - 720 с.

15. Давыдов, М. И. Хирургические аспекты рака желудка: современные аспекты проблемы / М. И. Давыдов, М. Д. Тер-Ованесов // 50 лекций по хирургии / Под ред. В. С. Савельева М.: Триада-Х. - 2004. - С. 307-331.

16. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / М. И.Давыдов, Е. М.Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. 2006. - Т. 17, № 3. - С. 132.

17. Давыдов, М. И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2009. - Т. 20, №3 (прил. 1). - С. 52-90.

18. Делекторская, В. В. Молекулярно-биологические маркеры метаста-зирования и прогноза при раке толстой кишки. Дис. д-ра. мед. наук;: 14.00.14. / В. В. Делекторская. М., 2007. - 247 с.

19. Дмитренко, А. П. Анализ хирургического лечения перстневиднок-леточного рака желудка / А. П. Дмитренко, Л. А. Орловская, Б. А. Чижиков // III съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. Минск, 2004.

20. Дыхно, Ю. А. Результаты хирургического лечения больных кар-диоэзофагеальным раком / Ю. А. Дыхно, С. М. Селин, Ю. В. Батухтина // Сибирский онкологический журнал. 2003. - № 2. - С. 30-32.

21. Ермаков, В. Е. Оптимизация клинико-морфологических критериев прогноза результатов хирургического лечения больных раком желудка. Дисс. канд. мед. наук: 14.00.14. / В. Е. Ермаков. Казань, 2004. - 126 с.

22. Зыков, Д. В. Возможности хирургического метода в улучшении ре- -зультатов лечения рака желудка: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.27; 14.00.14. / Д. В. Зыков. Томск, 1999. - 41 с.

23. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарци-номы тела матки: ЕЯ, РЯ, НЕЫ-2, Кл-67 и их прогностическое значение / К. М. Пожарисский, Е. А. Самсонова, В. П. Тен и др. // Архив патол. 2005. Т. 68, №2.-С. 13-17.

24. Кабулов, М. К. Рак желудка // М. К. Кабулов, Б. X. Оразалиев. -Нукус: Билим, 2005. 100 с.

25. Климачев, В. В. Рак желудка: клиническая морфология, патомор-фоз и факторы прогноза: Дисс. д-ра мед. наук: 14.00.27; 14.00.14. / В. В. Климачев- Барнаул, 2003. 259 с.

26. Клименков, А. А. Современные возможности хирургического лечения рецидива рака желудка / A.A. Клименков, С.Н. Неред, Г.И. Губина // VIII Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. М., 2004. -С. 13-16.

27. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии / Е. А. Коган, Д. А. Угрюмов // Архив патол. 2002. - Т. 64, № 1. - С. 33-37.

28. Комбинированное и, комплексное лечение больных распространенным раком желудка: Пособие для врачей / В. И. Чиссов, JI. А. Вашакмадзе, А.

29. B. Бойко и др. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2001. - 14 с.

30. Копнин, Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрес-соров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) / Б. П. Копнин // Биохимия. 2000. - Т. 65, Вып. 1. - С. 5-33.

31. Лазарев, А. Ф. Экспрессия Ki-67 и р53 при дисплазии и раке желудка / А. Ф. Лазарев, В. В. Климачев, А. М. Авдалян // Архив патол. — 2006. -Т. 68, №3.-С. 6-10

32. Лазарев, А. Ф. Многофакторный анализ при формировании групп риска рака желудка / А. Ф. Лазарев, Я. Н. Шойхет, С. А. Терехова. Барнаул, 2007.- 191 с.

33. Лойт, А. А. Рак желудка. Лимфогенное метастазирование / А. А. Лойт, А. В. Гуляев, Г. А. Михайлов. М., 2006. - 56 е.: ил.

34. Лушников, Е. Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов. М., Медицина. - 2001. - 192 с.

35. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при базально-клеточном и метатипическом раке кожи / Е. С. Снарская, В. А. Мо-лочков, Г. А. Франк, Л. Э. Завалишина // Архив патол. 2005. - Т. 67, №3.1. C. 14-17.

36. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии // А. А. Иванов, О. П. Гладских, А. В. Кузнецова, Т. И. Данилова // Мол. Мед. 2005. - № 2. - С. 16-20.

37. Мерабишвили, В. М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне / В. М. Мерабишвили // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С. 2-8.

38. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях / Л. В. Спирина, И. В. Кондакова, Е. В. Клишко, Г.

39. B. Какурина, Д. А. Шишкин // Сибирский онкологический журнал. 2007. -Т. 21, №1. - С. 67-71.

40. Молекулярная генетика опухолей у человека / Е. Н. Имянитов, В. П. Калиновский и др. // Вопр. Онкологии. — 1997. Т. 43. - С. 95-101.

41. Неред, С. Н. Хирургическое и комбинированное лечение рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования и рака резецированного желудка: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.14 / С. Н. Неред. М., 2004. - 50 с.

42. Неред, С. Н. Хирургическое лечение рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования / С. Н. Неред, А. А. Клименков // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, № 1. — С. 75-80.

43. Никулин, М. П. Рак желудка / М. П. Никулин, В. Ю. Сельчук // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 26. - С. 1441-1449.

44. Никулин, М. П. Минимальная резидуальная болезнь при раке желудка / М. П. Никулин // Иммунология гемопоэза. 2007. - Т.4, № 2. — С. 132-147.

45. Пальцев, М.А. Атлас патологии опухолей человека / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. М-.: Медицина, 2005. - 424 е., с ил.

46. Пасечников, В.Д. Эпидемиология рака желудка / В. Д. Пасечников,

47. C. 3. Чурков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2002. - Т. 12, № 3. - С. 18-26.

48. Писарева, Jl. Ф. Рак желудка в регионе Сибири и Дальнего Востока. Факторы риска / Л. Ф. Писарева, Л. А. Коломиец. Томск: STT, 2001. - 276 с.

49. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи / Е. В. Клишо, И. В. Кондакова, Е. Л. Чойнзо-нов и др.// Бюлл. СО РАМН. 2005. - № 2 (116). - С. 82-91.

50. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные вопросы стадирования / М. И. Давыдов, М. Д. Тер-Ованесов, А. Н. Абдихакимов, В. А. Марчук // Практическая онкология. 2001. - Т. 7, №3. - С. 9-17.

51. Рак желудка: корреляция формы роста и объема лимфодиссекции / М. И. Давыдов, М. Д. Тер-Ованесов, В. А. Марчук и др. // III съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. Минск, 2004

52. Рак проксимального отдела желудка: современные подходы к диагностике и лечению / В. И. Чиссов, Л. А. Вашакмадзе, Д. В. Сидоров и др. // Вестник РОНЦ им. Н.РГБлохина РАМН. 2003. - № 1. - С. 91-95.

53. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О. Ю. Реброва; 3-е изд. М.: Медиа Сфера, 2006. - 786 с.

54. Ровенский, Ю. А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии / Ю. А. Ровенский // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 9. - С. 12041221.

55. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под редакцией С. В. Петрова и Т. Н. Райхлина 3-е изд., доп. и пе-рераб. - Казань: Титул, 2004. - 456 е., с ил.

56. Серов, В. В. Клиническая морфология и прогноз рака желудка / В. В. Серов. М.: - Медицина. - 1970. - 237 с.

57. Сигал, М. 3. Гастрэктомия и резекция по поводу рака желудка / М. 3. Сигал, Ф. Ш. Ахметзянов. — Казань: Изд. Казанского университета, 1987. -270 с.

58. Сигал, М. 3. Гастрэктомия и резекция по поводу рака желудка / М. 3. Сигал, Ф. Ш. Ахметзянов. Казань: Изд. Казанского университета, 1991. -360 с.

59. Скоропад, В. Ю. Предоперационная лучевая терапия у больных раком желудка: история, результаты, перспективы / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бер-дов, Ю.С. Мардынский // Российский онкологический журнал. — 1999. — № 1. С. 44-47.

60. Скоропад, В. Ю. Адъювантная химиотерапия и химиолучевая терапия операбельного рака желудка: современное состояние проблемы / В. Ю. Скоропад, Б. А. Бердов // Вопросы онкологии. 2004. — Т. 50, № 5. - С. 524532.

61. Скоропад, В. Ю. Рецидивы рака желудка: закономерности развития, профилактика и лечение / В. Ю. Скоропад, Б. А. Бердов // Российский онкологический журнал. 2005. - № 6. - С. 47-52.

62. Скоропад, В. Ю. Неоадъювантная лучевая, химиолучевая и химиотерапия местнораспространенного рака желудка / В. Ю. Скоропад, Б. А. Бердов // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52, № 1. - С. 15-24.

63. Соловьева, Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н. И. Соловьева // Ж. Биоорганич. химии. — 1998. № 24. - С. 217-226.

64. Степанова, Е. В. Прогностическое значение экспрессии р53, НЕК2/пеи, Кл-67 и УЕвБ в хондросаркомах / Е. В. Степанова, Т. К. Харатишвили, М. Р. Личиницер // Архив патол. 2002. - Т.64, № 6. - С. 9-13.

65. Степанова, Е. В. Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров при злокачественных новообразованиях: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.14 / Е. В. Степанова. М., 2008. - 46 с.

66. Стилиди, И. С. Рак желудка / И.С. Стилиди // Врач. 1999. - № 7. -С. 10-13.

67. Стилиди, И. С. Рак желудка / И. С. Стилиди, С. Н. Неред, А. Б. Рябов // Проблемы клинической медицины. 2005. - № 4. - С. 16-20.

68. Тер-Ованесов, М. Д. Факторы прогноза хирургического лечения -рака проксимального отдела-желудка: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.14 / М. Д. Тер-Ованесов. М., 2007. - 50 с.

69. Тюляндин, С. А. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (Е8МО) / С. А. Тюляндин, Н. И. Переводчикова, Д. А. Носов. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2008. - 50 с.

70. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998. -350 с.

71. Франк, Г. А. Состояние внеклеточного матрикса и маркеры адгезии в уротелиальном раке мочевого пузыря / Г. А. Франк, Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева // Архив патол. 2005. - Т. 67, № 3. - С. 11-14.

72. Хвастунов, Р. А. Рак желудка: стандарты и индивидуальные аспекты тактики хирургического лечения / Р. А. Хвастунов, С. П. Данилов // Современная онкология. 2007. - Т.9, №1. - С. 58-65.

73. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка / В. А. Тарасов, М. В. Виноградов, В. 3. Клечиков и др. // Практическая онкология. 2001. - № 3. - С. 52-58.

74. Черноусов, А. Ф. Расширенная лимфаденэктомия в хирургии рака желудка / А. Ф.Черноусов, С. А. Поликарпов. М.: ИЗДАТ, 2000. - 160 с.

75. Черноусов, А. Ф. Хирургия рака желудка / А. Ф. Черноусов, С. А. Поликарпов, Ф. А.Черноусов. М.: ИЗДАТ, 2004. - 316 с.

76. Чернявский, А. А. Хирургия рака желудка и пищеводно-желудочного перехода / А. А. Чернявский, Н. А. Лавров. Н. Новгород: ДЕКОМ, 2008. - 360 с.

77. Чиссов, В. И. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. М.: АНТИФ, 2005.- 184 с.

78. Чумаков, П. М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью (обзор) / П. М. Чумаков // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып. 1. - С. 34-47.

79. Широкий, В. П. Сывороточный НЕЯ-2/пеи у больных первичным раком молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14 / В. П. Широкий,- М., 2007. 24 с.

80. Щепотин, И. Б. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению / И. Б. Щепотин, С. Р. Т. Эванс. Киев: Медиа Пресс, 2000. - 227 с.

81. Экспрессия Е-кадгерина как дифференциально-диагностический тест для дольковых инфильтративных раков молочной железы / Т. А. Чипы-шева, В. Д. Ермилова, Я. В. Вишневская, Ю. М. Васильев // Архив патол. -2005. Т. 67, № 6. - С. 24-28.

82. Abdel-Wahed, M. M. Expression of matrix metalloproteinase-2 in renal cell carcinoma / M. M. Abdel-Wahed, N. Y. Asaad, M. Aleslcandarany // J. Egypt. Natl. Cane. Inst. 2004. - Vol. 16, №3.- P. 168-177.

83. Abnormal expression of E-cadherin, beta-catenin, and c-erbB-2 in advanced gastric cancer: its association with liver metastasis / A. Ougolkov, K. Ya-mashita, V. Bilim et al. // Int J Colorectal Dis. 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 160167.

84. A critical evaluation of effectively of extended lymphadenectomy in patients with carcinoma of the stomach / D. Roukos, C. Hollenron, M. Lorenz, S. Koutsogiorgas-Couche // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 116. - P. 307313.

85. Alberts, S. R. Gastric cancer: epidemiology, pathology and treatment / S. R. Alberts, A. Cervantes, C. J. H. van de Velde // Ann. Oncol. 2003; 14 Suppl., 2. -P. 1131-1136.

86. Alteration of E-cadherin and p-catenin in gastric cancer / C. Huiping, S. Kristjansdottir, J. Jonason et al. // BMC Cancer. 2001. - P. 1-16.

87. Arevalo, F. E-cadherin molecular expression in the diffuse and intestinal types of gastric adenocarcinoma. A report from Lima, Peru / F. Arevalo, E. Monge, D. Morales // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2007. - Vol. 99, №6. - P.325-329.

88. Benefits of D2 lymph node dissection for patients with gastric cancer and pNO and pNl lymph node metastases / J. R. Siewert, R. Kestlmeier, R. Busch et al. // Br. J. Surg. 1996. - Vol. 83. - P. 1144-1147.

89. Beta-catenin activates a coordinated expression of the proinvasive factors laminin-5 gamma2 chain and MT1-MMP in colorectal carcinomas / F. Hlubek, S. Spaderna, A. Jung et al. // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 108, № 2. - P. 321-326.

90. Beta-catenin induces invasive growth by activating matrix metallopro-teinases in colorectal carcinoma / T. Brabletz, A. Jung, S. Dag et al. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 2000. - Vol. 84. - P. 175-181.

91. Brennan, M.F. Lymph-node dissection for gastric cancer / M. F. Bren-nan // N. Engl J. 1999. - Vol. 340. - P. 956-958.

92. Chan, A. O. O. E-cadherin in gastric cancer / A. O. O. Chan // World journal of gastroenterology. 2006. - Vol. 12, №2. - P. 199-203.

93. Cohenuram, M. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in pancreatic cancer: past, present and the future / M. Cohenuram, M. W. Saif. // J.O.P. 2007. - Vol. 9, № 8. - P. 4-15.

94. Comparison of factors influencing the prognosis of Japanese, German and Dutch gastric cancer patients / J. Bonenkamp, C. van de Velde, G. Kampschoer et al. // World J. Surg.- 1993. Vol. 17. - P. 4104-15.

95. Crew, K. D. Epidemiology of upper gastrointestinal malignances / K. D. Crew, A. I. Neugut // Semin. Oncol. 2004. - Vol. 31, № 4. - P. 450-464.

96. Curran, S. Matrix metalloproteinases: molecular aspects of their in tumour invasion and metastasis / S. Curran, G. I. Murray // Eur. J. Cancer. 2000. -Vol.36, № 13.-P. 1621-1630.

97. Current Status and Future Prospects of Sentinel Node Navigational Surgery for Gastrointestinal Cancers / Y. Kitagawa, H. Fujii, M. Mukai, A. Kubo // Ann. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 11. - P. 242-244.

98. Dent, D. Controlled trials and the R1/R2 controversy in the management of gastric carcinoma / D. Dent, M. Madden, S. Price // Surg. Oncol. Clin North America.-1993.-Vol. 3, № 2.-P. 433-441.

99. Detection and Prediction of Micrometastasis in the Lymph Nodes of Patients With pNO Gastric Cancer / A. Nakajo, S. Natsugoe, M. Matsumoto et al. //Annals of Surgical Oncology. 2001. - Vol. 8. - P. 158-162.

100. Dhar, D. K. Prognosis of T4 gastric carcinoma patients: an appraisal of aggressive surgical treatment / D. K. Dhar, H. Kubota, M. Tachibana et al. // J. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 76. - P. 278-282.

101. Distribution of lymph node metastasis including micrometastasis in gastric cancer with submucosal invasion / H. Higashi, S. Natsugoe, S. Ishigami et al. // World Journal of Surgery. 2003. - Vol. 27. - P. 455-459.

102. Dragovich, T. Anti-EGFR-targeted therapy for esophageal and gastric cancers: an evolving concept / T. Dragovich, C. Campen // Journal of oncology. -2009.-Vol. l.-P. 1-8.

103. Early prediction of tumor recurrence after curative resection of gastric carcinoma by measuring soluble E-cadherin / A. O. O. Chan, K. M. Chu, S. K. Larn et al. // Cancer. 2005. - Vol. 104. - P. 740-746.

104. E-cadherin and beta-catenin expression in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma and their prognostic significance / C. Koriyama, S. Akiba, T. Itoh et al. // World Journal of gastroenterology. 2007. - Vol. 13. - № 19. - P. 3925-3931.

105. E-cadherin expression in early gastric carcinoma and correlation with lymph node metastasis / Y. K. Dong, J. K. Joo, Y. K. Park et al. // Journal of Surgical Oncology. 2007. - Vol. 96, №5. - P. 429-435.

106. E-cadherin is a selective and strongly dominant prognostic factor in squamous cell carcinoma: a comparison of E-cadherin with desmosomal components./ F. X. Bosch, C. Andl, U. Abel, J. Kartenbeck // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 114, №5.-P. 779-790.

107. E-cadherin regulates the association between beta-catenin and actinin-4. / Y. Hayashida, K. Honda, M. Idogawa et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, № 19.-P. 8836-8845.

108. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression // M. Egeblad, Z. Werb // Nat. Rev.,Cancer. 2002.- Vol. 2. - P.; 161-174.

109. El-Rayes, B. Targeting the epidermal growth factor receptor- / B. El-Rayes, P. LoRusso // British journal of cancer. 2004. - Vol. 91. - P. 418-424.

110. Epidermal growth factor receptor structural alteration in gastric cancer / C. Moutinho, A. Mateus, F. Milanezi et al. // BMC cancer. 2008. - Vol. 8. - P. 10-16.

111. Evaluation of the 5th edition of the TNM classification for gastric cancer: improved prognostic value / E. Klein Kranenbarg, J. Hermans , J.H. Van Krie-ken, C.J. van de Velde // Br J Cancer . 2001. - Vol. 84. - P. 64-71.

112. Evaluation of the ratio of lymph node metastasis as a prognostic factor in patients with gastric cancer / A. Takagane, M.Terashima, K. Abe et al. // Gastric Cancer. 1999. - Vol. 2. - P. 122-128

113. Expression of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in gastric carcinoma and its correlation with angiogenesis / W. H. Sun, Y. L. Sun, R. N. Fang et al. // Journal of clinical oncology. 2005. - Vol. 35, № 12. - P. 707-713.

114. Expression of E-cadherin and p-catenin in gastric carcinoma and its correlation with the clinicopathological features and patient survival / Y. N. Zhou, C. P. Xu, B. Han et al. // World Journal of Gastroenterology. 2002. - Vol. 8, № 6. -P. 987-991.

115. Expression of E-cadherin in gastric carcinoma and its correlation with lymph node micrometastasis / Z. Y. Wu, W. H. Zhan, J. H. Li et al. // World Journal of Gastroenterology. 2005. - Vol. 11, № 20. -P. 3139-3143.

116. Expression of epithelial cadherin in early gastric cancer and its correlation to lymph node micrometastasis and clinicopathologic features / J. Liu, J. Cai, Q. Yan et al. // Chinese journal of cancer. 2007. - Vol 26, №5. - P. 67-74.

117. Expression of MMP-9 and TIMP-1 as prognostic markers in gastric carcinoma / M. de Mingo, A. Moran, A. Sanchez-Pernaute et al. // Hepatogastroen-terology. 2007. - Vol. 54, №73. - P. 315-319.

118. Expression of peroxisome proliferators-activated receptor y, E-cadherin and matrix metelloproteinases-2 in gastric carcinoma and lymph node metastases / Q. He, J. Chen, H. L. Lin et al. // Chin. Med. J. 2007. - Vol. 120, № 17. - P. 1498- 1504.

119. Gastric cancer treated in 1991 in Japan: data analysis of nationwide registry / K. Maruyama, M. Kaminishi, K. Hayashi et al. // Gastric cancer. 2006. -Vol. 9.-P. 51-66.

120. Gelatinases A and B (MMP-2 and MMP-9) in endometrial cancer-MMP-9 correlates to the grade and the stage / K. Aglund, M. Rauvala, U. Puistola et al. // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol. 94, №3. - P. 699-704.

121. Gravalos C. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target / C. Gravalos, A. Jimeno // Ann Oncol. 2008. - Vol. 19, №9.-P. 1523-1529.

122. Greenle R.T. Cancer statistics 2001 / R.T. Greenle, M.B. Hill-Harman, T. Murray, M. Thun / CA: Cancer J. Clin. 2003. - Vol. 51, № 1. - P. 15-36.

123. Guzinska-Ustymowicz, K. Effects of changes at the site of E-cadherin expression as an indicator of colon cancer aggressiveness / K. Guzinska-Ustymowicz, A. Chetnik, A. Kemona // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2004. -Vol.49., Sup. 1.-P. 70-72.

124. Harari, D. Molecular mechanisms underlying ErbB2/HER2 action in breast cancer / D. Harari, Y. Yarden // Oncogene. 2000. - Vol.19. - P. 61026114.

125. Hilton, D. A., C-erbB-2 oncogene product expression and prognosis in gastric carcinoma / D. A. Hilton., K. P. West // Journal of clinical pathology. -1992. Vol. 45. - P. 456-458.

126. Hundahl, S.A. Racial factors cannot explain superior Japanese outcomes in stomach cancer / S. A. Hundahl, G. N. Stemmermann, A. Oishi // Arch Surg. 1996.-Vol. 131.-P. 170-5.

127. Ikeguchi, M. Clinical significance of E-cadherin-catenin complex expression in metastatic foci of colorectal carcinoma / M. Ikeguchi, M. Makino, N. Kaibara // J. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 77, № 3. - P. 201-207.

128. Immunohistochemical analisis of pRb2/pl30, VEGF, EZH2, p53, pl6iNK4A p27KiP5 p2iWAF,3 Ki-67 expression patterns in gastric cancer / E. Mattioli, P. Voqiatzi, A. Sun et al. // Journal of cellular physiology. 2007. - Vol. 210. - P. 183-191.

129. Immunohistochemically detected micrometastases of the lymph nodes in patients with gastric carcinoma / T. Fukagawa, M. Sasako, G. B. Mann et al. // Cancer. 2001. - Vol. 92, № 4. - P. 753-760.

130. Indication for D1 node dissection of gastric submucosal cancer / S. Suzuki, M. Kawamura, T. Yamaiaki et al. // 4th International gastric cancer congress, New York, USA. 2001. - P. 893-896.

131. JGCA Japanese classification of gastric carcinoma - 2nd English edition. Japanese gastric cancer association // Gastric Cancer. - 1998. - № 1. - P. 1024.

132. Johansson, N. Matrix metalloproteinases in tumor invasion / N. Johansson, M. Ahonen, V. M. Kahari //Cell Mol. Life Sci. 2000. - Vol. 57. - P. 5-15.

133. Joo, M. Expression of E-cadherin, beta-catenin, CD44s and CD44v6 in gastric adenocarcinoma: relationship with lymph node metastasis / M. Joo, H. K. Lee, Y. K. Kang // Anticancer Research. 2003. - Vol. 23. - P. 1581-1588.

134. Jorgensen, J. T. Targeted HER2 treatment in advanced gastric cancer / J. T. Jorgensen // Oncology. 2010. - Vol. 78, № 1. - P. 26-33.

135. Karpen, M. S. Cancer of Stomach / M. S. Karpen, D. P. Kelsen, J. E. Tepper // Cancer Principles a Practice of Oncology / Eds. V.T. De Vita. 2001. -P. 1092-1126.

136. Kienle, P. Minimal residual disease in gastrointestinal cancer / P. Kienle, M. Koch // Seminars in Surgical Oncology. 2001. - Vol. 20, № 4. - P. 282-293.

137. Kim, D. H. Prognostic implications of Cyclin Bl, p34cdc2, p27Kipl and p53 expression in gastric cancer / D. H. Kim // Yonsei medical journal. 2007. -Vol. 48, №.4. - P. 694-700.

138. Kobielak, A. Alpha-catenin: at the junction of intercellular adhesion and actin dynamics / A. Kobielak, E. Fuchs // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2004 -Vol. 5, № 8. - P. 614—625.

139. Liang Z. Analysis of EGFR, HER2, and TOP2A. gene status and chromosomal polysomy in gastric adenocarcinoma from Chinese ratients / Z. Liang, X. Zeng, J. Gao et al. // BMC cancer.,- 2008. Vol. 8. - P. 363-375.

140. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients / K. Maruyama, P. Gunven, K. Okabayashi el al. // Ann. Surg. 1989. -Vol. 210, №5. -P. 596- 602.

141. Lymph node micrometastasis and its correlation with MMP-2 expression in gastric carcinoma / Z. Y. Wu, J. H. Li, W. H. Zhan, Y. L. He // World Journal of Gastroenterology. 2006. - Vol. 12, № 18. - P. 2941-2944.

142. Lymphatic dissemination of gastric cancer therapeutic implications. / E. G. Moreno, J. D. Arias, M. G. Gornez et al. // Hepatogastroenterol. - 1989. -Vol. 36.-P. 66-70.

143. Lynch, C. C. Matrix metalloproteinases in tumor-host cell communication / C. C. Lynch, L. M. Matrisian // Differentiation. 2002. - Vol. 70. - P. 561573.

144. Matrix metalloproteinases 2 and 9 in oral squamous cell carcinomas: manifestation and localization, of their activity / K. Kato, A. Hara, T. Kuno et al.// J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 131, № 6. - P. 340-346.

145. Maruyama, K. Surgical treatment and end results of gastric cancer / K. Maruyama. Tokyo: National Cancer Center, 1985. - 270 p.

146. Maruyama, K. The most important prognostic factors for gastric cancer patients / K.Maruyama // Scand. J. Gastroenterol. 1987. - Vol. 22. - P. 63-68.

147. Maruyama, K. Wert der systematischen erweiterten Lymphknotendis-section Ergebnisse in Japan / K. Maruyama, M. Sasako, T. Kinoshita // Langebecks Arch. Chir. Suppl-Kongressbd. - 1992. - Vol. 86. - P. 130-135.

148. Matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metallo-proteinase-2 in colorectal carcinoma invasion and metastasis / B. H. Li, P. Zhao, S. Z. Liu et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 28, № 20. - P. 3046-3050.

149. Matrix metalloproteinase-2 is a consistent prognostic factor in-gastric cancer / F. J. Kubben, C. F. Sier, W. van Duijin et al. // British journal of cancer. -2006.-Vol. 94,№7.-P. 1035-1040.

150. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis / G. Bergers, R. Brekken, G. McMahon et al. // Nature Cell Biology. -2000. № 2. - P. 737-744.

151. Mechanisms of peritoneal metastasis after operation for non-serosa-invasive gastric carcinoma: an ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritoneal metastasis / T. Marutsuka, S.

152. Shimada, K. Shiomori et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - P. 678-685.

153. Metastasis markers in bladder cancer: a review of the literature and clinical considerations / P. Gontero, S. Banisadr, B. Frea et al. // Eur. Urol. — 2004. Vol. 46, №3.-P. 296-311.

154. MMP-2 but not MMP-9 associated with COX-2 and survival in gastric cancer / J. Mrena, J. P. Wiksten, S. Nordling et al. // Journal of clinical pathology.- 2006. Vol. 59, № 6. - P. 618-623.

155. Molecular biology of sporadic gastric cancer: prognostic indicators and novel therapeutic approaches / M. Scartozzi, E. Galizia, F.Freddari et al. // Cancer treatment reviews. 2004. - Vol. 30. - P. 451-459.

156. Novel targets in gastric and esophageal cancer / C. Velverde, T. Maca-rulle, E. Casado et al. // Critical reviews in oncology/hematology. 2006. - Vol. 59.-P. 128-138.

157. Pathological tissue changes following intraoperative radiotherapy / W. F. Sindelar, H. Hoekstra, C. Restrepo, T.J. Kinsella // Am. J. Clin. Oncol. 1986. -Vol. 9, № 6. - P. 504-509.

158. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer / S.W. Han, D.Y. Oh, S.A. Im et al. // British journal of cancer. 2009. - Vol. 100. - P. 298-304.

159. Prediction of sites of recurrence in gastric carcinoma using immunohis-tochemical parameters / H. Saito, T. Osaki, D. Murakami et al. // J. Surg. Oncol. -2007. Vol. 1, № 95. - P. 123-128.

160. Predective value of Ki-67, p53 protein, end DNA content in diagnosis of gastric carcinoma / N. Igarashi, M. Talcahashi, H. Ohkubo et al. // Cancer. -1999.-Vol. 86, №8.- P. 1449-1454.

161. Phenotypic classification of gastric signet ring cell carcinoma and its relationship with clinicopathologic parameters and prognosis / M. M. Tian, A. L. Zhao, Z. W. Li, J. Y. Li // World journal of gastroenterology. 2007. - Vol. 13, №23.-P. 3189-3198.

162. Preoperative chemoradiation for potentially resectable gastric cancer / P. F. Macsfield, A. M. Lowy, B. W. Feig et al. // Proc. ASCO. 2000. - Vol. 19. - A. 995.

163. Prognostic effect of lymph node micrometastasis in patients with histologically node-negative gastric cancer / K. Yasuda, Y. Adachi, N. Shiraishi et al. // Annals of Surgical Oncology. 2002. - Vol. 9, №8. - P. 771-774.

164. Prognostic impact of HER-2/neu expression on squamous head and neck carcinomas / A. Cavalot, T. Martone, N. Roggero et al. // Head Neck. 2007. -Vol. 29, №7.-P. 655-64.

165. Prognostic significance of immunohistochemical micrometastases in node negative gastric cancer patients / L.E. Harrison, J. K. Choe, M. Goldstein // Journal of surgical oncology. 2000. - Vol. 73, №3. - P. 153-157.

166. Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer / K.E. Lee, H.J. Lee, Y.H. Kim et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 33, №4.-P. 173-179.

167. Prognostic Relevance of Immunohistochemically detected lymph node micrometastasis in patients with gastric carcinoma / E. Lee, Y. Chae, I. Kim et al. // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P. 2867-2873.

168. Prognostic value of MMP-2, -9 and TIMP-1,-2 immunoreactive protein at the invasive front in advanced head and neck squamous cell carcinomas / C. On-druschka, P. Buhtz, C. Motsch et al. // Pathol. Res. Pract. 2002. - Vol. 198, № 8. -P. 509-15.

169. Prognostic value of p53, p21/WAFl, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immu-noreactivity in pTl G3 urothelial bladder carcinomas / H. K. Wolf, C. Stober, R. Hohenfellner, J. Leissner // Tumour Biol. 2001. - Vol. 22, № 5. - P. 328-333.

170. Proliferative activity of micrometastases in the lymph nodes of patients with gastric cancer / Y. Yonemura, Y. Endo, I. Hayashi et al. // British Journal of Surgery. 2007. - Vol. 94. - P. 731-736.

171. Protein levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in tumor extracts as a marker for prognosis and recurrence in patients with gastric cancer / T. Yoshikawa, A. Tsuburaya, O. Kobayashi et al. // Gastric cancer. 2006. - Vol. 9. -P. 106-113.

172. Radical lymphadenectomy for gastric cancer. A prospective randomized trial in the Netherlands / J. Bonencamp, A. Bum, C. van de Velde el al. //Surg. Oncol. Clin. North Am. 1993. - № 2. - P. 443-458.

173. Regulation of matrix metalloproteinases: An overview / S. Chakrabor-ti, M. Mandal, S. Das et al. // Mol. Cell Biochem. 2003. - Vol. 253. - P. 269-285.

174. Relationship between lynph node metastasis and E-cadherin expression in submucosal invasive gastric carcinomas with gastric-phenotype / R. Aoki, M. Yasuda, R. Torisu et al. // The journal of medical investigation. 2007. - Vol. 54. -P. 159-167.

175. Reseated Gastric Adenocarcinoma: randomized trial of adjuvant chemotherapy with 5-FU cisplatin / M. Ducreux, B. Nordiner, M. Ychou et al. // Proc. ASCO. - 2000. - Vol. 19. - Abstr. 932.

176. Results of curative gastrectomy for carcinoma / S. Stipa, A. Giorgio, M. Ferri, C. Botti // J. Am. Coll. Surg. 1994. - Vol. 179. - P. 567-572.

177. Result of curative gastrectomy for carcinoma of the distal third of the stomach / C.W. Wu, M. C. Hsiel, S. S. Lo et al. // J. Am. Coll. Surg. 1996. - Vol. 183, №3.-P. 201-207.

178. Roles of matrix metalloproteinases in tumor metastasis and angiogene-sis / S. O. Yoon, S. J. Park, C. H. Yun, A. S. Chang // J. Biochem. Mol. Biol. -2003. Vol. 36. - P. 128-137.

179. Roukos, D. H. Extended lymphadenectomy in gastric cancer: when, for whom and why / D. H. Roukos // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1998. - Vol. 80, № 1. - P. 16-24.

180. Roukos D. H. Current advances and changes in treatment strategy may improve survival and quality of life in patients with potentially curable gastric cancer / D. H. Roukos // Ann. Surg. Oncol. 1999. - Vol. 6, №1. - P. 46-56.

181. Rundhaug, J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis / J. E. Rundhaug // J. Cell Mol. Med. 2005. - Vol. 9, № 2. - P. 267-285.

182. Sasako, M. Risk factors for surgical treatment in the Dutch Gastric Cancer Trial / M. Sasako // Brit. J. Surg. 1997. - Vol. 84. - P. 1567-71.

183. Sasako, M. Reply to Professor Hermanek's comments on the new Japanese classification of gastric cancer / M. Sasako, T. Aiko // Gastric Cancer — 1999.-Vol. 2.-P. 83-85.

184. Sasako, M. J. What is reasonable treatment for gastric adenocarcinoma? /M. J. Sasako // Gastroenterol. 2000. - Vol. 35 - P. 116-120

185. Sawai, R. New trends in surgery for gastric cancer in Japan / R. Sawai, T. Yakahashi, H. Suzuci // J. Surg. Oncol. 1994. - Vol. 56. - P. 221-226.

186. Secco, G. B. Extension of lymph node dissection and survival in primary gastric cancer. / G. B. Secco, R. Fardelli, E. Camporra // Int. Surg. 1992. -Vol. 77, №4. - P. 242-247.

187. Significance of COX-2, p53, proliferating cell nuclear antigen and nm23 expressions in gastric cancer and its behavior / S. Q. Ji, Y. W. Hua, J. Zhuang et al. // Ai. Zheng. 2002. - Vol. 21, № 6. - P. 619-624.

188. Sobin, L.Y. TNM Classification of malignant tumors. 6th edition (UICC). / L. Y. Sobin, Ch. Wittekind. New-York: Wiley-Liss, 2002. 239 p.

189. Subtotal Versus Total Gastrectomy for Gastric Cancer. Five -Year Survival Rates in a Multicenter Randomized Italian Trial / F. Bozzetti, E. Marubini, G. Bonfanti et al. // Ann. Surg. 1999. - Vol. 230, № 2. - P.*170-178.

190. Surgery: independent prognosis factor in curable and far advanced'gas-tric cancer / G. B. Doglietto, F. Pacelli, P. Caprino et al. // World J. Surg. 2000. -Vol. 24, №4.-P. 459-463.

191. The prognostic importance of cyclooxygenase 2 and HER2 expression in epithelial ovarian cancer / K. D. Steffensen, M. Waldstrom, U. Jeppesen et al // Int. J. Gynecol. Cancer. 2007. - Vol. 17, № 4. - P. 798-807.

192. Tomita, T. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallo-proteinases in colonic adenomas-adenocarcinomas / T. Tomita, K. Iwata // Dis. Colon Rectum. 1996.-Vol. 39, №11.-P. 1255-1264.

193. Tumor-inhibitory antibodies to HER-2/ErbB-2 may act by recruiting c-Cbl and enhancing ubiquitination of HER-2 / L. N. Klapper, H. Waterman, M. Sela et al.// Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 3384-3388.

194. Turpeenniemi-Hujanen, T. Gelatinases (MMP-2 and -9) and their natural inhibitors as prognostic indicators in solid-cancers // T. Turpeenniemi-Hujanen // Biochimie. 2005. - Vol. 87, № 3-4. - P. 287-297.

195. Vasculorgenic mimicry and tumor-cell plasticity / M. J. C. Hendrix, E. A. Seftor, A. R. Hess, R. E. B. Seftor // Nature Reviews Cancer. 2003. - Vol. 3. -P. 411-422.

196. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallopro-teinases: structure, function and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Research. 2003. -Vol. 92. - P. 827-839.

197. Yarden, Y. Untangling the ErbB signaling network / Y.Yarden, M. X. Sliwkowski // Nat. Rev. Mol. Cel. Biol. 2001. - Vol. 2, № 2. - P. 127-137.

198. Yarden, Y. The EGFR family and its ligands in human cancer. Signalling mechanisms and therapeutic opportunities / Y.Yarden, M.,X. Sliwkowski // Eur J Cancer. 2001-. - Vol. 37, №14. - P. 3-8.

199. Wijnhoven, B. P. E-cadherin-catenin cell-cell adhesion complex and human cancer / B. P. Wijnhoven, W. N. Dinjens, M. Pignatelli // Br. J. Surg. -2000. Vol. 8, № 8. - P. 992-1005.

200. Woessner, J. F. J. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling / J. F. J. Woessner // FASEB J. 1991. - Vol. 5. - P. 2145-2154.

201. Correlation between CK18 gene and gastric carcinoma micrometastasis / W. Xu, M. W. Zhang, J. Huang et al. // World Journal of Gastroenterology. -2005.-Vol. 11, №41.-P. 6530-6534.

202. Zetter, B.R. Adhesion molecules in tumor metastasis / B. R. Zetter // Sem. Cane. Biol. 1993. - Vol. 4. - P. 219-229.

203. Zhang, B. Beta-Catenin and ras oncogenes detect most human colorectal cancer / B. Zhang, A. Ougolkov, K. Yamashita et al. // Clin. Cancer Res. 2003. -Vol. 9, №8. -P. 3073.