Современные возможности диагностики, лечения и прогноза железистого рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Коваленко, Виталий Леонидович

• Коваленко, Виталий Леонидович
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Коваленко, Виталий Леонидович

Страницы

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЖЕЛЕЗИСТЫЙ РАК ЛЕГКОГО: СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные возможности ранней диагностики.

1.2. Морфогенетические методы диагностики и их прогностическая роль.

1.3. Возможности хирургического лечения.

1.4. Возможности комбинированного (с лучевой или химиотерапией) лечения.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ РЕГИОНАРНОГО И ОТДАЛЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ЖЕЛЕЗИСТОГО РАКА ЛЕГКОГО.

3.1. Особенности регионарного метастазирования в зависимости от пола, возраста, клинико-анатомической формы, размеров опухоли и гистологического варианта.

3.2. Отдаленное метастазирование.

3.3. Внутригрудной рецидив и метастазирование в отдаленные органы после хирургического лечения.

Глава 4. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ ЖЕЛЕЗИСТОГО РАКА ЛЕГКОГО НА ОСНОВЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОГО И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ ОНКОМАРКЕРОВ.

4.1. Маркеры пролиферации - Ki67 и топоизомераза На.

4.1.1. ИГХ маркер пролиферирующих клеток Ki67.

4.1.2. ИГХ маркер пролиферации топоизомераза Па.

4.2. ИГХ маркеры апоптоза р53 и CAS.

4.2.1. Р53 позитивные опухоли.

4.2.2. Р53 негативные опухоли.

4.2.3. Маркер апоптоза CAS (Cellular Apoptosis Susceptibility)

4.3. ИГХ маркер межклеточной адгезии Е-кадгерин.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО,

КОМБИНИРОВАННОГО, ПАЛЛИАТИВНОГО И

СИМПТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ.

5.1. Отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от основных факторов прогноза.

5.1.1. Отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от символа Т Международной системы

5.1.2. Отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от символа N Международной системы

5.2. Влияние пола, возраста, гистологической структуры и индекса ПА на выживаемость больных после хирургического лечения.

5.2.1. Влияние пола на результаты хирургического лечения

5.2.2. Влияние возраста на результаты хирургического лечения.

5.2.3. Влияние гистологической структуры и степени дифференцировки ЖРЛ на результаты хирургического лечения при N0.

5.2.4. Влияние гистологического подварианта и степени дифференцировки железистого рака легкого на результаты хирургического лечения при N1 и N2.

5.2.5. Влияние индекса пролиферативной активности Ki67 на результаты хирургического лечения.

5.3. Влияние объема операции на выживаемость больных.

5.4. Отдаленные результаты комбинированного лечения с адыовантной химиотерапией.

5.5. Отдаленные результаты комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией.

5.6. Результаты паллиативного (хирургического, комбинированного) и симптоматического лечения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности диагностики, лечения и прогноза железистого рака легкого»

В 2002 году в России выявлено 60337 больных раком легкого (РЛ), из них 83,6% составили мужчины. Среди первичных больных раком легкого с установленной распространенностью заболевания только 23,3% имели I-II стадии, а 33,8% — в IV стадии. У 71% пациентов возраст превышал 60 лет. Самые высокие стандартизованные показатели заболеваемости раком легкого у мужчин выявлены в Саратовской области (96,3 °/оооо)> Калмыкии (92,7 °/оооо), Омской области (92,6 °/оооо)- Показатель уровня 80-89 °/00оо констатирован в Мурманской области, Карелии, Новгородской, Ивановской, Костромской, Астраханской, Курганской, Оренбургской, Челябинской, Новосибирской, Магаданской и Сахалинской областях, Алтайском и Хабаровском краях [1].

В структуре онкологической заболеваемости мужчин России рак легкого занимает 1-е место, составляя 23,3%. Доля рака легкого среди женского населения - 4,2%. У мужчин отмечена динамика к снижению заболеваемости раком легкого, начиная с 1990 г., а у женщин - с 1985 года. Стандартизованный показатель заболеваемости раком легкого мужчин в России за последние 10 лет снизился на 20,1% и составил в 2002 г. 60,7 °/оооо. У женщин та же тенденция, но на значительно более низком уровне (6,9 °/оооо)- Сохраняются значительные различия в уровнях повозрастных показателей заболеваемости раком легкого как у мужчин, так и у женщин. Наиболее высокий риск заболеваемости у мужчин в возрасте 70 лет (521,1 °/оооо)> у женщин - в возрасте 80 лет и старше (86,0 °/оооо)

Ежегодно в России от рака легкого умирает около 60000 человек, что составляет 19,4% от всех умерших от злокачественных новообразований. В структуре онкологической смертности мужчин рак легкого составляет 29,8%. В 2002 г. смертность мужского населения от рака легкого составила в грубых показателях 71,3 0/00(хь в стандартизованных - 57,1 °/оооо, У женщин - соответственно 11,3 °/00оо и 5,8 °/00oo. Наиболее высокий уровень смертности от рака легкого приходится на мужчин в возрасте 70-79 лет (509,5°/оооо)- Рак легкого относится к новообразованиям с высоким уровнем летальности. В Российской Федерации в 2002 г. одногодичная летальность составила 31,9% [25].

В 2002 г. только 13837 или 24,2% среди впервые выявленных больных раком легкого закончили специальные методы противоопухолевого лечения. Основным радикальным методом до настоящего времени остаётся хирургический, возможности которого определяются степенью распространенности опухоли и общим состоянием больного. Применение хирургического лечения ограничено тем, что большинство пациентов к моменту установления диагноза имеют распространённый опухолевый процесс. Так, по данным разных авторов, резектабельность составляет от 10 до 20%.

Несмотря на накопленный опыт хирургического лечения до сих пор продолжают дискутироваться вопросы об объеме оперативного вмешательства, целесообразности экономных, расширенных и комбинированных операций. Кроме того, даже у радикально оперированных пациентов результаты лечения вряд ли можно считать удовлетворительными. Причина в том, что многие пациенты к моменту установления диагноза имеют микрометастазы в отдаленных органах, которые не выявляются с помощью ныне существующих методов диагностики. Поэтому хирургическое лечение больных раком легкого должно рационально сочетаться, а при наличии показаний быть заменено лучевым и/или лекарственным противоопухолевым лечением. Так, в 2002 году преимущественными методами лечения в РФ явились хирургический - 43,7% и комбинированный или комплексный - 26,7% к числу больных, которым проведено противоопухолевое лечение.

Основным критерием эффективности хирургического лечения больных раком легкого является продолжительность жизни. Совокупные данные многочисленных авторов показывают, что, несмотря на совершенствование хирургического метода, 5-летний срок переживают не более 2030% радикально оперированных больных и заметной тенденции к улучшению этих результатов не наблюдается.

Общепризнанно, что основными факторами прогноза, влияющими на продолжительность жизни больных, являются распространенность и гистологическая структура опухоли. Международная классификация по системе TNM, определяющая распространенность рака легкого, не лишена недостатков, т.к. в одну и ту же стадию возможно включение больных неоднородных по другим параметрам, характеризующим степень злокачественности опухоли. В практической онкологии после радикального хирургического лечения одних, однородных по системе TNM и гистологической структуре опухоли, больных PJI наблюдается выздоровление, а у других при тех же параметрах опухолевого процесса наступает прогрессирование (раковый плеврит, внутрилегочная диссеминация, метастазирование во внутренние органы и др.) заболевания. Изучение онкогенетического статуса опухоли - гистологических и молекулярно-генетических особенностей (пролиферативной активности, апоптоза и других тканевых опухолевых маркеров) на основе иммуногистохимических методов (ИГХ) диагностики могут позволить установить у больного наличие субклинических метастазов, прогнозировать дальнейшее течение болезни и на основании этого решить вопрос о необходимости назначения дополнительной противоопухолевой терапии после хирургического лечения. Кроме того, оценка некоторых биологических свойств опухоли с помощью ИГХ методов диагностики способна помочь клиницисту определить чувствительность опухоли к цитостатической терапии. Так, например, высокий уровень топоизомеразы II типа является показателем лекарственной чувствительности раковых клеток к антрациклиновым антибиотикам и эпиподофилотоксинам.

Следовательно, для улучшения результатов хирургического лечения больных раком легкого необходимо в гистологически однородной группе использовать методы ИГХ диагностики, которые могут позволить клиницисту, во-первых, дифференцировать больных с клинически «ранним» по системе TNM раком легкого, но неблагоприятным прогнозом из-за наличия субклинических метастазов (маркеры пролиферации, апоптоза, межклеточной адгезии и др.); во вторых, назначать системную противоопухолевую терапию с учетом лекарственной чувствительности раковых клеток.

Подавляющее большинство публикаций по проведению противоопухолевой терапии при раке легкого демонстрируют, что основными показаниями к проведению неоадъювантной химиотерапии является распространенный опухолевый процесс (IIIA и ШБ стадии). При этом эмпирическое использование современных химиопрепаратов (винорельбина, такса-нов, гемцитабина и др.) позволяет повысить резектабельность и улучшить показатели выживаемости больных. Проблема адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого с железистой дифференцировкой до настоящего времени составляет предмет клинических научных исследований.

С учетом изложенного оценка эффективности хирургического и комбинированного лечения больных с гистологически однородной опухолью -железистым раком легкого, уточнение показаний к оперативным вмешательствам различного объема, исследование новых факторов прогноза в зависимости от онкогенетического статуса опухоли позволят поднять решение этой проблемы на более высокий уровень

Цель работы

Основной целью исследования является улучшение результатов лечения больных железистым раком легкого за счет совершенствования хирургического и комбинированного методов с учетом современных клини-ко-морфологических и молекулярно-генетических факторов прогноза.

Задачи исследования

1. Уточнить закономерности регионарного и отдаленного мета-стазирования железистого рака легкого (ЖРЛ).

2. Исследовать экспрессию иммуногистохимических маркеров пролиферации (Ki67, топоизомераза Па), апоптоза (р53, CAS) и межклеточной адгезии (Е-кадгерин) при железистом раке легкого.

3. Оценить степень злокачественности железистого рака легкого на основе анализа клинико-морфогенетического статуса опухоли.

4. Установить зависимость отдаленных результатов хирургического лечения больных железистым раком легкого от общепринятых факторов прогноза, а также экспрессии ИГХ маркера пролиферации Ki67.

5. Определить показания к комбинированному лечению больных железистым раком легкого с учетом морфогенетического статуса опухоли.

Научная новизна

На репрезентативном клиническом и морфологическом материале дана сравнительная оценка эффективности различных методов лечения больных железистым раком легкого в зависимости от основных факторов прогноза. Впервые изучены клинико-морфологические и молекулярно-генетические показатели, позволяющие определить степень злокачественности опухоли и прогнозировать клиническое течение заболевания после хирургического и комбинированного лечения. Уточнены и предложены показания и противопоказания к выполнению органосохраняющих и расширенных оперативных вмешательств, применению методов комбинированного лечения больных железистым раком легкого.

Внедрение основных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику торакального отделения краевого клинического центра онкологии Хабаровского края, торакального отделения краевой клинической больницы №1 Хабаровского края и 301 окружного военного клинического госпиталя Дальневосточного военного округа. Используются как учебный материал в преподавании на кафедре онкологии Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Министерства здравоохранения Хабаровского края и кафедре патологической анатомии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Основные положения диссертации представлены на VIII Международном российско-японском медицинском симпозиуме (Благовещенск, 2000), Второй Дальневосточной онкологической конференции (Владивосток, 2000), IX Международном японско-российском медицинском симпозиуме (Канадзава, Япония, 2001), Всероссийской научно-практической конференции (Мурманск, 2002), VII Азиатско-океанском конгрессе по геронтологии (Токио, Япония, 2003), 14 -ом Европейском конгрессе по болезням органов дыхания (Глазго, Великобритания, 2004), Научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва,

2005), VII, VIII, IX и X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003-06), II съезде Российского общества патологоанатомов (Москва,

2006).

Работа выполнена в рамках отраслевой НИП «Разработка высокотехнологичных методик профилактики, диагностики и лечения, повышающих эффективность медико-социальной реабилитации и качества жизни онкологических больных» и договора № 232 от «18» апреля 2002 г. между Институтом повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровского края и Московским научно-исследовательским онкологическим институтом им. П.А. Герцена.

Основное положение, выносимое на защиту

Планирование адьювантного лечения больных железистым раком легкого должно строиться исходя из степени злокачественности опухоли, определяемой комплексным клинико-морфологическим и иммуногисто-химическим анализом. При всех стадиях железистого рака легкого показана расширенная медиастинальная лимфодиссекция, позволяющая определить внутригрудную распространенность опухоли и повысить радикализм операции.

Практическая значимость работы

Современные возможности хирургического и комбинированного лечения больных железистым раком легкого, выявленные закономерности регионарного метастазирования, определение степени злокачественности ЖРЛ с помощью комплексного ИГХ анализа, позволяют разработать дополнительные прогностические критерии и дают возможность повысить радикальность лечения и улучшить отдаленные результаты.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Онкология», Коваленко, Виталий Леонидович

выводы

1. Метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов при железистом раке легкого зависит от величины первичной опухоли (Т) и гистологического подварианта: при Т1 - у 22,5%, Т2 - у 47,2%>, ТЗ - у 64,4% и Т4 — у 76,7% больных (р<0,05). При бронхиолоальвеолярном раке регионарные метастазы обнаруживают почти в 2 раза реже, чем малодифференцированной аденокарциноме - у 32,6% и 52,4% соответственно (р<0,05).

2. Расширенная медиастинальная лимфодиссекция при железистом раке легкого показана всем больным, независимо от размера первичной опухоли и гистологического подварианта, поскольку она позволяет установить стадию заболевания и выбрать оптимальную стратегию лечения.

3. При железистом раке легкого символ Т имеет важное прогностическое значение: более 3-х и 5-ти лет при T1N0M0 пережили 71,9% и 60,1%, T2N0M0 -59,5% и 43,8%, T3N0M0 - 0% и T4N0M0 - 28,6% и 16,7% больных (р<0,05). Удовлетворительные 5-летние результаты хирургического лечения достигаются при IA (60,1%) и при IB (43,8%) стадии.

4. Существенное влияние на результаты хирургического лечения оказывает состояние внутригрудных лимфатических узлов: при отсутствии метастазов во внутригрудных лимфатических узлах (ТлюбЫОМО) более 3-х и 5 лет пережили - 62,9% и 50,0%; при поражении лимфатических узлов в пределах N1 (ТлюбИ1М0) и N2 (Tnio6N2M0) эти сроки пережили - 27,3% и 12,9% (р<0,05); 17,3% и 6,1% соответственно (р>0,05).

5. При железистом раке легкого высока значимость молекулярно-биологических особенностей ИГХ маркеров, позволяющих судить о степени злокачественности опухоли. Они коррелируют с размерами первичной опухоли (Т), частотой метастазирования во внутригрудные лимфатические узлы (N) и гистологическим подвариантом.

6. Уровни экспрессии Ki67, топоизомеразы На и онкогена р53 являются маркерами, характеризующими степень злокачественности железистого рака легкого. Между ними и индексом пролиферативной активности Ki67 имеется статистически значимая связь (г=0,588, р=0,000001). Уровни экспрессии Ki67 свыше 28%, топоизомеразы На более 20%, онкогена р53 свыше 22% и протеина CAS 10% и ниже свидетельствуют о высокой степени злокачественности опухоли, независимо от её размеров.

7. При высоких показателях экспрессии Е-кадгерина уменьшается частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, т.е. высокая экспрессия Е-кадгерина является благоприятным прогностическим признаком. По мере снижения степени дифференцировки опухоли наблюдается тенденция к росту индекса ПА Ki67 и экспрессии онкогена р53, следовательно, нарастание степени злокачественности ЖРЛ, сопровождается не только генетической нестабильностью (рост экспрессии «мутантного» р53), но и увеличением пролиферативной активности с угнетением гибели раковых клеток через апоптоз.

8. Основными прогностическими факторами при хирургическом и комбинированном лечении больных железистым раком легкого являются: стадия заболевания, гистологический тип опухоли и степень её дифференцировки, молекулярно-биологические особенности маркеров. Последние позволяют обнаружить молекулярно-генетические изменения, предопределяющие более злокачественное течение заболевания и дают возможность их использовать как новые прогностические факторы. Уровни маркеров, свидетельствующие о высокой степени злокачественности опухоли, должны рассматривать больных как первично диссеминированные и диктуют целесообразность применения дополнительной противоопухолевой терапии.

9. Адьювантная полихимиотерапия способствует улучшению показателей выживаемости больных железистым раком легкого после хирургического лечения. Она показана при высокой степени злокачественности, определяемой по данным ИГХ параметров, метастазах во внутригрудных лимфатических узлах (N1 и N2) и низкой дифференцировке опухоли. В то же время адьювантная лучевая терапия не влияет на выживаемость больных после хирургического лечения, что диктует необходимость совершенствования методик лучевой терапии, особенно в сочетании с химиотерапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Систематическая ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция должна стать стандартом хирургического лечения больных железистым раком легкого.

2. Стандартная лобэктомия, включающая адекватный объем лимфодиссекции, является методом выбора при хирургическом лечении периферической формы железистого рака легкого в стадии T1N0M0, T1-2N1M0.

3. При метастазах железистого рака легкого в средостенных лимфатических узлах всем больным показано проведение дополнительной лекарственной терапии.

4. Для определения степени злокачественности железистого рака легкого и индивидуального планирования лечения необходимы знания показателей молекулярно-генетических факторов прогноза комплексного ИГХ анализа опухоли у каждого пациента.

5. Железистый рак легкого высокой степени злокачественности по данным

ИГХ методов исследований следует рассматривать как первично диссеминированный, требующий дополнительной противоопухолевой химиотерапии.

6. Назначение и проведение химиотерапии больным железистым раком легкого должно быть основано на знании уровней экспрессии таких онкомаркеров как Ki67, топоизомераза Па и р53.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Коваленко, Виталий Леонидович, 2007 год

1. Абисатов Х.А. Оценка эффективности современных методов лечения рака легкого // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1983.46 с.

2. Айтаков З.Н., Мошков К.В., Копнев В.Б. и др. Рак легкого у лиц старшего и пожилого возраста в Москве и его хирургическое лечение // Вопросы онкологии. 1987. Т.33.№ 8. С.46-50.

3. Алексеенко А.В., Столяр В.Ф., Сенютович Р.В. и др. Ограниченная резекция при раке легкого // Клиническая хирургия. 1987. №5. С. 20-23.

4. Аль-Ансари Н.М. Клиническое течение и лечение железистого рака легкого // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1975. 48 с.

5. Арсеньев А.И. Клинико-морфологические параллели при бронхиолоальвеолярном раке легкого // Автореф. дис. . канд. мед. наук. 2003. С-П. 23 с.

6. Бебезов Х.С. Возможности и пути улучшения диагностики и лечения рака легкого // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1992. 328 с.

7. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза //Арх. пат. 2001. № 1. С. 51-60.

8. Березкин Д.П., Вагнер Р.И., Филатов В.Н., Екимов В.И. Выживаемость больных раком легкого по материалам ВЦИЭЛ //Вопросы онкологии. 1988. Т.34. № 7. С.809-814.

9. Бисенков Л.Н., Гришаков С.В., Шалаев С.А. Хирургия рака легкого в далеко зашедших стадиях // С.-П.: Гиппократ.1998. 373 с.

10. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и соавт. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология. 2005. Т. 7. № 1. С.4-9.

11. Бычков М.Б. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого (по материалам конгресса ASCO 2000 в Нью-Орлеане и ASCO 2001 в Сан-Франциско) // Русск. Мед. журнал. 2001. Т. 9. № 22.

12. Вагнер Р.И., Барчук А.С., Капаев C.JT. и др. Оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения больных раком легкого // Вопросы онкологии. 1989. № 6. С.721-726.

13. Вагнер Р.И., Кучава В.О., Пожарисский К.М. Частота метастатического поражения различных групп внутригрудных лимфоузлов при раке легкого по данным исследования операционных препаратов // Вопросы онкологии. 1987. №2. С. 27-33.

14. Вагнер Р.И. Эволюция хирургического лечения больных раком легкого // Материалы III ежегодной Российской онкологической конференции. С.-Пб. 1999. С. 14-16.

15. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол. трансфу-зиол. 1997. №42. С.4-9.

16. Волков С.М. Выбор объема операции при центральном раке верхних долей легких // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 1984.28 с.

17. Волков С.М. Сравнительная оценка результатов хирургического лечения рака легкого // В кн.: Рак легкого и верхнихдыхательных путей. Уфа. 1985. С.73-75.

18. Горбунова В.А. Химиотерапия рака легкого // Русск. Мед. журнал. 2001. Т. 9. №5.

19. Давыдов М.И., Алиев М.Д., Полоцкий Б.Е. и соавт. Комбинированное лечение больных с метастазами остеосаркомы в легкие // Вестник Моск. онкол. общества. 2005. № 519. С. 2.

20. Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е., Плотников В.И., Малаев С.Г., Аль-Ансари Н.М. Результаты лечения больных раком легкого // В.кн.: Обзорная информация. Медицина и здравоохранение. Выживаемость онкологических больных. М., 1989. №3. С. 2-12.

21. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого // М.: Радикс. 1994. 216 с.

22. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности оперативного лечения немелкоклеточного рака легкого // Новое в терапии рака легкого под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: РОНЦ, 2003. С. 41-54.

23. Друкин Э.Я. Факторы, определяющие состояние хирургической помощи в крупном промышленном центре // Вопросы онкологии. 1987. Т.ЗЗ. № 7. С. 32 -37.

24. Захарычев В.Д. Прогноз и выживаемость больных с операбельным немелкоклеточным периферическим раком легкого // Онкология. 2000. Т.2. № 3. С. 195-197.

25. Злокачественные новообразования в России в 2002 г. (заболеваемость и смертность) // Под ред. В.И. Чиссова и др. М., 2004.

26. Иванов С.Д., Акимов А.А., Акимов М.А., Гершанович M.JI.

27. Молекулярно-клеточные механизмы устойчивости опухоли к цитостатикам и возможные пути преодоления этой химиоре-зистентности // Успехи современной биологии. 2001. Т. 121. № 2. С. 198-209.

28. Кадиров A.M. Клиническая симптоматология, лечение и прогноз при железистом раке легкого // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1978. 173 с.

29. Коган Е.А. Молекулярная патология рака и предрака легкого // Вестник РОНЦ им. Н.Н Блохина. 2003. № 1. С. 13-22.

30. Колесников И.С., Лыткин М.И. Хирургия легких и плевры. Руководство для врачей // Л.: Медицина, 1988. 560 с.

31. Котляров Е.В., Рукосуев А.А Сберегательные операции при распространенных формах рака легкого // Вопросы онкологии. 1989. Т.35. № 7. С. 860-863.

32. Кузнецов В.В. Гормоны и негормональные опухолевые маркеры в диагностике рака легкого // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск. 1989. 21 с.

33. Куницын А.Г., Артемьева Н.Г. Отдаленные результаты лобэктомий с резекцией и пластикой бронхов при раке легкого // В кн.: Сборник трудов Моск. мед. стомат. ин та. 1980. №5. С. 157-159.

34. Лактионов К.К. Современные подходы к индивидуальномупрогнозированию результатов хирургического лечения немел-коклеточного рака легкого // Рос. онкол. журнал. 2000. № 1. С. 20-24.

35. Лактионов К.П. Эпидермоидный рак легкого (клиника, лечение, прогноз). // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1988. 243 с.

36. Лихтенштейн А.В., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Пат. физиол. 1997. № 3. С. 35-48.

37. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз) // М.: Медицина, 2001.190 с.

38. Моисеенко В.М. Естественная «история» роста рака молочной железы. Практическая онкология: Избранные лекции // Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисенко. М., 2004. С. 22-33.

39. Новик А.А., Камилова Т.А, Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза // Под ред. Ю.Л. Шевченко. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2004. 224 с.

40. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия // М.: Медицина, 2003. 288 с.

41. Перов Ю.Л., Франк Г.А, Трибунов Ю.П., Ходасевич Л.С. Применение телепатологии для отдаленной патологоанатомиче-ской диагностики // Арх. пат. 2003. № 6. С. 32-35.

42. Петерсон Б.Е., Трахтенберг А.Х., Кукош В.И. Принципы хирургического лечения рака легкого // Вопросы онкологии. 1982. Т.31.№2. С.40-45.

43. Петров А.Н. Пролиферативная активность опухолей человека в оценке их реакции на облучение // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998. 25 с.

44. Пирогов А.И., Голдобенко Г.В., Абрамов В.Ф. и др. Результаты хирургического и комбинированного (интенсивно-концентрирован-ный предоперационный курс) лечения больных плоскоклеточным раком легкого // Медицинская радиология. 1984. № 1. С.44-47.

45. Пирогов А.И., Соколов Е.А. Выбор объема операции у пожилых больных раком легкого // Хирургия. 1982. № 5. С. 3236.

46. Полоцкий Б.Е. Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1995. 49 с.

47. Попеску К.Ф. Выбор метода лечения больных аденокарцино-мой легкого // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1988. 25 с.

48. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина / Казань, 2004. 479 с.

49. Смородин А.А. Хирургическое лечение рака легкого у больных с повышенным операционным риском //В кн: Опухоли легких. Горький, 1985. С.127-135.

50. Соколов Е.А. Осложнения и их профилактика при хирургическом лечении заболеваний легких у пожилых больных // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1980. № 10. С. 18-22.

51. Соколов Е.А. Причины летальных исходов после операций на легких у пожилых больных // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1980. № 9. С.29-34.

52. Степанова Е.В. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при немелкоклеточном раке легкого // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. 130 с.

53. Трахтенберг А.Х. Химиотерапия и комбинированное лечение больных раком легкого // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1971.514 с.

54. Трахтенберг А.Х., Попов М.И., Захарченков А.В., Ким И.К. Методика обработки культи бронха при хирургическом и комбинированном лечении больных раком легкого // Хирургия. 1990. № 4. С. 15-18.

55. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмоно-логия // М.: Медицина, 2000. 598 с.

56. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Осипова Н.А., Андриевский А.Г. Эволюция хирургического лечения больных раком легкого // Хирургия. 1987. № 9. С. 48-54.

57. Упоров А.В. Активность пролиферации и ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы как показатель биологического поведения опухоли // Автореф. дис. . канд. мед. наук. С.-П., 1998. 25 с.

58. Хайленко В.А. Клиническая оценка опухолевых маркеров в комплексной диагностике рака легкого // Автор, дис. . докт. мед. наук. М., 1992.39 с.

59. Харченко В.П., Галил-Оглы Г.А., Чхиквадзе В.Д. и др. Хирургическое и комбинированное лечение рака легкого // Вестник хирургии. 1989. Т. 139. № 5. С.3-6.

60. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Галил-Оглы Г.А. и др. Ранний периферический рак легкого: отдаленные результаты комбинированного лечения с использованием экономных резекций //Вопр. онкологии. 1996. Т. 62. № 2. С. 77-91.

61. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х, Пикин О.В., Колбанов К.И. Место хирургического метода в лечении метастатических опухолей легких // Вестник Моск. онкол. общества. 2005. № 519. С.3-4.

62. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х, Франк Г.А. и др. Варианты регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого и выбор объема медиастинальной лимфаденэктомии // Рос. онкол. журнал. 2003. № 2. С.4-10.

63. Чумаков ГТ.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью (обзор) //Биохимия. 2000. Т. 65. С. 34-47.

64. Шаиева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопр. онкол. 2004. Т. 50. №2. С. 157-164.

65. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. № 6. С. 10-23.

66. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме //Пат. физиол. 1998. № 2. С. 38-48.

67. Albain K.S., Crowley J.J., Le Blanc M. et al. Survival determinants in extensive stage non-small cell lung cancer. The Southwest OncologyGroup experience // J. Clin. Oncol. 1991. Vol. 9. P. 1618-1626.

68. Arai Т., Yasuda Y., Takaya T. et al. Application of telomerase activity for screening of primary lung cancer in broncho-alveolarlavage fluid // Oncol Rep. 1998. Vol. 5. № 2. P. 405-408.

69. Asamura H., Naruke Т. Рак легкого // В кн.: Факторы прогноза в онкологии / пер. с англ. под ред. В.Е. Кратенок. Минск, 2000. С.143-156.

70. Atwood C.S., Ikeda М., Vonderhaar В. К. Involution of mouse mammary glands in whole organ culture: a model for studying programmed cell death // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 207. № 2. P. 860-867.

71. Bach P.B., Michael J. K., Ramsey C.T., Douglas C. Screening for Lung Cancer. A Review of the Current Literature // Chest. 2003. Vol. 123. P.83S-88S.

72. Barry M.A., Behnke C.A., Eastman A. Activation of programmed cell death (apoptosis) by cisplatin, other anticancer drugs, toxins and hyperthermia // Biochem. Pharmacol. 1990. Vol. 40. № 10. P. 2353-2362.

73. Beck W.T., Dants M.J.C., Wolvenon J.S., Kim R., Chen M. Drug resistance associated with altered DNA topoisomerase II. // Adv. Enzyme Regulation. 1993. Vol. 33. P. 113-127.

74. Bellamy C.O., Malcomson D.G., Harrison D.G., Wyllie A.H. Cell death in health and disease: the biology and regulation of apoptosis // Semin. Cancer Biology. 1995.Vol. 6. P. 3-16.

75. Bergh J. Importance of h53 in the diagnosis and treatment of cancer/723 ESMO congress. 1998. P. 179-186.

76. Berlin N.I. Overview of the NCI Cooperative Early Lung Cancer Detection Program // Cancer. 2000. Vol. 89. P.2349-2351.

77. Berlin N.I., Buncher C.R., Fontana R.S. et al. National Cancer Institute Lung Cancer Detection Program: results of initial screen (prevalence). Early lung cancer detection: Introduction. // Am Rev

78. Respir Dis. 1984. Vol. 130. № 4. P. 545-549.

79. Binetruy В., Smeal Т., Karin M. Ha-Ras augments c-Jun activity and stimulates phosphorylation of its activation domain // Nature. 1991. Vol. 351. № 6322. P. 122-127.

80. Birrer MJ, Brown PH Application of molecular genetics tj the early diagnosis and screening of lung cancer // Cancer Res. 1992. Vol. 52. P.2658s-2664s.

81. Borner M. M., Brousset P., Pfanner-Meyer B. et al. Expression of apoptosis regulatory proteins of the bcl-2 family and p53 in primary resected non-small-cell lung cancer // Brit. J. Cancer. 1999. Vol. 79. P. 952-958.

82. Bratstrom D., Bergqvist M., Lamberg K. et al. Complete sequence of p53 gene in 20 patients with lung cancer: comparison wit chemosensitivity and immunohistochemistry // Med. Oncol. 1998. Vol. 15. P. 255-261.

83. Breton J.L., Westeel V., Jacoulet P., Mercier M., Chazard M., Depierre A. Phase I study of paclitaxel (Taxol) plus vinorelbine (Navelbine) in patients with untreated stage Illb and IV non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2001. Vol. 31. P. 295-301

84. Brett G.Z. Earlier diagnosis and survival in lung cancer // BMJ. 1969. Vol. 4. № 678. P. 260 262.

85. Brett G.Z. The value of lung cancer detection by six-monthly chest radiographs // Thorax. 1968. Vol.23. №. 4. P.414 420.

86. Bridger JM, Kill IR, Lichter P. Association of pKi-67 with satellite DNA of the human genome in early G1 cells // Chromosome Res. 1998. Vol. 6. № 1. p. 13-24.

87. Bromley J.L., Shur J. Combined radiotherapy and resection for carcinoma of bronchus, experiences with 66 patients // Lancet. 1955. Vol.269. P.937-941.

88. Brown DC, Gatter КС. Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology. // Histopathology. 1990. Vol. 17. № 6. P. 489503.

89. Carvalho P.O., Antonangelo L., Bernardi F.C. et al. Useful prognostic panel markers to express the biological tumor status in resected lung adenocarcinoma // Jpn J Clin Oncol. 2000. Vol. 30. № 11. P. 478-486.

90. Cheng J., Yee J., Yeargin J. Suppression of acute lymphoblastic leukemia by the human wild-type p53 gene // Cancer Res. 1992. Vol. 52. P. 222-226.

91. Choi N., Baumann M., Flentjie M., Kellokumpu-Lehtinen P., Senan S., Zamboglou N., Kosmidis P. Predictive factors in radiotherapy for non-small cell lung cancer: present status // Lung Cancer. 2001. Vol. 31. P. 43-56.

92. Chin K.V., Veda K., Pastan J., Gottesman M.M. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53 // Science. 1992. Vol. 255. № 5043. P. 459-462.

93. Chung C.K., Stryker J.A., O'Neill M., De Muth W.E. Evaluation of adjuvant postoperative radiotherapy for lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. Vol. 8. № 11. P.1877-1880.

94. Conacci-Sorrell M., Zhurinsky J., Ben-Ze'ev A. The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109. № 8. P. 987-991.

95. D'Amico D., Carbone D., Mitsudomi T. et al. Hight frequency of somatically acquired p53 mutations in small-cell lung cancer cell lines and tumors // Oncogene. 1992. Vol. 7. P. 339-346.

96. Dammas S., Patz E.F. Jr, Goodman P.C. Identification of small lung nodules at autopsy: implications for lung cancer screening and overdiagnosis bias // Lung Cancer. 2001. Vol. 33. № 1. P.l 1— 16.

97. Demarchi L.M., Reis M.M., Palomino S.A., Farhat S.A. et al. Prognostic values of stromal proportion and PCNA, Ki-67 and p53 proteins in patients with resected adenocarcinoma of the Lung//Mod. Pathol. 2000. Vol. 13. № 5. p. 511-520.

98. Drake F.M., Hofmann G.A., Bonus H.J. et al. Biochemical and pharmacological properties of pi 70 and pi 80 forms of topoisom-erase II//Biochemistry. 1989. Vol. 28. № 20. P. 8154-8160.

99. Drobnjak M., Latres E., Pollack D. et al. Prognostic implications of p53 nuclear overexpression and high proliferation index of Ki-67 in adult soft-tissue sarcomas // J. Nat. Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 549-555.

100. Duchrow M, Gerdes J, Schluter C. The proliferation-associated Ki-67 protein: definition in molecular terms // Cell Prolif. 1994. Vol. 27. № 5. P. 235-242.

101. Ellis S.M., Husband J.E., Armstrong P., Hansell D.M. Computed tomography screening for lung cancer: back to basics // Clin Radiol. 2001. Vol. 56. № 9. P.691-699.

102. Evans D.J., Dive C. Effects of cisplatin on the induction of apop-tosis in proliferating hepatoma cells and nonproliferating immature thymocytes // Cancer Res. 1993. Vol. 53. № 9. P. 2133-2139.

103. Ferreira C.G., Tolis С., Giaccone G. p53 and chemosensitivity // Arm. Oncol. 1999. Vol. 10. № 9. P. 1011-1021.

104. Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? // J Natl Cancer Inst. 1990. Vol. 82. P.4-6.

105. Fontana R.S., Sanderson D.R., Woolner L.B. et al. Screening for lung cancer. A critique of the Mayo Lung project // Cancer. 1991. Vol. 67. P.l 155-1164.

106. Fontanini G., Bigini D., Vignati S. et al. Microvessel count predicts metastatic disease and survival in non-small cell lung cancer //J Pathol. 1995. Vol. 177. №1. P.57-63.

107. Fontanini G., Vignati S., Boldrini L. et al. Vascular endothelial growth factor is associated with neovascularization and influences progression of non-small cell lung carcinoma // Clin Cancer Res. 1997. Vol. 3. № 3. P.861-865.

108. Fossella F.V. Docetaxel in second-line treatment of non-small-cell lung cancer. // Clin. Lung Cancer. 2002. Vol. 3. Suppl 2. P. 23-28.

109. Friedman G., Collen M.F., Fireman B.H. Multiphasic health checkup evaluation: a 16 year follow up // J Chronic Dis. 1986. Vol.39. № 6. P.453^163.

110. Fujimura S., Kondo Т., Imai T. et al. Prognostic results of tracheobronchial reconstruction for bronchogenic carcinoma // Panminerva Med. 1986. Vol. 28. № 4. P.361-362.

111. Fukuoka M. Progress in diagnosis and treatment of lung cancer // Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2002. Vol. 20. Suppl. 91. P. 15-22

112. Fumihiro Т., Tetsuya Т., Tomoro T. et al. Apoptotic tumor-cell death in response to cell proliferation is influenced by p53 status in resected non-small cell lung cancer // Lung Cancer 2002. Vol. 36. P.27.32.

113. Gaidano G., Ballerini P., Gong G.Z. et al. P53 mutations in human limphoid malignancies: association with Burkitt lymphoma and chronic limphocytic leukemia // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88. P. 5413-5417.

114. Gail M.H., Eagan R.T., Feld R. et al. Prognostic factors in patients with resected stage I non-small cell lung cancer: a report from the Lung Cancer Study Group // Cancer. 1984. Vol. 54. № 9. P.1802- 1813.

115. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki67 // J. Immunol. 1984. Vol. 133. P. 1710-1715.

116. Gerdes J., Shwab U., Lemke H. et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation // Int. J. Cancer. 1983. Vol. 81. P. 320.

117. Gobbel W.G., Sawyers J.L., Gardner R.W. Experience with palliative resection and irradiation therapy for carcinoma of the lung // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1967. Vol. 53. № 2. P. 183-191.

118. GorgoulisV., MariatosG., ManolisE. etal. Allelic imbalance at the 5ql4 locus is associated with decreaced apoptotic rate in NSCLCs. Possible synergistic effect with p53 gene alternations on apoptosis // Lung Cancer 2000. Vol. 28. P. 211-224.

119. Gottesman M.M. Molecular basis of cancer therapy // J. Nat. Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 1277-1286.

120. Grannis F.W.J. Lung cancer overdiagnosis bias: "the gyanousa am loose!" //Chest. 2001. Vol.119. № 2. P.322-323.

121. Graziano S.L. Non-small cell lung cancer: clinical value of new biologicalpredictors // Lung Cancer. 1997. Vol.17. Suppl 1. P. 37-58.

122. Greenblatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M.K., Harris C.C. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis // Cancer Res. 1994. Vol. 54. № 18. P. 4855-4878.

123. Gusterson B.A., Anbazhagan R., Warren W. et al. Expression of p53 in premalignant and malignant squamous epithelium // Oncogene. 1991. Vol.6. № 10. P. 1785-1789.

124. Harpole D.H. Jr, Marks J.R., Richards W.G. et al. Localized adenocarcinoma of the lung: oncogene expression of erbB-2 and p53 in 150 patients // Clin Cancer Res. 1995. Vol. 1. № 6. P.659-664.

125. Harris C. Structure and function of the p53 tumor supressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies // J. Nat. Cancer. Inst. 1996. Vol. 88. P. 1442-1455.

126. Heffner J.E., Silvestri G. CT screening for lung cancer: is smaller better? // Am J Respir Crit Care Med. 2002. Vol. 165. № 4. P.433-434.

127. Henschke C.I., McCauley D.I., Yankelevitz D.F. et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening //Lancet. 1999. Vol. 354. № 9173. P.99 -105.

128. Henschke C.I., McCauley D.I., Yankelevitz D.F. et al. Early Lung

129. Cancer Action Project: a summary of the findings on baseline screening//Oncologist. 2001. Vol.6. № 2. P. 147-152.

130. Herbst R. S., Yano S., Kuniyasu H., Khuri F.R. et al. Differential Expression of E-cadherin and Type IV Collagenase Genes Predicts Outcome in Patients with Stage I Non-Small Cell Lung Carcinoma // Clinical Cancer Research. 2000. Vol. 6. P. 790-797

131. Hofmann K, Bucher P. The FHA domain: a putative nuclear signalling domain found in protein kinases and transcription factors //Trends Biochem Sci. 1995. Vol. 20. № 9. P. 347-349.

132. Houtte V.P. La place de la radiotherapje dans le traite-ment des cancers pulmonaires //Rev. med. Bruxelles. 1985. Vol.6. №6. P.397-403.

133. Hsueh A. J. W., Billig H., Tsafriri A. Ovarian follicle atresia: a hor-monally controlled apoptotic process // Endocrine Rev. 1994. Vol. 15. P. 707-723.

134. Hug H. Fas-mediated apoptosis in tumor formation and defense //Biol. Chem. 1997. Vol. 378. P. 1405-1412.

135. Iggo R., Gatter K., Bartek J. et al. Increased expression of mutant forms of p53 oncogene in primary lung cancer // Lancet. 1990. Vol. 335. № 8691. P.675-679.

136. Isaacs W.B., Carter B.S., Ewing C.M. Wild-type p53 suppresses growth of human prostate cancer cells containing mutant p53 alleles // Ibid. 1991. Vol. 51. P. 4716-4720.

137. Ishida H., Irie K., Itoh Т., Furukawa Т., Tokunaga O. The prognostic significance of p53 and bcl-2 expression in lung adenocarcinoma and its correlation with Ki-67 growth fraction // Cancer. 1997. Vol. 80. № 6. P. 1034-1045.

138. Jacobson D.R., Fishman C.L., Mills N.E. Molecular genetic tumor markers in the early diagnosis and screening of non-small-cell lung cancer// Ann Oncol. 1995. Vol.6. Suppl 3. P.S3-8.

139. Jaros E., Perry R.H., Adam L. et al. Prognostic implications of p53 protein, epidermal growth factor receptor and Ki-67 labelling in brain tumors // Brit. J. Cancer. 1992. Vol. 66. P. 373-375.

140. Jarvisalo J., Наката M., Knekt P. et al. Serum tumor markers CEA, С A 50, TATI, and NSE in lung cancer screening // Cancer. 1993. Vol.71. № 6. P. 1982-1988.

141. Jensik R.J. The role of segment resection for lung cancer // Chest. 1986. Vol.88. № 4. P.588.

142. Jett J.R. Spiral computed tomography screening for lung cancer is ready for prime time // Am J Respir Crit Care Med. 2001. Vol.163. № 4. P.812-815.

143. Johnson D.H. Paclitaxel-combination chemotherapy in non-small cell lung cancer//Lung Cancer. 1997. Vol. 18. Suppl. 2. P. 55-56.

144. Junker K. Prognostic factors in stage I/II non-small cell lung cancer// Lung Cancer. 2001. Vol. 33. Suppl. 1. P. 17-24

145. Kakinuma R., Ohmatsu H., Kaneko M. et al. Detection failures inspiral CT screening for lung cancer: analysis of CT findings // Radiology. 1999. Vol.212. № 1. P.61-66.

146. Kaneko M., Eguchi K., Ohmatsu H. et al. Peripheral lung cancer: screening and detection with low-dose spiral CT vs radiography // Radiology. 1996. Vol.201. № 3. P.798-802.

147. Kastain M.B., Canmain S.E., Leonard C.J. P53, cell cycle control and apoptosis: implication for cancer // Cancer Metastasis Rev. 1995. Vol. 14. P. 3-15.

148. Kastan M.B., Onyekwere Q., Sidransky D. et al. Participation of p53 protein in the cellular response to ONA damage // Cancer Res. 1991. Vol. 51. P. 6304-6311.

149. Kastan M.B., Zhan Q., El-Peiry W.S. et al. A mammalian cell cycle check-point pathway utilizing p53 and GADD 45 is defective in ataxia-telangiestasia // Cell. 1992. Vol. 71. P. 587-597.

150. Kaufman S.H. Induction of endonucleotic DNA cleavage in human acute myelogenous leukemia cells by etoposide, camptothe-cin and other cytotoxic anti-cancer drugs: a cautionary note // Cancer Res. 1989. Vol.49. P. 5870-5878.

151. Kawaguchi Т., Yamamoto S., Kudoh S. et al. Tumor angiogenesis as a major prognostic factor in stage I lung adenocarcinoma // Anticancer Res. 1997. Vol. 17. № 5B. P.3743-3746.

152. Kawasaki M, Nakanishi Y., Kuwano K. et al. Immunohisto-hemically detected p53 and P-glycoprotein predict the response to chemotherapy in lung cancer // Eur.J.Cancer. 1998. Vol. 34. №9. P. 1352-1357.

153. Kerr J. F. A. Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death //J.Pathol. 1971. Vol. 105. № l.P. 13-20.

154. Kerr J. F. R., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics //Brit. J. Cancer. 1972. Vol. 26. № 4. P. 239-257.

155. Keurbitz S.J., Plunkett B.S., Walsh W.V., Kastan M.B. Wild-type p53 is a cell cycle check-point determinant following irradiation // Proc.

156. Nat L Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. № 16. P. 7491-7495.

157. Kill IR. Localisation of the Ki-67 antigen within the nucleolus. Evidence for a fibrillarin-deficient region of the dense fibrillar component//J. Cell Sci. 1996. Vol.109. P. 1253-1263.

158. Koike Т., Terashima M., Takizawa T. et al. The influence lung cancer mass screening on surgical results // Lung Cancer. 1999. Vol. 24. № 2. P.75-80.

159. Koomagi R., Volm M. Expression of Fas (CD95/APO-1) and Fas- ligand in lung cancer, its prognostic and predictive relevance // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 84. № 3. P. 239-243.

160. Kubba S., Adak S., Schiller J. et al. Phase I trial of adenovirus p53 in bronchioloalveolar cell lung carcinoma administered by bron-choalveolar lavage // Proc. ASCO. 2000. Vol.19. Abstr. 1904.

161. Kubik A., Parkin D.M., Khlat M., et al. Lack of benefit from semi-annual screening for cancer of the lung: follow-up report of a randomised controlled trial on a population of high-risk males in Czeckoslovakia // Int. J. Cancer. 1990. Vol.45. P.26-33.

162. Kubik A., Polak J. Lung cancer detection: results of a randomized prospective study in Czechoslovakia // Cancer. 1986. Vol. 57. P.2427-2437.

163. Kubik A.K., Parkin D.M., Zatloukal P. Czech Study on Lung Cancer Screening: post-trial follow-up of lung cancer deaths up toyear 15 since enrollment// Cancer. 2000. Vol. 89. P.2363-2368.

164. Kusumi A., Suzuki K., Koyasako K. Mobility and cytoskeletal interactions of cell adhesion receptors // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. Vol. 11. P. 582-590.

165. Lad Т., Rubinstein L., Sadeghi A. The benefit of adjuvant treatment for resected locally advanced non-small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6. № 1. P. 9-17.

166. Lanny J., Lowe S., Licitra E., Liu J., Jacks T. p53-independent apoptosis induced by paclitaxel through an indirect mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. № 18. P. 96799683.

167. Le Chevalier T, Lynch T. Adjuvant treatment of lung cancer: current status and potential applications of new regimens // Lung Cancer. 2004. Vol. 46. Suppl 2. P. 33-39.

168. Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division //Cell. 1997. Vol. 88. № 3. P. 323-331.

169. Li F., Sone S., Abe H., MacMahon H., Doi K. Low-dose computed tomography screening for lung cancer in a general population: characteristics of cancer in non-smokers versus smokers // Acad Radiol. 2003. Vol.10. № 9. P. 1013-1020.

170. Li X., Dai X., He A. T-antigen test of sputum a new simple method for the screening of lung cancer // Zhonghua Jie Zhi. 1995. Vol. 18. № 5. P. 285-286.

171. Lieberman D.A., Hoffman В., Steinman R.A. Mollecular control of growth arrest and apoptosis: p53-dependent and independent pathways // Oncogene. 1993. Vol.11. P.199-210.

172. Lim S.Ch., Jang I.G., Kim Y. Ch., Park K.O. The role of E-cadherin expression in Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Korean

173. Med. Sci. 2000. Vol. 15. P. 501-506

174. Lindboe C.F., Torp S.H. Comparison of Ki67 equivalent antibodies // J. Clin. Path. 2002. Vol. 55. P. 467-471.

175. Lowe S.W., Ruiey H.E., Jacks Т., Houseman D.E. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents // Cell. 1993. Vol. 74. № 6. P. 957-967.

176. Lucchi M., Fontanini G., Mussi A. et al. Tumor angiogenesis and biologic markers in resected stage I NSCLC // Eur J Cardiothorac Surg. 1997. Vol.12. № 7. P. 535-541.

177. Magaud J.F.,Sargenl I., Clarke et al. Double immunocytochemical labeling of cell and tissue samples with monoclonal anti-bromdeoxyuridine // J. Histochem. Cytochem. 1989. Vol. 37. P. 1517-1527.

178. Malinverni G., Gierdana C, Sala S. Exclusive use ofradia-tion therapy in the treatment of non small cell lung carcinoma. Evaluation of a series of 93 patients // Rays. 1985. Vol.10. №3. P. 119-129.

179. Manser R.L, Irving L.B, Byrnes G., Abramson M.J, Stone C.A, Campbell DA Screening for lung cancer: a systematic review and meta-analysis of controlled trials // Thorax. 2003. Vol. 58. № 9. P. 784-789.

180. Marcus P.M., Bergstralh E.J., Fagerstrom R.M. et al. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up //JNatl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P.1308 -1316.

181. Marshall D., Simpson K.N., Earle C.C., Chu C. Potential cost-effectiveness of one-time screening for lung cancer (LC) in a high risk cohort // Lung Cancer. 2001. Vol. 32. № 3. P.227-236.

182. Matter A. Mierocinematographic and electron microscopic analysis of target cell lysis induced by cytotoxic T lymphocytes // Immunology. 1979. Vol. 36. № 2. P. 179-190.

183. Melamed M.R. Lung cancer screening results in the National Cancer Institute New York study // Cancer. 2000. Vol. 89. № 1. P.2356 2362.

184. Melamed M.R., Flehinger B.J., Zaman M.B. et al. Screening for early lung cancer. Results of the Memorial SIoan-Ketttering study in New York // Chest. 1984. Vol. 86. P.44-53.

185. Miettinen O.S., Yankelevitz D.F., Henschke C.I. Screening for lung cancer letter. // N Engl J Med. 2001. Vol.344. P.935.

186. Mochen D., Giardini R., Costa A. et al. MIB-1 and S-phase cell facthion predict survival in non-Hodgkin ' s lymphomas // Cell Prolif. 1997. Vol. 30. № 1. P. 37-47.

187. Moon R. Т., Bowerman В., Boutros M., Perrimon N. The promise and perils of Wnt signaling through p-catenin // Science. 2002. Vol.296. P. 1644-1646.

188. Mountain C.F. Revisions in the Internathional System for staging lang cancer//Chest. 1997. Vol.1. P. 1710-1717.

189. Mulshine J.L., De Luca L.M., Dedrick R.L. et al. Considerations in developing successful, population-based molecular screening and prevention of lung cancer // Cancer. 2000. Vol. 89. P.2465-2467.

190. Nakayama Т., Baba Т., Suzuki T. et al. An evaluation of chest X-ray screening for lung cancer in gunma prefecture, Japan: a population-based case-control study // Eur J Cancer. 2002. Vol. 38. № 10. P.1380-1387.

191. Nemunaitis J., Klemow S., Tong A. et al. Prognostic value of Kras mutations, ras oncoprotein, and c-erbB-2 oncoprotein expression in adenocarcinoma of the lung // Am J Clin Oncol. 1998. Vol. 21. № 2. P.155-160.

192. Nemunaitis J., Swisher S.G., TimmonsT. et al. Adenovirus-mediated p53 gene transfer in sequence with cisplatin to tumors of patients with non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. № 3. P. 609-622

193. Nerl A., Baldini L., Trecca D. et al. P53 gene mutations in multiple mieloma are associated with advanced forms of malignancy // Blood. 1993. Vol. 81. P. 128-135.

194. Niki Т., Iba S., Tokunou M. et al. Expression of vascular endothelial growth factors А, В, C, and D and their relationships to lymph node status in lung adenocarcinoma // Clin Cancer Res. 2000. Vol.6. № 6. P.2431-2439.

195. Nio Y., Dong M., Uegaki K. et al. p53 expression affects the efficacy of adjuvant chemotherapy after resection of invasive ductal carcinoma of the pancreas // Anticancer Res. 1998. Vol. 18. P. 3773-3779.

196. Nishiwaki Y., Hojo F., Omatsu H., Nagai K. Comparison of screening-detected and symtomatic lung cancer patients // Gan To Kagaku Ryoho. 1998. Vol. 2. № 10. P. 1486-1492.

197. Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in поп small cell lung cancer. A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials // Brit. Med. J. 1995. Vol. 311. №7010. P. 899-909.

198. Ohira Т., Gemmill R.M., Ferguson K. et al. WNT7a induces E-cadherin in lung cancer cells // Proc. National Acad. Sci. 2003. Vol. 100. № 18. P. 10429-10434.

199. Okada M., Tsubota N., Yoshimura M., Miyamoto Y. Proposal for reasonable mediastinal lymphadenectomy in bronchogenic carcinomas role of subcarinal Node in selective dissection // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. Vol. 116. P. 949-953.

200. Okada M., Tsubota N., Yoshimura M., Miyamoto Y. Surgical approach for multiple primary lung carcinomas // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. Vol. 115. P. 836-840.

201. Osmak M., Kapitanovic S., Vrhovec I. et al. Characterization of human breast adenocarcinoma SK-BR-3 cells resistant to doxorubicin //Neoplasma. 1997. Vol. 44. № 3. P. 157-162.

202. Passlick В., Thetter O., Pantel K. et al. Bedeutung der regionalen lymphatischen Tumorzelldisseminierung bei Patienten mit resek-tablem nicht-kleinzelligem Bronchial-carcinom // Chirurg. 1995. Vol. 66. P.780-786.

203. Patz E.F. Jr, Goodman P.C., Bepler G. Screening for lung cancer //N Engl J Med. 2000. Vol.343. P. 1627-1633.

204. Patz E.F J, Goodman P.C. Low-dose spiral computed tomography screening for lung cancer: not ready for prime time // Am J Respir Crit Care Med. 2001. Vol.163. P.813-814.

205. Pearson F.G. Lung cancer. The past twenty-five years // Chest. 1986. Vol. 89. № 4. P. 2000-2005.

206. Perdomo JA., Naomoto Y., Haisa M. et al. In vivo influence of p53 status on proliferation and chemoradiosensitivity in non-small-cell lung cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998. Vol.124. № l.P. 10-18.

207. Pezzella F., Trivella M., Gatter K.C. Lung cancer: immunopa-thology // Eur Respir Mon. 2001. Vol. 17. P. 48-60.

208. Plunkett W. Apoptosis // Oxford: CBC, 1995. 35 p.

209. Pommier JP, Lebeau J, Ducray C, Sabatier L. Chromosomal instability and alteration of telomere repeat sequences // Biochimie. 1995. Vol. 77. № 10. P. 817-825.

210. Potter V., Woll P.J. Chemotherapy in non-small cell lung cancer // Eur Respir Mon. 2001. Vol.17. P. 218-233.

211. Qiao Y.L., Tockman M.S., Li L. et al. A case-cohort study of an early biomarker of lung cancer in a screening cohort of Yunnan tin miners in China // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997. Vol.6. № 11. P.893-900.

212. Reduced E-Cadherin Expression Is Associated with Increased Lymph Node Metastasis and Unfavorable Prognosis in Non-small Cell Lung Cancer // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 157. № 4. P.1319-1323

213. Reed J.C. Bcl-2 family proteins: regulators of apoptosis and chemoresistance in hematologic malignancies // Seminars Hematology. 1997. Vol. 34. Suppl. 5. P. 9-19.

214. Resell R., Gomez-Codina J., Camps C. et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer // New Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. № 3. P. 153-158.

215. Ricci C, Rendina E.A., Venuta F. Surgery of bronchogenic carcinoma, invading the chest wall // J. Surg. Sci. 1987. Vol.17. № 1. P.41-47.

216. Rittmaster R. S., Manning A. P., Wright A. S. et al. Evidence for atrophy and apoptosis in the ventral prostate of rats given the 5 alpha-reductase inhibitor finasteride // Endocrinology. 1995. Vol. 136. №2. P. 741-748.

217. Rose D.S, Maddex P.H. Brown D.C. Which proliferation markers of routine immunohistolohy? A comparison of five antibodies II). Clin. Path. 1994. Vol. 47. P. 1010-1014.

218. Roth J.A. Modification of tumor supressor gene expression in non-small-cell lung cancer with a retroviral vector expressing wildtype (normal) p53 // Human Gene Ther. 1996. Vol. 7. P.861-874.

219. Roth J.A., Fossella F., Komaki R. et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1994. Vol. 86. № 9. P. 673-680.

220. Rowe P.M. Cell death according to plan // Lancet. 1994. Vol. 523. P. 812.

221. Sagawa M., Nakayama Т., Tsukada H. et al. The efficacy of lung cancer screening conducted in 1990s: four case-control studies in Japan // Lung Cancer. 2003. Vol. 41. № 1. P.29-36.

222. Sasaki K., Murakami Т., Kawasaki M. et al. The cell cycle associated change of the Ki67 reactive nuclear antigen expression // J. Cell Physiol. 1987. Vol. 133. P. 579-582.

223. Satoh H., Ishikawa H., Yamashita Y.T. et al. Outcome of patients with lung cancer detected by mass screening versus presentation with symptoms // Anticancer Res. 1997. Vol. 17. № 3C. P.2293-2296.

224. Sausville EA, Holbeck SL. Transcription profiling of gene expression in drug discovery and development: the NCI experience

225. Eur. J. Cancer. 2004. Vol. 40. № 17. P. 2544-2549.

226. Sawhney N, Hall PA. Ki67-structure, function, and new antibodies//J Pathol. 1992. Vol. 168. №2. P. 161-162.

227. Scala D., Escargueili A.E., Couprie J., Larsen AX. The catalytic activities of DNA topoisomerase II are most closely associated with the DNA cleavage/religation steps // Biochimie. 1999. Vol.81. №7. P.771-779.

228. Scanlon K.J., Jiao L., Funato T. et al. Ribozyme-mediated cleavage of c-fos mRNA reduces gene expression of DNA synthesis enzymes and metallothionein. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. Vol. 88. № 23. P. 10591-10595.

229. Schmidt MH, Broil R, Bruch HP, Bogler O, Duchrow M. The proliferation marker pKi-67 organizes the nucleolus during the cell cycle depending on Ran and cyclin В // J. Pathol. 2003. Vol. 199. № l.P. 18-27.

230. Scholzen T, Endl E, Wohlenberg C. et al. The Ki-67 protein interacts with members of the heterochromatin protein 1 (HP1) family: a potential role in the regulation of higher-order chromatin structure // J Pathol. 2002. Vol. 196. № 2. P. 135-144.

231. Scholzen T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown//J Cell Physiol. 2000. Vol. 182. № 3. P. 311-322.

232. Semik ML, Schmid C., Trosch F., Broermann P., Scheld H.H. Lung cancer surgery-preoperative risk assessment and patient selection//Lung Cancer. 2001. Vol. 33. Suppl.l. P. 9-15.

233. Shiba M., Kohno H., Kakizawa K. et al. Ki-67 immunostaining and other prognostic factors including tobacco smoking in patients with resected nonsmall cell lung carcinoma // Cancer. 2000. Vol. 89. №4. P. 1457-1465.

234. Shibusa Т., Shijubo N., Abe S. Tumor angiogenesis and vascular endothelial growth factor expression in stage I lung adenocarcinoma // Clin Cancer Res. 1998. Vol. 4. № 6. P.1483-1487.

235. Sikora J., Slodkowska J., Radomyski A. et al. Immunohisto-chemical evaluation of tumour angiogenesis in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of lung // Rocz Akad Med Bia-lymst. 1997. Vol. 42. Suppl 1. P.271-279.

236. Silvestrini R., Veneroni S., Benini E. et al. Expression of p53, glutathione S-transferase, and Bcl-2 proteins and benefit from adjuvant radiotherapy in breast cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1997. Vol. 89. P. 639-645.

237. Silvestrini R.R. The p53 gene in breast cancer: Prognostic value of complementary DNA sequencing versus immunohistochemis-try // J. Nat. Cancer Inst. 1996. Vol. 88. P. 1499

238. Sklar M. Modulation of cis-platinum resistance in Friend erythro-leukemia cells by c-myc // Cancer Res. 1991. Vol. 51. № 8. P. 2118-2123.

239. Smets L.A. Programmed cell death (apoptosis) and response to anti-cancer drugs // Anticancer Drags. 1994. Vol.5. № 1. P.3-9.

240. Smith I.E. Chemotherapy of advanced stage non SCLC. Impact on quality of life and symptom control // Lung Cancer. 1997. Vol. 18. Suppl. 2. P. 67.

241. Smith PJ. Carcinogenesis: molecular defences against carcinogens //Br Med Bull. 1991. Vol. 47. № 1. P. 3-20.

242. Sobue Т., Morigama N., Kaneko M. et al. Screening for lung cancer with low-dose helical computed tomography: anti-lung cancer association project //J.Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P.911- 920.

243. Sone S., Li F., Yang Z.G. et al. Results of three-year mass screening programme for lung cancer using mobile low-dose spiral computed tomography scanner // Br. J. Cancer. 2001. Vol. 84. P.25-32.

244. Sone S., Takashima S., Li F. et al. Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomography scanner // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1242-1245.

245. Starborg M, Brundell E, Gell K. et al. A murine replication protein accumulates temporarily in the heterochromatic regions of nuclei prior to initiation of DNA replication // J Cell Sci. 1995. Vol. 108. P. 927-934.

246. Steinberg M. S., McNutt P. M. Cadherins and their connections: adhesion junctions have broader functions // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. Vol. 11. P. 554-560.

247. Strauss G.M., Dominioni L. Lung cancer screening and the surgical oncologists: the controversy // Surg Oncol Clin N Am. 1999. Vol. 8. №2. P.371-387.

248. Sugi K., Nawata K., Fujita N. et al. Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non-small-cell lung cancer less than 2 cm in diameter // World jornal of surgeiy. 1998. Vol. 22. № 3. P. 290-295.

249. Swensen S.J., Jett J.R., Hartman Т.Е. et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience // Radiology. 2003. Vol. 226.3. P.756-761.

250. Swenson S.J., Jett J.R., Sloan J.A. et al. Screening for lung cancer with low-dose spiral computed tomography // Am J Respir Crit Care Med. 2002. Vol. 165. P.433-434.

251. Takagi M, Matsuoka Y, Kurihara T, Yoneda Y. Chmadrin: a novel Ki-67 antigen-related perichromosomal protein possibly implicated in higher order chromatin structure // J. Cell Sci. 1999. Vol. 112. P. 2463-2472.

252. Takahashi Т., Suzuki H., Hida T. et al. The p53 gene is very frequently mutated in small-cell lung cancer with a distinct nucleotide substitution pattrn//Oncogene. 1991. Vol. 6. P.1775-1778.

253. Takita H., Edgerton F., Conway D. et al. Surgical treatment of locally far advanced lung carcinoma // J. Surg. Oncol. 1981. Vol. 17. №3. P. 283-286.

254. Takizawa Т., Terashima M., Koike T. et al. Mediastinal lymph node metastasis in patients with clinical stage I peripheria Non-small-cell lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. Vol. 113. № 2. P. 248-252.

255. Tanaka F, Yanagihara K, Ohtake Y. et al. p53 status predicts the efficacy of postoperative oral administration of tegafur for completely resected non-small cell lung cancer // Jpn. J. Cancer Res. 1999. Vol. 90. № 4. P. 432-438

256. Tateishi M., Ishida Т., Mitsudomi T. Prognostic value of c-erbB-2 protein expression in human lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma // Eur. J. Cancer. 1991. Vol. 27. № 11. P.1372-1375.

257. Thrall B.D., Meadows G.G. Induction of glutathione content in murine melanocytes after transformation with c-H-ras oncogene //

258. Carcinogenesis. 1991. Vol.12. № 7. P. 1319-1323.

259. Tockman M., Frost J.K., Stitik F.P. et al. Screening and detection of lung cancer // In: Aisner J. ed. Lung cancer / New York: Churchill Livingstone, 1985. P.25^10.

260. Treat J., Haynes В., Johnson E. et al. Tirapazamine with cis-platin. A phase II trial in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) // J. Clin. Oncol. 1998. Vol.16. P. 3524-3527.

261. Van Houtte P., Rocmans P., Smets P. et al. Postoperative radiation therapy in lung cancer: a controlled trial after resection of curative design // Int.J.Radiat.Oncol. Biol. Phys. 1980. Vol. 6. № 8. P. 983986.

262. Vatkov N.I., Sullivan DM. Tumor p53 status and response to to-poisomerase II inhibitors // Drug Resist Updat. 2003. Vol. 6. № 1. P. 27-39.

263. Vermeulen P.B., Gasparini G., Fox S.B. et al. Second international consensus on the methodology and criteria of evaluation of angiogenesis quantification in solid human tumours // Eur. J. Cancer. 2002. Vol. 38. №4. P. 1564- 1579.

264. Whittard J. D., Craig S. E, Mould A. P. et al. E-cadherin in a ligand for integrin a2pl // Matrix Biol. 2002. Vol. 21. № 6. P. 525.

265. Wilde J. A 10 year follow-up of semi-annual screening for early detection of lung cancer in the Erfurt County, GDR // Eur Respir J. 1989. Vol. 2.1. Р.656-662.

266. Woessner R.D., Chung T.D.Y., Hoffmann G.A.yet al. Differences between normal and ras-transformed NIH-3T3 cells in expression of the 170kD and 180kD forms of topoisomerase II // Cancer Res. 1990. Vol. 50. № 10. P. 2901-2908.

267. Yamazaki K., Abe S., Takekawa H. et al. Tumor angiogenesis in human lung adenocarcinoma // Cancer. 1994. Vol. 74. № 8. P.2245-2250.

268. Yoon H.J., Choi J.Y., Kang M.R. et al. DNA topoisomerase II cleavage of telomeres in vitro and in vivo // Biochim. Biophys. Acta. 1998. Vol. 1395. №1. P. 110-120.

269. Zhou B, Wang T, Sun G, Guan P, Wu JM. A case-control study of the relationship between dietary factors and risk of lung cancer // Oncol Rep. 1999. Vol. 6. № l.P. 139-143.

270. Zhurinsky J., Shtutman M., Ben-Ze'ev A. Plakoglobin and j3-catenin: protein interactions, regulation and biological roles // J. Cell Sci. 2000. Vol. 113. P. 3127-3139.