Плоскоклеточный рак легкого (значение клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли в прогнозировании результатов хирургического лечения) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Лактионов, Константин Константинович

• Лактионов, Константин Константинович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Лактионов, Константин Константинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Статистическая справка

1.2. Плоскоклеточный рак легкого

1.3. Генетические и молекулярные факторы прогноза

1.3.1. Оценка экспрессии некоторых онкобелков в качестве 30 прогностических факторов для плоскоклеточного рака легкого (р53, BCL-2, Вах, VEGF, Ki-67)

1.3.2. Генетические факторы (полиморфизм гена c-Ha-ras, 41 делеция участка первой хромосомы 1р32-36, кодирующей белок р73).

1.4. Характеристика рпухолевых клеток с помощью ДНК- 45 проточной цитофлуорометрии (плоидность, показатель ядерно-цитоплазматического отношения, пролиферативная активность)

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНАЛИЗИ- 52 РУЕМЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Иммуногистохимический метод

2.2.2. Методика определения содержания ДНК методом ла- 60 зерной проточной цитофлуорометрии при плоскоклеточном раке легкого.

2.2.3. Математический аппарат факторного анализа системы 62 «ФАКТОР»

ГЛАВА III. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕГИОНАРНОГО

МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

3.1. Центральный рак

3.2. Периферический рак

3.3. Сравнительная оценка регионарного метастазирования 95 центрального и периферического рака

ГЛАВА IV. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИ- 112 ЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

4.1. Отдаленные результаты: ПРЛ (общая выживаемость)

4.2.1. Отдаленные результаты при центральном раке

4.2.2. Отдаленные результаты при периферическом раке

4.2.3. Сравнительная характеристика показателей выживае- 141 мости при центральном и периферическом ПРЛ

ГЛАВА V. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАК- 149 ТОРЫ В ИНДИВИДУАЛЬНОМ ПРОГНОЗИРОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

5.1. Общая характеристика анализируемых наблюдений

5.2. Экспрессия метантного р53 в прогнозировании резуль- 154 татов хирургического лечения ПРЛ

5.3. Экспрессия Ьс1-2 в прогнозировании результатов хирур- 160 гического лечения ПРЛ

5.4. Экспрессия Ьах в прогнозировании результатов хирур- 164 гического лечения ПРЛ

5.5. Экспрессия VEGF в прогнозировании результатов хи- 168 рургического лечения ПРЛ

5.6. Показатель плоидности ДНК опухолевых клеток в про- 174 гнозировании результатов хирургического лечения ПРЛ

5.7. Определение процента клеток опухоли в S-фазе митоти- 177 ческого цикла

5.8. МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ЗНАЧИМОСТИ МО- 181 ЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

ГЛАВА VI. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Плоскоклеточный рак легкого (значение клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли в прогнозировании результатов хирургического лечения)»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Ведущим методом лечения плоскоклеточного рака легкого является радикальное хирургическое вмешательство. Очевидность его преимущества над консервативной терапией не вызывает сомнений. Развитие хирургической техники, в настоящее время, позволяет значительно расширить объем проводимых оперативных вмешательств и возрастные границы метода.

В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического лечения рака легкого является распространенность опухоли (прежде всего поражение внутригруд-ных лимфатических узлов). Именно поэтому лишь оперативное вмешательство с адекватной медиастинальной лимфодиссекцией позволяет достичь максимальной радикальности хирургического лечения и объективно уточнить степень распространенности опухоли. В меньшей степени при прочих равных условиях прогноз зависит от степени дифференцировки клеток плоскоклеточного рака легкого. Такие факторы как возраст и локализация опухоли в легком не влияют на прогноз течения заболевания. Используемая международная классификация TNM (1999г.) позволяет объективнее проводить групповое прогнозирование и сравнивать результаты различных клинических исследований. Вместе с тем классификация TNM не свободна от ряда недостатков, что заставляет иногда включать в одну группу клинически неоднородных больных; а высокоточное индивидуальное прогнозирование в рамках этой классификации возможно только в запущенной стадии болезни.

Одним из путей совершенствования прогнозирования результатов лечения рака легкого является комплексное изучение на современном уровне ряда индивидуальных морфологических, молекулярно-генетических и иммунологических характеристик опухоли, влияющих на ее рост, дифференцировку, метастатическую активность, а так же на способность иммунной системы реагировать на антиген. Этот аспект, в настоящее время, широко обсуждается как в отечественной так и зарубежной литературе.

Оценивая данные литературы по экспрессии онкобелков в качестве прогностических факторов для плоскоклеточного рака легкого особое внимание обращают на себя р53, Bcl-2, VEGF, Ki-67.

Р53 регулирует прохождение клетки по митотическому циклу, требуется для активации некоторых форм апоптоза, и его мутации могут быть связаны t агрессивностью течения заболевания и устойчивостью опухоли к химиотерапии. В сообщении [G.Fontani et al. 1995] указано на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости больных HMPJI с экспрессией мутантного р53. Высокая степень экспрессии мутантного р53 коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ.

Вс1-2 - белок, ингибирующий апоптоз. Имеются противоречивые данные о влиянии Вс1-2 на выживаемость больных НМРЛ [G.Fontani et al. 1995, Higashiyama M. 1997, Kaiser U. 1996]. Так в частности показано, что в опухолях больших размеров с метастазами в регионарные лимфатические узлы и низкой степенью диффе-ренцировки выявлялись высокие значения Вс1-2.

VEGF - сосудистый фактор роста эндотелия — считается одним из важнейших индукторов опухолевого ангиогенеза. Экспрессия VEGF в плоскоклеточном раке легкого обратно коррелировала с общей выживаемостью пациентов и была выше в случаях выявле-ня метастазов в лимфатические узлы [Craft P. S. 1994, Weidner N. 1995].

Уровень экспрессии Ki-67 - маркер пролиферативной активности. Иммуноокрашивание Ki-67 значительно чаще присутствует в клетках поздней Gl, S, G2 и М фазах клеточного цикла. Уровень

Ki-67 коррелирует со степенью дифференцировки опухоли [Tugekar М. F. 1991, Simony J. 1996].

В последние годы стало очевидным, что возникновение и прогрессия опухоли во многом связаны со структурными особенностями клеточного генома и его мутациями [Барышников А.Ю., Степанова Е.В. 2000, Зборовская И. Б. 2003, G. Fontani et al. 1995].

Благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной ци-тофлуорометрии, появилась реальная возможность определять содержание ДНК в клетках опухоли, ее плоидность, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла.

Так по данным Б.Е. Полоцкого 1995, при отсутствии регионарных метастазов диплоидные опухоли менее агрессивны по сравнению с анеуплоидпыми аналогами. При немелкоклеточном раке легкого обнаружено,'что анеуплоидные новообразования с высоким индексом ДНК имеют меньшее время удвоения опухоли, чем диплоидные (L. Tendon и соавт., 1983).

При использовании показателя ядерно-цитоплазматического отношения Н. Asamura et al. 1989, выявил корреляцию между площадью ядер и содержанием в них ДНК, а прогрессирование процесса сопровождалось увеличением содержания ДНК в клетках опухоли.

Таким образом, первостепенное значение в индивидуальном прогнозировании приобретает комплексный подход, наиболее полно отображающий систему взаимоотношений опухоли с организмом, что в свою очередь позволит клиницисту выработать адекватную тактику последующего лечения и/или наблюдения конкретного больного.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является улучшение и совершенствование индивидуального прогнозирования результатов хирургического лечения плоскоклеточного рака легкого на основе изучения его морфологических и молекулярно-биологических особенностей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Для достижения поставленной цели изучены характеристики плоскоклеточного рака легкого - экспрессия р53, Вс1-2, Вах, VEGF, плоидность клеток опухоли, показатель ядерно-цитоплазматического отношения, пролиферативная активность опухолевых клеток, и поставлены следующие задачи:

1. Изучить закономерности внутригрудного лимфогенного метастазирования у больных, оперированных по поводу ПРЛ.

2. Обосновать стандартизованный объем систематической медиастинальной лимфодиссекции при различных клинико-анатомических вариантах ПРЛ в зависимости от локализации опухоли и ее распространенности.

3. Провести анализ общей выживаемости радикально оперированных больных ПРЛ.

4. Определить эффективность различных объемов оперативных вмешательств при ПРЛ в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

5. Изучить наличие индивидуальных молекулярно-генетических характеристик в опухоли у больных ПРЛ.

6. Оценить корреляцию изучаемых биологических особенностей опухоли с метастатическим поражением регионарных лим-фоколлекторов.

7. Определить взаимосвязь молекулярно-генетических показателей ПРЛ с результатами хирургического лечения средствами монофакторного анализа.

8. Провести' многофакторный анализ весовой значимости клинических, морфологических, молекулярно-генетических данных в прогнозировании общей выживаемости больных ПРЛ, получивших радикальное хирургическое лечение.

9. Сравнить точность прогнозирования результатов хирургического лечения ПРЛ без и с учетом изучаемых прогностических маркеров у больных с сопоставимой распространенностью опухоли.

10. На основании полученных результатов создать базу данных биологических особенностей опухоли для индивидуально моделирования ее поведения и обоснования новых подходов к лечению ПРЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена оценка клинической и прогностической значимости морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли у больных плоскоклеточным раком легкого. Такой принцип формирования индивидуального прогноза позволил комплексно оценить процессы, происходящие в системе опухоль-организм.

В результате работы определены морфологические и молеку-лярно-генетические факторы, отражающие риск развития рецидива и метастазирования у конкретного пациента после хирургического лечения, что позволяет по-новому решать проблемы индивидуального прогнозирования, а, следовательно, улучшить послеоперационный мониторинг, оптимизировать подходы к неоадъювантной и адъювантной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Сопоставление морфологических и молекулярных особенностей плоскоклеточного рака легкого, а также признаков генетической нестабильности в группах больных с различным уровнем дифференцировки опухоли, регионарным лимфогенным метастази-рованием позволило выявить молекулярно-генетические механизмы опухолевой прогрессии при плоскоклеточном раке легкого, и разработать специальные молекулярно-генетические критерии злокачественности опухоли.

На основании изучения закономерностей регионарного лим-фогенного метастазирования обосновано применение медиасти-нальной лимфодиссекции как стандарта хирургического лечения ПРЛ, независимо от характеристик первичной опухоли и интраопе-рационной оценки регионарных лимфатических узлов.

Результаты молекулярно-генетических исследований позволяют оптимизировать мониторинг, выделить группу больных с плохим прогнозом и целенаправленно использовать адъювантное лечение.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ

Публикации данных исследований в центральной печати, доклады на конференциях, съездах и обществах.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лактионов, Константин Константинович

выводы

1. Плоскоклеточный рак легкого обладает высоким метастатическим потенциалом. Внутригрудные лимфогенные метастазы выявлены у 42,4% оперированных, из них у половины наблюдалось метастатическое поражение медиастинальных лимфатических узлов (N2).

2. Опухоли размером до 3-х см при центральном ПРЛ мета-стазировали в лимфоузлы уровня Ni и N2 одинаково часто (24,4 и 21,3% соответственно). При периферическом раке преимущественно поражались медиастинальные лимфоузлы (N2) по сравнению с лимфатическими узлами уровня Nj - (17,1: 9,2 %% соответственно р<0,05).

3. Нарушение этапности внутригрудного лимфогенного метастазирования («прыжковые» метастазы) не связано с локализацией опухоли и значением символа «Т», что определяет необходимость выполнения систематической медиастинальной лимфодиссекции во всех случаях без исключения.

4. При выполнении радикальных операций с систематической медиастинальной лимфодиссекцией (СМЛ) 5-летняя выживаемость составила: при 1а стадии - 73,5%; 16 - 59,4%; II - 40,6% и Ша -23,5%.

5. Сравнение результатов хирургического лечения «расширенных» вмешательств (с СМЛ) со «стандартными» выявило достоверные различия в общей 5-летней выживаемости больных 16 стадии (59,4% к 48,5% р<0,02) и 116 стадии (40,6% к 26,6% р<0,02).

6. Систематическая медиастинальная лимфодиссекция позволяет снизить частоту медиастинального прогрессирования при I стадии с 48,9% при «стандартных» вмешательствах до 18,2% (р<0,0001), при II стадии с 39,6% до 24,1% соответственно (р<0,05).

7. При ПРЛ выявление неблагоприятных молекулярно-генетических факторов составило: экспрессия мутантного р53 (55%) и VEGF (54%), отсутствие экспрессии Вах (57%) и bcl-2 (66%), анеуплоидия клеток опухоли (67%) и высокий процент клеток в S-фазе (30%).

8. В монофакторном анализе наличие благоприятных моле-кулярно-генетических факторов коррелирует с достоверным улучшением показателя общей 5-летней выживаемости только у больных без метастазов: отсутствие экспрессии мутантного р53 (с 34,3 до 71,8%%); отсутствие экспрессии VEGF (с 29,2 до 73,6%%); экспрессия Вах (с 40,6 до 72%%); диплоидия клеток опухоли (с 35,9 до 87,9%%); низкий процент клеток в S-фазе (с 17,1 до 64,6%%).

9. Разная весовая значимость биологических факторов прогноза определяет необходимость деления радикально оперированных пациентов на группы с No и N+. У больных без метастазов наиболее благоприятным маркером является экспрессия Вах, а неблагоприятными - высокое содержание клеток в S-фазе, экспрессия VEGF и мутантного р53. Для пациентов с N+: прогностически неблагоприятны - экспрессия мутантного р53 и высокое содержание клеток в S-фазе, а благоприятны - диплоидия клеток опухоли и экспрессия Bcl-2.

10. Многофакторный анализ без учета молекулярно-генетических маркеров (только по клинико-морфологическим характеристикам) у больных ПРЛ с No невозможен т.к. отсутствуют доверительные интервалы. У пациентов с регионарными метастазами (N+) доверительный интервал существует, но 60,9% наблюдений находятся вне зоны прогнозирования.

11 .Использование в многофакторном регрессионном прогнозировании всего спектра изучаемых молекулярно-генетических маркеров в сочетании с клинико-морфологическими характеристиками позволяет практически безошибочно индивидуализировать прогноз, что определяет возможность дифференцированного подхода к мониторингу и послеоперационному лечению пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стандартом работы на путях лимфооттока при операциях по поводу рака легкого должна являться систематическая ипсила-теральная медиастинальная лимфодиссекция.

2. Учитывая частоту выявления феномена «прыжкового» метастазирования, планировать объем лимфодиссекции по результатам срочного морфологического исследования «сторожевых» лимфатических узлов нецелесообразно.

3. «Расширенными» следует считать операции с контралате-ральной и более (шейно-медиастинальной) лимфодиссекцией, выполнение систематической медиастинальной лимфодиссекции я в-ляется «стандартным» объемом оперативного вмешательства.

4. При условии соблюдения радикальности вмешательства и адекватности внутригрудной лимфодиссекции целесообразно выполнение лобэктомии, как более функциональной операций, характеризующейся аналогичными с пневмонэктомией отдаленными результатами.

5. Адекватное, индивидуальное прогнозирование результатов хирургического лечения у больных ПРЛ возможно лишь с привлечением в многофакторный анализ биологических параметров опухоли.

6. У больных ПРЛ без метастазов оправданно поэтапное изучение молекулярно-генетических факторов, от более значимых к менее: процент клеток опухоли в S-фазе, экспрессия VEGF, экспрессия мутантного р53, экспрессия Вах, плоидность опухоли, экспрессия bcl-2. Дальнейшее включение факторов в многофакторный анализ нецелесообразно в случае, если расчетная функция попадает в доверительные интервалы для конкретного набора молеклярно-генетических характеристик.

7. При выявлении регионарного метастазирования целесообразно одномоментное включение в анализ двух-трех молекулярно-генетических характеристик для увеличения надежности прогнозирования.

8. Индивидуальное многофакторное регрессионное прогнозирование должно базироваться на адекватном послеоперационном стадировании, которое достигается систематической медиастиналь-ной лимфодиссекцией.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Лактионов, Константин Константинович, 2004 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году.// Сб. "Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000", Москва, РОЩ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002, с.85-106.

2. Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Давыдов М.И. Молекулярные биомаркеры рака легкого.// Вестник ОНЦ им. Н.Н. Блохина, №1,2000, с. 51-59.

3. Берзиньш Ю.А., Брамберга В.М., Фрейволдс Т.В., Зитаре И.Я., Плечере Д.А. Цитофотометрическая характеристика ядер клеток рака легких. В сб.: Автоматизация цитологических исследований. Киев: Наукова думка, 1990, с.23-24.

4. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрии, проточной цитофлуорометрии, сканирующей микро'фотометрии) в клинической онкоцитологии.// Автореф. дисс. доктора мед. наук, Москва, 1991,42 с.

5. Богатырев В.Н. Метод лазерной протоковой цитометрии.-Москва, 1998, стр. 74-99.

6. Бойко А.В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого.// Журн. Практическая онкология, №3, 2000, с.24-29.

7. Вагнер Р.И. Эволюция хирургического лечения больных раком легкого.// Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции 1999, Санкт-Петербург.

8. Войке С. Цитологическая диагностика рака легких.— Варшава:Пол.гос.мед.изд-во, 1970, 116с.

9. Ю.Гаспарян А.В./ Полиморфизм онкогеов и микросателлитных последовательностей генома у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и первичномножественными злокачественными новообразованиями.// Дис. кан. биол. наук, М. 1997.

10. Давыдов М.И. Полоцкий Б.Е. Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого. Современные принципиальные позиции. Анналы Московского онкологического общества, №2, 1997, стр.16-17.

11. Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Сосременные принципы выбора лечебной тактики и возможность хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого.// Сб. «Новое в терапии рака легкого» под редакцией Н.И. Переводчиковой, М. 2003, с.41-53

12. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001.// М., Медицинское информационное агенство, 2003,296с.

13. Захарычев В.Д. Прогноз и выживаемость больных с операбельным немелкоклеточным периферическим раком легкого.// Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2002.

14. Зборовская И. Б., Чижиков В.В. Детекция молекулярных нарушений, характерных для рака легкого. Возможности использования в клинической практике.// Сб. Новое в терапии рака легкого, 2003.

15. Зборовская И.Б., Татосян А.Г. Молекулярно-генетические маркеры при раке легкого: онкогены и гены су-прессоры.// Новое в терапии рака легкого. Bristol-Myers Squibb 1997, 5-17.

16. Кац В.А. Морфометрический анализ ультраструктуры опухолевых клеток с различной спецификой белкового синтеза. Вопр. онкол. 1979, №6, стр.40-43.

17. Князев П.Г., Федоров А.И./ Активация онкогенов в опухолях человека.// Итоги науки и техники. Москва. Серия вирусология 15, 1988, 113-156.

18. Коган Е.А., Мазуренко Н.Н., Юшков П.В. и др./ Имму-ногистохимия клеточных онкогенов при предраке и раке легкого.// Арх. пат. 8, 1990, 3-12.

19. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза.// Биохимия, 2000, Т.65, с.5-34.

20. Корман Д.Б. Характеристика темпа роста мелкок- ле-точного рака легкого.-Вопр.онкол.,1989, №2, стр. 158-162.

21. Лактионов К.П. Эпидермоидный рак легкого, (клиника, диагностика,прогноз).// Дисс.докт.мед.наук, М., 1988г.

22. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость).// Журн. Практическая онкология, №3,2000, с.3-7.

23. Мещерякова И.А. Внутриполостная лучевая терапия в лечении злокачественных опухолей трахеи и бронхов: Авто-реф. канд. дис. М., 2000. - 25 с.

24. Михина 3. П. Лучевая терапия при раке легкого.// сборник Новое в терапии рака легкого Москва, 2003.27. МИФИ 2001.

25. Никуличев Л.А.// Дисс. д.м.н.

26. Панков А.К., Чирвина Е.Д. Пневмонэктомия с медиастинальной лимфаденэктомией по поводу рака легкого // Грудная хир. -1990.-№ 5.-С. 47-49.

27. Переводчикова Н.И. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого состояние проблемы в 2000г.// Журн. Практическая онкология, №3,2000, с.29-37.31. Подвязников С.О., 1997.

28. Поддубная И.В., Аксель Е.М., Киприянова Н.С .Анализ состояния онкологической помощи в Республике Саха (Якутия) за 1991-2001 гг.// Современная онкология, т.5, №3, 2003.

29. Полоцкий Б.Е. Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкрго.// Диссертация доктора медицинских наук, Москва 1995г.34. Сельчук В.Ю., 1994.35. Сусулёва Н.А., 2002.

30. Татосян А.Г. Онкогены.// «Канцерогенез» под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000. С.57-74.

31. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения стран СНГ.// М., 1996

32. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ.// М., 2000.

33. Трахтенберг А.Х. Рак легкого.// Б-ка практического врача. Злокачественные новообразования. М., Медицина, 1987, 304с.

34. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопуль-монология.// М., изд-во «Геотар», 2000, 599с.

35. Турусов B.C. Прогрессия опухолей: этиологические, морфологические и молекулярно-биологические аспекты.// Арх. пат. Т.54, Вып.7, 5-14.

36. Чумаков П.М. р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия, 2000, 65, 34-48.43. Шишков Р.В.,2001.

37. Ahrendt S, Chow J, Xu L et al. Molecular detection of tumor cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with early stage lung cancer//J Natl Cancer Inst, 1999, 17, 332-339.

38. Albain K.S., Crowley J.J., Le Blanc M. et al. Survival determinants in extensive stage non-small cell lung cancer. The Southwest Oncology Group experience. J. Clin. Oncol. 1991; 9: 1618-26.

39. Amundson S, Myer T, Fornance A Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress.// Oncogene, 1998,17, 3287-3299.

40. Apolinario R. M., van der Valk P., de Jong J. S. et al. // J. clin. Oncol. 1997. -Vol. 15. - P. 2456-2466.

41. Asamura H., Hakajima Т., Mukai K., Noguchi M.,Scimosa- to Y. DNA cytofluorometric and nuclear morphometric analyses of lung adenocarcinoma.// Cancer, 1989, v.64, №8, p. 1657-1664.

42. Asamura H.,Nakajima Т., Mukai K., Shimosato Y. Nuclear DNA content by cytofluorometry of stage I adenocarcinoma of the lung in relation to postoperative recurrence.// Chest, 1989, v.96, №2, p.312-318.

43. Aszalos A., Ross D. //Anticancer Res. 1998 - Vol. 18. - P. 2937-2944.

44. Atkin N.B.,Kay K. Prognostic significance of modal DNA value and other factors in malignant tumor based on 1465 cases.-Br. J.Cancer, 1979, v.40, p.210-221.

45. Balko J.A., Tao Liang-Che An expert system for teaching cytopathologic diagnosis of lung cancer.// Analyt Quant Cytol His-tol.,1994, v.16, N5., p. 321-331.

46. Barbacid M. H-ras oncogenes: their role in neoplasia.// Eur. J. Clin. Invest, 20, 1990, 225-235.

47. Barlogie В., Drewinko В., Schumann J., Goehde W., Dosik G., Latreille J., Johnston D.A., Freireich E.J. Cellular DNA content as a marker of neoplasia in man.// Amer. J. Med., 1980, v.69, p. 195-203.

48. Barlogie В., Jchuson T.S., Drewinko В., Schwartzendruber D.E., Goehde W., Andreeff M., Freireich E.J. Flow-cytometry in clinical cancer research.-Cancer Res.,1983,v.43, p.3982-3997.

49. Beltrami V. Terapia Chirurgica e integrata nel cancrobron-chogeno: risultati di una seria personale HQ. Chir. 1997. -Vol.18 -N10 -P. 474-476.

50. Bocking A.,Klose K., Kyll H., Hauptmann S. Cytologic versus histologic evaluation of needle biopsy of the lung, hilum and mediastinum: sensitivity, specificity and typing accuracy.- Acta Cytologica,1995, v.39, N3., p. 463-471.

51. Brechot J.-M., Chevret S., Charpentier M.-C. et al. Blood vessel and lymphatic vessel invasion in resected nonsmall cell lung carcinoma //Cancer. -1996. -Vol.78 -N10 -P. 2111-2118.

52. Brock R.C. Bronchial carcinoma // Brit. Med. J., 1948, Vol. 2, P. 737.

53. Capon D, Chen E, Levinson D. et al./ Complete nucleotide sequences of the T24 human bludder carcinoma oncogene and its normal homologue.//Nature 302, 1983, 33.

54. Carney D.N. Biology of Small-Cell Lung Cancer.- Lancet, 1992, v.339, p.843-846.

55. Carney DN. The biology of lung cancer. Curr Opin Pulm Med 1995 Jul;l (4):271-7.

56. Caspersson T.,Auer G.,Fallenius A.,Kudynowski J. Cyto-chemical changes in the nucleus during tumor development.// J. Histochem, 1983, v.15, p.337-362.

57. Casson A.G., McCuaig S., Craig I., Ayed A., Inculet R., Kerkvii-et N., O'Malley F.: Prognostic value and clinicopathologic correlation of p53 mutations and nuclear DNA content in human lung cancer: A prospective study.// J Surg Oncol 1994; 56:13-20

58. Charloux A., Quoix E., Wolkove N., Small D., Pauli G., Kreisman H. The increasing incidence of lung adenocarcinoma: reality or artefact? A review of the epidemiology of lung adeno-carcinoma.Int J Epidemiol 1997 Feb;26 (l):14-23

59. Chiba I., Takahashi Т., Nau M. Mutation of p53 gene a frequently in primary, resected non-small cell lung cancer human lung, 5,1603-1610.

60. Chowdary D, Dermody J, Jha K, Ozer H. Accumulation ofp53 in a mutant cell line defective in the ubiquitin pathway//Mol Cell Biol, 1994,14, 1997-2003.

61. Cooper J. Oncogenes and anti-oncogenes.// Current Opin. Cell Biol. 2,1990, 285-295.

62. Cox G., Walker R., Muller S. et al. Does immunoin- tensity account for the differences in prognostic signifi cance of Bcl-2 expression in non-small cell lung cancer? // Pathol Oncol Res, 2000, 6, 87-92

63. Craft P. S., Harris A. L. //Ann. Oncol. 1994.- №5, P. 305311.

64. Curan W.J. Issues in the nonoperative management of patients with locally advanced non-small cell lung cancer// Proc. ASCO, 1999, Educational book /Ed. M.C. Perry; ASCO, 1999, P.370-373.

65. Dameron K, Volpert O, Tainsky M, Bouck N. Control of angio-genesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1.// Scienc,e 1994, 9, 1582-1584.

66. DeMay R. Lung. In book: The art and science of cytopathol-ogy.// ASCP Press, Chicago, 1998, p.947-998.

67. Desnan L., Scott C., Pizzolito S. et al. Non-small celllung cancer: morphology and DNA flow cytometry //Anal. And Quant.Cytol. and Histol. -1996. -Vol.18 -N6 -P. 438-452.

68. Dillman R.O., Herndon J., Seagren S.L. et al. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer: Seven-year follow-up of Cancer and Leukemia Group В (CALGB) 8433 trial// J. Nat. Cancer Inst. -1996. -Vol.88. -P.1210-1215.

69. Ebina M, Steinberg S, Mulshine J, Linnoila R Relationship of p53 overexpression and up-regulation of proliferating cell nuclear antigen with the clinical course of non-small cell lung cancer.// Cancer Res, 1994, 54, 2496-2503.

70. Eerola A.K., Tormanen U., Rainio P. et al. Apoptosis in operated small cell lung carcinoma is inversely related to tumour necrosis and p53 immunoreactivity.//J. Pathol. 1997. -Vol.181 -N2 -P. 172-177.

71. Esteller M., Sanchez-Cespedes M., Resell R. et al. Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in serum DNA from non-small cell lung cancer patients.// Cancer Res, 1999, 59, 67-70.

72. Fiorentino E., Maiorana A.M., Gambino M. et al. So-pravivenza postoperatoria a lung termine. Oltre 15 anni, in 128pazienti con cancro del polmone //Acta Chir.Mediterr. . -1995. -Vol.11 -N6 -P. 245-249.

73. Fontanini G., Begini D., Vignati S. et al. Microvessel count predicts metastatic disease and survival in non-small cell lung cancer.// J.Pathol., 1995, Vol.177, №1, P. 57-63.

74. Fontanini G., Vignati S., Bigini D. et al. Bcl-2 pro tein: a prognostic factor inversely correlated in non- small-cell lung cancer.// Br J Cancer, 1997, 71, 1003-1007

75. Fontanini G., Vignati S., Lucchi M. et al.//Ibid. 1997, Vol. 75.-P. 1295-1301.

76. Fontanini G., Vignati S., Vigini D. et al. // Br. J. Cancer. 1995, Vol.71, P. 1003-1007.

77. Fraire A.E., Johnson E.H., Yesner R. et al. Prognostic sig-nificans of histopatologic subtype and stage in small cell lung cancer. Hum Pathol 1992; 21:520 528.

78. Gallick G, Kurzrock R, Kloetzer W. et al./ Expression of p21(ra.y) in fresh primari and metastatic human colorectal tumors.// Proc. Natl. Acad. Sci USA 82, 1985, 1795-1799.

79. Geerling J. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a mete-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials.

80. Giaccone G, Splinter Т., Postmus P. et al. Paclitaxel-cisplatin versus teniposide-cisplatin in advanced non-small cell lung cancer// Proc.ASCO. -1996, Vol.15, 373p.

81. Giaccone G., van Arc-Otte J., Rubio G. J. et al. // Int. J. Cancer, 1996, Vol. 66, P. 760-767.

82. Giatromanolaki A., Kuokuorakis M., O'Byrne К etal.//J. Pathol. 1995. -Vol. 179. - P. 80-88.

83. Ginsberg R.J. Surgery and small cell lung cancer an overview.// Lung Cancer 1989; 5:232-236.

84. Graeber A, Osmanian C, Lowe S, Graccia A Hipoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumors // Nature, 1996, 379, 88-91.

85. Gralla RJ. Docetaxel trials in non-small cell lung carcinoma. Taxanes in lung cancer/ Ed. D. Johnson, J. Klastersly NY: Marcel Dekker, 1998. -P.105-115.

86. Granone P, Margaritora S, Cesario A, Bonatti P, Galetta D, Picciocchi A. Concurrent radio-chemotherapy in N2 non small cell lung cancer: interim analysis.Eur J Cardiothorac Surg 1997 Sep; 12 (3):366-71.

87. Grant C., Valdimarsson G., Hipfner D. et al. // Cancer Res. -1994. -Vol. 54. -P. 357-361.

88. Graziano S.// Lung Cancer, 1997, vol. 17, h. 37-58.

89. Greenblatt M, Bennett W, Hollstein M, Harris C. plutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to can-leer etiology and molecular pathogenesis.// Cancer Res, 1994, 15,4855-4878.

90. Gupta K.B., Raj В., Kummar R. et al. Evaluation of diagnostic accuracy of flexible fiberoptic bronchoscopy in suspected cases of malignancy lung //Indian J.Chest Diseases and Allied Sci.,1996, Vol.38, №4,266p.

91. Harpole D, Herndon J, Wolfe W, et al. A prognostic model of recurrence and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression // Cancer Res, 1995, 55, 51- 56.

92. Heighway J, Thatcher N, Cerny T. and Hasleton P./ Genetic predisposition to human lung cancer.// Brit. J. Cancer, 53, 1986, 453-457.

93. Heigl A., von Bulzingsloven, Siemon G. Untersuchungen zur Qualitatskontrolle in der Onkologie am Beispiel der Bron-chialkarzinome //Atemwegs und Lungenkrankh. -1996. Vol.22 -N12 -P. 634-644.

94. Hermeking H, Lengauer C, Polyak К et al. 14-3-3 sigma is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression // Mol Cell, 1997, 1, 3-11.

95. Higashiyama M., Doi O., Kodama K. etal. //J. Surg. Oncol. 1997.-Vol. 64.-P. 48-54.

96. Higashiyama M., Kodama K., Yokouchi H. et al. //J. surg. Oncol. 1998. - Vol. 68. - P. 19-24.

97. Hillerdal G., Henderson D.W., Path M.R.C. Asbestos, asbes-tosis, pleural plaques and lung cancer //Scand.J.Work, Environ, and Health. -1997. -Vol.23 -N2 -P. 93-104.

98. Horio Y, Takahashi T, Kuroishi T et al. Prognostic significance of p53 mutations and 3p deletions in primary resected non-small cell lung cancer // Cancer Res, 1993, 53, 1-4.

99. Houston S.J., Plunkett T.A., Barnes D.M., Smith P., Rubens R.D., Miles D.W. Overexpression of c-erbB2 is an independent marker of resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1999; №3:168-71.

100. Ichihara A, Tanaka К Roles of proteasomes in cell growth // Mol Biol Rep, 1995,21, 49-52.

101. Jiang S., Kameya Т., Sato Y. et al. Bcl-2 protein expression in lung cancer and close correlation with neu- roendocrine differentiation//Am J Pathol, 1996, 148, 837-846.

102. Jiang S., Sato Y, Kuwao Т., Kameya T. Expression of Bcl-2 oncogene protein is prevalent in small cell lung carcinomas.// J Pathol, 1995,77,135-138

103. Kaiser U., Schilli M., Haag U. et al. // Lung Cancer. 1996 -Vol. 15-P. 31-40.

104. Kakizawa K., Yamaguchi Y., Shirosawa H., Shimizu B. p53 mutation in non-small cell lung cancers //Lung Cancer. 1997. -Vol.37-N1 -P. 5-11.

105. Kawai Т., Suzuci M., Kono S. et al. // Cancer. 1994, Vol. 74, p. 2468-2475.

106. Kawasaki M., Nakanishi Y., Kuwano K. et al. // Eur. J. Cancer. 1998. -№9, P. 1352-1357.

107. Kawasaki M., Nakanishi Y., Yatsunami J. et al. // Cancer J. Sci. Am.-1996, №4, P. 217.

108. Kern J. A:, Slebos R. J. C., Top B. et al. // J. clin. Invest. -1994-Vol. 33-P. 516-520.

109. Kitagawa Y., Wong F., Lo P. et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1996. - Vol. 15. - P. 45-54.

110. Kobayashi K., Ishihara Ts. Postoperative adjuvant chemotherapy with CDDP+VDS for non-small cell lung cancer: a randomized, controlled trial.// Lung Cancer. -1996. -Vol. 36 №7 -P. 899-907.

111. Kohek P.H., Pakish В., Glanzer H. Intraluminal irradiadia-tion in the treatment of malignant airway obstruction// Europ. J. Oncol. 1994. -Vol. 20(6). -P. 674-680.

112. Krontiris T, Dimartino N, Colb M, Mitchison H. and Parcin-son D./ Human restriction fragment lenght polymorphism and cancer risk assessment.// J. cell. Biochem. 30, 1986, 319-329.

113. Krontiris TG, Devlin B, Karp DD, Robert NJ and Risch N./ 1993. An association between the risk of cancer and mutations in the Hrasle minisatellite locus. //N.E.J, of Medicine, 329, 517-523.

114. Kubota Y., Petres R. E., Easley K. A. et al. // Cancer., 1992, Vol.70, P. 2602-2609.

115. Kunze E., Reckels M., Elardt В./ Der hamatogene metasta-sierungsmobus des bronchial karzinoms in abhandidkeit von der tumorgrobe und van metastatischen lymphknotenbefall. Eine autopsiestudie //Pathologe. 1985, V6, p.71-79.

116. Laerum O.D., Farsund T. Clinical application of flow cytometry : A review.-Cytometry, 1981 ,v.2,p. 1-13.

117. Le Chevalier Т., Arriagada R., Quoix E. et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonre-sectable non-small cell lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patients// Ibid. -1991. -Vol. 83. -P. 417-423.

118. Linke S, Clarkin K, DiLeonardo A et al. A reversible, p53 -dependent GO/G1 cell cycle arrest induced by ribonucleotidt depletion in the absence of detectable DNA damage.// Genes Dev, 1996, 10, 934-947.

119. Lorenz J., Jakob H., Ferlicir R. Das Bronchialcarcinomeine zunehmende Herausforderung in Klinik und Praktik. Therapie-woche.- 1989, 39, N19, 1368-1369.

120. Lynch Т. Advanced NSCLC. Traditional chemotherapy meets novel biologic agents. Medscape Conference Coverage, based on sele sessions at the ASCO 2001.

121. Macchiarmi P., Fontanini G., Hardin M. J. et al. // Lancer. 1992.-Vol.340.-P. 145-146.

122. Marchetti A., Buttitta F., Pellegrini S. et al. Alterations of PI6 (MTS1) in node-positive non-small cell lung carcinomas //J.Pathol. 1997. -Vol.181 -№2 -P. 178-182.

123. Mariuzzi G., Mariuzzi L., MOmbello A., Santinelli A. Grading and prognosis of tumors.- In book : Compendium on the computerized cytology and histology laboratory. Ed.: Wied G., Bartels P., Rosenthal D., Schenck U. TOC, Chicago, 1994, p.68- 88.

124. Marrogi A, Travis W, Welsh J et al., Nitric oxide synthase, cyclooxygenase 2 and vascular endothelial growth factor in the angiogenesis of non-small cell lung carcinoma // Clin Cancer Res, 2000,6,4739-4744

125. Martin J., Ginsberg R. J., Venkatraman E. S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer J. Clin. Oncol. 2002, 20: 1989-1995.

126. Mattern J, Koomagi M, Volm M. Association of vascular endothelian growth factor expression with intratumoral vessel density and tumor cell proliferation in human epidermoid lung carcinoma.// Br J Cancer, 1996, 73,931-934

127. Mattern J., Koomagi R., Volm M. //Anticancer 1997, Vol. 17, P. 2249-2252

128. Matthews D.E. and Farewell M.T. Using and understanding medical statistics. KARGER, 1988.

129. Mayebeya Sh., Naito Y. Five years of a cancer registry in Wakayama Prefecture //Lung Cancer. -1997. -Vol.37 -№6 P. 817-824.

130. McLaren R, Kuzu I, Dunnill M et al. The relation ship of p53 immunostaining to survival in carcinoma of the lung // Br J Cancer, 1992, 66, 735-738.

131. Michel Fb., Pujol J.L. Cancer Bronchique: De l'epidemiolo-gie aux traitements //Sem. Hop. Paris. -1997. -Vol.73 -№27-28 -P. 879-889.

132. Mitsudomi T, Lyama T, Kusano T et al. Mutations of the p53 gene as a predictor of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer // Proc Am Assoc Cancer Res, 1993, 34, 516.

133. Miyashita Т., Harigai M., Hanada M., Reed J. Identification of a p53-dependent negative response ele ment in the bcl-2 gene.// Cancer Res, 1994, 54, 3131 -3135.

134. Motoyama A., Kasumoto M., Kono M. Diagnostic criteria for peripheral pulmonary nodules detected by secondary screening for lung cancer by helical CT //Lung Cancer. 1997. -Vol.37 -№4 -P. 491-500.

135. Mountain C. F. A new international staging system for lung cancer. Chest, 1986, 89 (supj. 4), 2255.

136. Muller K.:M., Wiethege Th., Tolnay E., Junker K. Biologie der Lungentumoren. Prognosefactoren durch den Pathologen? //Atemweegs- und Lungenkrankh. -1997. Vol.23 -№6 -P. 302307.

137. Mountain C. F. A new international staging system for lung cancer. Chest, 1986, 89 (supp. 4), 2255.

138. Nakamura N., Oshika Y., Abe Y. et al. Gene expression of granulocyte colony stimulating factor in non-small cell lung can-cer.//Anticancer Res. -1997. -Vol.17 -№18 -P. 573-576.

139. Nakayama Y., Hayakawa K., Mitsuhashi N., Saito Y., Nibe H. Long term survivors of non-small cell lung cancer after radiation therapy: The significance of histological type //Anticancer Res. -1997. -Vol.17 -N4A -P. 2769-2774.

140. Naruke Tsuguo. Lymph node metastasis of lung cancer an-dassociated surgery .//Asian Med J., 1990, 33, №12, pp 668.

141. Nash G., Hutter R.V.P., Henson D.E. Practice protocol for the examination of speciments from patients with lung cancer //Cancer. -1996. -Vol.77 -№10 -P. 2167-2174

142. Nishimori H, Shiratsuchi T, Urano T et al. A novel brain-specific p53-target gene, BAH, containing throm- bospondin type 1 repeats inhibits experimental angio genesis // Oncogene, 1997, 15,2145-2150.

143. Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non small cell lung cancer. A metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. British Medical J. 1995; 311(7010): 899-909.

144. Ohta Y, Watanabe S, Murakami Set al. Vascular endothelial growth factor and lymph node metastasis in primary lung cancer // Br J Cancer, 1997,76,1041-1045

145. OshikaY.,'Nakamura M., TokunagaT. etal.// Mod. Pathol. -1998.-№11 -P. 1059-1063.

146. Palmisano W, Divine K, Saccomanno G. et al. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum.// Cancer Res, 2000, 60, 5954- 5958.

147. Pezzella F., Turley H., Kuzu I. et al. Bcl-2 protein in non-small cell lung carcinoma.//New Engl. J. Med., 1993. -Vol. 329. -P. 690-694.

148. Pfeiffer P., Clausen P. P., Andersen K.,Rose C. L// Br. J. Cancer.-1996. Vol. 74 - P. 86-91.

149. Polyzos A., Tsavaris N., Vslemes M. et al. Chemotherapy of non small cell lung cancer. A prospectively randomized study of cisplatin-etoposide versus cisplatin-mitomycin-vinblastine //J.Chemother. -1997. -Vol.9 -N2 -P. 102-105.

150. Qu Jiaqi, Hou W., Shi N. Experience of surgical treatment of patients with N2 lung cancer.//Chinese J.Oncol. -1996. -Vol.18 -N5 -P. 376-378.

151. Quinlan D, Davidson A, Summers С et al. Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer // Cancer Res, 1992, 52,4828- 4831

152. Ravi R, Mookerjee B, van Hensbergen Y et al. p53-mediated repression of nuclear factor-kappaB RelA via the transcriptional integrator p300.// Cancer Res, 1998,58,4531-4536.

153. Sakao Y.,Hata E., Miyamoto H. et al. Prognosis and prognostic factor after extended lymphadenectomy for the lung cancer //J.Jap. Assoc. Thorac. Surg. -1997. -Vol.45 -N5 -P. 711-717.

154. Saksela K, Berght J, Lehto V. et al.// Cancer Res. 46, 1985, 1823-1827.

155. Sandler A., Nemunaitis J., Dehnam С et al. Phase III study of cisplatin (C) with or without gemcitabine (G) in patients with advanced Non-small cell lung cancer// Proc. ASCO. -1998. -Vol.17. -P. 454a (Abstr. 1747).

156. Satoh H., Ishikawa H., Yamashita Y.T. et al. Outcome of patients with lung cancer detected by mass screening versus presentation with symptoms //Anticancer Res. -1997. -Vol. 17 -№3C -P. 2293-2296.

157. Saunders M., Dische S. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiothetapy (CHART) in nonSsmall cell carcinoma of the bronchus// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. -Vol. 19. -P. 1211-1215.

158. Scagliotti G. V., De Marinis F., Rinaldi M., et al. Phase III Randomized Trial Comparing Three PlatinumBased Doublets in Advanced NonSmall Cell Lung Cancer. Proc. ASCO 2001, 20, 1227.

159. Schnieder P.M., Hung M.-C., Chinoza S.M. // Cancer Res., 1989, Vol.49, P. 4968-4971.

160. Schwarting R. // Lab. Invest. 1993. - Vol. 68. - P. 597-599.

161. Sculier J.P., Berghmans Т., Vermylen P., Ninane V. Actu-alites en cancerologie pulmonaire //Rev. Med. Bruxelles.-1997. -Vol.18-№4-P. 204-208.

162. Shahidi-H; Kvale-PA Long-term survival following surgical treatment of solitary brain metastasis in non-small cell lung cancer. Chest. 1996 Jan; 109(1): 271-6

163. Shankey T.V., Rabinovitch P.S., Bagwell В., Bauer K.D. et al., Guidelines for implementation of clinical DNA cytometry.-Cytometry,1993, v.14, N2., p. 472- 477.

164. Shepherd F.A., Dancey J., Ramlau R. A prospective randomised trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy// J. Clin. Oncol. -2000. -Vol.18. -P. 20952103.

165. Shirakusa T, Kawahara K, Iwasaki A, Okabayashi K, Shirai-shi T, Yoneda S, Yoshinaga Y, Matsuzoe D, Watanabe K. Extended operation for T4 lung carcinoma.Ann Thorac Cardiovasc Surg 1998 Jun;4 (3): 110-8

166. Simony J., Pujol J. L., Radal M. et al. // Cancer Res. 1996, Vol. 50, P. 4382-4387.

167. Smith M, Chen I, Zhan Q et al. Interaction of the p53-regulated protein Gadd45 with proliferating cell nuclear antigen.// Science 1994, 266, 1376-1380.

168. Sozy G., Moizzo M., Donghi R. Deletions of 17p andp53 mutations in preneoplastic lesions of the lung // Cancer Re, s 1992, 52, 6079-6082.

169. Spandidos D, Pintzas A, Kakkanas A. et al.// Anticancer Res. 7, 1987, 1299-1304.

170. Sugio K, Ishida T, Yokoyama H, et al. Ras gene mutations as a prognostic' marker in adenocarcinoma of the human lung without lymph node metastasis.// Cancer Res, 1992, 52, 29032906.

171. Takagi Y, Koo L, Osada H et al. Distinct muta- tional spectrum of the p53 gene in lung cancers from Chinese women in Hong Kong // Cancer Res, 1995, 55, 5354-5357.

172. Takanami I., Imamura Т., Hashizume T. // Jap. J. elm. Oncol 1997, Vol. 26, P. 293-297.

173. Tateishi M., Ishida Т., Mitsudoma Т. et al.// Eur. J. Cancer, 1991, vol. 27, p.1372-1375.

174. Tendori L.,Trindelli-Danesi D.,Mauro F.et al., Non-small cell carcinoma: Tumor characterization on the basis of flow cy-tometrically determined cellular heterogeneity.// Cytometry, 1983, v.4, p. 174-183.

175. Tockman M.S. Clinical detection of lung cancer progression markers.// J.Cell. Biochem., 1996, Supp.l, №25, P. 177-184.

176. Tomirotti M., Galassi В., Dambrosio M et al Cis/carboplatin+vinorelbine +/- radiotherapy in stage III and IV non-small lung carcinoma //J.Chemother. -1997. -Vol.9 -№1 -P. 62-65.

177. Top B, Mooi W, Klaver S et al. Comparative analysis ofp53 gene mutations and protein accumulation in human non-small-cell lung cancer // Int. J Cancer, 1995, 64, 83-91.

178. Tsai C.-M., Chang K.-T., Wu L.-H. et al. // Ibid. 1996. -Vol.56.- P. 206-209.

179. Tugekar M. F., Gatter R. E., Dunnill M. S., Mason D. Y.// Histopathology. -1991. Vol. 19. - P. 545-550.

180. Urschel JD, Antkowiak JG, Takita H. Is there a role for surgery in small-cell lung cancer? J R Soc Med 1997 Jul;90 (7):387-90.

181. Usuda K., Saito Y., Sakurada A. et al. Prognostic analyses of resected primary lung cancer.// Lung Cancer. 1994. -Vol.34 -N2 -P. 191-198.

182. Utrera R, Collavin L, Lazarevic D et al. A novel p53-inducible gene coding for a microtubule-localized protein with G2-phase-specific expression // EMBO J , 1998,17,5015-5025.

183. Van Meir E, Polverini P, Chazin V et al. Release of an inhibitor of angiogenesis upon induction of wild type p53 expression in glioblastoma cells.//Nat Genet, 1994, 8,171-176.

184. Vindelov L.L.,Christensen I.J.,Nissen N.I. Standartization of high-resolution flow cytometric DNA analysis by the simultaneous use of chicken and trout red blood cells as internal reference stan-dards.-Cytometry, 1983,v.3,N5,p.321-331.

185. Vogt-Moykopf I. New aspects in the staging of lung cancer. Prospective validation of the International Union Against Cancer TNM classification. Cancer 1992; 70: 1102-1110.

186. Vollmer R.T. The effect of cell size on the pathologic diagnosis of small and large cell carcinomas of the lung.-Cancer, 1982, v.50, №7, p.1380-1383.

187. Volm M, Koomagi J, Mattern J. Prognostic value of vascular endothelial growth factor and its receptor Fit- 1 in squamous cell lung cancer.// Int J Cancer, 1997, 74, 64-68.

188. Volm M, Mattern J, Koomagi R Angiostatin expression in non-small cell lung cancer.// Clin Cancer Res, 2000, 6, 3236-3240.

189. Volm M., Koomagi R., Mattern J., Stammler G. // Eur. J Cancer., 1997, Vol 33, P. 691-693.

190. Watkin Simon W., Gren John A. Small cell carcinoma of the bronchus: historical perspektive of a treatable disease. J. Roy. Soc. Med.-1990, 83, №2, 108-110.

191. Weibel E.R. Stereological principles for morphometry in electron microscopy.-Int.Rev.Cytol, 1969, v.26, p.235-303.

192. Weidner N. //Am. J. Pathol. 1995, Vol. 147, P. 9-19.

193. Weidner N.// Semin. Diagn. Pathol. 1993, №10, P. 302-313.

194. Weiel J, Adams D. and Hamilton T.// Cell. Immunol. 88, 1984, 343.

195. Weiner D.B. et al.// Cancer Res., 1990, vol. 50, p. 412-425.

196. Wright S. R., Boag A., Vaidimarsson G. et al. // Clin. Cancer Res 1998. - №9. - P. 2279-2289.

197. Wu G, Burns T, McDonald E et al. KILLER/DR5 is a DNA damage-inducible p53 -regulated death receptor gene // Nat Genet, 1997,17,141-143

198. Wozniak A.J., Crawley J.J., Balcerzak S.P. et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbin in the treatment of advanced non small cell lung cancer: A Southwest Oncology Group study// Ibid., -1998. -Vol.16, №7. -P.2459 -2465.

199. Xu H, Quinlan D, Davidson A et al. Altered retinoblastoma protein expression and prognosis in early-stage non-small-cell lung carcinoma.// J Natl Cancer Inst, 1994, 86, 695-699.

200. Yamaziki K., Abe S., Takekawa H. et al. // Cancer 1994, Vol. 74. P. 2245-2250.

201. Yu D., Wang S.-S., Dulski К. M. et al. // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 3260-3266.

202. Yuan A., Yu C., Chen W. et al. Correlation of total VEGF mRNA and protein expression with histologic type, tumor angio-genesis, patient survival and timing of relapse in non-small-cell lung cancer // Int. J. Cancer, 2000, 89,475-483.

203. Yuan A., Yu C.J., Luh K.T. et al. Aberrant p53 Expression Correlates With Expression of Vascular Endothelial Growth Factor m RNA and Interleukin-8 mRNA and Neoangiogenesis in non-Small-Cell Lung Cancer.

204. Zochbauer-Muller S, Gazdar A., Minna J. Molecular pathogenesis of lung cancer. Ann Rev Phisiol, 2002, 64, 681-708.