Пути фармакологической коррекции патогенетических нарушений метаболизма оксида азота при моделировании эндотелиальной дисфункции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Корокин, Михаил Викторович

• Корокин, Михаил Викторович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Корокин, Михаил Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Синтез оксида азота в организме человека и животных.

1.2. Физиологическая роль оксида азота в системе кровообращения.

1.3. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

1.4. Гипергомоцистеинемия как фактор развития эндотелиальной дисфункции

1.5. Тетрагидробиоптерин и эндотелиальная дисфункция.

1.6. Ингибиторы аргиназы и их роль в защите эндотелия.

1.7. Ь-аргинин - естественный донор оксида азота.

1.8. Препараты с доказанной эндотелиотропной активностью.

1.9. Эндотелиопротективные эффекты препаратов с различным механизмом действия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Моделирование гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций

2.3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции при моделировании патологии и ее коррекции исследуемыми препаратами.

2.4. Проведение функциональных нагрузочных проб на открытом сердце у наркотизированных крыс, находящихся на управляемом дыхании.

2.5. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.

2.6. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-КАМЕ- и гипоэстрогениндуцированной ЭД.

2.7. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента.

2.8. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при моделировании метионин индуцированной гипергомоцистеинемии.

3.2. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов тетрагидробиоптерина, Ь-норвалина, Ь-аргинина и их комбинаций при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и амлодипина при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.4. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов витамина В6 и фолиевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, препаратов «Кардионат», «Мексикор» и «Импаза» при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.5. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и эналаприла при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.6. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и лозартана при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.7. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.8. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при Ь-ЫАМЕ- индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

Реоксигенация

3.9. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов тетрагидробиоптерина, Ь-норвалина, Ь-аргинина и их комбинаций при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.10. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и амлодипина при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.11. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов витамина В6 и фолиевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, препаратов «Кардионат», «Мексикор» и «Импаза» при моделировании Ь-КАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.12. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и эналаприла при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.13. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и лозартана при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.14. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина при моделировании Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути фармакологической коррекции патогенетических нарушений метаболизма оксида азота при моделировании эндотелиальной дисфункции»

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия [4, 6, 14, 125, 145, 259, 341, 362, 382]. Развитие эндотелиальной дисфункции при дефиците оксида азота представляются многообразным комплексом соединяющихся и взаимообусловленных механизмов.

Эндотелий - это тонкий, моноклеточный слой, покрывающий всю внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и отделяющий циркулирующую кровь от тканей. В настоящее время стало очевидным, что эндотелий сосудов - это активная метаболическая система, поддерживающая сосудистый гомеостаз путём осуществления ряда важнейших функций: модулирования тонуса сосудов; регуляции транспорта растворенных веществ в клетки сосудистой стенки, роста этих клеток; формирования внеклеточного матрикса; защиты сосудов от возможного неблагоприятного действия циркулирующих клеток и субстанций; регуляции хемотаксических, воспалительных и репаративных процессов в ответ на локальное повреждение.

Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о том, что в небольших концентрациях оксид азота (NO) - представляет уникальный по своей природе и механизмам действия вторичный мессенджер в большинстве клеток организма. Оксид азота (N0) - ведущий гуморальный эндотелиальный модулятор дилатации, релаксирующий сосуды, который вырабатывается эндотелиоцитами [107, 210, 215]. Клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ как в кровь, так и в окружающие ткани, поэтому их можно рассматривать как самую большую эндокринную систему [223, 251, 269,376,377,416, 455].

В свободном состоянии N0 — короткоживущая молекула, период полужизни которой колеблется от 6 до 30 с, после чего она быстро разрушается. Однако NO может стабилизироваться путем включения в динитрозольиые комплексы железа с тиоловыми лигандами, образуя депо в тканях. Из этого депо N0 высвобождается постепенно, выполняя ауто- и паракринные функции. Нитрозилирование с тиоловыми группами в плазменных белках, таких как альбумин, генерирует циркуляторный пул N0; 5-нитрозилирование же гемоглобина в легких поставляет нитрозотиоловые группы периферическим сосудам и регулирует доставку кислорода.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [34, 78, 119, 127, 135, 261, 341, 342, 426].

Коррекция эндотелиальной дисфункции и, как следствие, нарушений метаболизма оксида азота (снижение его синтеза эндотелиоцитами и снижение биодоступности) приводит к снижению риска возникновения, а также предупреждению патогенетических механизмов развития и клинических проявлений артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений [4, 14, 30, 68, 88, 103, 223, 304, 343, 380, 389].

Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сердечно-сосудистые заболевания [88, 107, 330, 346, 352, 359].

Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска сердечнососудистых заболеваний стали относить гипергомоцистеинемию. Гипергомоцистеинемия может являться независимым фактором развития эндотелиальной дисфункции или усиливать уже имеющееся повреждение эндотелия [299, 371, 407].

Предполагается, что эффекты гомоцистеина связаны с его склонностью к образованию дисульфидных связей и способностью образовывать свободные радикалы, вступающие в реакцию с N0, снижающие его биологическую активность. Кроме того, возможно нарушается и синтез N0 [299, 371, 407]. К настоящему моменту описан целый ряд причин, приводящих к повышению концентрации гомоцистеина, в том числе мутации определенных генов, особенности питания, прием некоторых лекарственных препаратов. В то же время известных факторов коррекции гипергомоцистеинемии не так много и, пожалуй, к ним следует отнести лишь экзогенное введение витамина В6 и фолиевой кислоты.

Для согласованной работы eNOS требуется много совместно действующих факторов, таких как никотинамиддифосфат (NADPH), флавин-аденин-динуклеотид (FAD), кальций, кальмодулин и тетрагидробиоптерин. N0 диффундирует в сосудистые гладкомышечные клетки и стимулирует гуанилатциклазу, что приводит к увеличению продукции cGMP и вазодилатации [266, 304, 400, 419].

Появление в последние годы понятий «эндогенного ингибирования» эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) и «разрыв eNOS» привело к интенсификации исследований, направленных на их предотвращение, как ключевых звеньев в коррекции эндотелиальной дисфункции.

Метилированные аналоги L-аргинина - ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA) - являются эндогенными ингибиторами эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). В последние годы обнаружено, что концентрации ADMA при артериальной гипертензии, гестозе, диабете, гипергомоцистеинемии, эндотоксиновом шоке увеличивается и что повышенные концентрации ADMA являются одними из ключевых факторов риска середчно-сосудистого континуума [190, 245, 304, 319, 406, 411].

Разрыв eNOS» представляет собой переключение ферментной активности eNOS на выработку супероксида, а не оксида азота. При этом, на ключевую роль в регуляции функции eNOS выдвигается кофактор птерина -тетрагидробиоптерин (ВН4). [155, 357, 353, 431].

Для обеспечения оптимальной активности eNOS предложены две стратегии - экзогенное введение L-аргинина и тетрагидробиоптерина [155, 357].

В ранее проводимых исследованиях было показано, что L-аргинин как монотерапия, так и в сочетании с антигипертензивными средствами на ADMAподобной модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции эффективно увеличивал активность эндотелиальной МЭ-синтазы и продукцию оксида азота и предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных [43, 46, 86, 113, 131, 133, 149, 139].

В течение последних десяти лет многочисленные исследования изучали влияние дополнительного введения ВН4 на эндотелиальную дисфункцию, обусловленную различными сосудистыми заболеваниями. Сначала данные исследования включали в себя ограниченное количество пациентов, принимавших ВН4 однократно или в течение короткого периода времени. Примечательно, что дополнительное введение ВН4 улучшало эндотелиальную функцию в различных состояниях (в том числе при гиперхолестеринемии, диабете, гипертензии, заболевании коронарной артерии и сердечной недостаточности); подобное дополнительное введение ВН4 также улучшало эндотелиальную функцию у курильщиков и у лиц пожилого возраста. По-видимому, благоприятный эффект ВН4 был связан со спецификой эндотелия, так как дополнительное введение ВН4 не оказывало никакого влияния на эффекты не зависящих от эндотелия сосудорасширяющих средств/вазодилататоров (например, нитроглицерина). Благоприятные эффекты ВН4 возникали в результате активации еЖ)8 или противоокислительного эффекта ВН4 [276].

Дефицит ВН4 при сосудистых заболеваниях вызван, в основном, окислением тетрагидробиоптерина пероксинитритом. Следовательно, стратегии, направленные на защиту эндогенного ВН4 от окислительных атак со стороны пероксинитрита, могут привести к сохранению оптимальной эндотелиальной концентрации кофактора, необходимого для поддержания активности е>Ю8 и биосинтеза окиси азота.

В клинических исследованиях применение фолиевой кислоты или 5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ, активная и циркулирующая форма фолиевой кислоты) заслужило наибольшего внимания, так как данные агенты/средства могут оказывать потенциально благоприятное влияние на метаболизм ВН4. Несмотря на то, что механизм оказания данного влияния остаётся не до конца понятным [460], недавние открытия наводят на предположение о том, что 5-МТГФ является мощным скевинжером пероксинитрита. Кроме того, 5-МТГФ и фолиевая кислота [356] снижают уровень аниона супероксида и улучшают зависящую от эндотелия релаксацию (вазодилатацию) артерий человека ex vivo и in vivo. Более важно, что применение 5-МТГФ пациентами с атеросклерозом и заболеванием коронарной артерии приводит к повышенному содержанию ВН4 в тканях артерий и вен (реверсирование разрыва eNOS), а также к нормализации производства окиси азота. Таким образом, применение фолатов предоставляет эффективную стратегию для предотвращения окисления ВН4 и последующего разрыва eNOS. Несмотря на то, что обычно благоприятные влияния фолатов объясняются их способностью снижать уровни гомоцистеина, недавно сделанные открытия указывают на то, что сохранение сосудистого содержания ВН4 и эффективная связь/сцепление eNOS способствуют вазопротективным эффектам фолатов.

Кроме того, ограничение образования оксида азота может быть обусловлено высокой активностью аргиназы - фермента, разрушающего L-аргинин в слизистой оболочке тонкого кишечника. Становится очевидной необходимость подавления высокой активности аргиназы для снижения риска и частоты развития болезней сердца и сосудов. С этой целью возможно использовать ингибиторы аргиназы. Среди веществ данной группы наибольший интерес представляет L-норвалин - неселективный ингибитор фермента.

Таким образом, среди нарушений метаболизма NO можно выделить факторы ведущие к снижению его выработки (пониженное поступление L-аргинина, повышенная активность аргиназ, ингибирование и разобщение eNOS, повреждение эндотелиоцитов и т.д.) и уменьшению биодоступности (окислительный стресс, гиперлипидемия, воспаление). Очевидно, что в настоящее время достаточно большое внимание уделяется изучению путей фармакологической коррекции нарушений метаболизма оксида азота при эндотелиалыюй дисфункции. Однако, в доступной литературе не обнаружено сравнительного комплексного изучения эндотелио- и кардиопротективной активности тетрагидробиоптерина, Ь-аргинина, Ь-норвалина, витамина В6 и фолиевой кислоты, а также их комбинаций с представителями основных групп препаратов, обладающих эндотелиопротективными эффектами (эналаприл, лозартан, амлодипин, мексикор), при различном экспериментальном моделировании эндотелиалыюй дисфункции.

Работа выполнена по инициативному плану КГМУ, включена в программу «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» на 2007-2012 гг., номер госрегистрации 0120.0710379. Исследование поддержано Грантом Президента Российской Федерации номер МК-905.2012.4. Номер государственной регистрации диссертационной темы -01201055010.

Цель исследования: провести сравнительную оценку фармакологической коррекции нарушений метаболизма оксида азота с помощью терапевтических подходов, направленных на предотвращение эндогенного ингибирования и разобщения 1ЧО-синтазы с субстратом при различных экспериментальных моделях дефицита оксида азота.

Задачи исследования:

1. Исследовать развитие эндотелиальной дисфункции при гипергомоцистеин индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

2. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность тетрагидробиоптерина, Ь-аргинина и Ь-норвалина при моделировании гипергомоцистеин и Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения Ь-аргинина с тетрагидробиоптерином и Ь-норвалином при моделировании гипергомоцистеин и Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

4. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность эналаприла, лозартана и амлодипина при моделировании гипергомоцистеин и Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

5. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения тетрагидробиоптерина и эналаприла при моделировании гипергомоцистеин и Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

6. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения тетрагидробиоптерина и лозартана при моделировании гипергомоцистеин и Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

7. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения тетрагидробиоптерина и амлодипина при моделировании гипергомоцистеин и Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

8. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность эссенциальных фосфолипидов, потенцированных антител к эндотелиальной Ж)-синтазе, мельдония и этилметилгидроксипиридина сукцината, витамина Вб и фолиевой кислоты при моделировании гипергомоцистеин и Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна исследования. В работе впервые предложен способ моделирования гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции. Продемонстрировано, что эндотелиальная дисфункция на фоне внутрижелудочного введения метионина связана с гипергомоцистеинемией и характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 3,6 раза. Одновременно гипергомоцистеин индуцированная эндотелиальная дисфункция не сопровождается повышением абсолютных значений систолического и диастолического артериального давления. Кроме того, развитие эндотелиальной дисфункции сопровождается снижением показателей биохимических маркеров (концентрация стабильных метаболитов оксида азота (Total NO, NOx), экспрессия эндотелиальной NO-синтазы), повышением концентрации гомоцистеина, а также отрицательной динамикой морфометрических показателей (диаметр кардиомиоцитов).

В работе впервые показано, что преодоление разобщения eNOS с субстратом путём введения тетрагидробиоптерина в дозе 10 мг/кг в качестве кофактора и влияние на метаболизм L-аргинина путём блокирования фермента аргиназы с помощью L-норвалина в дозе 10 мг/кг в качестве монотерапии оказывают эндотелио- и кардиопротективное действие как на модели L-NAME-индуцированной, так и гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции. При гипергомоцистеин индуцированной патологии продемонстрировано выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие L-аргинина.

Впервые предложен способ комбинированной фармакологической коррекции нарушений метаболизма оксида азота с помощью сочетанного применения тетрагидробиоптерина и L-аргинина, L-норвалина и L-аргинина. При сочетанном применении тетрагидробиоптерина и L-аргинина, L-норвалина и L-аргинина обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в максимальном приближении исследуемых показателей функции сосудистого эндотелия к таковым показателям интактных животных.

Эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг, амлодипин в дозе 0,5 мг/кг обладают эндотелиопротективными эффектами на выбранных моделях патологии. Впервые показано, что сочетанное использование тетрагидробиоптерина с вышеперечисленными представителями основных групп антигипертензивных препаратов приводит к положительному фармакодинамическому взаимодействию, что обусловлено различными точками приложения фармакологических эффектов изучаемых препаратов.

Впервые доказано, что комбинация витамина В6 и фолиевой кислоты, эссенциальные фосфолипиды, мельдоний, этилметилгидроксипиридина сукцинат и потенцированные антитела к эндотелиальной 1\Ю-синтазе оказывают выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие при моделировании эндотелиальной дисфункции с помощью внутрибрюшинного введения Ь-ЫАМЕ в дозе 25 мг/кг и внутрижелудочного введения метионина в дозе 3 г/кг.

Впервые установлено увеличение экспрессии еЫОБ под влиянием тетрагидробиоптерина в качестве монотерапии и в комбинации с эналаприлом, лозартаном, амлодипином и Ь-аргинином.

Таким образом, на основании выполненных исследований разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как крупное научное достижение, заключающееся в формировании целостных представлений о механизмах нарушения и путях фармакологической коррекции нарушений метаболизма оксида при эндотелий ассоциированной патологии путём предотвращения эндогенного ингибирования, преодоления разобщения е>Ю8 с субстратом и увеличения биодоступности оксида азота.

Научно-практическая значимость. Предложенная модель гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции и комплексный подход к оценке патологии даёт возможность в дальнейшем 1 оценивать эндотелиопротективные свойства фармакологических агентов и проводить скрининг эндотелиопротективной активности новых веществ.

Экспериментально обосновано применение тетрагидробиоптерина в качестве монотерапии и в комбинации с Ь-аргинином, комбинации Ь-аргинина с Ь-норвалином, витамина В6 и фолиевой кислоты, фосфоглива, кардионата, мексикора и импазы, а также комбинаций тетрагидробиоптерина с эналаприлом, лозартаном и амлодипином для коррекции выраженной гипергомоцистеинемии, эндотелиальной дисфункции и снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшей разработки и внедрения фармакологических препаратов на основе тетрагидробиоптерина, Ь-аргинина и Ь-норвалина в качестве средств для профилактики и лечения эндотелий ассоциированной патологии. По результатам проведённых исследований на мощностях ОАО "Новосибхимфарм" готовится к промышленному выпуску препарат, содержащий в своём составе Ь-аргинин и Ь-норвалин.

Сравнительный анализ полученных экспериментальных данных о эндотелио- и кардиопротективной активности традиционных антигипер-тензивных препаратов в комбинации с тетрагидробиоптерином позволяет приступить к разработке новых лекарственных средств для лечения сердечнососудистых заболеваний, их доклиническому и клиническому изучению.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и Международных конференциях молодых учёных КГМУ в 2005 -2011 гг., І-ІУ Всероссийских конференциях молодых учёных-медиков, Российской научной конференции (с международным участием) «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007), съезде терапевтов юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2009), XIII - XVII национальных конгрессах «Человек и лекарство», І, II, V национальных конгрессах терапевтов и кардиологов, VII съезде аллерголов и иммунологов СНГ, V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научно-практической конференции (с международным участием) «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Москва, 2010), III Всероссийском научно-практическом семинаре «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011).

Апробация диссертации проведена 27 июня 2011 г. на совместном заседании кафедр Курского государственного медицинского университета и

Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Диссертационная работа обсуждена на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 10 ноября 2011 г. (протокол № 12).

Внедрение результатов научных исследований.

На основании данных диссертационного исследования запланировано проведение целенаправленных клинических исследований Ь-норвалина, Ь-аргинина, тетрагидробиоптерина, их комбинаций, а также комбинаций тетрагидробиоптерина эналаприлом, лозартаном и амлодипином при эндотелий ассоциированной патологии.

Материалы диссертационного исследования, касающиеся эндотелиопротективной активности препаратов фосфоглив форте производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (РУ № ЛСР-008120/08), фосфоглив производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (РУР N002528/01) и мельдоний (Кардионат) производства ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» (РУ ЛСР-006481/08), включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ.

Материалы диссертационного исследования, касающиеся эндотелиопротективной активности комбинации Ь-аргинина и Ь-норвалина включенны в состав документов для промышленного выпуска нового оригинального препарата, содержащего в своём составе Ь-аргинин и Ь-норвалин (ООО "Новосибхимфарм").

Полученные результаты используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», кардиологического отделения МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска и учебных программах кафедр фармакологии, клинической фармакологии КГМУ, кафедры фармакологии Орловского государственного университета и кафедры фармхимии и фармакогнозии, фармакологии и фармацевтических дисциплин, биохимии и фармакологии НИУ «БелГУ», фармакологии Воронежской медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гипергомоцистеин индуцированная эндотелиальная дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 3,6 раза, концентрации гомоцистеина, снижением концентрации стабильных метаболитов оксида азота, характерной динамикой морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы.

2. Тетрагидробиоптерин 10 мг/кг, Ь-аргинин 200 мг/кг, Ь-норвалин 10 мг/кг, а также комбинации тетрагидробиоптерина 10 мг/кг и Ь-аргинина 200 мг/кг, Ь-норвалина 10 мг/кг и Ь-аргинина 200 мг/кг оказывают выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие при моделировании гипергомоцистеин- и Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3. Комбинация витамина В6 и фолиевой кислоты, препараты «Фосфоглив», «Кардионат», «Мексикор» и «Импаза» в качестве монотерапии обладают эндотелио- и кардиопротективными эффектами на выбранных моделях патологии.

4. Эналаприл 0,5 мг/кг, лозартан 6 мг/кг и амлодипин 0,5 мг/кг оказывают выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на моделях гипергомоцистеин- и Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции. При комбинированном использовании тетрагидробиоптерина 10 мг/кг с энаиаприлом 0,5 мг/кг, лозартаном 6 мг/кг и амлодипином 0,5 мг/кг на моделях гипергомоцистеин- и Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб, биохимических и морфологических исследований.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ, из них 25 в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций, отражающих полностью содержание диссертации. Получено 8 патентов РФ на изобретения

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, включающего 465 источников, из них 151 отечественных и 314 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 390 страницах машинописного текста, содержит 69 таблиц, 110 рисунков, одну схему.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Корокин, Михаил Викторович

выводы

1. Разработана модель гипергомоцистенн индуцированного дефицита оксида азота, включающая в себя внутрижелудочное введение аминокислоты метионин в дозе 3 г/кг самцом крыс линии Wistar, сопровождающаяся повышением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 3,6 раза, увеличением адренореактивности, снижением миокардиального резерва, увеличением концентрации гомоцистеина в 6,2 раза и снижением концентрации стабильных метаболитов оксида азота в 2 раза. Значения артериального давления оставались в пределах физиологической нормы для данного вида животных. При морфологическом исследовании почек и сердца обнаружены изменения, указывающие на развитие системной эндотелиальной дисфункции на фоне нормальных для данного вида животных показателей артериального давления.

2. Тетрагидробиоптерин в дозе 10 мг/кг, Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг и Ь-аргинин в дозе 200 мг/кг обладали выраженным эндотелио- и кардиопротективным действием при моделировании гипергомоцистенн и Ь-]ЧГАМЕ-индуцированной МО-дефицитной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике нагрузочных проб и биохимических показателей, при сохранении высоких значений артериального давления на фоне Ь-ЫАМЕ-патологии.

3. При сочетанном использовании Ь-аргинина в дозе 200 мг/кг с тетрагидробиоптерином в дозе 10 мг/кг и Ь-аргинина в дозе 200 мг/кг с Ь-норвалином в дозе 10 мг/кг обнаружено более выраженное, в сравнении с соответствующей монотерапией эндотелиопротективное действие на моделях гипергомоцистенн и Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражается в достоверном снижении КЭД, предотвращении развития выраженной артериальной гипертензии при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота. Положительную динамику продемонстрировали результаты нагрузочных проб, биохимических и морфометрических показателей.

4. Витамин В6 в дозе 2 мг/кг + фолиевая кислота в дозе 0,2 мг/кг, фосфоглив капсулы в дозе 2,2 мг/кг, кардионат в дозе 80 мг/кг, мексикор в дозе 30 мг/кг и импаза в дозе 1 таб/кг оказывали выраженное эндотелиопротективное действие при моделировании гипергомоцистеин и Ь-ЫАМЕ-индуцированной ЫО-дефицитной эндотелиальной дисфункции при сохранении высоких значений артериального давления. Наиболее эффективное снижение коэффициента эндотелиальной дисфункции при моделировании гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции обнаружено в группах животных, получавших витамин В6 и фолиевую кислоту а также фосфоглив капсулы, при моделировании Ь-ЫАМЕ-патологии - мексикор, кардионат и импазу. Сходная положительная динамика продемонстрирована при проведении нагрузочных проб, биохимических и морфометрических исследований.

5. Эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг и амлодипин в дозе 0,5 мг/кг при моделировании гипергомоцистеин и Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции оказывали эндотелиопротективное действие, выражающееся снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции и нормализации сосудистых реакций. Эналаприл, лозартан и амлодипин в изученных дозах при моделировании Ь-ЫАМЕ-патологии не оказывали статистически значимого влияния на экспрессию еЫОЗ и концентрацию стабильных метаболитов оксида азота. При моделировании гипергомоцистеин индуцированной патологии эналаприл, лозартан и амлодипин уменьшали концентрацию гомоцистеина, а лозартан и амлодипин достоверно увеличивали концентрацию стабильных метаболитов оксида азота. Исследуемые препараты не предотвращали Ь-КАМЕ-индуцированной артериальной гипертензии.

6. При сочетанном применении тетрагидробиоптерина (10 мг/кг) с амлодипином (0,5 мг/кг) на моделях гипергомоцистеин и Ь-КАМЕ

332 индуцированной ИО-дефицитной эндотелиальной дисфункции обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в максимальном снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфометрических показателей. Применение комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина привело к статистически значимому увеличению экспрессии е1Ч08, концентрации стабильных метаболитов оксида азота и снижению артериального давления при Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

7. При исследовании совместного применения тетрагидробиоптерина (10 мг/кг) с лозартаном калия (6 мг/кг) на моделях гипергомоцистеин и Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в максимальном снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, адренореактивности, сохранении высокого сократительного резерва положительной динамике биохимических и морфологических показателей. Применение комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина привело к статистически значимому снижению артериального давления при Ь-ЫАМЕ-патологии.

8. При сочетанном применении тетрагидробиоптерина (10 мг/кг) с амлодипином (0,5 мг/кг) на моделях гипергомоцистеин и Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в максимальном снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб, биохимических и морфометрических показателей. Применение комбинации тетрагидробиоптерина и амлодипина привело к статистически значимому снижению артериального давления при Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Практические рекомендации

В практике фармакологических лабораторий при изучении эндотелиопротективной активности фармакологических агентов рекомендуется использовать методику исследования эндотелиальной дисфункции, включающий комплекс физиологических, биохимических, морфологических методов, показателя эндотелиальной дисфункции -коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД).

Для оценки эндотелио- и кардиопротективной активности фармакологических средств при нарушениях метаболизма оксида азота на фоне гипергомоцистеинемии рекомендовано использовать экспериментальную модель, связанную с внутрижелудочным введением аминокислоты метионин в дозе 3 г/кг.

Полученные экспериментальные данные позволяют рекомендовать внедрение в промышленное производство оригинальных лекарственных средств и проведение широких доклинических и клинических исследований тетрагидробиоптерина и Ь-норвалина, а также комбинаций тетрагидробиоптерин+Ь-норвалин и Ь-аргинин+Ь-норвалин на добровольцах с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, дислипопро-теинемией, атеросклерозом.

С целью повышения эффективности антигипертензивной терапии и коррекции нарушений функционирования сосудистого эндотелия и нитроксидэргической системы рекомендуется проведение клинических исследований у пациентов с данной патологией комбинаций тетрагидробиоптерина с эналаприлом, лозартаном калия, амлодипином.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Корокин, Михаил Викторович, 2012 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512 с.

2. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопр. мед. химии. 2001. - № 3. - С. 288-300.

3. Антиоксиданты-цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 6, 4.2. - С. 66-74.

4. Арабидзе, Г.Г. Гипотензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. - № 3. - С.88-95.

5. Арабидзе, Г.Г. Гипотензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. - № 3. - С.88-95.

6. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца -эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю. Н. Шапошников, В. Д. Немцова // Укр. терапевт, журн. . - №1. - С. 14 -21.

7. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальнаядисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 86 с.

8. Беленков, Ю.Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю.Н. Беленков, И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - №6, ч. 1. - С. 4-14.

9. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. -№6. - С. 62-72.

10. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2: Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №2. - С. 88-95.

11. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. I: Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №1. - С. 90-98.

12. Бова, A.A. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / A.A. Бова, Е.Л. Трисветова // Кардиология. 2001. - Т.41, №7. -С. 57-58.

13. Бойцов, С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). -2004. Вып.2. - С. 23-26.

14. Бойцов, С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прил.). 2004. -Вып.2. - С. 23-26.

15. Бойцов, С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. - Т. 7, №5. - С. 346-355.

16. Ванин, А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 867-869. 6.

17. Ванин, А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы -двевозможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 924-938. 5.

18. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский образоват. журн. 2000. - № 12. - С. 13-19.

19. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда / А.П. Голиков, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев и др. // Кардиология.2005.-Т. 45, №7.-С. 21-26.

20. Влияние цитопротекции на окислительные процессы и эндотелиальную функцию у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца / A.B. Шабалин, Ю.И. Рагино, С.А. Любимцева и др. // Успехи герантологии.2006.-Вып. 29.-С. 116-119.

21. Возможности моделирования гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс / М.В. Корокин, К.В. Полонская, М.В. Покровский и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - № 5 (110).-С. 43-48.

22. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике / А. Пархоменко, О. Иркин, С. Кожухов, Ж. Брыль // Лг'ки Украгни. 2002. - № 78. - С. 2-11.

23. Волошин, П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. Харьков, 2006. -92 с.

24. Гогин, Е.Е. Природа артериальной гипертензии. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антигипертензивных средств /Е.Е. Гогин // Фарматека. 2002. - №2/3. - С. 14-23.

25. Голиков, П.П. Роль окида азота в патологии / П.П. Голиков, А.П. Голиков // Топ Медицина. №5. - 1999. - С. 84.

26. Гомазков, O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов. / O.A. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 4. - С. 48-62.

27. Горен, А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.К.Ф. Горен, Б. Майер // Биохимия. 1998. - Т. 636, вып.7. - С. 870-880.

28. Гундерман, К.И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К.И. Гундерман // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №2. - С. 2124.

29. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К.К. Гурбанов, Г.В. Ковалев, A.A. Паперно // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54, №4. -С. 21-23.

30. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, A.A. Соколов и др. // Кардиология. -2001.-Т. 41, №6.-С. 31-33.

31. Добронравов, В.А. Гипергомоцистеинемия фактор риска сердечнососудистых поражений у диализных больных и в общей популяции / В.А. Добронравов., Р.В. Голубев // Нефрология. - 2004. - Т.8. - Приложение 2. -С.44-49.

32. Защитные действия фосфатидилхолиновых липосом при экспериментальном токсическом гепатите / Н.Б. Болданова, О.В. Добрынина, B.JI. Мигушина, А.И. Арчаков // Вопр. мед. химии. 1986. - Т. 42. - С. 65-67.

33. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е.Б. Манухина, Х.Ф. Дауни, Р.Т. Маллет, И.Ю. Малышева // Вестн. РАМН. 2007. - №2. - С. 25 - 33.

34. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. -М.: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. 343 с.

35. Зодионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. 2002. - №1. - С. 11-15.

36. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000.- №4. - С.58-67. 24.

37. Ипатова, О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике / О.М. Ипатова; под ред. А.И. Арчакова. М.: Изд. ГУ НИИ биомед. химии РАМН, 2005.-318с.

38. Использование L-аргинина в профилактике нарушений функции эндотелия в условиях ингибирования эндотелиальной и индуцибельной NOсинтаз / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9., № 3. - С. 328.

39. Исследование повреждающего действия импазы на мужскую репродуктивную функцию / Т.Г. Боровская, О.П. Рогозина, Е.В. Абрамова и др. // Тез. докл. 2-го съезда Рос. науч. о-ва фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". М., 2003. - 4.1. - С. 76.

40. Калвинып, И.Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания / И.Я. Калвинып // Цереброкардиальная патология новое в диагностике и лечении: материалы III Междунар. Симп. - Судак, 2001. - С. 3-16.

41. Кардиопротективное действие каптоприла и лозартана при инфаркте миокарда у гипертензивных крыс / М.П. Гладченко, М.П. Покровский, Е.Б. Артюшкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. (19-23 апр. 1999 г.). М., 1999. - С.21 .

42. Кардиопротекторы клинико-фармакологические аспекты / И.С. Чекман, H.A. Горчакова, С.Б. Французова, В.О. Минцер // УКР. МЕД. ЧАСОПИС. - 2003. - №6(38). - С. 18-25.

43. Карпов, Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и лечения / Ю.А. Карпов // Руководствопо артериальной гипертонии / под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. - С. 434-453.

44. Карпов, Ю.А. Клиническая гипертензиология: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг. / Ю.А. Карпов // Кардиология. 2002. - Т. 42, №10.-С. 62-66.

45. Карпов, Ю.А. Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? / Ю.А. Карпов, Г.Н. Соболева // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, №9. - С. 27-31.

46. Кательницкая, Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хашиева, С.А. Плескачёв // Рос. кардиол. журн. 2005. -№6. -С. 71-76.

47. Кициева, A.A. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 / A.A. Кициева; НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Ростов н/Д., 2004. - 24 с.

48. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца / М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко, Г.А. Олефриенко и др. // Грудная и сердечнососудистая хирургия. 2002. - №2. - С. 64-70.

49. Кобалава, Ж. Д. Как улучшить прогноз больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? / Ж.Д. Кобалава // Клинич. фармакология и терапия. 2004. - №4. - С. 11-16.

50. Комплексная оценка эффективности лозартана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я.И. Коц, П.Ю. Галин, Л.Г. Вдовенко и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - №4. - С. 73-75.

51. Коррекция гемореологических расстройств при остром инфаркте миокарда у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты / М.Б. Плотников, М.Ю. Маслов, О.И. Алиев и др. // Вопр. биолог, мед. и фармацевт, химии. 2000. - № 2. - С. 31-33.

52. Красникова, Т.Л. Лозартан блокатор ангиотензин II - рецеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова // Клинич. медицина. - 1996. - №3. - С. 17-21.

53. Кушаковский, М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. 5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. - 415 с.

54. Лебедева, А.Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему / А.Ю. Лебедева, К.В. Михайлова // Российский кардиологический журнал. -2006 S. - С. 149-157.

55. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, A.B. Клименков, Е.Л. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2002. - №4. - С. 30-31.

56. Мазо, Е.Б. Импаза новый эффективный отчественный препарат для лечения эректильной дисфункции / Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Р.И.

57. Овчинников // Материалы Рос. науч. форума "Мужское долголетие и здоровье". М., 2003. - С. 84.

58. Мазо, Е.Б. Новое направление в лечение эректильной дисфункции -воздействие на N0 синтезу препаратом импаза / Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников // Материалы Всерос. конф. "Мужское здоровье". М., 2003.-С. 139.

59. Мазо, Е.Б. Открытое несравнительное исследование препарата Импазы для лечения эректильной дисфункции / Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников // Урология. 2003. - № 3. - С. 28-31.

60. Мазуров, В.И. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме / В. И. Мазуров, В. А.Якушева // Эфферентная терапия. 2006. - Т. 12, №3. -С. 19-24.

61. Майчук, Е.Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Рус. мед. журн.: Кардиология. 2005. - Т. 13, № 19. - С. 1287-1291.

62. Маколкин, В.И. Артериальная гипертония фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 19.-С. 862-864.

63. Маколкин, В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В.И. Маколкин // ТОП Медицина. - 1998. - №4. - С. 6-7.

64. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика 2005.- №5 - С. 66.

65. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. 1998. - Т.63, Вып. 7. - С. 992-1006.

66. Марголис, Л.Б. Липосомы и их взаимодействие с клетками / Л.Б. Марголис, Л.Д. Бергельсон. -М. : Наука, 1986.

67. Марков, Х.М. О регуляции деятельности сердца системой Ь-аргинин— оксид азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Патолог, физиология и экс-перим. терапия. 2003. - № 4. - С. 9—11.

68. Марков, Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / Х.М. Марков // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - Т. 45, № 4. - С. 43—47.

69. Марков, Х.М. Возрастные особенности коронарных эффектов оксида азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Рос. педиатр, журн. 2004. - № 4. -С.17—21.

70. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - №12. — С. 62-72.

71. Марков, Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С. 49—65.

72. Марков, Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С.9—65.

73. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патолог, физиология и эксперим. терапия . 2005. - №4. - С. 5-9.

74. Марков, Х.М. Простаноиды и атеросклероз / Х.М. Марков // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2004. - №1. - С. 2-8.

75. Марков, Х.М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы / Х.М. Марков // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2006. - №3- С. 2 - 7.

76. Мексикор новый подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний / В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков, С.А. Бойцов и др. // Агрокурорт (Науч.-практ. журн.). - 2006. - №2 (24). - С. 20-32.

77. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки N0-продуцирующей функции эндотелия / В.А. Метельская // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. - №9. - С. 86.

78. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани / М.С. Волин, К.А. Дэвидсон, П.М. Камински и др. // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып.7. - С. 958-965.

79. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. М.: Визарт, 2004. - 136 с.

80. Моисеев, C.B. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. -1995. Т.4, №4. - С. 62-64.

81. Моисеев, C.B. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / C.B. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002. - №1. - С. 4-5

82. Намаканов, Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2005.-№6, ч.2.-С. 98-101.

83. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции / Н.П. Лямина, В.П. Сенгихин, Д.А. Подкидышев, Е.Б. Манухина // Кардиология. 2001. - № 9. -С. 17—21.

84. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - №4. -С. 28-32.

85. Недоспаев, А.А. Биогенный N0 в конкурентных отношениях / А.А. Недоспаев // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 881-904.

86. Некрутенко, JI.A. Дисфункция эндотелия и возможности её коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста / JI.A. Некрутенко, А.В. Агафонов, Д.А. Лыкова // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, №1. - С. 21-24.

87. Никитин, И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. 2007. - Т. 147, №13. - С. 14-18.

88. Новиков, В.И. Влияние эналаприла на клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертонией / В.И. Новиков, И.В. Милягина // Тер. арх. -2000. Т. 72, №2. - С. 63-64.

89. Оганов, Р.Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II / Р.Г. Оганов, А.В. Небиеридзе // Кардиология. 2002. - Т. 42, №3.-С. 35-39.

90. Ольбинская, Л.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л.И. Ольбинская // CONSILIUM MEDICUM (прилож.). 2005. - №2. - С. 27-28.

91. Ольбинская, Л.И. Влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Данилогородская // Врач. 2004. - №1. - С. 39-42.

92. Ольбинская, Л.И. Эналаприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе / Л. И. Ольбинская // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9. - №9.-С. 21-24.

93. Ольбинская, Л.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к её терапевтической коррекции / Л. И. Ольбинская, Ю. И. Найманн // Терапевт, арх. 2005. - №9. - С. 88-93.

94. Остроумова, О.С. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.С. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - №2. - С. 59 - 62.

95. Охлобыстин, A.B. Применение полиненасыщенных фосфолипидов повышает эффективность ловастатина / A.B. Охлобыстин // Рус. мед. журн. -1998.-Т. 6, №8. С. 372-374.

96. Пашин, E.H. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / E.H. Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ. Курск, 1993. - С. 171.

97. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция. СПб.: СПб ГМУ, 2003. - С. 4-38.

98. Повреждение эндотелиальных клеток холестан ЗЬ,5а,6Ь-триолом и защитное действие препаратов, повышающих уровень внутриклеточного АМФ / Н.В. Кабаева, H.A. Перов, JI.E. Петрова, A.C. Антонов // Цитология. -1992.-№34.-С. 23-29.

99. Подзолков, В.И. Антагонисты AT 1 рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: ещё одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, №3. - С. 207-210.

100. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / B.C. Зодионченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова // Кардиология. 2000. - №10. - С. 38-41.

101. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2007. - №1-2. - С. 146-150.

102. Противоишемический и кардиопротективный эффект мексидола / В.В. Гацура, В.В. Пичугин, JI.H. Сернов, Л.Д. Смирнов // Кардиология. 1996. - № 1.-С. 59-62.

103. Репин, А.Н. Оценка кардиопротективного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда / А.Н. Репин // Кардиология. 1994. - Т. 3, № 34. - С. 4-7.

104. Реутов, В.П. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. -С. 1029-1040.

105. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. 2002. - №5. - С. 74.-81.

106. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №11. - С. 73-84.

107. Сверхмалые дозы антител к пептиду дельта-сна: изучение действия в иммуноферментном анализе / М.А. Мягкова, Т.В. Абраменко, О.Н. Панченко, О.И. Эпштейн // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Прил. 1. - С. 10-12.

108. Сверхмалые дозы антител к эндотелиальной N0 сйнтазе эффективны при лечении эректильной дисфункции / A.C. Векельян, Т.Г. Боровская, В.И. Агафонов и др. // Тез. докл. III Междунар. симп. "Механизмы действия сверхмалых доз". М., 2002. - С. 252.

109. Светликова, И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Светликова. Купавна, 1994. - 39 с.

110. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков // Лечащий врач. 2003. - № 4. - С. 70-74.

111. Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинич. вестн. — 1999. № 2.— С. 18-24.

112. Смирнов, Л.Д. Гетероароматические антиоксиданты мексидол и эмоксипин - универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии / Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, K.M. Дюмаев // Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство". - М., 2001. - С. 622.

113. Соболева, Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор литературы-2) / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Тер. арх.— 1999.— № 7.— С. 80—83.

114. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, А.В. Маренич и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 12. - С. 91-103.

115. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская и др. // Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9., № 3. - С. 327.

116. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора "Фосфолив" на модели острого гепатита у крыс / О.М. Ипатова, Т.И. Торховская, В.А. Княжев и др. // Вопр. мед. химии. 1998. - № 44. - С. 544-550.

117. Сторожаков, Г.И. Глицирризин в лечении хронических вирусных гепатитов / Г.И. Сторожаков, И.Е. Байкова // Клинич. фармакология и терапия. 2000. - № 9. - С. 39-41.

118. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии / Н.П. Лямина, В.Н. Сенчихин, П.В. Долотовская, А.Г. Сипягина // Рос. кардиол. журн. 2001. - № 32. - С. 34-37.

119. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.Б. Симоненко, А.Я. Фисун, A.A. Михайлов и др. // Клинич. медицина. 2004. - №7. - С.48-55.

120. Ушкалова, Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2003. - Т. 73, № 10. - С. 40-46. 123

121. Фармакологическая коррекция L-аргинином «ADMA-ENOS-ассоциированных мишеней» при экспериментальной преэклампсии / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.В. Гуреев и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. - № 1. - С. 85-92.

122. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. М.: Изд. РАМН, 1999. - 608 с.

123. Фармакология сверхмалых доз: сб. тр. / под ред. М.Б. Штарка, О.И. Эпштейна // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Прил. 4; 2003. -Прил. 1.

124. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике / А.И. Арчаков, А.П. Сельцовский, В.И. Лисов и др. // Вопр. мед. химии. -2002.-Т.48.-С. 139-151.

125. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова, О.А. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. 2004. - №2. - С. 34-39.

126. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы / И.Е. Чазова // Сердце. 2002. - Т.1, №5. - С. 217219.

127. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычкина // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №1. - С. 710.

128. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - №4. - С. 90-98.

129. Шафер, М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка / М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев // Кардиология. 1999. - Т.39. - С. 75-84.

130. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. -Т. 71, №2.-С. 29-31.

131. Эпштейн, О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования) / О.И.

132. Эпштейн. М.: Изд. РАМН, 2008. - 336 с.

133. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А .Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е.Б. Сивкова и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, №1. - С. 34-38.

134. A new pathway of nitric oxide/cyclic GMP signaling involving S-nitrosoglutathione / B. Mayer, S. Pfeiffer, A. Schrammel et al. // J Biol Chem. -1998. Vol. 273. - P. 3264-3270.

135. A systematic approach to erectile dysfunction in the cardiovascular patient: a Consensus Statement / G. Jackson, J. Betteridge, J. Dean et al. // Int. J. Clin. Pract.- 2002. Vol. 56. - P. 663-671.

136. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P. 572-575. 93.

137. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P. 572-5.

138. Activation of neuronal nitric-oxide synthase by the 5-methyl analog of tetrahydrobiopterin / C. Riethmüller, A.C.F. Gorren, E. Pitters et al. // J Biol Chem.- 1999.-Vol. 274.-P. 16047-16051.

139. Activation of nitric oxide synthase from cultured aortic endothelial cells by phospholipids / Y. Ohashi, M. Katayama, K. Hirata et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1993.-Vol. 195, N3,-P. 1314-1320.

140. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A. Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101(20). - P. 2349-2354.

141. Analysis of neuronal NO synthase under single-turnover conditions:conversion of Nwhydroxyarginine to nitric oxide and citrulline / H.M.

142. Abu-Soud, A. Presta, B. Mayer, D.J. Stuehr // Biochemistry. 1997. - Vol. 36. -P. 10811-10816.

143. Andersson, K.E. Pharmacology of penile erection / K.E. Andersson // Pharmacol. Rev.-2001.-Vol. 53, N3.-P. 417-450.

144. Antioxidant activity of mildronate and L-carnitine in the treatment of patients with cerebrovascular diseases / Z.A. Suslina, T.N. Fedorova, M.I. Maksimova, E.K. Kim // Eksp. Klin. Farmakol. 2003. - Vol. 66. - P. 32-35.

145. Anti-pterins as tools to characterize the function of tetrahydrobiopterin in NO synthase / H.M. Bommel, A. Reif, L.G. Fröhlich et al. // J Biol Chem. 1998. -Vol. 273.-P. 33142-33149.

146. Arginase and vascular aging / L. Santhanam, D.W. Christianson, D. Nyhan, D.E. Berkowitz // J Appl. Physiology. 2008. - Vol. 105. - P. 1632-1642.

147. Arginase inhibition increases nitric oxide production in bovine pulmonary arterial endothelial cells / L.G. Chicoine, M.L. Paffet, T.L. Young, L.D. Nelin // Am J Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. 60-68.

148. Arginase inhibition mediates cardioprotection during ischaemia-reperfusion / C. Jung, A.T. Gonon, P.O. Sjoquist et al. // Cardiovascular Research. 2010. -Vol. 85.-P. 147-154.

149. Arginase inhibition protects against allergen-induced airway obstruction, hyperresponsiveness, and inflammation / H. Maarsingh, A.B. Zuidhof, I.S. Bos et al. // Am J Respir. Crit. Care Med. 2008. - Vol. 178(6). - P. 565- 573.

150. Arginase inhibition restores arteriolar endothelial function in Dahl rats with salt-induced hypertension / F.K. Johnson, R.A. Johnson, K.J. Peyton, W. Durante // Am J Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiology. 2005. - Vol. 288. - P. 10571062.

151. Arginase inhibition restores in vivo coronary microvascular function in type 2 diabetic rats / J. Gronros, C. Jung, J.O. Lundberg // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol.-2011.-Vol. 300, №4.-P. 1174-1181.

152. Arginase reciprocally regulates nitric oxide synthase activity and contributes to endothelial dysfunction in aging blood vessels / K. Soonyul, S. Burke, A.A. Shoukas et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 2000-2006.

153. Arginine therapy: a new treatment for pulmonary hypertension in sickle cell disease? / C.R. Morris, S.M. Morris Jr., W. Hagaret al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. - Vol. 168, № 1. - P. 63-69.

154. Assessment of nitric oxide synthase activity by gas chromatography-mass spectrometry / D. Tsikas, J. Sandmann, R.H. Boger et al. // J. Chromatogr. B. -2000. Vol. 742. - P. 143-153.

155. Autooxidation rates of neuronal nitric oxide synthase: Effects of the substrates, inhibitors, and modulators / H. Sato, I. Sagami, S. Daff, T. Shimizu // Biochem Biophys Res Commun. 1998. - Vol. 253. - P. 845-849.

156. Bagi, Z. Lack of nitric oxide mediation of flow-dependent arteriolar dilation in type I diabetes is restored by sepiapterin / Z. Bagi, A. Koller // J Vase Res. -2003.-Vol. 40.-P. 47-57.

157. Balligand, J-L. Cytokine-inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) Expression in Cardiac Myocytes / J-L. Balligand, D. Ungureanu-Longrois., W.W. Simmons // J. of Biological Chemistry. 1994. - Vol. 269. - № 44. - P. 27580-27588.

158. Beckman, J.S. OONO ": Rebounding from nitric oxide / J.S. Beckman // Circulat. Res. 2001. - Vol. 89. - P. 295-297.

159. Biochemical and functional profile of a newly developed potent and isozyme-selective arginase inhibitor / R. Baggio, F.A. Emig, D.W. Chrisnianson et al. // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999. - Vol. 290, №3.-P. 1409-1416.

160. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, W. Thiela et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2068-2074.

161. Blaisdell, F.W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review / F.W. Blaisdell // Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 10, №6. - P. 620-30.

162. Blau, N. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency: possible regulation of gene expression in a patient with the homozygous L48S mutation / N. Blau, F.K. Trefz // Mol Genet Metab. 2002. -Vol. 75.-P. 186-187.

163. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension. 2000.-Vol. 36 - P. 89.

164. Bode, A.M. Glycogenesis from glucose and ureagenesis in isolated perfused rat livers / A.M. Bode, J.D. Foster, R.C. Nordlie // J.Biology and Chemistry. -1994. Vol. 269. - P. 7879-7886.

165. Bode-Boger, S.M. The L-arginine paradox: importance of the L-arginine/asymmetrical dimethylarginine ratio / S.M. Bode-Boger, F. Scalera, L.J. Ignarro // Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 114. - P. 295-306.

166. Boger, R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) modulates endothelial function therapeutic implications / R.H. Boger // Vase. Med. - 2003. - Vol. 8. -P. 149-151.

167. Boger, R.H. Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, explains the "L-arginine paradox" and acts as a novel cardiovascular risk factor / R.H. Boger // J. Nutr. 2004. - Vol. 134, № 10. - P. 2842S-2847S.

168. Boger, R.H. The clinical pharmacology of L-arginine / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. - Vol. 41. - P. 79-99.

169. Bommarius, A. S. An enzymatic route to L-ornithine from arginine — activation, selectivity, and stabilization of L-arginase / A.S.Bommarius, K. Drauz // Bioorganical and Medical Chemistry. 1994. - Vol. 2. - P. 617-626.

170. Bredt, D.S. Nitric oxide: a physiologic messenger molecule / D.S. Bredt, D.S. Snyder // Annu Rev. Biochem. 1994. - Vol. 63. - P. 175-195.

171. Brigham, K.L. Oxygen radicals an important mediator of sepsis and septic shock / K.L. Brigham // Klin Wochensch. - 1991. - Vol. 69. - P. 1004 -1008.

172. Cardiac angiotensin II receptors are upregulated by long-term inhibition of nitric oxide synthesis in rats / M. Katoh, K. Egashira, M. Usui et al. // Circ. Res. -1998.-Vol. 83.-P. 743 -751.

173. Chambers, J.C. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects / J.C. Chambers, O.A. Obeid, J.S. Kooner // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2922-2927.

174. Chang, C.I. Arginase modulates nitric oxide production in activated macrophages / C.I. Chang, J.C. Liao, L. Kuo // Am J Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 1998. Vol. 274.- P. 342-348.

175. Chang, C.I. Macrophage arginase promotes tumor cell growth and suppresses nitric oxide-mediated tumor cytotoxicity / C.I. Chang, J.C. Liao, L. Kuo // Cancer Research. 2001. -№ 61.-P. 1100-1106.

176. Changes in Reproductive Hormones and Sex Hormone-Binding Globulin in a Group of Postmenopausal Women Measured Over 10 Years / M.R. Jiroutek, M.H. Chen, C.C. Johnston et al. // Menopause. 1998. - Vol. 5. - P. 90-94.

177. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis in rats increases aortic superoxide anion production via the action of angiotensin II / S. Kitamoto, K. Egashira, C. Kataoka et al. // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 1795 - 1800.

178. Cigarette smoking potentiates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL / T. Heitzer, S. Yla-Herttuala, J. Luoma et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1346-1353.

179. Cofactor activity of diastereoisomers of tetrahydrobiopterin. Chemistry and Biology of Pteridines / H. Hasegawa, S. Imaizumi, A. Ichiyama et al. // Elsevier, Amsterdam. 1979. - P. 195-200.

180. Coffee consumption and plasma total homocysteine: the Hordaland Homocysteine study / O. Nygard, H. Refsum, P.M. Ueland et al // Am J Clin Nutr. 1997. - Vol. 65. - P. 136-143.

181. Coleman, H.A. Endothelial potassium channels, endothelium-dependent hyperpolarization and the regulation of vascular tone in health and disease / H.A. Coleman, T. Mare, H.C. Parkington // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. -Vol. 31, №9.-P. 641-649.

182. Comparative functioning of dihydro- and tetrahydropterins in supporting electron transfer, catalysis, and subunit dimerization in inducible nitric oxide synthase / A. Presta, U. Siddhanta, C. Wu et al. // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. -P. 298-310.

183. Constitutive expression of arginase in microvascular endothelial cells counteracts nitric oxide-mediated vasodilatory function / C. Zhang, T.W. Hein, W. Wang et al//Faseb J. -2001.- Vol. 15.-P. 1264-1266.

184. Contrasting effects of angiotensin type 1 and 2 receptors on nitric oxide release under pressure / S. Harada, T. Nakata, A. Oguni et al. // Hypertens Res. -2002. Vol. 25(5). - P. 779-786.

185. Cooke, J.P. A novel mechanism for pulmunary arterial hypcrtensioni / J.P. Cooke // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 1420—1421.

186. Cooke, J.P. Arginine: a new therapy for atherosclerosis? / J.P. Cooke, P.S. Tsao // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 311-312.

187. Cooke, J.P. Flow, NO and atherogenesis / J.P. Cooke // PNAS. 2003. -Vol. 100, №3.-P. 768—770.

188. Cooke, J.P. Nitric oxide and angiogenesis / J.P. Cooke, D.W. Losordo // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2133-2138.

189. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin, J.B. Park, H.D. Intengan, R.M. Touyz // Circulation.- 2000. Vol. 101, №14. - P.1653-1659.

190. Cosentino, F. Tetrahydrobiopterin and dysfunction of endothelial nitric oxide synthase in coronary arteries / F. Cosentino, Z.S. Katusic // Circulation. 1995. -Vol. 91.-P. 139-144.

191. Crystal structure of human arginase I at 1.29-A resolution and exploration of inhibition in the immune response / L.D. Costanzo, G. Sabio, A. Mora et al. // PNAS. 2005.- Vol. 102, №37.-P. 13058-13063.

192. Dambrova, M. Mildronate: Cardioprotective action through carnitine-lowering effect / M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh // Trends. Cardiovasc. Med. 2002. - Vol. 12. - P. 275-279.

193. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. III-27-III-32.

194. Dayal, S. Role of redox reactions in the vascular phenotype of hyperhomocysteinemic animals / S. Dayal, S.R. Lentz // Antioxid Redox Signal. -2007. № 9. - P. 1899-1909.

195. De la Sierra, A. Angiotensin receptor blockers in hypertension and cardiovascular diseases / A. de la Sierra // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 67-73.

196. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels / G. Schnyder, M. Roffi, R. Pin et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. -P. 1593-1600.

197. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency / M. Spaniol, H. Brooks, L. Auer et al. // Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P.1876-1887.

198. Dietary L-arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits—comparison with lovastatin / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, R.P. Brandes et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1282-1290.

199. Different effects of losarían and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension / M.N. Doumas, S.N. Douma, K.M. Petidis et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2004. - Vol. 6, № 12. - P. 682-689.

200. Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function / W. Durante, F.K. Johnson, R.A. Johnson // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2007. - Vol. 34(9). - P. 906-911.

201. Duvall, W.L. Endothelial dysfunction and antioxidants / W.L. Duvall // Mt. Sinai J. Med. 2005. - Vol. 72, N 2. - P. 71-80.

202. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial / J. Durga, M.P. van Boxtel, E.G. Schouten et al. // Lancet. 2007. Jan. - Vol. 369(9557). - P. 208-16.

203. Effect of losarían in aging-related endothelial impairment / S. Rajagopalan, R. Brook, R.H. Mehta et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89(5). - P. 562-566.

204. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, D. Endemann, E.L. Schiffrin // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, №4.-P. 457-466.

205. Effects of gamma-butyrobetaine and mildronate on nitric oxide production in lipopolysaccharide-treated rats / N. Sjakste, L. Baumane, J.L. Boucher et al. // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2004. - Vol. 94. - P. 46-50.

206. Effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on tissue carnitine and lipid levels in rats / Y. Hayashi, Y. Muranaka, T. Kirimoto et al. // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol. 236. - P. 770-773.

207. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia. A randomized placebo-controlled trial / M.C. Verhaar, R.M. Wever, J.J. Kastelein et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 335-338.

208. Effects of pH on the structure and function of neuronal nitric oxide synthase / A.C.F. Gorren, A. Schrammel, K. Schmidt, B. Mayer // Biochem J. 1998. - Vol. 331.-P. 801-807.

209. Effects of sex steroids on plasma total homocysteine levels: a study in transsexual males and females / E.J. Giltay, E.K. Hoogeveen, J.M. Elbers et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 550-553.

210. Electrochemistry of pterin cofactors and inhibitors of nitric oxide synthase / A.C.F. Gorren, A.J. Kungl, K. Schmidt et al. // Nitric Oxide. 2001. - Vol. 5. - P. 176-186.

211. Elevated L-arginine/dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits / S.M. Bode-Böger, R.H. Böger, S. Kienke et al. // Biochem Bioph Res Comm. 1996. - Vol. 219.-P. 598-603.

212. Eliott, T.G. Effects of vitamin E on endothelial function in men after myocardial infarction / T.G. Eliott, J.D. Barth, G.B. Mancini // Am. J. Cardiol. -1995. Vol.76, N 16. - P. 1188-1190.

213. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V. De Gennaro Colonna, G. Rossoni, A. Rigamonti et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450, № 1. - P. 6166.

214. Endemann, D.H. Endothelial Dysfunction / D.H. Endemann, E.L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15. - P. 1983-1992.

215. Endothelial actin cytoskeleton remodeling during mechanostimulation with fluid shear stress / E.A. Osborn, A. Rabodzey, C.F. Dewey Jr., J.H. Hartwig // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006. - Vol. 290, № 2. - P. C444-C4552.

216. Endothelial Dysfunction Induced by Hyperhomocyst(e)inemia / C. Markus, K. Roberta, E. Eric et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 933-938.

217. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine / P.S. Tsao, L.M. McEvoy, H. Drexler et al. // Circulation. 1994. -Vol. 89. - P. 2176-2182.

218. Erectile dysfunction in the cardiac patient: how common and should we treat? / R.A. Kloner, S.H. Multin, T.J. Shook et al II Urol. 2003. - Vol. 170, N 2, Pt. 2. -P. 46-50.

219. Erectile dysfunction is a marker for cardiovascular complications and psychological functioning in men with hypertension / M. Burchardt, T. Burchardt, A.G. Anastasiadis et al. // Int. J. Impôt. Res. 2001. - Vol.13, N 5. - P. 276-281.

220. Extracellular superoxide dismutase is a major determinant of nitric oxide bioavailability: in vivo and ex vivo evidence from ecSOD-deficient mice / O. Jung, S.L. Marklund, H. Geiger et al. // Cire. Res. 2003. - Vol. 93, N 7. - P. 622629.

221. Factors involved in the effects of losartan on endothelial dysfunction induced by aging in SHR / R. Maeso, E. Rodrigo, R. Munoz-Garcia et al. // Kidney Int. Suppl. 1998. - Vol. 68. - P. 30-35.

222. Failure of L-arginine to induce hypotension in patients with a history of accelerated-malignant hypertension / K. Sato, M. Kinoshita, M. Kojima et al. // J. Hum. Hypertens. 2000. - Vol. 14. - P. 485-488.

223. Falk, E. Pathogenesis of atherosclerosis / E. Falk // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. Vol. 47 (8 Suppl). - P. 7-12.

224. Fatty acid oxidation and related gene expression in heart depleted of carnitine by mildronate treatment in the rat / P. Degrace, L. Demizieux, J. Gresti et al. // Mol. Cell. Biochem. 2004. - Vol. 258. - P. 171-182.

225. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - Vol. 21. - P. 377385.

226. Ferdinandy, P. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz // Br. L. Pharmacol. 2003. - Vol. 138. - P. 532-542.

227. Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: Judging causality in the face of inconclusive trial evidence / D.S. Wald, J.K. Morris, M. Law, N.J. Wald // BMJ. 2006. - Vol. 333.-P. 1114-17.

228. Formation of a pterin radical in the reaction of the heme domain of inducible nitric oxide synthase with oxygen / A.R. Hurshman, C. Krebs, D.E. Edmondson et al. // Biochemistry. 1999. - Vol. 38. - P. 15689- 15696.

229. Gamma-butyrobetaine esterase activity in rat blood serum / O. Orbidane, D. Meirena, O. Pugovics et al. // Proc. Latv. Acad. Sci. B. 2004. - Vol. 58. - P. 98102.

230. Garthwaite, J. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA reseptors suggests role as intercellular messenger in the brain / J. Garthwaite, S.L. Charles, R. Chess-Williams //Nature. 1988. - 336. - P. 385-388.

231. Gastrointestinal serotonin: depletion due to tetrahydrobiopterin deficiency induced by 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine administration / T. Kobayashi, H. Hasegawa, E. Kaneko, A. Ichiyama // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - Vol. 256. -P. 773-779.

232. Girdhar, G. Biological effects of dynamic shear stress in cardiovascular pathologies and devices / G. Girdhar, D. Bluestein // Expert. Rev. Med. Devices. -2008. Vol. 5, № 2. - P. 167-181.

233. Gornik, H.L. Arginine and endothelial and vascular health / H.L. Gornik, M.A. Creager//J. Nutr. 2004. - Vol. 134, №10. - P. 2880-2887.

234. Griendling, K.K. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease / K.K. Griendling, D. Sorescu, M. Ushio-Fukai // Circ. Res. 2000. - Vol. 86.-P. 494-501.

235. Hasegawa, H. Delivery of exogenous tetrahydrobiopterin (BH4) to cells of target organs: role of salvage pathway and uptake of its precursor in effective elevation of tissue BH4 / H. Hasegawa // Mol Genet Metab. 2005. - Vol. 86. - P. S2-S10.

236. Heitzer, T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation by increasing nitric oxide activity in patients with Type II diabetes mellitus / T. Heitzer // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. 1435-1438.

237. Hibbs, J.B. L-arginin is required for expression of theactivated macrophage effector mechanism causing selectiv metabolic inhibition in target cells / J.B. Hibbs, Z. Vavrin, R.R. Taintor // J. Immunology. 1987. - Vol. 138. - P. 550-565.

238. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine / M.C. Stuhlinger, P.S. Tsao, J.H. Her et al. // Circulation. -2001. Vol. 104. - P. 2569-2575.

239. Homocysteine and cardiovascular disease In Dutch. The Hague, Netherlands Heart Foundation. 2001.

240. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology / S.H. Mudd, J.D. Finkelstein, H. Refsum et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1704-1706.

241. Homocysteine level and coronary artery disease / M.B. Kazemi, K. Eshraghian, G.R. Omrani, et al. // Angiology. 2006. - Vol. 57(1). - P. 9-14.

242. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardialinfarction / K.H. Bonaa, I. Njolstad, P.M. Ueland et al. // N Engl J Med. 2006. -Vol. 354.-P. 1578-1588.

243. Homocysteine Lowering and Cardiovascular Events after Acute Myocardial Infarction / K.H. Bonaa, I. Njolstad, H. Schirmer et al. // N Engl J Med. 2006. -Vol. 354.-P. 1578-1588.

244. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease / E. Lonn, S. Yusuf, M.J. Arnold et al. // N Engl J Med. 2006. - Vol. 354. - P. 1567-77.

245. Homocysteine-induced inhibition of endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta: role for superoxide anions / D. Lang, M.B. Kredan, S.J. Moat et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 422^127.

246. Homocystinemia. Vascular injury and arterial thrombosis / L.A. Harker, S.J. Slichter, C.R. Scott, R. Ross // N Engl J Med. 1974. - Vol. 291. - P. 537-543.

247. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. 1997. - Vol. 54(suppl. 5). - P. 42-47.

248. Hosein, E.A. Acetylcholine-like activity in subcellular particles isolated from rat brain / E.A. Hosein, P. Proulx // Arch. Bio. chem. Biophys. 1964. - Vol. 106. -P. 267-274.

249. Hrabak, A. Computer-aided comparisonof the inhibition of arginase and nitric oxide synthase in macrophages by amino acids not related to arginine / A.

250. Hrabak, T. Bajor, A.Temesi // Comp. Biochemistry and Physiology. 1996. -Vol. 113.-P. 375-381.

251. Human ornithine transcarbamylase: crystallographic insights into substraterecognition and conformational changes / D. Shi, H. Morizono, X. Yu, L. Tong et al. // Biochemistry J. 2001. - Vol. 354. - P. 501-509.

252. Hurshman, A.R. Reactions catalyzed by the heme domain of inducible nitric oxide synthase: evidence for the involvement of tetrahydrobiopterin in electron transfer / A.R. Hurshman, M.A. Marietta // Biochemistry. 2002. - Vol. 41. - P. 3439-3456.

253. Hypercholesterolemia cnchances trombocmbolism in arlerioles bul not venules: complete reversal by L-arginine / M.A.W. Breeders, G.J. Tangelder, D.W. Slaaf et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002,- Vol. 22. - P. 680685.

254. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans / K.S. Woo, J.E. Sanderson, Y.Y. Sun et al. // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. E116.

255. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans / A. Tawakol, T. Omland, M. Gerhard et al. // Circulation. 1997.-Vol. 95. - P. 1119-1121.

256. Hyperhomocysteinaemia, thrombosis and pernicious anaemia / N. Limai, K. Scheuermaier, Z. Tazi et al. // Thromb Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 233-235.

257. Hyperhomocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cblG: structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, PI 173L / D. Watkins, M. Ru, H.Y. Hwang et al. // Am J Hum Genet. -2002.-Vol. 71.-P. 143-153.

258. Hyperhomocysteinemia increases arterial permeability and stiffness in mice / A.E. Mullick, U.B. Zaid, C.N. Athanassious et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. R1349-R1354.

259. Hyperhomocysteinemia induced by methionine supplementation does not independently cause atherosclerosis in C57BL/6J mice / J. Zhou, G.H. Werstuck, S. Lhotak et al. // FASEB J. 2008. - Vol. 22. № 7. - P. 2569-2578.

260. Hyperhomocysteinemia inhibits post-injury reendothelialization in mice / H. Tan, X. Jiang, F. Yang et al. // Cardiovasc Res. 2006. - Vol. 69. - P. 253-262.

261. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation function in humans / A. Tawakol, T. Ornland, M. Gerhard et al. // Circulation. 1997.-Vol. 95.-P. 1119-1121.

262. Identification of protein disulfide isomerase as an endothelial hypoxic stress protein / K.K. Graven, C. Molvar, J.S. Roncarati et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Мої. Physiol. 2002. - Vol. 282, № 5. - P. L996-L.1003.

263. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimcthylargin-ine dimethylaminohydrolase / K.Y. Lin, A. Ito, T. Asagami et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 987-992.

264. Inactivation of extracellular superoxide dismutase contributes to the development of high-volume hypertension / O. Jung, S.L. Marklund, N. Xia et al.

265. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. - Vol. 27, N 3. - P. 470-477.

266. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure / M. Usui, H. Matsuoka, If. Miazaki et al. // Life. Sei. -1998. Vol. 62. - P. 2425-2430.

267. Increased expression of arginase II in human diabetic corpus cavernosum: in diabetic-associated erectile dysfunction / T.J. Bivalacqua, W.J. Hellstrom, P.J. Kadowitz et al // Biochem. Biophys. ResCommun. 2000. - Vol. 283. - P. 923927.

268. Increased renal expression of nitric oxide synthase and atrial natriuretic peptide in rats with glycyrrhizic-acid-induced hypertension / S.K. Ma, E.H. Bae, I.J. Kim et al. // Phytother Res. 2008. - Vol. 23, N 2. - P. 206-211.

269. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro et al. // Gen. Pharmacol. 2000. - Vol. 34, №2. - P. 117-125.

270. Inhalednitric oxide for the adult respiratory distress syndrome / R. Rossaint, K.J. Falke, F. Loper et al. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 399-405.

271. Inhibition of NO synthesis induces inflammatory changes and monocyte chemoattractant protein-1 expression in rat hearts and vessels / H. Tomita, K. Egashira, M. Kubo-Inoue et al. // Arterioscle. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1456- 1464.

272. Inhibition of S6K1 accounts partially for the anti-inflammatory effects of the arginase inhibitor L-norvaline / X.F. Ming, A.G. Pajapakse, J.M. Carvas et al. // BMC Cardiovascular Disorders. 2009. - Vol. 9, № 12. - P. 1147-1203.

273. Interactions of peroxynitrite, tetrahydrobiopterin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric-oxide synthase / N. Kuzkaya, N. Weissmann, D.G. Harrison, S. Dikalov // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 22546-22554.

274. Jeong, H.G. Induction of inducible nitric oxide synthase expression by 18-beta-glycyrrhetinic acid in macrophages / H.G. Jeong, J.Y. Kim // FEBS Lett. -2002.-Vol. 513.-P. 208-212.

275. Jerne, N.K. The generative grammar of the immune system. Nobel Lecture, December 1984 / N.K. Jerne // Bioscience Reports (Printed in UK). 1985. - Vol. 5.-P. 439-451.

276. Kampfer, H. Expression and activity of arginase isozymes during normal and diabetic-impaired skin repair / H. Kampfer, J. Pfeilschifter, S.J. Frank // Invest Dermatology. 2003.-Vol. 12.-P. 1544-1551.

277. Kazhiro, S. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / S. Kazhiro, T. Michel // TCM. 1997. - Vol. 7, N 1. - P. 28-37.

278. Kim, N.N. Role of arginase in the male and female sexual arousal response / N.N. Kim, D.W. Christianson, A.M. Traish // J Nutr. 2004. - Vol. 134. - P. 2873-2879.

279. Kothekar, MA. Homocysteine in cardiovascular disease: A culprit or an innocent bystander? / M.A. Kothekar // Indian J Med Sci. 2007. - Vol. 61(6). -P. 361-71.

280. Kuller, L.H. A time to stop prescribing atioxidant vitamins to prevent and treat heart disease? / L.H. Kuller // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 2001. - Vol 21.-P. 1253.

281. Kwon, N.S. Reduced biopterin as a cofactor in the generation of nitrogen oxides by murine macrophages / N.S. Kwon, C.F. Nathan, D.J. Stuehr // J Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 20496-20501.

282. Lam, C.-F. Genetic modification of vascular endothelial function as therapeutic strategy in heart failure / C.-F. Lam, Z.S. Katusic // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005. - Vol. 289, № 2. - P. H518 - H519.

283. Landmesser, U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, Hornig B, Drexler H. // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 1. -P. 27-33.

284. Landmesser, U. Oxidant stress-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U. Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 62, Suppl. 13. - P. 13 -19.

285. L-arginine decreases inflammation and modulates the nuclear factor-kappaB/matrix metalloproteinase cascade in mdx muscle fibers / K. Hnia, J. Gayraud, G. Hugon et al. // Am. J. Pathol. 2008. - Vol. 172, № 6. - P. 15091519.

286. Lefer, A.M. Nitric oxide: nature's naturally occurring leukocyte inhibitor / A.M. Lefer // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 553-554.

287. Lenfant, С. Гипертензия и её последствия, состояние проблемы в мире Lenfant С. // Артериальная гипертензия. 2005. - Vol.11, №2. - С. 86-90.

288. Li, Y. Effect of glycyrrhizin on plasma endothelin and serum nitric oxide in myocardial ischemia reperfusion rabbits / Y. Li, H. Cai // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999. - Vol. 24. - P. 377-378.

289. Losartan an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type II diabetes / C. Cheetham, G. O'Driscoll, K. Stanton et al. // Clin. Sci. (Lond).-2001.-Vol. 100, N1. P.13-17.

290. Loscalzo, J. L-arginine in Atherosclerosis / J. Loscalzo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 1. - P. 3-5.

291. Low-temperature optical absorption spectra suggest a redox role for tetrahydrobiopterin in both steps of nitric oxide synthase catalysis / A.C.F. Gorren, N. Bee, A. Schrammel et al. / Biochemistry. 2000. - Vol. 39. - P. 11763-11770.

292. Low-temperature stabilization and spectroscopic characterization of the dioxygen complex of the ferrous neuronal nitric oxide synthase oxygenase domain / A.P. Ledbetter, K. McMillan, L.J. Roman et al. // Biochemistry. 1999. - Vol. 38.-P. 8014-8021.

293. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as an tnd-point in interventional trials: concepts, method, and current data / T.F. Luscher, G. Noll // J. Hypertens. 1996. -Vol. 14. (suppl. 2). — P. 111-121.

294. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. — 2000. — Supll D.— P. 20—25.

295. Luscher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T.F. Luscher, G. Noll. // Atherosclerosis. -1995.-Vol. 118. P. 81-90.

296. Lusher, T.F. Biology of the endothelium / T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10 (suppl. II). - P. 3 - 10.

297. Marin, J. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions / J. Marin, M.A. Rodriger-Martinex // Pharmacol. Ther. — 1997. -Vol. 76. P. 111-134.

298. Maxwell, A.J. Cardiovascular effects of L-arginine / A.J. Maxwell, J.P. Cooke // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. - Vol. 7. - P. 63—70.

299. McCully, K.S. Vascular pathology of homocysteinemia / K.S. McCully // Am J Pathol. 1969. - Vol. 56. - P. 111-128.

300. Mechanism of nitric oxide synthase. Evidence that direct hydrogen atom abstraction from the O-H bond of NG-hydroxyarginine is not relevant to the mechanism / H. Huang, J.M. Hah, R.B. Silverman // J Am Chem Soc. 2001. -Vol. 123.-P. 2674-2676.

301. Mechanisms of hepatotoxity / H. Jaeschke, G.J. Gores, A.I. Cederbaum et al. // Toxicol. Sci. 2002. - Vol. 65. - P. 166-176.

302. Men's Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease / S. Sasayama, N. Ishii, F. Ishikura et al. // Circ. 2003. - Vol. 67. - P. 656-659.

303. Metabolism of methylarginines by human vasculature; implication for the regulation of nitric oxide synthesis / R.J. Mac Allister, S.A. Pickling, G.S. Whilley et al. // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 112. - P. 43— 48.

304. Metabolism of NG NG-dimethylarginine and NG NG dimethylarginine in rats / T. Ogawa, M. Kimoto, H. Watanabe, K. Sasaoka // Arch Biochem Biophys. -1987. Vol. 252. - P. 526-37.

305. Meurs, H. Arginase and asthma: novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyperresponsiveness / H. Meurs, H. Maarsingh, J. Zaagsma // TIPS. -2003. Vol. 24. - P. 450-454.

306. Modulation of contractility by myocytederived arginase in normal and hypertrophied feline myocardium / A.S. Jung, H. Kubo, R.M. Wilson et al. // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol. 73. - P. 1173-1178.

307. Moens, A.L. High-dose folic acid pretreatment blunts cardiac dysfunction during schemia coupled by maintenance of high-energy phosphates and reduced postreperfusion injury / A.L. Moens // Circulation. 2008. - Vol. 117. - P. 18101819.

308. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pharmacology and pathophysiology / S. Moncada, R.J.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

309. Mori, M. Arginine metabolic enzymes, nitric oxide and infection/ M. Mori, T. Gotoh // J Nutr. 2004. - Vol. 134. - P. 2820-2825.

310. Miigge, A. L-Arginine does not restore endothelial dysfunction in atherosclerotic rabbit aorta in vitro / A. Miigge, D.G. Harrison // Blood Vessels. -1991.-Vol. 28. -P. 354-357.

311. Muraki, K. Nifedipine and nisoldipine modulate membrane potential of vascular endothelium via a myo-endothelial pathway / K. Muraki, M. Watanabe, Y. Imaizumi // Life Sci. . 2000. - Vol. 67, № 26. - P. 3163-3170.

312. Nabel, G.J. Genetic, cellular and immune approaches to disease therapy: pastand future / G.J. Nabel // Nat. Med. 2004. - Vol. 10, N 2. - P. 135-141.

313. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide. -2001. -Vol. 5(2). P. 88-97.

314. Necroutenko, L. Effect of Indapamide on intima-media thickness and arterial dilatation in elderly hypertensives / L. Necroutenko, A. Agafonov, D. Lykova // 12th European Meeting on Hypertension. Prague, 2002. - P. 181-189.

315. Niebauer, J. NOS inhibitor accelerated atherogenesis: reversal by exersise / J. Niebauer, A.J. Maxwell, P.S. Lin // Am. J. Physiol. Heart. Circulat. Physiol. -2003. Vol. 285. - P. H535-H540.

316. NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993. - Vol. 270. - P. 83-90.

317. Nitric oxide synthase activities in human myocardium / A.J. Belder, M.W. Radomski, H.J.F. Why et al. // Lancet. 1993. Jan. - Vol. 341. - P. 84-85.

318. Nitric Oxide: Acytotoxic activated macrophage effector molecule / J.B. Hibbs, R.R. Taintor, Z. Vavrin, E.M. Rachlin // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1988.-Vol. 157.-P. 87-94.

319. NO synthase inhibition increases aldosterone in humans / J.A. Muldowney 3rd, S.N. Davis, D.E. Vaughan, N.J. Brown // Hypertension. 2004. - Vol. 44, № 5. - P. 739-745.

320. Novel mechanism for endothelial dysfunction: dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / A. Ito, P.S. Tsao, S. Adimoolam et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 3092-3095.

321. Overexpression of cellular glutathione peroxidase rescues homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction / N. Weiss, Y.Y. Zhang, S. Heydrick et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. - Vol. 98. - P. 12503-12508.

322. Overexpression of endothelial nitric oxide synthase accelerates atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice / M. Ozaki, S. Kawashima, T. Yamashita et al. // J Clin Invest. 2002. - Vol. 110. - P. 331-340.

323. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / U. Landmesser, S. Dikalov, S.R. Price et al. // J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 111.-P. 1201-1209.

324. Oxidative chemestry of peroxynitrite / J.S. Beckman, J. Chen, H. Ischiropoulos, J.P. Grow // Metods Enzymol. 1994. - Vol. 233. - P. 229-240.

325. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.J. Palmer, A.G. Ferringe, S. Moncada // Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524—526.

326. Paravicini, T.M. Redox signaling in hypertension / T.M. Paravicini, R.M. Touyz // Cardiovasc. Res. 2006. - Vol. 71, № 2. - P. 247-258.

327. Park, J.B. Reduction of resistance artery stiffness by treatment with the AT(l)-receptor antagonist losartan in essential hypertension / J.B. Park, H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. 2000. - Vol. 1(1).-P. 40-45.

328. Pathogenic role of oxidative stress in vascular angiotensinconverting enzyme activation in long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / M. Usui, K. Egashira, S. Kitamoto et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 34. - P. 546 - 551.

329. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / M. Sirotkovic-Skerlev, S. Plestina, I. Bilic, Z. Kovac // Lijec Vjesn. 2006. - Vol. 128, № 3-4. - P. 87-95.

330. Patti, G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences / G. Patti, R. Melfi, G. Di Sciascio // Recenti Prog Med. 2005. - Vol. 96(10). - P. 499-507.

331. Pfeiffer, S. Nitric oxide Chemical puzzles posed by a biological messenger / S. Pfeiffer, B. Mayer, B. Hemmens. // Angew Chem Int Ed. - 1999. - Vol. 38. - P. 1714-1731.

332. Pharmaceutical botanical studies on some glycyrrhiza species / G. Kusano, M. Shibano, H. Watanabe, K. Ozaki // Yakugaku Zasshi. 2003. - Vol. 123. - P. 619631.

333. Pharmacokinetics and safety of arginine supplementation in animals / G. Wu, F.W. Bazer, T.A. Cudd et al. // J. Nutr. 2007. - Vol. 137, № 6. - P. 1673S-1680S.

334. Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis / H.K. Saini, Y.I. Xu, A.S. Arneja et al. // J. Cell. Mol. Med. 2005. - Vol. 9(4). -P. 818-839.

335. Physiology and biochemistry of endothelial function in children with chronic renal failure / J.A. Kan, A.T. Donald, D.T. Vallance el al. // Kidney. Intern. -1997. Vol. 52. - P. 468—472.

336. Plasma asymmetric dimethylarginine modifies the effect of pravastatin on myocardial blood flow in young adults / T. Janatuinen, J. Laakso, R. Laaksonen et al.//Vase. Med. 2003. - Vol. 8. - P. 185-189.

337. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Abbasi, T. Asagmi, J.P. Cooke et al. // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 88. - P. 1201-1203.

338. Plasma levels of asymmetrical dimethylarginine and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention / T.M. Lu, Y.A. Ding, S.J. Lin et al. // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 1912-1919.

339. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension / O.M. Goren, C. Zheng, E. Werle et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 37. - P. 489-492.

340. Pou, S. Mechanism of superoxide generation by neuronal nitric-oxide synthase / S. Pou, L. Keaton, W. Surichamorn // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 9573-9580.

341. Preconditioning ischemia attenuates molecular indices of platelet activation-aggregation / M.D. Linden, P. Whittaker, A.L. Freiinger 3rd et al. // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4, № 12. - P. 2670-2670.

342. Psychological impact of erectile dysfunction: validation of a new health related quality of life measure for patients with erectile dysfunction / D.M. Latini, D.F.Penson, H.H. Colwell et al. // J. Urol. 2002. - Vol. 168, N 5. - P. 2086-2091.

343. Rabelink, T.J. Endothelial Nitric Oxide Synthase Host Defense Enzyme of the Endothelium? / TJ. Rabelink, T.F. Luscher // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006. - Vol. 26. - P. 267-271.

344. Rapid kinetic studies link tetrahydrobiopterin radical formation to heme-dioxy reduction and arginine hydroxylation in inducible nitric oxide synthase / C.C. Wei, Z.Q. Wang, Q. Wang et al. // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 315-319.

345. Reaction of neuronal nitric-oxide synthase with oxygen at low temperature / N. Bee, A.C.F. Gorren, C. Voelker et al. // J Biol Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 13502-13508.

346. Reduced uterine perfusion pressure during pregnancy in the rat is associated with increases in arterial pressure and changes in renal nitric oxide / B.T. Alexander, S.E. Kassab, M.T. Miller et al. // Hypertension. 2001. - Vol.37. -P.l 191-1195.

347. Refsum, H. Clinical significance of pharmacological modulation of homocysteine metabolism / H. Refsum, P.M. Ueland // Trends Pharmacol Sci. -1990.-Vol. 11.-P. 411-416.

348. Refsum, H. Homocysteine, B vitamins and cardiovascular disease / H. Refsum, A.D. Smith // N Engl J Med. 2006. - Vol. 355. - P. 207.

349. Regional and cardiac haemodynamic effects ofNG, NG, dimethyl-L-arginineand their reversibility by vasodilators in conscious rats / S.M. Gardiner, P.A. Kemp, T. Bennett et al. // Br J Pharmacol. 1993. - Vol. 110. - P. 1457-64.

350. Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / R.J. MacAllister, H. Parry, M. Kimoto et al. // Br J Pharmacol. 1996. - Vol. 119. - P. 1533-1540.

351. Relative importance of enhanced glucose uptake versus attenuation of long-chain acyl carnitines in protecting ischemic myocardium / Y.C. Hwang, S. Bakr, R. Ramasamy, S.R. Bergmann // Coronary. Artery. Dis. 2002. - Vol. 136. - P. 313318.

352. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension / K. Goto, K. Fujii, U. Onaka et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36(4).-P. 575-580.

353. Renin-Angiotensin System Modulates Oxidative Stress-Induced Endothelial Cell Apoptosis in Rats Hypertension / M. Akishita, K. Nagai, H. Xi et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45, № 6. - P. 1188 - 1193.

354. Reversal effects of L-arginine treatment on blood pressure and vascular responsiveness of streptozotocin-diabetic rats / A.T. Ozcelikay, A. Toy, S. Guner et al. // Pharmacol. Res. 2000. - Vol. 41. - P. 201— 209.

355. Richard, V. Fixed-dose combination of perindopril with indapamide in spontaneously hypertensive rats: haemodynamic, biological and structural effects /

356. V. Richard, R. Joannides, J. P. Henry et al. // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14, № 12.-P. 1447-1154.

357. Rodriguez, P.C. Arginine regulation by myeloid derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and therapeutic perspectives / P.C. Rodriguez, A.C. Ochoa // Immunol. Rev, 2008. - Vol. 222. - P. 180-191.

358. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II / M. Laplante., R. Wu, P. Moreau et al. // J. Hypertension. 2003. - Vol. 2, № 4. -P. 200.

359. Roose, S.P. Depression: links with ischemic heart disease and erectile dysfunction / S.P. Roose // J. Clin. Psychiatry. 2003. - Vol. 64, Suppl. 10. - P. 26-30.

360. Rubanyi, G.M. Effect of Cilazapril and indomethacin on endothelial dysfunction in the aortas of spontaneously hypertensive rats / G.M. Rubanyi, K. Kauser, T.J. Gruser // Cardiovasc Pharmacol. 1993. - Vol. 22(suppl. 5). - P 2330.

361. Rueckschloss, U. NADPH oxidase in endothelial cells: impact on atherosclerosis / U. Rueckschloss, N. Duerrschmidt, H. Morawietz // Antioxid. Redox. Signal.-2003.-Vol. 5, №2.-P. 171-180.

362. Rusche, K.M. Reconstitution of pterin-free induciible nitric-oxide synthase / K.M. Rusche, M.A. Marietta // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 421^127.

363. Schini, V.B. Indapamide potentiates the endothelium-depend relaxation in isolated canine femoral arteries / V.B. Schini, J. Dewey, P.M. Vanhoutte // Am. J. Card. 1990. - Vol. 65, № 17. - P. 6H-10H.

364. Schneede, J. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine / J. Schneede, H. Refsum, P.M. Ueland // Semin Thromb Hemost. -2000.-Vol. 26.-P. 263-279.

365. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey / P.F. Jacques, I. Rosenberg, G. Rogers et al. // Am J Clin Nutr. 1999. - Vol. 69. - P. 482-489.

366. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. 1998. - Vol. 4. - P. 118. - 227.

367. Stoleru, L. Effect of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivolol and atenolol / L. Stoleru, W. Wijns, C. van Eyll // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - № 22. - P. 183-190. 552.

368. Structural basis for pterin antagonism in nitric-oxide synthase / P. Kotsonis, L.G. Frohlich, C.S. Raman et al. // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 4913349141.

369. Structural insights into the hydrolysis of cellular nitric oxide synthase inhibitors by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / J. Murray-Rust, J. Leiper, M. McAlister et al. // Nat Struct Biol. 2001. - № 8. - P. 679-683.

370. Structure of tetrahydrobiopterin tunes its electron transfer to the heme-dioxy intermediate in nitric oxide synthase / C.C. Wei, Z.Q. Wang, A.S. Arvai et al. // Biochemistry. 2003. - Vol. 42. - P. 1969-1977.

371. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors / J. Vasquez-Vivar, B. Kalyanaraman, P. Martasek et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998. - Vol. 95. - P. 9220-9225.

372. Szabo, C. Multiple pathways of peroxynitrite cytotoxicity / C. Szabo // Toxicol. Lett. 2003. - P. 105-112.

373. Tampere Ageing Male Urological Study. Effects of age, comorbidity and lifestyle factors on erectile function: Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS) / R. Shiri, Koskimakij, Hakkinenj et al. // Eur. Urol. 2004. - Vol. 45. -P. 628-633.

374. Tan, R.S. The interlinked depression, erectile dysfunction, and coronary heart disease syndrome in older men: a triad often underdiagnosed /R.S. Tan, S.J. Pu // J. Gend. Specif. Med. 2003. - Vol. 6, N 1. - P. 31-36.

375. Tayeh, M.A. Macrophage oxidation of L-arginine to nitric oxide, nitrite, and nitrate / M.A. Tayeh, M. Marietta // J Biol Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 1965419658.

376. Tentolouris, C. L-arginine "paradox" in coronary atherosclerosis / C. Tentolouris, D. Tousoulis, C. Stefanadis // Circulation. 2004. - Vol. 110, № 7. -P. 71.

377. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria / A.C. Muntau, W. Roschinger, M. Habich et al. // N Engl J Med. 2002. - Vol. 347.-P. 2122-2132.

378. Tetrahydrobiopterin improves endothelial function in patients with coronary artery disease / W. Maier, F. Cosentino, R.B. Lutolf et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 35. - P. 173-178.

379. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation in chronic smokers: evidence for a dysfunctional nitric oxide synthase / T. Heitzer, C. Brockhoff, B. Mayer et al. // Circ Res. 2000. - Vol. 86. - P. E36-E41.

380. Tetrahydrobiopterin inhibits monomerization and is consumed during catalysis in neuronal NO synthase / A. Reif, L.G. Frohlich, P. Kotsonis et al. // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 24921-24929.

381. Tetrahydrobiopterin-dependent inhibition of superoxide generation from neuronal nitric oxide synthase / J. Vasquez-Vivar, N. Hogg, P. Martasek et al. // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 26736-26742.

382. Tetrahydrobiopterin-free neuronal nitric oxide synthase: evidence for two identical highly anticooperative pteridine binding sites / A.C.F. Gorren, B.M. List, A. Schrammel et al. // Biochemistry. 1996. - Vol. 35. - P. 16735-16745.

383. The effect of insufficiency of tetrahydrobiopterin on endothelial function and vasoactivity / S. Yamashiro, Y. Kuniyoshi, K. Arakaki et al. // Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2002. - Vol. 50. - P. 472-477.

384. The ferrousdioxy complex of neuronal nitric oxide synthase / H.M. Abu-Soud, R. Gachhui, F.M. Raushel, D.J. Stuehr // J Biol Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 17349-17353.

385. The increase of plasma homocysteine concentrations with age is partly due to the deterioration of renal function as determined by plasma cystatin C / L. Norlund, A. Grubb, G. Fex et al. // Clin Chem Lab Med. 1998. - Vol. 36. - P. 175-178.

386. The ratio between tetrahydrobiopterin and oxidized tetrahydrobiopterin analogues controls superoxide release from endothelial nitric oxide synthase:an

387. EPR spin trapping study / J. Vasquez-Vivar, P. Martasek, J. Whitsett et al. // Biochem J. 2002. - Vol. 362. - P. 733-739.

388. The role of tetrahydrobiopterin in the activation of oxygen by nitricoxide synthase / N. Bee, A.C.F. Gorren, B. Mayer et al. // J Inorg Biochem. 2000. -Vol. 81.-P. 207-211.

389. The vascular effects of different arginase inhibitors in rat isolated aorta and mesenteric arteries / N.N. Huynh, E.E. Harris, J.F. Chin-Dusting, K.L. Andrews // British Journal of Pharmacology. 2009. - № 156. - P. 84-93.(nihms 177670).

390. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentrations in healthy volunteers: a randomized trial / M.J. Grubben, G.H. Boers, H.J. Blom et al. // Am J Clin Nutr. 2000. - Vol. 71. - P. 480-484.

391. Vance, J.E. Specific pools of phospholipids are used for lipoprotein secretion by cultured hepatocytes / J.E. Vance, D.E. Vance // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261.-P. 4486-4491.

392. Vascular endothelial dysfunction resulting from L-arginine deficiency in a patient with lysinuric protein intolerance / Y. Kamada, H. Nagaretani, S. Tamura et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108. - P. 717-724.

393. Verhaar, M.C. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia. A randomized placebo-controlled trial / M.C. Verhaar // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 335-338.

394. Vermeersch, P. L-arginine administration reduces neointima formation after stent injury in rats by a nitric oxide-mediated mechanism / P. Vermeersch, Z. Nong, E. Stabile // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 16041615.

395. Vitamin E reverses cholesterol-induced endothelial dysfunction in the rabbitcoronary circulation / T.L. Andersson, J. Matz, G.A. Ferns, E.E. Anggard // Atherosclerosis. 1994.-Vol. 111,N l.-P. 39-45.

396. Vitamin Intervention For Stroke Prevention trial: an efficacy analysis / J.D. Spence, H. Bang, L.E. Chambless et al. // Stroke. 2005. - Vol. 36(11). - P. 240409.

397. Watanabe, G. Effects of oral administration, of L-arginine on renal function in patients with heart failure / G. Watanabe, H. Tamiama, N. Doha // J. Hypertens. -2000. Vol. 35. - P. 706—713.

398. Weber, M. Nitric oxide (NO) and vascular oxidative stress. Importance in coronary disease, hypertension, diabetes mellitus and heart failure / M. Weber, D.G. Harrison, G. Kojda // Med. Monatsschr. Pharm. 2000. - Vol. 23, N 1. - P. 12-17.

399. Wenzel, P. AT(l)-receptor blockade by telmisartan upregulates GTP-cyclohydrolase I and protects eNOS in diabetic rats / P. Wenzel // Free Radic Biol Med. 2008. - Vol. 45. - P. 619-626.

400. Werner, E.R. Tetrahydrobiopterin, cytokines, and nitric oxide synthesis / E.R. Werner, G. Werner-Felmayer, B. Mayer // Proc Soc Exp Biol Med. 1998. - Vol. 219.-P. 171-182.

401. Wilkinson-Berka, J.L. Angiotensin and bradykinin: targets for the treatment of vascular and neuro-glial pathology in diabetic retinopathy / J.L. Wilkinson-Berka, E.L. Fletcher // Curr. Pharm. Des. 2004. - Vol. 10(27). - P. 3313-30.

402. Witteveen, C.F.B. Reactivity of tetrahydrobiopterin bound to nitric-oxide synthase / C.F.B. Witteveen, J. Giovanelli, S. Kaufman // J Biol Chem. 1999. -Vol. 274. - P. 29755- 29762.

403. Yang, Q. Improvement in Stroke Mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002 / Q. Yang // Circulation. 2006. - Vol. 113. - P. 1335-1343. 12.

404. Yi, H. Enhancement of nitric oxide production from activated macrophages by glycyrrhizin / H. Yi, I. Nakashima, K. Isobe // Am. J. Chin. Med. 1996. - Vol. 24.-P. 271-278.

405. В заключение хочу выразить сердечную благодарность моему глубокоуважаемому учителю доктору медицинских наук, профессору Покровскому Михаилу Владимировичу за внимание и постоянную помощь в работе над диссертацией.

406. Выражаю глубокую признательность коллегам из Федерального Государственного Учреждения «Государственный Научно