Использование ингибитора аргиназ L-норвалина для коррекции L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Полянская, Оксана Сергеевна

• Полянская, Оксана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полянская, Оксана Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Эндотелиальная дисфункция и преэклампсия.•.

1.2. Потенциальные медиаторы эндотелиальной дисфункции.

1.2.1. Окись азота (N0).

1.2.2. Дефицит (относительный дефицит) Ь-аргинина.

1.2.3. Окислительный стресс.

1.2.4. Эндотелии.

1.2.5. Метаболиты арахидоновой кислоты.

1.2.6. Система «ренин-ангиотензин».

1.2.7. Цитокины.

1.2.8. Ангиогенные факторы.

1.2.9. Метаболические и диетические факторы.

1.3. Роль АДМА в развитии преэклампсии.

1.4. Ь-норвалин - потенциальный эндотелиопротектор.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза.

2.2. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза.

2.3. Оценка плацентарной микроциркуляции при моделировании Ь-№АМЕ-индуцированного гестоза.

2.4. Сбор суточной мочи и оценка протеинурии при моделировании Ь-КГАМЕ-индуцированного гестоза.

2.5. Оценка биохимических маркеров при моделировании Ъ-ЫАМЕ-индуцированного гестоза.

2.6. Морфологические методы оценки изменений в плаценте и почках при моделировании Ь-МАМЕ-индуцированного гестоза.

2.7. Выбор режимов введения для фармакологических агентов. Дизайн эксперимента.

2.8. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА. 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование динамики функциональных, биохимических и морфологических показателей при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза.

3.2. Исследование влияния метилдопы (0,086 г/кг/сут) и амлодипина (0,5 мг/кг) на течение экспериментального Ь-МАМЕ-индуцированного гестоза.

3.3. Исследование эффективности ингибитора аргиназ Ь-норвалина (10 мг/кг) при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза.

3.4. Исследование эффективности комбинированного использования Ь-норвалина (10 мг/кг) с метилдопой (0,086 г/кг/сут) и амлодипином (10 мг/кг) при моделировании Ь-МАМЕ-индуцированного гестоза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование ингибитора аргиназ L-норвалина для коррекции L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте»

Гестоз представляет собой острую, актуальную проблему современной акушерско-гинекологической службы, что обусловлено в первую очередь высокой заболеваемостью и наличием осложнений для матери и плода. Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении, гестоз по-прежнему остается грозным заболеванием второй половины беременности. По данным различных авторов, частота его встречаемости колеблется от 6 до 25% [16,18]. В связи с тем, что этиология и патогенез гестоза в настоящее время остаются до конца не выясненными, актуальной проблемой до сих пор является поиск эффективных методов лечения этого осложнения беременности.

Многочисленные факты свидетельствуют о том, что клинические проявления гестоза обусловлены развитием патологических изменений в эндотелии кровеносных сосудов, которые связаны с нарушением регуляции их тонуса и реологических свойств крови [13,21,22,58]. В последние годы обнаружено, что пусковым моментом развития данной патологии может являться повышение концентрации в материнской плазме метилированных аналогов Ь-аргинина ассиметричного диметиларгинина (АЭМА) и монометиларгинина (Ь-№ММА) [69,120,121], являющихся эндогенными ингибиторами эндотелиальной 1МО-синтазы (еМОБ).

Сегодня принципы терапии гестоза заключаются в создании лечебно-охранительного режима, восстановлении функции жизненно важных органов, быстром и бережном родоразрешении. Восстановление Функции жизненно-важных органов наряду с гипотензивной (сульфат магния, антагонисты кальция, (3-блокаторы, центральные адреномиметики, спазмолитические препараты), инфузионно-трансфузионной и дезинтоксикационной терапией, нормализацией водно-солевого обмена, реологических и коагуляционных свойств крови, улучшением маточно-плацентарного кровотока включает в себя нормализацию структурно-функциональных свойств клеточных мембран. Однако существующие принципы терапии гестоза формировались без учета целенаправленной коррекции Ж)-продуцирующей функции эндотелия.

Учитывая, что в настоящее время ключевую роль в патогенезе гестоза отводят эндотелиальной дисфункции, перспективным направлением воздействия на фармакологическую мишень «ADMA-eNOS» является использование ингибиторов аргиназ. Механизм действия данных веществ заключается в блокировании фермента аргиназы, а следовательно, в нарушении превращения L-аргинина в орнитин и мочевину. Таким1 образом, большее количество L-аргинина расщепляется под действием NO-синтазы с образованием оксида азота. В конечном итоге механизм действия сводится к восстановлению NO-синтезирующей функции и уменьшению дисфункции эндотелия [111].

Среди фармакологических агентов, планируемых к комплексному изучению в контексте вышеизложенного, предполагается исследование эффективности ингибитора аргиназы L-норвалина (производства "WIRUD JmgH", Гамбург), центрального а-адреномиметика метилдопы («Допегит», производства Egis, Венгрия) и блокатора кальциевых каналов амлодипина («Амлотоп», производства «Макизфарма», Россия), а также их сочетанного применения.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» на 2007-2012 гг., номер госрегистрации 0120.0710379. Исследование поддержано Грантом на поддержку научных исследований в рамках реализации федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы», соглашение № 14.132.21.1337.

Цель исследования: провести комплексное сравнительное изучение влияния ингибитора аргиназ L-норвалина, метилдопы и амлодипина и их сочетанного использования на течение экспериментального L-NAME-индуцированного гестоза.

Задачи исследования:

1. Оценить развитие экспериментального Ь-КАМЕ-ипдуцированного гестоза с использованием результатов функциональных проб, оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

2. Изучить влияние метилдопы на течение экспериментального Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

3. Изучить влияние амлодипина на течение экспериментального Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза с использованием результаюв функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

4. Изучить влияние ингибитора аргиназ Ь-норвалина на течение экспериментального Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

5. Изучить влияние сочетанного использования ингибитора аргиназ Ь-норвалина с метилдопой на течение экспериментального Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

6. Изучить влияние сочетанного использования ингибитора аргиназ Ь-норвалина с амлодипином на течение экспериментального Ь-МАМЕ-индуцированного гестоза с использованием результатов функциональных проб и оценки плацентарной микроциркуляции, биохимических маркеров и морфометрических показателей.

Научная новизна исследования

В работе впервые разработан комплекс методических подходов для оценки морфофункциональных нарушений, возникающих при моделировании экспериментального L-NAME-индуцировашюго гестоза, соответствующего ADMA-подобной патологии у беременных женщин. Показано, что экспериментальный L-NAME-индуцированный гестоз у животных характеризуется развитием выраженной артериальной гипертензии, нарушениями плацентарной микроциркуляции, деструктивными изменения в плаценте, протеинурией и морфологическими гипертензивно обусловленными изменениями в почечной ткани. Параллельно развивается комплекс изменений, характерных для эндотелиальной дисфункции, выражающейся в изменении соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (АХ) (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (НП) (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) почти в 2,4 раза, выраженным спазмом мелких артерий в плаценте и почках и резким снижением показателей биохимических маркеров (Total NG, экспрессия eNOS).

Препараты, входящие в стандартную гипотензивушо терапию гестоза (центральный а2-адрепомиметик метилдопа блокатор кальциевых каналов амлодипин) уменьшают морфофункциональные нарушения при коррекции ADMA подобной модели патологии у беременных животных, однако выраженность этого эффекта не достигает целевого уровня.

В работе впервые показано, что L-норвалин в дозе 10 мг/кг/сут однократно внутрижелудочно с 14 по 20 день беременности оказывает выраженное протективное действие при коррекции экспериментального L-NAME-индуцированного гестоза у животных, выражающееся в нормализации плацентарной миркоциркуляции и КЭД, предотвращении протеинурии, а также в восстановлении в полной мере содержания нитрит-ионов NOx и экспрессии eNOS, улучшении морфологической картины в плаценте и почках.

Комбинация ингибитора аргиназ L-норвалина с препаратами, входящими в стандартную гипотензивную терапию гастоза, при коррекции морфофункциональных нарушений у животных с экспериментальным L-NAME-индуцированным гестозом оказывает наиболее выраженный эффект за счет воздействия на различные звенья патогенеза.

Научно-практическая значимость

В работе обоснована эффективность применения ингибитора аргиназ Ь-норвалина в качестве монотерапии и в сочетании с метилдопой и амлодипином при экспериментальном Ь-ЫАМЕ-индуцированном гестозе. Показано, что использование Ь-норвалина позволяет нормализовать плацентарную микроциркуляцию, предотвратить альбуминурию, а также восстановить регуляцию сосудистого тонуса, предотвратить снижение МО-продуцирующей функции эндотелия. Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания Ь-норвалипа для профилактики и лечения гестоза как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Внедрение результатов научных исследований

На основании данных диссертационного исследования запланировано проведение целенаправленных клинических исследований ингибитора аргиназ Ь-норвалина, а также его комбинаций с препаратами, входящими в стандартную антигипертензивуню фармакологическую терапию гестоза.

Материалы диссертационного исследования, касающиеся эндотелиопротективной активности Ь-норвалина включены в состав документов для промышленного выпуска нового оригинального препарата, содержащего в своём составе Ь-аргинин и Ь-норвалин (ООО «Новосибхимфарм»).

Полученные результаты используются в работе учебных программах кафедр фармакологии, клинической фармакологии КГМУ, кафедры фармакологии Орловского государственного университета и кафедры фармхимии и фармакогнозии, фармакологии и фармацевтических дисциплин, биохимии и фармакологии Белгородского государственного университета; кафедры фармакологии Воронежской медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Моделирование экспериментального Ь^АМЕ-индуцированного гестоза у беременных животных характеризуется морфофункциональными нарушениями, типичными для клинических проявлений гестоза.

2. Введение препаратов, входящих в стандартную гипотензивную терапию гестоза, - метилдопы и амлодипина - животным с экспериментальным гестозом приводило к коррекции морфофункциональных нарушений, однако целевого уровня не достигало. Использование ингибитора аргиназ Ь-норвалина оказывало более выраженный протективный эффект в сравнении с препаратами, входящими в стандартную гипотензивную терапию.

3. Комбинированное использование ингибитора аргиназ Ь-норвалина с препаратами, входящими в стандартную гипотензивную терапию, оказывает наиболее выраженный эффект в сравнении с применением их в монотерапии за счет воздействия на различные звенья патогенеза.

Апробация диссертации

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета в 2010, 2011 и 2012 гг., XVII национальном конгрессе «Человек и лекарство», II Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенииал будущего», III Всероссийском научно-практическом семинаре «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), X итоговой научно-практической конференции клинических ординаторов, интернов, молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» НИУ БелГУ, конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине», (Франция, Париж, 2012), конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине», (Россия, Сочи, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», (Казань, 2012). Апробация диссертации проведена на заседании Института последипломного образования

Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования; постановке цели и поиске путей её достижения". '"'Проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, на основании чего выдвинуты рабочие гипотезы о возможных фармакотерапевтических стратегиях и биологических моделях для исследования эндотелиопротективной активности выбранных веществ и препаратов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. Доля личного участия 90%.

В опубликованных работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена разработка дизайна и протокола исследования, определены ключевые критерии оценки морфофункциональных'■. нарушений при моделировании исследуемой патологии и оценки эффективности вводимых тестируемых препаратов. При непосредственном участии автора проводилось выведение животных из эксперимента с регистрацией физиологических показателей и проведением функциональных проб on-line с помощью программного комплекса "AcqKnowledge версии 3.8.1", забор тканей и органов для биохимического и морфологического исследований, биохимические и морфологические исследования, статистическая обработка полученных данных, научное обоснование, обобщение и представление полученных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы, из них 9 в российских рецензируемых научных журналах, включённых в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций. В работах полностью отражено содержание диссертации. Получено 3 патента РФ на изобретения.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 173 источника, из них 47 отечественных и 126 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 44 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Полянская, Оксана Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Моделирование экспериментального Ь-ЫАМЕ-индуцированного гестоза у крыс самок путем введения в течение с 14 по 20 сутки беременности 1Ч-нитро-Ь-аргинин-метилового эфира (Ъ-ЫАМЕ) в дозе 25 мг/кг/сут характеризуется комплексом нарушений, соответствующих клиническому проявлению гестоза, с развитием выраженной артериальной гипертензии, протеинурии и снижение уровня микроциркуляции в плаценте в 2 раза, с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 2,4 раза, уменьшением уровня стабильных метаболитов оксида азота в 1,8 раза, экспрессии еЫ08 в 1,9 раза. Морфологически обнаруживались комплексные изменения в плаценте и почках.

2. Метилдопа в дозе 0,086 г/кг/сутки на модели гестоза оказывал выраженное гипотензивное действие и способствовал нормализации протеинурии. Однако не предотвращал развитие деструктивных изменений в плаценте, эндотелиальной дисфункции, снижения концентрации стабильных метаболитов N0 и экспрессии е>Ю8.

3. Амлодипин в дозе 0,5 мг/кг/сут не проявлял гипотензивного действия при экспериментальном гестозе, преводотвращал повышение КЭД. При этом микроциркуляция в плаценте, концентрация стабильных метаблитов N0, экспрессия еЖ)8 и морфологическая картина патологических изменений плаценты и почек существенно не менялись.

4. Ингибитор аргиназ Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг оказывал значительное эндотелиопротективное действие на модели Ь-КА>3>индуцированного гестоза, что выражалось в восстановлении эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции почти до уровня интактных животных, улучшении плацентарной микроциркуляции, а также в восстановлении в полной мере содержания нитрит-ионов ЫОх и экспрессии еЫ08, нормализации протеинурии. Морфологические исследования обнаружили предотвращение под влиянием Ь-норвалина развития нарушений в сосудистом эпителии почечных артерий и изменений ишемического генеза в пла-центе. Однако монотерапия L-норвалином не приводила к снижению артери-ального давления.

5. Комбинированное использование L-норвалина (10 мг/кг) и метилдопы (0,086 г/кг/сут) приводило к полному предотвращению развития артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции (снижение значений КЭД, восстановление NOx и экспрессии eNOS), нарушения микроциркуляции в плаценте и протеинурии и к существенной нормализации морфологической картины в плаценте и почках.

6. Комбинированное использование Ь-норвалиг*Ч (10 мг/кг) с амлодипином (0,5 мг/кг) так же обладало протективным действием на модели экспериментального гестоза, выраженность которого сопоставима с комбинацией L-норвалина с метилдопой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ : '

Изучение возможностей фармакологической ко'^рЬкции нарушений,' возникающих при гестозе в эксперименте, ' требует выбора патофизиологической модели данной патологии, с созданием наиболее5 приближенных условий к клинической ситуации. Принимая этот факт во внимание, установление взаимосвязи фармакологических изысканий с формированием объективной методологии оценки явилось начальным этапом наших исследований, который был посвящен разработке методологических подходов к экспериментальному моделированию гестоза.

Так, в ходе наших исследований, проведенных в эксперименте на белых крысах самках линии был разработан комплекс метоНических подходов,' включающий моделирование гестоза, и последующую оценку его физиологическими, биохимическими и морфологическими методами.

Многочисленные факты свидетельствуют о том, что клинические проявления преэклампсии, изменения реактивности кровеносных сосудов, включая ангиоспазм и мультиорганную патологию, обусловлены развитием патологических изменений в эндотелии кровеносных сосудов[20, 25, 26, 75]. Высказано предположение, что в развитии структурных и функциональных изменений эндотелия кровеносных сосудов наряду- генетическими, иммунологическими и диетическими факторами важйую роль играет окислительный стресс и недостаточность оксида азота. Основным источником факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия, является плацента. Гипоксия и окислительный стресс, развившиеся в плаценте, способствуют ее физиологической дисфункции, активации циклооксигеназы (СОХ-2), усиленному образованию простагландинов, тромбоксанов и эндотелина-1 [3]. Эти соединения способны вызвать дисфункцию эндотелия в организме матери, связанную с усиленным образованием вазоконстрикторов (тромбоксана, эндотелина и т. д.), снижением синтеза релаксантов (N0, п^?стациклина, и т.д.) и их стимуляторов - эстрогенов, повреждением эндотелия кровеносных сосудов, развитием ангиоспазма и нарушением ' фегоплацентарного кровообращения. Считается, что дефицит NO обусловлен преобразованием его в пероксинитрит или же снижением активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Пусковым моментом патогенеза преэклампсии может служить повышенное содержание в эндотелиальных клетках эндогенного ингибитора NO-синтазы ассиметричного диметиларгинина (ADM/4-/" Асимметричный' диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA)* конкурируют с L-аргинином, субстратом NOS. В плазме концентрация ADMA более чем в десять раз выше, чем L-NMMA, и поэтому считается биологически более значимым.

Аргиназа конкурирует с NOS за общий субстрат L-аргинин. NOS и аргиназа функционально связаны также и через N '-гидрокси-Ь-аргинин (NOHA), образующийся как промежуточное звено в реакции катализа NOS. Хотя сродство L-аргинина намного более высоко для NOS (Km=2-20jiM), чем для аргиназы (Кт=1-5 тМ), но максимальная активность аргиназы в тысячу раз превышает таковую у NOS. Оба фермента могут реципг^ктно регулировать активность друг друга [32, 38]. В проведенных ранее исследованиях, метаболизма L-аргинина активированными макрофагами было выявлено, что большинство аргинина расходуется для продукции мочевины, а не NO, и что ингибирование аргиназы или дополнение культуральных сред с L-аргинином приводило к увеличению синтеза оксида азота [49]. Кроме того, ингибирование аргиназы стимулирует синтез N0 в эндотелиальных клетках [73]. По данным ряда авторов за счет своей высокой активности и способности блокировать действие NOS аргиназа способствует нарушению продукции оксида [90], что непременно ведет К развитию дисфункции эндотелия. 1 ъ-п

Один из самых мощных ингибиторов аргиназы - L-норвалин (2-аминопентановая кислота), который является неметаболизирующимся аналогом L-валина [109]. Выраженный ингибирующий эффект на аргиназу, биологическая безопасность делает L-норвалин привлекательным для исследования его способности корректировать ADMA-подобное состояние в эксперименте у беременных животных. Можно предположить, что усиление продукции N0 в эндотелии системных сосудов приведет к снижению клинических проявлений гестоза, а при нормализации ЫО-продуцирующей функции в плаценте улучшится микроциркуляция в ее ткани, что приведет к снижению ишемических явлений и продукции гуморальных факторов, в свою очередь влияющих на системную дисфункцию эндотелия.

Эксперименты проводились на беременных самках крыс массой 250-300 г. Для спаривания животных (2 самца и 3 самки) помещали в отдельную клетку на 24 часа, с последующим рассаживанием. Через 14 суток в условии эфирного сна пальпаторно определяли факт беременности. АОМА-иг цобный агент - 14-нитро-Ь-аргинин-метиловый эфир (Ь-КАМЕ) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут с 14 по 20 сутки беременности. На 21 сутки беременности под наркозом проводили сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию и эндотелийнезависимую вазодилатацию с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), исследование микроциркуляции в плаценте. Осуществляли забор образцов для определения 1чГО-продуцируюш,ей функции эндотелия и морфологических исследований.

Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о том, что внутрибрюшинное введение блокатора ТчЮ-синтазы АМЕ вызывает у беременных самок крыс комплекс изменений, ассоциированных с АЕ)МА-подобным гестозом. На 21 сутки беременности развивалась выраженная гипертензия, в 2,4 раза увеличивался коэффициент эндотелиальной дисфункции, происходило снижение показателей плацентарной микроциркуляции, снижение концентрации стабильных метаболитов N0 в плазме и наблюдались четко выраженные морфологические изменения в плаценте при морфологическом исследовании. Описанный симптомокомплекс можно соотнести с развитием гестоза в клинических условиях.

Использование для коррекции Ь-МАМЕ-индущ'гованного гестоза препаратов, входящих в стандартную гипотензивную схегЛу лечения гестоза:, приводило к некоторой коррекции возникающих патологических изменений-При введении центрального а2-адреномиметика метилдопы происходило эффективное снижение артериального давления как систолического, так и диастолического, уменьшение протеинурии. При морфологическом исследовании плаценты и почек выявлено отсутствие деструктивных повреждений ишемического генеза, которые наблюдались^группе нелеченых животных. Нужно отметить, что механизм действия метйлдопы не является МО-заинтересованным. Это подтверждается отсутствием влияния на N0-продуцирующую функцию эндотелия и взаимоотношение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. Гипотензивный эффект связан со стимуляцией центральных симпатических ядер, что приводит к уменьшению периферического тонуса сосудов. Это подтверждает утверждение о вовлечении в патологический процесс при Ь-КАМЕ-индуцированном гестозе не только Ж)-синтезирующей системы, но и других нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса.

Введение пролонгированной формы антагониста Са2+-каналов дигидропиридинового ряда амлодипина приводило к коррекции взаимоотношения эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов вазодилатации, уменьшению протеинурии и устранению деструктивных повреждений в плаценте и почках. Механизм действия амлодипина связан с активированием супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокирует разрушение N0 [24, 39]. Имеются литературные данные об улучшении эндотелийзависимой вазодилатации за счет увеличения уровня N0 и увеличения уровня эндотелиальной ИО-синтазы г"?0]. Кроме того, антагонисты Са2+ оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Са2+ через Е-каналы. ;

Таким образом, введение животным препаратов, входящих в стандартную гипотензивную схему лечения гестоза, для коррекции Ь-КАМЕ-индуцированного гестоза, приводит к улучшению отдельных показателей, но не приводит к достижению целевого уровня. Становится понятным, что дальнейший поиск подходов к коррекции основного патогенетического звена гестоза требует применения фармакологических агентов с доказанной эндотелиопротективной активностью или использования их в сочетании с препаратами, входящими в стандартную терапию гестоза.

Введение животным фармакологического агента, увеличивающего количество субстрата для синтеза N0, ингибитора аргиназ Ь-норвалина приводило к выраженной коррекции патологических изменений при экспериментальном Ь-ЫАМЕ-индуцированном гестозе. Наблюдалось восстановление взаимоотношения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, улучшение микроциркуляции в плаценте, восстановление ИО-синтезирующей функции эндотелия, уменьшение протеинурии. При морфологическом исследовании гистологическая картина в плацентарной ткани и почках приближалась к таковой в группе интактных животных.

Механизм действия Ь-норвалина объясняется его структурным сходством с орнитином, являющимся одним из продуктов метаболизма цикла мочевины. Ь-норвалин, ингибируя орнитинтранскарбамилазу, приводит к избыточному накоплению орнитина, который, в свою очередь, ингибирует аргиназу [109].

I. арги! \ь\\ I.- Цитрулин

Ь-КММА,

АОМА у

Рис. 44. Схема воздействия ингибитора аргиназ Ь-норвалина на фармакологическую мишень «АЬ)МА-еЫ08»

Вследствие того, что NOS и аргиназа конкурируют за общий субстрат, д.* ri* это приводит к увеличению возможности использования L-аргинина для синтеза N0. Кроме этого, L-норвалин ингибирует аргининосукцинатсинтазу, что приводит к усилению синтеза L-аргинина из цитрулина. В конечном итоге механизм действия сводится к восстановлению NO-синтезирующей функции и уменьшению дисфункции эндотелия (рис. 44).

Более выраженные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений в условии L-NAME-индуцированного экспериментального гестоза фармакологическим агентом с доказанной эндотелиопротективной активностью L-норвалином и препаратами, входящими в стандартную терапию, связаны с различными точками приложения механизма действия препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полянская, Оксана Сергеевна, 2013 год

1. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е. Б. Артюшкова, Д. В. Пашков, М. В. Покровский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. - Т. 71, № З.-С. 23-25.

2. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л. В. Аккер, Б. Я. Варшавский, С. А. Ельчанинова и др. // Акушерство и гинекология. 2000. — № 4. - С. 17-19.

3. Блощинская, И. А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза / И. А. Блощинская // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 4. - С. 7-10.

4. Бова, А. А. Роль вазоактивных факторов в разрытии артериальной^ ігипертензии / А. А. Бова, Е. Л. Трисветова // Кардиология. 2001. - Т. 41, №7.-С. 57-58.

5. Бурлев, В. А. Аутокринные нарушения регуляции ангиогенеза припролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы / В. А. Бурлев //Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. - С. 34-40.

6. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активностьплаценты при гестозе / К. А. Габелова, А. В. Арутюнян, Л. Б. Зубжицкая и др. // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. - С. 22-24.

7. Гомазков, О. А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальнойдисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О. А. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 4. - с. 48-59.

8. Гуреев, В. В. Коррекция резвератролом АОМА-пбдобного гестоза в эксперименте / В. В. Гуреев, В. И. Кочкаров, Е. В. П^скурякова // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. 2010. - № 22 (93), вып. 12.-С. 51-55.

9. Зайнулина, М. С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М. С. Зайнулина, Н. Н. Петрищев // Журнал акушерства и женских болезней 1997. -№3.- С. 18-22.

10. Закуцкий, А. Н. Аргинин в эндокринной системе / А. Н. Закуцкий,

11. Т. Ф. Субботина // Вопр. биол. и фармацевт, химии. 2005. - № 1. - С. 712.

12. Дисфункция эндотелия: фундаментальные и клинические аспекты /

13. В. В. Зинчук, Н. А. Максимович, В. И. Козловский и др.. Гродно, 2006. -183 с.

14. Климов, В. А. Эндотелий при физиологической беременности /

15. В. А. Климов // Акушерство и гинекология. 2006. - № 5. - С. 11-14.

16. Влияние Ь-аргинина, витамина В6 и фолиевой кислоты на показатели эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции в плаценте при моделировании Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота /

17. Л. В. Каушанская и др. // Изв. высш. учеб. заведений. Северо-Кавказ. регион. Естеств. науки. -2005. Спец. вып. - С. 14-16.

18. Крукиер, И. И. Влияние гипоксии на интенсивность процессов ПОЛ в развивающейся плаценте / И. И. Крукиер // Механизмы интеграции биологических систем. Проблемы адаптации : сб. Реутов н/Д, 1988. - С. 101-103.

19. Кулаков, В. И. Репродуктивное здоровье проблемы и решения /

20. B. И. Кулаков // Материалы 8-го Всероссийского научного форума "Мать и дитя" (Москва, 3-6 окт. 2006 г.). М., 2006. - С.3-4.

21. Кулида, J1. В. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных ступенях гестоза / JT. В. Кулида, И. А. Панова, JI. П. Перетятко // Архив патологии. 2005. - № 1. - С. 1725.

22. Марков, X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 62-72.

23. Марков, X. М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия /

24. X. М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. - № 4. - С. 5-9.

25. Манухина, Е. Б. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция : материалы IV Рос. конф. М., 2005.1. C.74.

26. Медведев, Б. И. Нитроксидергические процессы и, их коррекция при гестозе / Б. И. Медведев, А. М. Черепанова // Материалы VI Российского Форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 129-130.

27. Плацента регулятор гемостаза матери / А. П. Милованов,

28. П. А. Кирющенков, Р. Г. Шмаков и др. // Акушерство и гинекология. -2001.-№3.-С. 3-5.

29. Мурашко, Jl. Е. Роль эндотелиального фактора в патогенезе гипертензии, беременных / JI. Е. Мурашко, О. Н. Ткачева, И. В. Тумбаев // Материалы VI Российского Форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 134-135.

30. Орлов, А. В. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной угрозой прерывания / А. В. Орлов // Материалы Ш междисциплинарной (медицина, биология.) ' конференции с международным участием. Петрозаводск, 2004. - С. 7. >

31. Механизмы формирования перинатальной патологии и заболеваемости взрослых / В. И. Орлов, А. В. Орлов, В. В. Авруцкая, Т. А. Заманская // Казан, мед. журн. 2007. - Т. 88, №2. -С. 117-121.

32. Погорелова, Т. Н. Протеолитическая и окислительная деструкция полипептидов плаценты при беременности, осложненной гестозом /

33. Т. Н. Погорелова, И. И. Крукиер, Н. А. Друккер // Материалы VI Российского Форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 162-163.

34. Покровский, В. И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, FL А. Виноградов // Терапевт, арх. 2005. - № 1. - С. 82-87. о

35. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М. В. Покровский, Т. Г. Покровская,

36. В. И. Кочкаров, Е. Б. Артюшкова // Эксперим. и клинич. фармакология. -2008.-Т. 71, №2. -С. 29-31.

37. Фармакологическая коррекция L-аргинином «ADMA-eNOS-ассоциированных мишеней» при экспериментальной преэклампсии /

38. М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, В. В. Гуреев и др. // Кубан. науч. мед. вестн. 2010. -№ 1.-С. 85-92.

39. Реалии и перспективы фармакологической коррекции «ADMA-eNOS»-ассоциированных путей при преэклампсии / М. В. Покповский,

40. Н. Г. Филипенко, М. В. Корокин и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. - № 6. - С. 882-887.

41. Фармакологическая коррекция ADMA-eNOS-ассоциированных мишеней при преэклампсии / М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, В. В. Гуреев и др. // Акушерство и гинекология. 2011. - № 2. - С. 16-20.

42. Способ коррекции L-NAME индуцированного дефицита оксида азота 1-норвалином в эксперименте : пат. 2449783 / М. В. Покровский,

43. И. С. Сидорова, Е. В. Юдина, Е. И. Боровкова и др. // Вопр. гинекологии акушерства и перинатологии. 2006. - Т. 5, № 4. - С. 97-101.i

44. Степанова, Р. Н. Профилактика неблагоприятных материнских иперинатальных исходов беременности при высоком риске развития гестозаj

45. Стрижаков, А. Н. Резервы снижения перинатальной и младенческой заболеваемости / А. Н. Стрижаков, 3. М. Мусаев, Б. И. Наумчик // Материалы IV Российского форума "Мать и дитя". М., 2002. - Ч. 1. - С. 577-578.

46. Стрижаков, А. Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение / А. Н. Стрижаков, Т. Ф. Тим^хина, О. Р. Баев // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, №2. - С. 53-64.

47. Супряга, О. М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных / О. М. Супряга // Акушерство и гинекология. -1995.-№6.-С. 5-9.

48. Чистякова, Г. Н. Оценка системы цитокинов при беременности, осложненной гестозом / Г. Н. Чистякова, И. А. Газиева, И. И. Ремизова // Акушерство и гинекология. 2006. - № 2. - С. 25-28. >•

49. Reduced uterine perfusion pressure during pregnancy in the rat is associated withincreases in arterial pressure and changes in renal nitric oxide / В. T. Alexander,t

50. S. E. Kassab, M. T. Miller et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 11911195.

51. L-arginine attenuates hypertension in pregnant rats with reduced uterine perfusion pressure / B. T. Alexander, M. T. Llinas, W. C. Kruckeberg, J. P. Granger //; Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 832-836. . ;

52. Endothelin type a receptor blockade attenuates the hypertension in response to chronic reductions in uterine perfusion pressure / B. T. Alexander, A. N. Rinewalt, K. L. Cockrell et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 485-489.

53. Ariza, A. C. Endothelin 1 and angiotensin II in preeclampsia / A. C. Ariza, N. A. Bobadilla, A. Halhali // Rev. Invest. Clin. 2007 - Vol. 59, N 1. - P. 48-56.

54. Armanini, D. Aldosterone, inflammation, and preeclampsia / D. Armanini, L. A. Calo // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. el 0.

55. Insulin, insulin-like growth factor-1, and insulin resistance in women with pregnancy-induced hypertension / J. Bartha, R. Rornero-Cafrriona, R. Torrejon-Cardoso, R. Comino-Delgado // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187. - P. 735-740.

56. Potential atherogenic roles of lipids, lipoprotein(a) and lipid peroxidation in preeclampsia / G. Bayhan, Y. Kogyigit, A. Atamer et al. // Gynecol Endocrinol. -2005.-Vol.21, N 1.-P. 1-6.

57. Changes in endothelial function precede the clinical disease in women in whom preeclampsia develops in response: endothelial function and preeclampsia / J. Blaauw, R. Graaff, M.G. van Pampus et al. // Hypertension * 2006. - Vol. 47. -P. 1114-1115. '

58. The Role of Nitric Oxide Synthase Inhibition by Asymmetric Dimethylarginine in the Pathophysiology of Preeclampsia / R. H. Boger, A. Diemert, E. Schwedhelm et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2009. - Vol. 69, N 1. - P. 1-13.

59. Carbillon, L. Uterine artery Doppler and changes in endothelial function before clinical disease in preeclamptic women / L. Carbillon // Hypertension. 2006. -Vol. 47.-P. 1116.

60. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia / J. C. Chambers, L. Fusi, I. S. Malik et al. // JAMA. 2001. -«Vol. 285. - P. 16071612.

61. Cipolla, M. J. Pregnancy prevents hypertensive remodeling of cerebral arteries: a potential role in the development of eclampsia / M. J. Cipolla, N. DeLance, L. Vitullo // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 619-626.

62. Cipolla, M. J. Cerebrovascular function in pregnancy and eclampsia / M. J. Cipolla // Hypertension. 2007 - Vol. 50. - P. 14-24.

63. Conrad, K. P. Plasma and 24-h NO(x) and cGMP during »!>irmal pregnancy and preeclampsia in women on a reduced NO(x) diet / K. P. Conrad, L. J. Kerchner, M. D. Mosher // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. F48-F57.

64. Conrad, K. P. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia / K. P. Conrad, D. F. Benyo // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37. - P. 240249.

65. Decreased endothelium-dependent vascular relaxation during reduction of uterine perfusion pressure in pregnant rat / J. K. Crews, J. N. Herrington, J. P. Granger, R. A. Khalil // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 367-372.

66. Agonistic autoantibodies to the ATI receptor in a tran"-genie rat model of preeclampsia / R. Dechend, P. Gratze, G. Wallukat et-ak. // Hypertension. -2005.-Vol. 45.-P. 742-746. !

67. Euser, A. G. Cerebral blood flow autoregulation and edema formation during pregnancy in anesthetized rats / A. G. Euser, M. J. Cipolla // Hypertension. -2007 Vol. 49. - P. 334-340. , ^

68. Fliser, D. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): the silent transition from an. 'uraemic toxin' to a global cardiovascular risk molecule / D. Fliser // Eur. J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 35, N 2. - P. 71-79.

69. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia / D. J Freeman, F. McManus, E. A. Brown et al. // Hypertension. -2004.-Vol. 44.-P. 708-714.

70. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat: role of IL 6 / G. Gadonski, B. B. LaMarca, E. Sullivan et al. // Hypertension. 2006. -Vol. 48.-P. 711-716.

71. S-Nitrosoalbumin-mediated relaxation is enhanced by ascorbate and copper: effects in pregnancy and preeclampsia plasma / R. E. Gandley, V. A. Tyurin, W. Huang et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 21-27.

72. Endothelial dysfunction: a link among preeclampsia, recurrent pregnancy loss, and future cardiovascular events? / A. M. Germain, M. C. Romanik, I. Guerra et al. // Hypertension. 2007 - Vol. 49, P. 90-95.

73. Effects of reduced uterine perfusion pressure on blood pressure and metabolic factors in pregnant rats / J. S. Gilbert, M. Dukes, B. B. La Marca et al. // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20. - P. 686-691.

74. Previous hypertensive disease of pregnancy is associated with alterations of markers of insulin resistance / J. Girouard, Y. Giguere, J. M. Moutquin, J. C. Forest//Hypertension.-2007.-Vol. 49.-P. 1056-1062.

75. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia: Linking placental ischemia with endothelial dysfunction / J. P. Granger, B. T. Alexander, M. T. Llinas et al. //Hypertension. 2001. -Vol. 38. - P. 718-722.

76. Pathophysiology of pregnancy-induced hypertension / J. P. Granger, B. T. Alexander, W. A. Bennett, R. A. Khalil // Microcirculation. 2002. - Vol. 9. - P. 147-160.

77. Potential markers of preeclampsia—a review / S. Grill, C. Rusterholz, R. Zanetti-Dallenbach et al. //Reprod. Biol. Endocrinol. 2009. - N 7. - P. 70. .

78. Regulation of vascular tone during pregnancy: a novel role for the pregnane X receptor / K. A. Hagedorn, C. L. Cooke, J. R. Falck et al. // Hypertension. -2007. -Vol. 49. P. 328-333.118 » oi

79. Herr, F. Studies of placental vasculogenesis: a way to understand pregnancy pathology? / F. Herr, N. Baal, M. Zygmunt // Z Geburtshilfe Neonatol. 2009. -Vol. 213, N3.-P. 96-100.

80. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia / F. Herse, R. Dechend, N. K. Harsem et al. // Hypertension. -2007.-Vol. 49.-P. 604-611.

81. Second-trimester plasma homocysteine levels and pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, and intrauterine growth restriction / B. Hogg, T. Tamura, K. Johnston et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. "'000. - Vol. 183. - P. 805-809.

82. Agonistic angiotensin II type 1 receptor autoantibodies in postpartum women with a history of preeclampsia / C. A. Hubel, G. Wallukat, M. Wolf et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 612-617.

83. Innes, K. E. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy / K. E. Innes, J. H. Wimsatt, R. McDuffie // Obstet. Gynecol. -2001. Vol. 97.-P. 905-910.

84. Karumanchi, S. A. Hypoxia and sFlt-1 in preeclampsia: the "chicken-and-egg" question / S. A. Karumanchi, Y. Bdolah // Endocrinology.,- 2004. Vol. 145. -P. 4835^1837.

85. Preeclampsia: a renal perspective / S. A. Karumanchi, S. E. Maynard, I. E. Stillman et al. // Kidney Int. 2005. - Vol. 67. - P. 2101-2113.

86. Changes in endothelial function precede the clinical disease in women in whom preeclampsia develops / F. Khan, J. F. Belch, M. Mâcleod, G. Mires // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1123-1128.

87. Kontic-Vucinic, O. The role of antioxidant vitamins in hypertensive disorders of pregnancy / O. Kontic-Vucinic, M. Terzic, N. Radunovic // J. Perinat. Med. -2008. Vol. 36, N 4. - P. 282-290.

88. Kulandavelu, S. Cardiovascular function in mice during normal pregnancy and in the absence of endothelial NO synthase / S. Kulandavelu, D. Qu, S. L. Adamson // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 1175-1182.

89. Lam, C. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia / C. Lam, K. H. Lim, S. A. Karumanchi // Hj?oertension. 2005. -Vol. 46.-P. 1077-1085.

90. Hypertension in response to autoantibodies to the angiotensin II type I receptor (AT1-AA) in pregnant rats: role of endothelin / B. LaMarca, M. Parrish, L. F. Ray et al. // Hypertension. 2009 - Vol. 54, N. 4, P. 905-909.

91. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat: role of tumor necrosis factor-alpha / B. B. LaMarca, W. A. Bennett, B. T. Alexander et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1022-1025.

92. Role of endothelin in mediating tumor necrosis factor-induced hypertension in pregnant rats / B. B. LaMarca, K. Cockrell, E. Sullivan et/;i. // Hypertension. -2005.-Vol. 46.-P. 82-86.

93. Leik, C. Neutrophils infiltrate resistance-sized vessels of subcutaneous fat in women with preeclampsia / C. Leik, S. W. Walsh // Hypertension. 2004. - Vol. 44. - P. 72-77.

94. Implication of an AGT haplotype in a multigene association study with pregnancy hypertension / S. Levesque, J. M. Moutquin, C. Lindsay et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 71-78.

95. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia / R: J. Levine, C. Lam, C. Qian et al. // N. Engl. J. Med. —2î*06. Vol. 355. - P. 992-1005.

96. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / R. J. Levine, S. E. Maynard, C. Qian et al. //N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 672-683.

97. Lindheimer, M. D. Emerging roles of antiangiogenic and angiogenic proteins in pathogenesis and prediction of preeclampsia / M. D. Lindheimer, R. Romero // Hypertension. 2007. - Vol. 50. - Vol. 35-36.

98. Enhanced thromboxane synthesis during chronic reductions in uterine perfusion pressure in pregnant rats / M. T. Llinas, B. T. Alexander, M. Seedek et. al. // Am. J. Hypertens. 2002. - Vol. 15. - P. 793-797.

99. Fatty acid pattern of esterified and free fatty acids in sera of women with normal and pre-eclamptic pregnancy / B. Lorentzen, C. A. Drevon, M. J. Endresen, T. Henriksen // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995. - Vol. 102. - P. 530537.

100. The effect of over-expression of sFlt-1 on blood pressure and the occurrence of other manifestations of preeclampsia in unrestrained conscious pregnant mice / F. Lu, M. Longo, E. Tamayo et al. // Am. J. Obstet. Gynecol^ 2007. Vol. 196. -P. 396.

101. Uteroplacental ischemia results in proteinuric hypertension and elevated sFLT-1 / A. Makris, C. Thornton, J. Thompson et al. // Kidney Int. 2007. - Vol. 7L - P. 977-984.

102. Correlation between soluble endoglin, vascular endothelial growth factor receptor-1, and adipocytokines in preeclampsia / H. Masuyama, H. Nakatsukasa, N. Takamoto, Y. Hiramatsu // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 92. - P. 2672-2679.

103. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFu-l) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / S. E. Maynard, J. Y. Min, J. Merchan et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 649-658.

104. System y+ arginine transport and NO production in peripheral blood mononuclear cells in pregnancy and preeclampsia / N. McCord, P. Ayuk, M. McMahon et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 109-115.

105. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women / G. Mello, E. Parretti, C. Fatini et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45.-P. 86-91.i

106. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study / G. Mello, E. Parretti, L. Marozio et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1270-1274.

107. Inhibition of S6K1 accounts partially for the anti-inflammatory effects of the arginase inhibitor L-norvaline / X. F. Ming, A. G. Pajapaks**, J. M. Carvas et al. // BMC Cardiovasc. Disord. 2009. - Vol. 9, N 12. - P. 1147-1203.

108. Murai, J. T. Maternal and fetal modulators of lipid metabolism correlate with the development of preeclampsia / J. T. Murai, E. Muzykanskiy, R. N. Taylor //' Metabolism. 1997. - Vol. 46. - P. 963-967.

109. In preeclampsia, the circulating factors capable of altering in vitro endothelial function precede clinical disease / J. Myers, G. Mires, M. Macleod, P. Baker // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 258-263.

110. L-arginine depletion in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant species / M. Noris, M. Todeschini, P. Cassis etri. // Hypertension. -2004. Vol. 43. - P. 614-622.

111. Maternal plasma level of endothelin is increased in preeclampsia / A. Nova, B. M. Sibai, J. R. Barton et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 165. - P: 724-727.

112. Serum sFltl:PlGF ratio, P1GF, and soluble endoglin levels in gestational proteinuria / A. Ohkuchi, C. Hirashima, S. Matsubara et al. // Hypertens Pregnancy.-2009.-Vol. 28, N l.-P. 95-108.

113. Orshal, J. M. Reduced endothelial NO-cGMP-mediated vascular relaxation and hypertension in IL-6-infused pregnant rats / J. M. Orrhal, R. A. Khalil // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 434-444.

114. Preeclampsia in lean normotensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes / E. Parretti, A. Lapolla, M. Dalfra et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 449-453. ;

115. Homocysteine and folic acid are inversely related in'vblack women with preeclampsia / T. E. Patrick, R. W. Powers, A. R. Daftary et al. // Hypertension. -2004.-Vol. 43.-P. 1279-1282.

116. Endothelial dysfunction, ADMA and insulin resistance in essential hypertension / F. Perticone, A. Sciacqua, R. Maio et al. // Int. J. Cardiol. 2009. -Vol. 23,N l.-P. 113-123.

117. Pope, A. J. Role of the PRMT-DDAH-ADMA axis in the regulation of endothelial nitric oxide production / A. J. Pope, K. Karuppiah, A. J. Cardounel // Pharmacol. Res. 2009. - Vol. 60, N 6. - P. 461 -465.

118. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk fc^-pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial /L. Poston, A. L. Briley, P. T. Seed et al. // Lancet. 2006. - Vol. 367. - P. 1145-1154.

119. Manifestations of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy / A. Pouta, A. L. Hartikainen, U. Sovio et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 825831.

120. Powers, R. Plasma homocysteine concentration is increased preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation / R. Powers, R. Evans, A. Majors//Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179.-P. 1605-1611.

121. Moderate hyperhomocysteinemia decreases ■ ^ndothelial-dependen<: vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice / R', W. Powers, R. E. Gandley, D. L. Lykins, J. M. Roberts et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 44. -P. 327-333.

122. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice / R. W. Powers, R. E. Gandley, D. L. Lykins, J. M. Roberts // Hypertension. 2004. - Vol. 44. - P. 327-333.

123. Raijmakers, M. T. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials / M. T. Raijmakers, R. Dechend, L. Poston // Hypertension. 2004; -Vol. 44.-P. 374-380.

124. Plasma homocysteine concentrations in eclamptic and preeclamptic african women postpartum / A. Rajkovic, K. Mahomed, M. R. Malinow et al. // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 94. - P. 355-360.

125. Moderate ascorbate deficiency increases myogenic tone of arteries from pregnant but not virgin ascorbate-dependent rats / R. J. Ramirez, C. A. Hubel, J. Novak et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 454-460.

126. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia / S. Rana, S. A. Karumanchi, R. J. Levine et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 50.-P. 137-142.

127. Nitric oxide production with preeclampsia / V. Ranta, L. Viinikka, E; Halmesmaki, O. Ylikorkala // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 93. - P. 442-445.

128. Roberts, J. M. Preeclampsia more than 1 disease: or is it? / J. M. Roberts, J, M. Catov // Hypertension. 2008. - Vol. 51, N 4. - P. 1231-1238.

129. Roberts, J. M. Insulin resistance in preeclampsia / J. M. Roberts, H. Gammill // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 341-342.

130. Roberts, J. M. Maternal fetal/placental interactions and abnormal pregnancy outcomes / J. M. Roberts, F. Von Versen-Iioeynck // Hypertension. 2007. -Vol. 49.-P. 15-16. i

131. Roberts, J. M. Preeclampsia: recent insights / J. M. Roberts, H. S. Gammill // Hypertension. 2005. - Vol. 46.-P. 1243-1249.

132. Summary of the NHLBI working group on research on hypertension during pregnancy / J. M. Roberts, G. Pearson, J. Cutler, M. Lindheimer // Hypertension. -2003.-Vol. 41.-P. 437-445.

133. Preeclampsia: an endothelial cell disorder / J. M. Roberts; R. N. Taylor, T. J. Musci et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 161. - P. 1200-1204.

134. Enhanced endothelin synthesis by endothelial cells exposed to sera from pregnant rats with decreased uterine perfusion / L. Roberts, B. La Marca, L. Fournier et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 615-618.

135. Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications / A. R. Rumbold, C. A. Crowther, R. R. Haslam et al. // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol. 354.-P. 1796-1806.

136. High blood pressure in pregnancy and coronary calcification / S. Sabour, F. Franx, A. Rutten, et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49, N 4. - P. 813-817.

137. Pregnant rats treated with a serotonin precursor have reduced fetal weight and lower plasma volume and kallikrein levels / S. P. Salas, A. Giacaman, W. Romero et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 50. - P. 773-779.

138. Time course of maternal plasma volume and hormonal changes in women with preeclampsia or fetal growth restriction / S. P. Salas, G. Marshall, B. L. Gutierrez, P. Rosso // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 203-208.

139. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop pre-eclampsia /' M. D. Savvidou, A. D. Hingorani, D. Tsikas et al. // Lancet. 2003. - Vol. 361. -P. 1511-1517.

140. Seely, E. W. Insulin resistance and its potential role in pregnancy-induced hypertension / E. W. Seely, C. G. Solomon // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 88.-P. 2393-2398.

141. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control study / N. C. Serrano, J. P. Casas, L. A. Diaz P*t al. // Flypertension. 2004. - Vol. 44. - P. 702-707.

142. Maternal and fetal serum nitric oxide (NO) concentrations in normal pregnancy, pre-eclampsia and eclampsia / A. H. Shaamash, E. D. Elsnosy, F. M. Makhlouf et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2000. - Vol. 68. - P. 207-214.

143. Shah, D. M. Role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia / D. M. Shah // Am. J. Physiol. Renal. PhysioU— 2005. Vol. 288: -P. 614-625.

144. Smith, C. L. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase activity modulates ADMA levels, VEGF expression, and cell phenotype / C. L. Smith // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003 - Vol. 308. - P. 984-989.

145. Glucose intolerance as a predictor of hypertension in pregnancy / C. G. Solomon, S. W. Graves, M. F. Greene, E. W. Seely // Hypertension. 1994. -Vol. 23.-P. 717-721.

146. Elevated asymmetric dimethylarginine concentrations precede clinical preeclampsia, but not pregnancies with small-for-gestational-age infants / P. D. Speer, R. W. Powers, M. P. Frank et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. -Vol. 198,N 1.-P. 112-117.

147. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion / H. Stepan, A. Unversucht, N. Wessel, R. Faber // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 818-824.

148. Stepan, H. Questionable role of the angiotensin II receptor subtype 1 autoantibody in the pathogenesis of preeclampsia / H. Stepan, T. Walther // Hypertension. 2007. - Vol. 50.-P. e3.t

149. Women with preeclampsia have higher plasma endothelin levels than women with normal pregnancies / R. N. Taylor, M. Varma, N. N. Teng, J. M. Roberts // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 71. - P. 1675-1677.

150. Insulin resistance and alterations in angiogenesis: additive insults that may lead to preeclampsia / R. Thadhani, J. L. Ecker, W. P. Mutter et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 988-992.

151. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia / R. Thadhani, W. P. Mutter, M. Wolf et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 770-775.

152. Thadhani, R. I. Hypertension during pregnancy: a disorder begging for pathophysiological support / R. I. Thadhani, R. J. Johnson, S. A. Karumanchi // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1250-1251.

153. Thadhani, R. I. Hypertension during pregnancy: a disorder begging for pathophysiological support / R. I. Thadhani, R. J. Johnson, S. A. Karumanchi // Hypertension.-2005.-Vol. 46.-P. 1250-1251.

154. Folate supplementation during pregnancy improves offspring cardiovascular dysfunction induced by protein restriction / C. Torrens, L. Brawley, F. W. Anthony et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 982-987.

155. Generation of reactive oxygen species by neutrophils and endothelial cell injury in normal and preeclamptic pregnancies / K, Tsukimori, K. Fukushima, A. Tsushima, H. Nakano // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 696-700.

156. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia / S. Venkatesha, M. Toporsian, C. Lam et al. // Nat. Med. 2006. - N 12. - P. 642649.

157. Patients with preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin ATI receptor / G. Wallukat, V. Homuth, T. Fischer et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 945-952.

158. Walsh, S. W. Eicosanoids in preeclampsia / S. W. Walsh // Prostagland. Leuk. Essent. Fatty Acids. 2004. - Vol. 70. - P. 223-232.

159. Walsh, S. W. Maternal-placental interactions of oxidative stress and antioxidants in preeclampsia / S. W. Walsh // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1998. -Vol. 16.-P. 93-104. i

160. Angiotensin II type 1 receptor agonistic antibodies-reflect fundamental alterations in the uteroplacental vasculature / T. Walther, G. Wallukat, A. Jank et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1275-1279.

161. Wang, A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis / A. Wang, S. Rana, S. A. Karumanchi // Physiology (Bethesda). 2009. - Vol. 24, N l.-P. 147-158.

162. Wang, Y. TNF alpha concentrations and mRNA expression are increased in preeclamptic placentas / Y. Wang, S. W. Walsh // J. Repror*. Immunol. 1996. -Vol. 32.-P. 157-169.

163. Digibind attenuates cytokine TNFalpha-induced endothelial inflammatory response: potential benefit role of digibind in preeclampsia / Y. Wang, D. F. Lewis, C. D. Adair et al. // J. Perinatol. 2009. - Vol. 29, N 3. - P. 195-200.

164. Inositol phosphoglycan P-type in preeclampsia: a novel marker? / P. J. Williams, K. Gumaa, M. Scioscia et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 84-89.

165. Woods, L. L. Importance of prostaglandins in hypertension during reduced uteroplacental perfusion pressure / L. L. Woods // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257.-P. R1558-R1561.

166. Xia, Y. Potential roles of angiotensin receptor-activating autoantibody in the pathophysiology of preeclampsia / Y. Xia, S. M. Ramin, R. E. Kellems // Hypertension. 2007. - Vol. 50. - P. 269-275.

167. Выражаю глубокую признательность заведующей клинико-диагностической лабораторией ОБУЗ «Курская горо некая клиническая больница №4» И. ТО. Ухановой за предоставленную возможность проведения биохимических исследований. ^ • I