Фармакологическая коррекция дефицита оксида азота при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Файтельсон, Александр Владимирович

• Файтельсон, Александр Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Файтельсон, Александр Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез остеопоротических нарушений

1.2. Медикаментозное лечение остеопоротических нарушений

1.3. Значение микроциркуляции, сосудистого эндотелия

в остеогенезе

1.4. Роль дефицита оксида азота в развитии дисфункции

эндотелия

1.5. Принципы фармакологической коррекции дисфункции

эндотелия и основные группы эндотелиопротективных препаратов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование генерализованного остеопороза

2.2. Моделирование переломов бедренной кости с последующим остеосинтезом

2.3. Гистоморфометрическая оценка изменений, происходящих при генерализованном остеопорозе

2.4. Определение уровня микроциркуляции в костной

ткани, проведение функциональных сосудистых проб и расчет коэффициента

эндотелиальной дисфункции

2.4.1. Вспомогательный лабораторный инструментарий

2.5. Биохимические маркеры дисфункции сосудистого эндотелия

2.6. Обоснование доз исследуемых препаратов и дизайн эксперимента

2.7. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО

ОСТЕПОРОЗА

3.1. Гистоморфометрическая оценка развития генерализованного гипоэстрогенного остеопороза

3.2. Результаты развития мироциркуляторных нарушений при экспериментальном гипоэстрогенном остеопорозе и исследование биохимических маркеров дисфункции сосудистого эндотелия

3.3. Комплексная оценка остеопротективных эффектов ингибитора АПФ эналаприла и блокатора ATI-рецепторов лозартана при экспериментальном генерализованном остеопорозе

3.4. Комплексная оценка остеопротективных эффектов тетрагидробиоптерина и клопидогреля на модели гипоэстрогенного остеопороза

3.5. Изучение остеопротективного действия этоксидола на модели генерализованного остеопороза в эксперименте с использованием результатов измерения микроциркуляции в кости, функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования

3.6. Комплексная оценка остеопротективного действия резвератрола при экспериментальном генерализованном остеопорозе

3.7. Изучение остеопротективного действия комбинации резвератрола с эналаприлом при экспериментальном

генерализованном остеопорозе

3.8. Изучение остеопротективного эффекта комбинации резвератрола с лозартаном при экспериментальном генерализованном остеопорозе

3.9. Комплексная оценка остеопротективного действия препарата кальций-ДЗ Никомед при экспериментальном генерализованном остеопорозе

3.10. Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментального остеопороза эналаприлом, лозартаном, этоксидолом, тетрагидробиоптерином, клопидогрелем, кальцием ДЗ, резвератролом

и комбинациями резвератрола с эналаприлом и лозартаном

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПЕРЕЛОМОВ НА ФОНЕ МОДЕЛИРОВАННОГО ГИПОЭСТРОГЕННОГО

ОСТЕОПОРОЗА

4.1 Комплексная оценка консолидации экспериментальных переломов на фоне моделированного гипоэстрогенного остеопороза

4.2. Оценка эффективности влияния ингибитора АПФ эналаприла и блокатора ATI-рецепторов лозартана на качество консолидации экспериментальных переломов на фоне

моделированного остеопороза

4.3. Оценка эффективности фармакотерапии экспериментальных остеопоротических переломов проксимальных метафизов бедренных костей тетрагидробиоптерином и клопидогрелем

4.4. Оценка эффективности воздействия влияния фитоалексина резвератрола на качество консолидации экспериментальных переломов на фоне моделированного остеопороза

4.5. Оценка эффективности комбинированной фармакологической коррекции резвератролом и эналаприлом экспериментальных остеопоротических переломов

4.6. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и лозартана на моделях экспериментальных остеопоротических переломов

4.7. Оценка эффективности фармакотерапии экспериментальных остеопоротических переломов проксимальных метафизов бедренных костей этоксидолом

и препаратом сравнения кальций-Дз

4.8. Анализ эффективности фармакологической коррекции экспериментальных остеопоротических переломов препаратами, обладающими эндотелиопротективными свойствами

в сравнении с кальцием ДЗ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AK - антагонист кальция

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

AT - ангиотензин

ГМК - гладкомышечные клетки

Г-Э - гематоксилин-эозин

ИКЖ - индивидуальный код животного

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

J1-0 - ложная операция

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОП - остеопороз

ПЕ - перфузионные единицы

цГМФ - циклический гуанозин-монофосфат

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

Int - интактное животное

L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир NO - оксид азота

NOx - стабильные метаболиты оксида азота NOS - синтаза оксида азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция дефицита оксида азота при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне»

Введение

Актуальность научного исследования. Остеопороз - одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета человека. По мнению экспертов ВОЗ, он занимает третье место после сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета в рейтинге главных медико-социальных проблем современности. Данная патология характеризуется низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, которая приводит к повышенной ломкости костей и, как следствие - к повышению риска переломов, изменениям в нервной системе и внутренних органах. Это определение было сформулировано на международных конференциях по остеопорозу в Копенгагене (1990 г.) и Гонконге (1993 г.) и является в настоящее время общепринятым [2, 32, 96].

Вероятность развития остеопоротических переломов в пожилом возрасте очень высока. С учетом возрастающей продолжительности жизни старение популяции ведет к двукратному увеличению частоты переломов бедра в период между 2005-2050 гг. [7, 122, 142, 194]. Достаточно сказать, что смертность при характерном для этого заболевания переломе шейки бедра в течение первых 6 месяцев после перелома достигает 30% [61, 118, 147].

С каждым годом растет число проводимых оперативных вмешательств по поводу переломов в метаэпифизарных зонах длинных трубчатых костей с применением разнообразных имплантатов, включая использование эндопротезов крупных суставов на фоне травматической патологии и ортопедических заболеваний. По имеющимся данным, на каждые пять операций первичного эндопротезирования приходится одно реэндопротезирование, что чаще всего связано с развитием асептической нестабильности на фоне остеопоротических нарушений в костной ткани [60, 76].

В настоящее время патогенетическая терапия остеопороза традиционно включает препараты, замедляющие костную резорбцию (эстрогены, кальцитонин), стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические стероиды), и препараты многопланового действия (витамин D) [89, 90, 112]. Это разграничение в известной мере условно, поскольку все они действуют в той или иной степени на оба процесса ремоделирования.

Однако увеличение частоты остеопороза и его осложнений показывает, что на сегодняшний день надежных методов медикаментозного лечения и профилактики этого заболевания нет. Все это указывает на актуальность поиска новых подходов к фармакологическим методам воздействия, а также обосновывает избранное направление исследования.

Положение о значительном вкладе микроциркуляции в процесс ремоделирования костной ткани является общепризнанным [25, 27, 46, 153, 247].

Как известно, строение микроциркуляторного русла костной ткани существенно отличается от морфологии сосудистого русла остальных тканей организма. Костные микрососуды имеют только эндотелий и не имеют мышечного и соединительнотканного слоев. Таким образом, именно эндотелий опосредует всю гуморальную регуляцию обмена между остеобластами, остеокластами и кровью [11, 24, 223].

В условиях повреждения тканей активируются процессы неоангиогенеза. Одним из основных условий для нормального течения ангиогенеза является повышение проницаемости эндотелия, что преимущественно связано с действием оксида азота (NO) [11, 24, 116, 233]. Повышение проницаемости сосудов необходимо для выхода белков плазмы крови, что приводит к образованию фибриновой основы для последующей миграции эндотелиоцитов. Главным механизмом регуляции процессов неоангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов, источником которых могут быть эндотелиальные клетки, тучные клетки, макрофаги и другие клетки. Под действием ангиогенных факторов происходит активация

эндотелиоцитов и миграция их за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов [110, 261].

Таким образом, одной из причин нарушения регионарного кровоснабжения является дисфункция эндотелия [31, 71, 107]. Следовательно, дисфункция эндотелия посредством нарушения микроциркуляции может приводить к нарушению процессов остеогенеза и остеорепарации, вызывая тем самым ряд остеологических заболеваний, в том числе и остеопороз [154, 258].

В свою очередь, среди активных факторов контроля микроциркуляции на передний план все чаще в последнее время выходит эндотелиальный механизм регуляции просвета и тонуса сосуда.

Экспериментальные исследования выявили положительные остеопротективные эффекты у ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов (AT) лозартана при остеопоротических нарушениях [25]. Данные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения веществ для целенаправленного фармакологического воздействия на дефицит оксида азота при остеопоротических изменениях.

Таким образом, все вышеизложенное указывает на актуальность исследования остеопротективного действия препаратов с доказанными положительными эндотелиотропными эффектами.

Цель исследования - изучение и анализ остеопротективных свойств препаратов, корректирующих дефицит оксида азота, при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне.

Задачи исследования:

1. Изучить развитие экспериментального остеопороза и дефицита оксида азота, вызванного двусторонней овариэктомией, с использованием

результатов оценки кровоснабжения костной ткани, функциональных сосудистых тестов, биохимических и гистологических исследований.

2. Изучить процессы консолидации экспериментальных остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости с использованием результатов оценки кровоснабжения костной мозоли, рентгенологических, биохимических и гистологических исследований.

3. Изучить остеопротективные эффекты эналаприла и лозартана на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости.

4. Изучить остеопротективные действие этоксидола на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости.

5. Изучить остеопротективное действие резвератрола на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости.

6. Изучить остеопротективное действие комбинаций резвератрола с эналаприлом и лозартаном на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости.

7. Изучить остеопротективное действие тетрагидробиоптерина на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости.

8. Изучить остеопротективное действие клопидогреля на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости.

9. Провести комплексную оценку морфофункциональных характеристик с помощью интегрального векторного анализа и выявить степень остеопротективного действия изучаемых препаратов на модели экспериментального остеопороза.

Научная новизна

В работе продемонстрировано, что развивающийся экспериментальный остеопороз через восемь недель после двусторонней овариэктомии характеризуется ухудшением кровоснабжения костной ткани, отрицательной динамикой морфологических показателей, наличием прямой зависимости между качеством кровоснабжения кости и микроархитектоникой, наличием признаков развития эндотелиальной дисфункции на основании функциональных тестов и биохимических исследований.

Было выявлено, что эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг, резвератрол в дозе 2 мг/кг, комбинации резвератрола с эналаприл ом и лозартаном, тетрагидробиоптерин в дозе 10 мг/кг, клопидогрел в дозе 3,3 мг/кг, вводимые ежедневно в течение восьми недель после двусторонней овариэктомии, обладая эндотелиотропной активностью, обладали также остеопротективным действием, что выражалось в предотвращении ухудшения внутрикостного кровоснабжения, благодаря чему изучаемые препараты способствовали замедлению истончения трабекул в спонгиозной костной ткани и предотвращению возникновения микропереломов.

Исследование впервые показало, что этоксидол, вводимый животным в дозе 12,5 мг/кг в течение восьми недель после двусторонней овариэктомии, не оказывает статистически значимого влияния на состояние кровоснабжения костной ткани проксимального метафиза бедра экспериментальных животных, а также не вызывает положительной динамики морфофункциональных и биохимических показателей на выбранной модели патологии.

В работе впервые выявлено, что эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг, резвератрол в дозе 2 мг/кг, комбинации резвератрола с эналаприлом и лозартаном, тетрагидробиоптерин в дозе 10 мг/кг, клопидогрел в дозе 3,3 мг/кг на модели экспериментальных остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости предотвращают ухудшение кровоснабжения в костной мозоли, а также

положительно влияют на качество и количество сращений экспериментальных переломов.

В ходе исследования впервые выявлено, что этоксидол в дозе 12,5 мг/кг не оказывает положительного влияния на кровоснабжение в костной мозоли и консолидацию экспериментальных переломов проксимального метафиза бедренной кости лабораторных животных.

Проведенная с помощью интегрального векторного анализа комплексная оценка остеопротективной активности препаратов позволила ранжировать их в зависимости от степени выраженности фармакологической активности на модели экспериментального остеопороза.

Таким образом, в результате выполнения диссертационного исследования разработан комплекс положений и целостных представлений о роли эндотелиальной дисфункции в процессах ремоделирования и репаративной регенерации костной ткани, а также патогенетически обоснованных подходов к фармакологической профилактике и коррекции их нарушений.

Научно-практическая значимость.

В работе доказана эффективность применения эналаприла, лозартана, резвератрола, комбинаций резвератрола с эналаприлом и лозартаном, тетрагидробиоптерина и клопидогреля для коррекции остеопоротических нарушений костей скелета и фармакотерапии остеопоротических переломов. В эксперименте доказано, что использование исследуемых препаратов и их комбинации позволяет нормализовать изменения соотношений сосудистых реакций в тестах эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. Данные препараты способствуют нормализации кровоснабжения костной ткани при развивающемся остеопорозе, замедлению отрицательной динамики микроструктурных изменений кости и биохимических показателей, улучшению процессов консолидации остеопоротических переломов проксимального метафиза бедра.

Результаты исследования позволяют рекомендовать проведение целенаправленных клинических испытаний эналаприла, лозартана, резвератрола, комбинаций резвератрола с эналаприлом и лозартаном, тетрагидробиоптерина и клопидогреля для изучения их фармакологической остеопротективной активности при остеопорозе и переломах костей скелета на его фоне.

Внедрение результатов исследования.

На основании данных диссертационной работы запланировано проведение целенаправленных клинических исследований эналаприла, лозартана, резвератрола и их комбинаций, тетрагидробиоптерина, клопидогрела в фармакологической коррекции остеопоротических нарушений при переломах костей.

Материалы диссертационного исследования, касающиеся эндотелио- и остеопротективной активности ингибитора АПФ эналаприла малеат («Рениприл» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Курск) и блокатор ATI-рецепторов лозартана калия («Блоктран» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), использованы в НИОКР ОАО

«Фармстандарт-Лексредства» (акт о внедрении от сентября 2008 г.). Также в лаборатории доклинических исследований Научно-исследовательского института Экологической медицины при Курском государственном медицинском университете применяется разработанный вспомогательный лаботарный инструментарий: «Стол для хирургических манипуляций на мелких лабораторных животных» и «Канюлированный стержень-кондуктор для проведения экспериментальных измерений» (акт о внедрении от 21 мая 2007 г.).

Полученные результаты используются в лекционных курсах кафедр фармакологии и травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»,

кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «Белгородский государственный университет».

Связь диссертационного исследования с темами научно-исследовательских работ организации.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Разработка и совершенствование методов лечения и профилактики остеопоротических нарушений с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов» на 2009-2013 гг., номер государственной регистрации темы - 01201051081.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Через восемь недель после двусторонней овариэктомии у самок крыс линии \Vistar развивается дисфункция эндотелия сосудов, в том числе кровоснабжающих костную ткань, которая сопровождается увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции и снижением концентрации в крови стабильных метаболитов оксида азота, как следствие - ухудшается кровоснабжение костной ткани, что ведет к развитию генерализованного остеопороза, проявляющегося истончением костных трабекул и возникновением в их структуре микропереломов.

2. Консолидация экспериментальных остеопоротических переломов проксимального метафиза бедра у самок крыс линии \Vistar протекает в условиях эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся снижением концентрации в крови стабильных метаболитов оксида азота, а также ухудшением кровоснабжения костной мозоли, что отрицательно сказывается на результатах их сращения и вдвое увеличивает число несращений костно-травматических повреждений.

3. Эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, лозартан в дозе 6 мг/кг, резвератрол в дозе 2 мг/кг на модели остеопороза, вызванного двусторонней овариэктомией, оказывают выраженное эндотелиопротективное действие,

предотвращают ухудшение кровоснабжения костной ткани бедра и обладают остеопротективным действием; на модели экспериментальных остеопоротических переломов указанные препараты увеличивают количество сращений костно-травматических повреждений.

4. Комбинированное использование резвератрола в дозе 2 мг/кг с эналаприлом в дозе 0,5 мг/кг и лозартаном в дозе 6 мг/кг по сравнению с монотерапией препаратами оказывает более выраженное положительное воздействие на морфофункциональные характеристики на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов.

5. Этоксидол в дозе 12,5 мг/кг на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов бедренной кости не влияет на морфофункциональные показатели эндотелиальной системы, не предотвращает ухудшения кровоснабжения костной ткани и костной мозоли, а также не обладает антиостеопоротическими свойствами, что негативно сказывается на результатах консолидации экспериментальных переломов бедра.

6. Тетрагидробиоптерин в дозе 10 мг/кг, клопидогрел в дозе 3,3 мг/кг на модели остеопороза, вызванного двусторонней овариэктомией, оказывают выраженное эндотелиопротективное действие, предотвращают ухудшение кровоснабжения костной ткани бедра и обладают остеопротективным действием; на модели экспериментальных остеопоротических переломов указанные препараты увеличивают количество сращений костно-травматических повреждений.

Апробация диссертации

Материалы работы были представлены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Республика Татарстан, г. Казань, 2012); на VIII и IX съездах травматологов-ортопедов России «Травматология и ортопедия XXI века» (Самара, 2006; Саратов, 2010); на III и IV конференциях по остеопорозу с международным участием «Проблема

остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006; 2009); на VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция - от молекулярных мишеней к органам и системным изменениям» (Ярославль, 2007); на VIII и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010); на региональной научно-практической конференции «Факультет последипломного образования: 20 лет на службе здравоохранения» (Курск, 2006); на 72-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2007); на 74-й научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: теория, практика инновации (Курск, 2009); на межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009); на межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009); на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск, 2010); на третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010); на межрегиональной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ, «Современные технологии лечения и реабилитации повреждений и заболеваний опорно-двигательной системы» (Курск, 2010); на заседаниях Курского регионального отделения ассоциации травматологов-ортопедов России (Курск, 2010, 2011, 2012).

Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии; травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии; клинической фармакологии; терапии ФПО; хирургии ФПО; гистологии, цитологии и эмбриологии; анатомии человека; оперативной хирургии с топографической анатомией; биоорганической

химии; инфекционных болезней и эпидемиологии; НИИ Экологической медицины Курского государственного медицинского университета; кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в составлении плана и дизайна исследования, в постановке цели и поиске путей её достижения. Им проведен подробный анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, выполнялись экспериментальные исследования на 905 самках белых крыс линии \Vistar с разделением их на группы: основные, сравнения и контрольные; выбраны критерии рандомизации. Диссертантом самостоятельно производился анализ и обобщение полученных результатов, составление графиков, таблиц и диаграмм, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия 80-90%.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 19 из них - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации. Получено 2 патента РФ на полезные модели, 4 патента РФ на изобретения, а также 5 удостоверений о рационализаторских предложениях.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследований экспериментального гипоэстрогенного остеопороза, результатов исследований

экспериментальных переломов при моделированном гипоэстрогенном остеопорозе и их обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 281 странице машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 112 рисунками. Библиографический список содержит 295 источников, из которых 119 отечественных и 176 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Файтельсон, Александр Владимирович

выводы

1. Через восемь недель после билатеральной овариэктомии у самок крыс линии \Vistar развивается нарушение функции эндотелия сосудов, в том числе микроциркуляторного русла костной ткани, свидетельством чего является увеличение коэффициента эндотелиальной дисфункции и снижение концентрации стабильных метаболитов оксида азота в крови. Значительно ухудшается кровенаполнение капилляров в костной ткани, что приводит к развитию генерализованного остеопороза, сопровождающегося истончением костных трабекул и возникновением в них микропереломов.

2. Консолидация экспериментальных остеопоротических переломов проксимального метафиза бедренной кости у самок крыс линии \Vistar по сравнению с аналогичными переломами у крыс без остеопороза протекает на фоне снижения концентрации стабильных метаболитов оксида азота в крови и уровня микроциркуляции в межотломковой зоне, что негативно сказывается на морфометрических показателях в области межотломковой мозоли, тем самым отрицательно отражаясь на результатах сращения переломов, приводя к увеличению вдвое числа неудовлетворительных исходов консолидации.

3. Эналаприл в дозе 0,5 мг/кг и лозартан в дозе 6 мг/кг на выбранных моделях патологии, обладая эндотелиопротективными эффектами, проявляющимися, несмотря на отсутствие влияния на концентрацию стабильных метаболитов оксида азота, в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, предупреждают ухудшение показателей микроциркуляции в костной ткани бедра и ткани костной мозоли при остеопоротических переломах, предотвращают уменьшение средней ширины костных трабекул и возникновение микропереломов, а также эффективно повышают количество положительных результатов консолидации остеопоротических переломов, то есть обладают остеопротективным действием.

4. Этоксидол в дозе 12,5 мг/кг на моделях экспериментального остеопороза и остеопоротических переломов проксимального метафиза бедра у самок крыс линии \Vistar не оказывает статистически значимого эндотелио-и остеопротективного воздействия.

5. Резвератрол в дозе 2 мг/кг обладает выраженным эндотелиопротективным действием на модели гипоэстрогенного остеопороза: эффективно снижает коэффициент эндотелиальной дисфункции, предотвращает снижение концентрации стабильных метаболитов оксида азота, а также предупреждает ухудшение регионарной микроциркуляции и истончение костных трабекул в костной ткани и костной мозоли при остеопорозе и переломах на его фоне, то есть обладает остеопротективной активностью.

6. Комбинации резвератрола в дозе 2 мг/кг с эналаприлом в дозе 0,5 мг/кг и с лозартаном в дозе 6 мг/кг обладают более выраженным, чем монотерапия резвератрол ом, эналаприлом и лозартаном, эндотелиопротективным действием, что выражается в более эффективном предотвращении увеличения коэффициента эндотелиальной дисфункции и снижения концентрации стабильных метаболитов оксида азота. При этом наблюдается статистически значимое повышение показателей микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра, а также увеличение параметров средней ширины костных трабекул и увеличение частоты сращения экспериментальных переломов, что свидетельствует о выраженном остеопротективном эффекте.

7. Тетрагидробиоптерин в дозе 10 мг/кг хотя и незначительно повышает коцентрацию стабильных метаболитов оксида азота, но обладает эндотелиопротективными свойствами, что благоприятно сказывается на показателе средней ширины трабекул в костной ткани проксимального метафиза бедренной кости и на сращении экспериметальных переломов, то есть обладает остеопротективным действием.

8. Клопидогрел в дозе 3,3 мг/кг, обладая эндотелиопротективным эффектом, заключающимся в предупреждении повышения коэффициента эндотелиальной дисфункции и снижении концентрации стабильных метаболитов оксида азота, при этом предотвращает ухудшение регионарной микроциркуляции и истончение костных трабекул в костной ткани и костной мозоли при остеопорозе и переломах на его фоне, то есть обладает остеопротективной активностью.

9. На модели экспериментального остеопороза результаты комплексной оценки морфофункциональных характеристик, а именно: уровня микроциркуляции и средней ширины трабекул в костной ткани проксимального метафиза бедра, коэффициента эндотелиальной дисфункции и концентрации стабильных метаболитов оксида азота, с помощью интегрального векторного анализа позволили выявить различную степень эффективности изучаемых препаратов и их комбинаций и выстроить их в следующем порядке увеличения активности: Кальций ДЗ < Этоксидол < Эналаприл < Клопидогрел < Тетрагидробиоптерин < Лозартан < Резвератрол < Резвератрол+Эналаприл < Резвератрол+Лозартан.

Практические рекомендации

В практике фармакологических лабораторий при изучении эндотелио-остеопротективных свойств разных лекарственных веществ рекомендуется использовать методику исследования эндотелиальной дисфункции, включающую комплекс физиологических, биохимических, морфологических методов и показателя эндотелиальной дисфункции - коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), а также рентгенологические обследования костей скелета при моделированной остеологической патологии.

Полученные экспериментальные результаты позволяют рекомендовать проведение широких клинических исследований резвератрола, эналаприла, лозартана и их комбинаций на добровольцах - лицах с явными остеопоротическими нарушениями различной этиологии.

Провести исследования клинической эффективности монотерапии указанными препаратами и сочетанного применения их у женщин с гипоэстрогенными состояниями в постклимактерическом периоде и у мужчин пожилого возраста.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Файтельсон, Александр Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абидова, К.Р. Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечнососудистой системы / К.Р. Абидова // Врачеб. дело. - 1999. - № 7/8. -С. 22-27.

2. Аврунин, А.С. Формирование остеопортических сдвигов в структуре костной ткани (Костные органы, структура костной ткани и её ремоделирование, концепция патогенеза остеопороза, его диагностика и лечение) / А.С. Аврунин, Н.В. Корнилов, А.В. Суханов - СПб., 1998. -68 с.

3. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - № 6, Ч. 2. - С. 66-74.

4. Бажин, М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни : дайджест / М.Н. Бажин. - В. Пышма : МО В. Пышма, 2000. - 51 с.

5. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. - М. : Инсайт полиграфик, 2002. - 86 с.

6. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. - 2000. - № 6. - С. 62-72.

7. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 8-11.

8. Блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 1. Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко [и др.] // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 1. - С. 90-98.

9. Блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко [и др.] // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 2. - С. 88-95.

10. Брикман, А. Нарушение обмена кальция и фосфора у взрослых /

A. Брикман // Эндокринология : пер. с англ. / под ред. Н. Лавина. - М. Практика, 1999. - С. 413-454.

11. Брошусь, В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. - 2003. - № 4. -С. 3-11.

12. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний /

B.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. - 2001. - № 3. - С. 202-208.

13. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии / H.H. Соболева, Т.В. Балахонова, А.Н. Рогоза [и др.] // Кардиология. - 1998. - Т. 38, № 3. _ с. 44-47.

14. Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном на функциональное состояние магистральных артерий у амбулаторных больных с артериальной гипертонией / Я.А. Орлова, Б.Д. Кулиев, А.Н. Рогоза [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2004. - Т. 10, № 4. - С. 202-205.

15. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, A.A. Семенкин, С.М. Юдин [и др.] // Терапевт, арх. - 2000. - № 1. - С. 40-44.

16. Внутренние болезни / под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа [и др.]. - М. : Медицина, 1997. - Т. 9. - С. 348-371.

17. Гавриков, H.A. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / H.A. Гавриков. - Ростов н/Д : Феникс, 2001. - 256 с.

18. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е. Галаган, A.B. Широколова,

A.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70.

19. Гентер, Д. Болезни костей и нарушение минерального обмена у детей / Д. Гентер // Эндокринология : пер. с англ./ под ред. Н. Лавина. - М. : Практика, 1999. - С. 480-516.

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1998. - 459 с.

21. Гогин, Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин // Клинич. медицина. - 1998. - Т. 70, № 11. - С. 10-13.

22. Гомазков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 2. - С. 50-58.

23. Горская, Ю.Ф. Возрастные изменения в популяции индуцибельных остеогенных клеток-предшественнников / Ю.Ф. Горская, Е.Ю. Шуклина,

B.Г. Нестеренко // Бюл. эксперим. биологии. - 2002. - № 2. - С. 180-182.

2+ 4-

24. Грибкова, И.В. NO активирует Ca -активируемый К ток

гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-

зависимый механизм / И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков //

Кардиология. - 2002. - № 8. - С. 34-39.

25. Гудырев, О.С. Остеопротективное действие эналаприла и лозартана при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / О.С. Гудырев ; Курск, гос. мед. ун-т. -Курск, 2008. - 22 с.

26. Дворецкий, Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д.П. Дворецкий // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1999. - Т. 85, № 9/10. - С. 1267-1277.

27. Дедов, И.И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения : метод, пособие для врачей / И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова. - М., 2002. - 60 с.

28. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартерэктомии / П.П. Голиков, B.J1. Леменев, В.В. Ахметов [и др.] // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - № 4. -С. 28-33.

29. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, A.A. Соколов [и др.] // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 6. - С. 31-33.

30. Динамика процессов репаративной регенерации при диафизарных переломах длинных трубчатых костей (экспериментальное исследование) /А. С. Аврунин, Н. В. Корнилов, А. М. Смирнов [и др.] // Травматология и ортопедия России. - 1994. - № 2. - С. 111-120.

31. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова [и др.] // Кардиология. - 2005. -Т. 45, № Ю.-С. 101-104.

32. Дыдыкина, И.С. Роль витамина D в лечении остеопороза / И.С. Дыдыкина // Соврем, ревматология. - 2008. - № 1. - С. 12-16.

33. Ершова, О.Б. Возможные перспективы комплексного использования кальцитонина лосося при остеопорозе / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 8.

34. Ершова, О.Б. Остеопороз - возможности профилактики системного остепороза / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 8.

35. Заявка 2003102335 Российская Федерация, МГЖ7 А61В 17/68. Канюлированный винт-стержень для внеочагового остесинтеза / С.А.Исламов С. А. Р.И. Еникеев, В.Н. Дергунов, A.C. Амельченя. -№2003102335 ; заяв. 04.10.2005, Link. - 1 с.

36. Зодионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева,

A.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. - 2002. - № 1. - С. 11-15.

37. Зоткин, Е. Сравнительная эффективность пероральных бифосфанатов при постменопаузальном остеопорозе (по результатом ретроспективного исследования VIBE) / Е. Зоткин, И.Зубкова // Врач. - 2009. - № 3.

38. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 4. -С. 58-67.

39. Изучение антигипоксической активности новых соединений производных винилимидазола / E.H. Стратиенко, Н.П. Катунина, Н.Ф. Петухова, C.B. Ромащенко // Кубан. науч. мед. вестн. - 2009. -№ 8. - С. 79-80.

40. Казакова, Г.Г. Клиническое наблюдение успешного применения кальцитонина лосося (миакальцика) при псориатическом артрите / Г.Г. Казакова, Т.К. Гаскина // Клин, фармакология и терапия. - 2001. -№ 1. - С. 59-60.

41. Капелько, В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // Рус. мед. журн. -2003.-Т. 11, №21.-С. 1185-1188.

42. Кательницкая, Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хашиева, С.А. Плескачев // Рос. кардиол. журн. -2005,-№6.-С. 71-76.

43. Клиническая эффективность лозартана калия и его комбинации с гидрохлортиазидом при гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла / В.И. Подзолков, Е.А. Сон,

B.А. Булатов, В.И. Маколкин // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 11. -

C. 18-22.

44. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б.И. Гельцер, С.В. Савченко, В.Н. Котельников, И.В. Плотникова // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 4. -С. 24-28.

45. Комплексная оценка эффективности лозартана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я.И. Коц, П.Ю. Галин, Л.Г. Вдовенко [и др.] // Клинич. фармакология и терапия. - 2001. - № 4. - С. 73-75.

46. Корокин, М.В. Моделирование гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, Л.В. Корокина, Т.Г. Покровская // Университетская наука: взгляд в будущее : материалы юбилейн. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН. - Курск, 2006. - Ч. 2. - С. 231.

47. Корокин, М.В. Путь фармакологической коррекции патогенетических нарушений метаболизма оксида азота при моделировании эндотелиальной дисфункции : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.25 / М.В. Корокин ; 1-й Моск. гос. мед. ун-т. - М., 2012. - 48 с.

48. Кочкаров, В.И. Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 14.00.25 / В.И. Кочкаров ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2009. - 46 с.

49. Лесняк, О.М. Медикаментозные методы лечения остеопороза / О.М. Лесняк // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 2.

50. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, А.В. Клименков, Е.Л. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2002. - № 4. - С. 30-31.

51. Личман, А.Н. Дисфункция эндотелия при сочетании ишемической болезни сердца и гипертонической болезни / А.Н. Личман, А.И. Силаков, В.М. Березов//Врачеб. дело. - 2001. - № 1.-С. 137-138.

52. Лутай, М.И. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции. Ч. 2. Дисфункция эндотелия -ключевое звено патогенеза сердечно-сосудистой патологии и возможные пути ее коррекции (роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) / М.И. Лутай, В.А. Слободской // Укр. кардиол. журн. - 2001. - № 4. - С. 91-96.

53. Майчук, Е.Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Рус. мед. журн. : Кардиология.-2005.-Т. 13, № 19.-С. 1287-1291.

54. Маколкин, В.И. Лечение гипертонической болезни / В.И. Маколкин // Врач. - 2005. - № 2. - С. 12-15.

55. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 12. -С. 62-80.

56. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 2005. - № 4. -С. 72-77.

57. Медведев, Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю.В. Медведев, А.Д. Толстой. -М. : Терра Календер и Промоушн, 2000. - С. 74-75.

58. Метельская, В.А. Возможности лабораторной оценки N0-продуцирующей функции эндотелия / В.А. Метельская /Клинич. и лаб. диагностика. - 2004. - №9. - С. 86.

59. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. -М. : Визарт, 2004.- 136 с.

60. Минушкина, Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 3. - С. 68-76.

61. Миронов, С.П. Остеопороз как медико-социальная проблема /

С.П. Миронов // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии : материалы III конф. с междунар. участием (14-15 фев. 2006 г., г. Москва). - М. : ЦИТО им. Н.Н. Приорова, 2006. - С. 4.

62. Михайлов, Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин // Остеопороз и остеопатии. - 1999. - № 3. - С. 2-6.

63. Моисеев С.В. Антирезорбтивные средства и остеопоротические переломы / С.В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. - 2004. -№ 11.-С. 5-7.

64. Моисеев, С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / С.В. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Врач. - 2002. - № 1. - С. 4-5.

65. Моругова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление / Т.В. Моругова, Д.Н. Лазарева // Эксперим. и клин, фармакология. - 2000. - Т. 63. - № 1. - С. 71-75.

66. Насонов, Е.Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 3. - С. 18-20.

67. Насонов, Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 3. - С. 42-47.

68. Насонов, Е.Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клинич. медицина, - 1998.-Т. 70, № 11.-С. 4-10.

69. Насонов, Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. - 1998. - № 6. -С. 1176-1180.

70. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 31-38.

71. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - № 4. - С. 28-32.

72. Небиеридзе, Д.В. Перспективы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении артериальной гипертензии / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Фарматека. - 2004. -№6.-С. 89-92.

73. Новиков, В.И. Влияние эналаприла на клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертонией / В.И. Новиков, И.В. Милягина // Терапевт, арх. - 2000. - Т. 72, № 2. - С. 63-64.

74. Ольбинская, Л.И. Влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Данилогородская // Врач. - 2004. - № 1. - С. 39-42.

75. Описание к авторскому свидетельству на изобретения СССР № 1337076,

п

МПК А 61 D 3/00. Стол хирургический для экспериментальных животных / Т.Н. Джапаридзе, Г.Г. Одишвили, Г.Д. Пагава, К.Н. Барабадзе ; заявитель НИИ эксперимент, и клинич. хирургии им. К.Д. Эристави. -№ 3954602/30-15 ; заявл. 20.09.1985 ; опубл. 15.09.1987, Бюл. № 34. - 4 с.

76. Описание к авторскому свидетельству на изобретения СССР № 201595, МПК7 А61В 17/68. Устройство для фиксации подопытных животных /

A.M. Романов, Л.И. Кураев, Н.Д. Канахин ; заявитель Всесоюз. НИИ мясной промышленности. - № 1049662/30-15 ; заяв.18.01.1966 ; опубл. 08.09.1967, Бюл. № 18.-3 с.

77. Остеопороз как фактор риска асептической нестабильности при эндопротезировании тазобедренного сустава / С.С. Родионова,

B.И. Нуждин, А. К. Морозов [и др.] // Вестн. травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2007. - № 2. - С. 35-40.

78. Панюшин, C.K. Горманотропные свойства солнечного света и

токсичность солнцезащитной косметики / С.К. Панюшин // Мед. картотека. - 2004. - Режим доступа : http://www.medka.ru/archive/a041104.html.

79. Патент 2252723 Российская Федерация, МПК7 А61В 17/88. Способ дистального блокирования канюлированных стержней при интрамедуллярном остеосинтезе длинных трубчатых костей /

A.A. Файзулин, В.А. Поваров ; патентообладатель ГОУ ВПО Башкир, гос. мед. ун-т Минздрава РФ. - № 2004121737/14 ; заяв.07.07.2004 ; опубл. 27.05.2005, Link. - 2 с.

80. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия // Дисфункция эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // СПбГМУ. - 2003. - С. 4-38.

81. Плавинский, C.JI. О людях и цифрах. Обучение статистике: чему, кого и как учить? / C.JI. Плавинский // Междунар. журн. мед. практики. - 2006. -Вып. 2.-С. 9-16.

82. Подзолков, В.И. Антагонисты ATI рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон // Артериал. гипертензия. - 2005. - Т. 11, № 3. - С. 207-210.

83. Подзолков, В.И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В.И. Подзолков,

B.А. Булатов // Фарматека. - 2004. - № 6. - С. 79-85.

84. Покровская, Т.Г. Роль фармакологической коррекции метаболического пути L-aprnHHHa/NO при моделировании дефицита оксида азота / Т.Г. Покровская // Кубан. науч. мед. вестн. - 2008. - № 4. -

C. 122-125.

85. Поливода, С.Н. Эндотелиопротективные эффекты эналаприла у больных гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, A.A. Черепок, Ю.Н. Писанко // Врачеб. дело. - 2001. - № 2. - С. 136-137.

86. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина-П 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JT.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова [и др.] // Кардиология. - 2000. - № 11. - С. 28-32.

87. Полонский, В.М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана / В.М. Полонский // Фарматека. - 2002. - № 7/8. - С. 3-9.

88. Применение кальция и витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе / Л.Я. Рожинская, Л.К. Дзеранова, Е.И. Марова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2001. - № 1. - С. 29-33.

89. Применение фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения dioscorea deltoidea в сочетании с эналаприлом при экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, A.M. Носов, М.В. Покровский [и др.] // Науч.-мед. вестн. Централ. Черноземья. - 2006. - № 24. - С. 159-167.

90. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / B.C. Зодионченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова // Кардиология. - 2000. - № 10. -С. 38-41.

91. Рожинская, Л.Я. Бивалос (стронция ранелат) - инновационный препарат в лечении постменопаузального остеопороза / Л.Я. Рожинская // Фарматека. - 2007. - № 12. - С. 10-15.

92. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз : практ. рук. для врачей / Л.Я. Рожинская. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Издатель Мокеев, 2000. -195 с.

93. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2002. - № 5. - С. 74-81.

94. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д.Л. Сонин, A.B. Сыренский,

М.М. Галагудза [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2002. - № 6. -С. 57-64.

95. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская [и др.] // Кардиология. - 2002. - Т. 42, № 11. - С. 73-84.

96. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

97. Саприн, А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии. - 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

98. Скрипникова, И.А. Остеопороз и ревматические заболевания / И.А. Скрипникова, Е.Л. Насонов // Мед. новости. - 1997. - № 2. -С. 9-10.

99. Смирнов, Л.Д. Современные средства и методы антиоксидантной фармакотерапии. 1. Гетероароматические антиоксиданты -универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии» / Л.Д. Смирнов // Энциклопедия инженера-химика. - 2007. - № 5. -С. 16-24.

100. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, А.В. Маренич [и др.] // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 12. - С. 91-103.

101. Спиричев, В.Б. Витамины и минеральные вещества в комплексной профилактике и лечении остеопороза / В.Б. Спиричев // Вопр. питания. -

2003. -№ 1.-С. 34-43.

102. Сравнительная оценка антигипертензивного и кардиопротективного эффектов лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом / Л.Г. Ратова, Д.М. Атауллаханова, С.Н. Толпыгина, И.Е. Чазова // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). -

2004,-№2.-С. 26-32.

103. Стабровская, Н. В. Исследование эндотелио- и остеопротективных эффектов некоторых антиоксидантов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Н.В. Стабровская ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2011. - 22 с.

104. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.Б. Симоненко, А.Я. Фисун, A.A. Михайлов [и др.] // Клинич. медицина. - 2004. - № 7. - С. 48-55.

105. Торопцова, Н.В. Частота периферических переломов среди женщин в постменопаузе / Н.В. Торопцова, Н.В. Демин, Л.И. Беневоленская // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии : материалы III конф. с междунар. участием (14-15 фев. 2006 г., г. Москва). - М. : ЦИТО им. H.H. Приорова, 2006. - С. 21.

106. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. - М. : Изд-во РАМН, 1999. - 608 с.

107. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Н. Кудряшова [и др.] // Кардиология. - 2000. - Т. 40, №6.-С. 14-17.

108. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - 4-е изд. - М., 1993. -С. 331-332 ; 544.

109. Цепелев, В.Ю. Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / В.Ю. Цепелев ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2009 - 22 с.

110. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. -2001. -Т. 9, № 2. - С. 88-90.

111. Шилин, Д.Е. Кальций, Витамин D и формирование здорового скелета : учеб. пособие для врачей, клинич. ординаторов, интернов, студентов / Д.Е. Шилин. - М., 2008. - 60 с.

112. Шишлянникова, JT. М. Применение корреляционного анализа в психологии / JI.M. Шишлянникова // Психол. наука и образование. -2009.-№ 1.-С. 98-107.

ПЗ.Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериал. гипертензия. - 2002. - Т. 8, № 2. - С. 45-49.

114. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т. Агеев, А.Т. Овчинников,

B.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Consilium medicum. -2001. - Т. 3, № 2. -

C. 61-65.

115. Эффективность бивалоса (стронция ранелата) у больных Постменопаузальным остеопорозом, не принимающих добавки кальция и витамин D / JI.A. Марченкова, А.В. Древаль, И.В. Крюкова [и др.] // Проблемы эндокринологии. -2010. - № 1.-С. 35-41.

116. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А.Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е.Б. Сивкова [и др.] // Кардиология. -2001.-Т. 41, № 1.-С. 34-38.

117. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанногипертензивных крыс / Т.И. Пономарева, О.Н. Хохлова, Е.А. Туховская, А.Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. - № 3. - С. 275-278.

118. Юренева, С.В. Постменопаузальный остеопороз. Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза / С.В. Юренева // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 9.

119. Эндотелиоперотективные эффекты L-аргинина при экспериментальном моделирновании дефицита оксида азота / М.В. Покровский. Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Эксеперим. и клинич. фармакология. - 2008. - Т. 71, № 2. - С. 29-31.

120. Abnormal bone growth and selective translational regulation in basic fibroblast growth factor (FGF-2) transgenic mice / J.D. Coffin, R.Z. Florkiewicz, J. Neumann [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 1995. - Vol. 6. -P. 1861-1873.

121. Abrahamsen, B. Excess mortality following hip fracture: a systematic epidemiological review / B. Abrahamsen // Osteoporos Int. - 2009. -Vol. 20, N 10.-P. 1633-1650.

122. Abrahamsen, B. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate. A registered-based national cohort / B. Abrahamsen, P. Eiken, R. Eastell // J. Bone Miner Res. - 2009. - Vol. 24. - P. 1095-1102.

123. Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2 / H. Kawaguchi, K. Nakamura, Y. Tabata [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 875-880.

124. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A. Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, N 20. - P. 2349-2354.

125. Adachi, J.D. Impact of prevalent fractures on quality of life: baseline results from the global longitudinal study of osteoporosis in women / J. D. Adachi // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85, N 9. - P. 806-813.

126. Adhesion of hematopoietic progenitor cells to human bone marrow or umbilical vein derived endothelial cell lines: a comparison / P.M. Rood, W.R. Gerritsen, D. Kramer [et al.] // Exp. Hematol. - 1999. - Vol. 27. -P. 1306-1314.

127. Angiotensinconverting enzyme inhibitors and ATlreceptor antagonist restore nitric oxide synthase (NOS) activity and neuronal NOS expression in the

adrenal glands of spontaneously hypertensive rats / F. Qadri, T. Arens, E.C. Schwartz [et al.] 11 Jpn. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 85. - P. 36-59.

128. Antagonism of ANGII type 1 receptors protects the endothelium during the early stages of renal hypertension in rats / J. Hoshino, T. Nakamura, T. Kurashina [et al.] // Amer. J. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. 1950-1957.

129. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide

production and inhibits angiogenesis / S. Verma, C.H. Wang, S.H. Li, [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 913-919.

130. Association of Low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study / B.A. Lenart, A.S. Neviaser S. Lyman, [et al.] // Osteoporosis Int. - 2009. - Vol. 20. - P. 1457-1458.

131. Atkins, G.J. Strontium ranelate promotes an osteocyte-like phenotype from human primary osteoblasts ex vivo / G.J. Atkins, K.J. Welldon, D.M. Findlay // J. Calcified Tissue Int. - 2007. - Vol. 80 (suppl. 1). - P. 71-72.

132. Auditory ossicle abnormalities and hearing loss in the toothless (osteopetrotic) mutation in the rat and their improvement after treatment with colony-stimulating factor-1 / S. Aharinejad, K. Grossschmidt, P. Franz [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14. - P. 415-423.

133. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr. Hypertens. Rep. -

2001.-Vol. 3.-P. 322-330.

134. Basic fibroblast growth factor induces angiogenesis in vitro / R. Montesano, J.D. Vassalli, A. Baird [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1986. -Vol. 83.-P. 7297-7301.

135. Basic fibroblast growth factor stimulates osteoclast recruitment, development, and bone pit resorption in association with angiogenesis in vivo on the chick chorioallantoic membrane and activates isolated avian osteoclast resorption in vitro / P. Collin-Osdoby, L. Rothe, S. Bekker [et al.] // J. Bone Miner. Res. -

2002.-Vol. 17.-P. 1859-1871.

136. Bilateral fractures of the femur diaphysis in a patient with rheumatoid

arthritis on long-term treatment with alendronate: clues to the mechanism of increased bone fragility / M.P. Somford, F.W. Draijer, B.J. Thomassen [et al.] // J. Bone Miner Res. - 2009. - Vol. 24. - P. 1736-1740.

137. Blumsohn, A. The effects of calcium supplementation on the circadian rhythm of bone resorbtion / A. Blumsohn, K. Herrington, R.A. Hannow // J. Clin. Endocrinol. -1994. - Vol. 79. - P. 730-735.

138. BMP signaling components are expressed in human fracture callus / P. Kloen, P.M. Di, O. Borens [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 33. - P. 362-371.

139. Bolus or weekly zoledronic acid administration does not delay endochondral fracture repair but weekly dosing enhances delays in hard tissue remodeling / M.M. McDonald, S. Dulai, C. Godfrey [et al.] // J. Bone. - 2008. - Vol. 43. -P. 653-662.

140. Bone endothelial cells as estrogen targets / M.L. Brandi, C. Crescioli, A. Tanini [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 1993. - Vol. 53. - P. 312-317.

141. Bone morphogenetic proteins stimulate angiogenesis through osteoblast-derived vascular endothelial growth factor A / M.M. Deckers, R.L. van Bezooijen, G. van der Horst [et al.] // Endocrinology. - 2002. -Vol. 143.-P. 1545-1553.

142. Bone morphogenic protein 4 produced in endothelial cells by oscillatory shear stress stimulates an inflammatory response / G.P. Sorescu, M. Sykes, D. Weiss [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 31128-31135.

143. Bone regeneration via a mineral substrate and induced angiogenesis / W.L. Murphy, C.A. Simmons, D. Kaigler, D.J. Mooney // J. Dent. Res. -2004.-Vol. 83.-P. 204-210.

144. Bostrom, M.P. Transforming growth factor beta in fracture repair / M.P. Bostom, P. Asnis // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1998. - Vol. 355. -P. 124-131.

145. Brandi, M.L. Vascular biology and the skeleton / M.L. Brandi, P. Collin-

Osdoby // J. Bone Miner. Res. - 2006. - Vol. 21.-P. 183-192.

146. Burge, R. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-2025. / Burge R. // J Bone Miner Res. -2007. -Vol. 22, N3.-P. 465-75.

147. Carano, R.A. Angiogenesis and bone repair / R.A. Carano, E.H. Filvaroff // Drug Discov. Today. - 2003. - Vol. 8. - P. 980-989.

148. Carmeliet, P. Angiogenesis in health and disease / P. Carmeliet // Nat. Med. -2003.-Vol. 9.-P. 653-660.

149. Carmeliet, P. Molecular basis of angiogenesis. Role of VEGF and VE-cadherin / P. Carmeliet, D. Collen // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. -Vol. 902. - P. 249-262.

150. Caverzasio, J. Strontium ranelate increases osteoblast replication through activation of an original cellular mechanism / J. Caverzasio // J. Calcified Tissue Int. - 2007. - Vol. 80 (suppl 1). - P. 74.

151. Center, J.R. Risk of subsequent fracture after low-trauma fracture in men and women / J.R. Center // JAMA. - 2007. - Vol. 297, N 4. - P. 387-394.

152. Changes in trabecular bone, hematopoiesis and bone marrow vessels in aplastic anemia, primary osteoporosis, and old age: a comparative histomorphometric study / R. Burkhardt, G. Kettner, W. Bohm [et al.] // Bone. - 1987. - Vol. 8. - P. 157-164.

153. Childs, S.G. Osteonecrosis: death of bone cells / S.G. Childs // Orthop. Nurs. -2005.-Vol. 24.-P. 295-301.

154. Chondroprotective action of salmon calcitonin in experimental arthropathies / J.E. Badurski, W. Schwamm, J. Popko [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 1991. -Vol. 49. - P. 27-34.

155. Chung, N.A. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damage/dysfunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension / N.A. Chung, D.G. Beevers, G. Lip // Blood Press. - 2004. -Vol. 13, N3,-P. 183-189.

156. Clemens, T.L. Principles of bone biology / T.L. Clemens. - San Diego : Academic Press. - 1996. - 605 p.

157. Clinical evaluation of medicinal products for acceleration of fracture healing in patients with osteoporosis / J. Goldhahn J, W. H. Scheele, B. H. Mitlak [et al.] // J. Bone. - 2008. - Vol. 43. - P. 343-347.

158. Cloned endothelial cells from fetal bovine bone / E.A. Streeten, R. Ornberg, F. Curcio [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. - 1989. - Vol. 86. -P. 916-920.

159. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study) / T.J. Anderson, E. Elstein, H. Haber [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 60-66.

160. Conditional inactivation of VEGF-A in areas of collagen2al expression results in embryonic lethality in the heterozygous state / J.J. Haigh, H.P. Gerber, N. Ferrara, E.F. Wagner // Development. - 2000. - Vol. 127. -P. 1445-1453.

161. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunction with endothelin ETA receptor blockade / J.P.J. Halcox, K.R.A. Nour, G. Zalos [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 969-976.

162. Curban, G.C. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and risk symptomatic kidney stones / G.C. Curban, , W.C. Willett, E.B. Rimm // New Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 833-838.

163. De la Sierra, A. Angiotensin receptor blockers in hypertension and cardiovascular diseases / A. de la Sierra // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2006. - Vol. 4, N 1. - P. 67-73

164. Decreased bone anabolic effect of basic fibroblast growth factor at fatty marrow sites in ovariectomized rats / S. Pun, R.L. Dearden, A.M. Ratkus [et al.] // Bone. - 2001. - Vol. 28. - P. 220-226.

165. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and

bioactivity in human aortic endothelial cells / S.K. Venugopal, S. Devaraj, I. Yuhanna, [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1439-1441.

166. Diamond, F.B. Disorders of calcium metabolism in newborn and infant / F.B. Diamond, A.W. Root // In Pediatric endocrinology. - 2002. - P. 97-110.

167. Differences in sulfation patterns of heparan sulfate derived from human bone marrow and umbilical vein endothelial cells / T. Netelenbos, A.M. Drager, B. van het Hof [et al.] // Exp. Hematol. - 2001. - Vol. 29. - P. 884-893.

168. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta. Cardiol. - 2004. -Vol. 59, N5.-P. 555-564.

169. Disruption of the fibroblast growth factor-2 gene results in decreased bone mass and bone formation / A. Montero, Y. Okada, M. Tomita [et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 1085-1093.

170. Doetsch, A.M. The effect of calcium and vitamin D3 supplementation on the healing of the proximal humerus fracture: A randomized placebo-controlled study / A.M. Doetsch, J. Faber, N. Lynnerup [et al.] // Calcuf Tissue Int. -2004,-Vol.75.-P. 183-188.

171. Ducy, P. Science / P. Ducy, Th. Schrimke, G. Karsenty // Science. - 2000 -2000. - Vol. 289. - P. 1501-1504.

172. Effect of alendronate on fracture healing and bone remodeLing in dogs / C. Peter, W. Cook, D. Nunamaker [et al.] // J. Orthop. Res. - 1996. - Vol. 14. -P. 74-79.

173. Effect of human endothelial cells on human bone marrow stromal cell phenotype: role of VEGF? / F. Villars, L. Bordenave, R. Bareille, J. Amedee // J. Cell. Biochem. - 2000. - Vol. 79. - P. 672-685.

174. Effect of treatment on flow dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension / M.L. Muiesan, M. Salvetti, C. Monteduro [et al.] // Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 575-580.

175. Effect of vascular endothelial growth factor in fracture healing / T.W. Chu, Z.G. Wang, P.F. Zhu [et al.] // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai KeZaZhi. -2002.-Vol. 16.-P. 75-78.

176. Effectiveness of bisphosphonates on nonvertevral and hip fractures in the

first year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study / S. Silverman, N. Warts, P. Delmas [et al.] // Osteoporosis Int. - 2007. -Vol. 18.-P. 25-34.

177. Effects of ACE inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies / G. Desideri, C. Fern, C. Bellini [et al.] // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 81-86

178. Effects of candesartan cilexetil and enalapril on structural alterations and endothelial function in small resistance arteries of spontaneously hypertensive rats / D. Rizzoni, E. Ported, G. Bettoni [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1998.-Vol. 32.-P. 798-806.

179. Effects of FGF-2 on metaphyseal fracture repair in rabbit tibiae / W.J. Chen,

S. Jingushi, I. Aoyama [et al.] // J. Bone Miner. Metab. - 2004. - Vol. 22. -P. 303-309.

180. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells / O. Hernandez-Perera, D. Perez-Sala, J. Navarro-Antolin [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. -Vol. 101.-P. 2711-2719.

181. Expression of vascular endothelial growth factors and their receptors during osteoblast differentiation / M.M. Deckers, M. Karperien, C. van der Bent [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 1667-1674.

182. Feinstein, A. R. Clinical biostatistics: a survey of statistical procedures in general medical journals / A. R. Feinstein // Clin. Phamacol. Ther. - 1974. -Vol. 15.-P. 97-107.

183. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 669-676.

184. Ferrara, N. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis / N. Ferrara, H.P. Gerber // Acta. Haematol. - 2001. - Vol. 106. - P. 148-156.

185.Findlay, D.M. Mechanisms of bone loss in rheumatoid arthritis / D.M. Findlay, D.R. Haynes // Mod. Rheumatol. - 2005. - Vol. 15. -P. 232-240.

186. Fracture healing as a post-natal developmental process: molecular, spatial, and temporal aspects of its regulation / I.C. Gerstenfeld, D.M. Cullinane, G.L. Barnes [et al.] // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol. 88. - P. 873-884.

187. Free radical production by dysfunctional eNOS / M.C. Verhaar, P.E. Westerweel, A.J. van Zanneveld, T.J. Rabelink // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 494-495.

188. Frost H.M. The Microdamage (MDx) Connection / H.M. Frost // The Utah Paradigm of Skeletal Phisiology. - Greece : ISMNI, 2004. - Vol. 4. - P. 208219

189. Frost, H.M. The biology of fracture healing. An overview for clinicians. Part 1 / H.M. Frost // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1989. - Vol. 248. - P. 283293.

190. Glowacki, J. Angiogenesis in fracture repair / J. Glowacki // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1998. - Vol. 355. - P. 82-89.

191. Growth factor regulation of fracture repair / G.L. Barnes, P.J. Kostenuik, L.C. Gerstenfeld, T.A. Einhorn // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14. -P. 1805-1815.

192. Griffits, P.W. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism / P.W. Griffits, D.J. Stuehr // Ann. Rev. Physiol. - 1995. - Vol.57. - P. 707— 736.

193. Gullberg, B. Osteoporos / B. Gullberg, J. Johnell, J.A. Kanis // Int. J. - 1997. -Vol. 7. -P. 407-413.

194. Harris, S. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausalosteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies / S. Harris, W. Blumentals, P. Miller // Current Medical Res. Opinion. - 2008. - Vol. 24. - P. 237-245.

195. Hayashi, K. Three-dimensional organization of the cartilage canal-a scanning electron-microscopic study by vascular cast of the rabbit's femoral head / K. Hayashi // Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol. 66. -P. 548-559.

196. Heparanase mRNA expression during fracture repair in mice / M. Saijo, R. Kitazawa, M. Nakajima [et al.] // Histochem. Cell. Biol. - 2003. -Vol. 120.-P. 493-503.

197. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs.

- 1997.-Vol. 54.-P. 42-47.

198. Human bone marrow endothelial cells: a new identified source of B-type natriuretic peptide / L. Bordenave, A. Georges, R. Bareille [et al.] // Peptides.

- 2002. - Vol. 23. - P. 935-940.

199. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J.P. Desager [et al.] // Circulation. - 2001. -Vol. 103.-P. 113-118.

200. Hypoxia and VEGF up-regulate BMP-2 mRNA and protein expression in microvascular endothelial cells: implications for fracture healing / P.J. Bouletreau, S.M. Warren, J.A. Spector [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. -2002. - Vol. 109. - P. 2384-2397.

201. Ibandronate affects callus formation and mechanical properties during fracture repair in ovariectomized Sprague-Dawley rats after 4 weeks of treatment / B. Habermann, G. Ölender, C. Eberhardt, P. Augat P. // J. Bone. - 2008. - Vol. 42. - P. 53.

202. Imhof, B.A. Basic mechanism of leukocyte migration / B.A. Imhof, D. Dunon // Horm. Metab. Res. - 1997. - Vol. 29. - P. 614-621.

203. Immunohistochemical study of vascular endothelial growth factor (VEGF) and bone morphogenetic protein-2,-4(BMP-2,-4) on lengthened rat femurs / K. Sojo, Y. Sawaki, H. Hattori [et al.] // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2005. -Vol. 33.-P. 238-245.

204. Impact of antihypertensive therapy on postmenopausal osteoporosis: effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor moexipril, 17beta-estradiol and their combination on the ovariectomy-induced cancellous bone loss in young rats / M. Stimpel, W.S. Jee, Y. Ma [et al.] // J. Hypertens. - 1995. -Vol. 13.-P. 1852-1856.

205. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo, U. Campia, C.M. Kilcoyne [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 452-456.

206. Induction of a program gene expression during osteoblast differentiation with strontium ranelate / L.L. Zhu, S. Zaidi, Y. Pengc [et al.] / Biochemist, Biophysical, Res. Commun. - 2007. - Vol. 355. - P. 307-311.

207. Induction of growth plate cartilage ossification by basic fibroblast growth factor / J. Baron, K.O. Klein, J.A. Yanovski [et al.] // Endocrinology. - 1994. -Vol. 135.-P. 2790-2793.

208. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro [et al.] // Gen. Pharmacol. - 2000. -Vol. 34, N2.-P. 117-125.

209. Intermittent administration of human parathyroid hormone enhances bone formation and union at the site of cancellous bone osteotomy in normal and ovariectomized rats / K. Nozaka, N. Miyakoshi, Y. Kasukawa [et al.] // J. Bone. - 2008. - Vol. 42. - P. 90-97.

210. Investigation of decreased availability of nitric oxide precursor as the mechanism responsible for impaired endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic patients / P.R. Casino, C.M. Kilcoyne, A.A. Quyyumi [et al.] // JACC. - 1994. - Vol. 23. - P. 844-850.

211. Jain, R.K. Molecular regulation of vessel maturation / R.K. Jain // Nat. Med. -2003.-Vol. 9.-P. 685-693.

212. Kanczler, J.M. Osteogenesis and angiogenesis: the potential for engineering bone / J.M. Kanczler, R.O.C. Oreffo // Eur. Cell. Mater. - 2008. - Vol. 15. -P. 100-114.

213. Konttimen, Y., Neuropeptides and the puzzle of bone remodeling / Y. Konttimen, S. Imai, A. Suda // State of the art. Acta Orthop. Scand. -1996.-Vol. 67.-P. 632-639.

214. Laursen, J.B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.

215. Lazzarini, L. Long Bone Osteomyelitis / L. Lazzarini, F. De Lalla, J.T. Mader // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2002. - Vol. 4. - P. 439-445.

216. Leu, H.B. A double blind randomized trial to compare the effects of eprosartan and enalapril on blood pressure, platelets, and endothelium function in patients with essential hypertension / H.B. Leu, M.J. Charng, P.Y. Ding // Jpn. Heart J. - 2004. - Vol. 45, N 4. - P. 623-635.

217. Local application of zoledronic acid incorporated in a poly- (D,L-lactide)-coated implant accelerates fracture healing in rats / S.H. Greiner, B. Wildelmann, D.A. Back [et al.] // Acta Orthop. - 2008. - Vol.79. -P. 717-725

218. Long-term effect of incadronate disodium (YM-175) on fracture healing of femoral shaft in growing rats / J. Li , S. Mori, Y. Kaji [et al.] // J. Bone Miner. Res.-2001.-Vol. 16.-P. 429-436.

219. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. - 2000. - Suppl. D. - P. 20-25.

220. Lusher, T.E. Biology of the endothelium / T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 10. - P. 3-10.

221.Madeddu, P. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for tissue regeneration / P. Madeddu // Exp. Physiol. - 2005. - Vol. 90. - P. 315-326.

222. Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches / T. Sugiyama, H. Kohara, M. Noda, T. Nagasawa // Immunity. - 2006. - Vol. 25. -P. 977-988.

223. Mandracchia, V.J. Current concepts of bone healing / V.J. Mandracchia, S.C. Nelson, E.A. Barp // Clin. Podiatr. Med. Surg. - 2001. - Vol. 18. -P. 55-77.

224. Marotti, G. Changes in the vascular network during the formation of Haversian systems / G. Marotti, A.Z. Zallone // Acta. Anat. (Basel). - 1980. -Vol. 106.-P. 84-100.

225. Mechanical properties and in vitro response of strontium-containing hydroxyapatite/polyetheretherketone composites / K.L. Wong, W.C. Liu, H.B. Pan [et al.] // Biomaterials. - 2009. -Vol. 30. - P. 3810-3817.

226. Mechanisms of alveolar bone destruction in periodontitis / Z. Schwartz, J. Goultschin, D.D. Dean, B.D. Boyan // Periodontol. - 2000. - Vol. 14. -P. 158-172.

227. Mehta, C. R. Exact significance testing to establish treatment equivalence equivalence with ordered categorical data / C.R. Mehta, N.R. Patel,

A.A. Tsiatis // Biometrics. - 1984. - Vol. 40, № 3. - P. 819-825.

228. Meury, T. Human endothelial cells inhibit BMSC differentiation into mature osteoblasts in vitro by interfering with osterix expression / T. Meury, S. Verrier, M. Alini // J. Cell. Biochem. - 2006. - Vol. 98. - P. 992-1006.

229. Michel, T. Nitric oxide synthases: which, where, how and why / T. Michel, O. Feron // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100. - P. 2146-2152.

230. Midy, V. Vasculotropin/vascular endothelial growth factor induces differentiation in cultured osteoblasts / V. Midy, J. Plouet // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 199. - P. 380-386.

231. Milstien, S. Oxidation of tetrahydrobiopterin by peroxynitrite: Implications

for vascular endothelial function / S. Milstien, Z. Katusic // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 263. - P. 681-684.

232. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide.-2001.-Vol. 5.-P. 88-97.

233. Nikolova, G. The vascular niche and its basement membrane / G. Nikolova,

B. Strilic, E. Lammert // Trends. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 17. - P. 19-25.

234. Novel angiotensin II AT(1) receptor antagonist irbesartan prevents thromboxane A(2)induced vasoconstriction in canine coronary arteries and human platelet aggregation / P. Li, M. Fukuhara, D.I. Diz [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 292. - P. 238-246.

235. Onset and extent of platelet inhibition by clopidogrel loading in patients undergoing elective coronary stenting: the plavix reduction of new thrombus occurrence (PRONTO) trial / P.A. Gurbel, C.C. Cummings, C.R. Bell, [et al.] // Am Heart J. - 2003. - Vol. 145. - P. 239-247.

236. Osteoprotegerin (OPG) is localized to the Weibel-Palade bodies of human vascular endothelial cells and is physically associated with von Willebrand factor / A.C. Zannettino, C.A. Holding, P. Diamond [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2005. - Vol. 204. - P. 714-723.

237. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric

oxide synthase in hypertension / U. Landmesser, S. Dikalov, S.R. Price, [et al.]//J. Clin. Invest.-2003. Vol. 111.-P. 1201-1209.

238. Parfitt, A.M. The mechanism of coupling: a role for the vasculature / A.M. Parfitt // Bone. - 2000. - Vol. 26. - P. 319-323.

239. Pathogenetic role of peroxynitrite in the development of diabetes and diabetic

vascular complications: Studies with FP15, a novel potent peroxynitrite decomposition catalyst / C. Szabo, J.G. Mabley, S.M. Moeller, [et al.] // Mol. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 571-580.

240. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys / J.K. Williams, G.K. Sukhova, D.M. Herrmgton [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31. - P. 684-691.

241. Preclinical safety evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanized monoclonal antibody / A.M. Ryan, D.B. Eppler, K.E. Hagler [et al.] // Toxicol. Pathol. - 1999. - Vol. 27. - P. 78-86.

242. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco, D.B. Smith [et al.] // JAMA. - 1999. - Vol. 31. - P. 1112-1120.

243. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism / G. Berkenboom, I. Langer, Y. Carpentier [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 30 (3 Pt 1). - P. 371-376.

244. RANKL stimulates inducible nitric-oxide synthase expression and nitric oxide production in developing osteoclasts. An autocrine negative feedback mechanism triggered by RANKL-induced interferon-beta via NF-kappaB that restrains osteoclastogenesis and bone resorption / H. Zheng, X. Yu, P. Collin-Osdoby, P. Osdoby // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 15809-15820.

245. Recent advances toward the clinical application of PTH (1-34) in fracture healing / C.A. Cipriano, P.S. Issack, L. Shindle [et al.] // HSSJ. - 2009. - Vol. 5.-P. 149-153.

246. Receptor activator of NF-kappa B and osteoprotegerin expression by human microvascular endothelial cells, regulation by inflammatory cytokines, and role in human osteoclastogenesis / P. Collin-Osdoby, L. Rothe, F. Anderson [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 20659-20672.

247. Reginster, J. Ibandronate in profile: drug characteristics and clinical efficacy / J. Reginster, A. Neuprez, O. Bruyere // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2008. - Vol. 4. - P. 941-951.

248. Relative Effectiveness of Osteoporosis Drugs for Preventing Nonvertebral Fracture / S. Cadarette, J. Katz, M. Brookhart [et al.] // Ann. Inter. Med. -2008. - Vol. 148. - P. 637-646.

249. Resveratrol a red wine constituent polyphenol, prevents superoxide-dependent inflammatory responses induced by ischemia/reperfusion, platelet-activating factor, or oxidants / S. Shigematsu, S. Ishida, M. Hara [et al.] / Free Radic. Biol. Med. - 2003. - Vol. 34. - P. 810-817.

250. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta / J.L. Bowers, V.V. Tyulmenkov, S.C. Jernigan, C.M. Klinge // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 3657-3667.

251. Resveratrol acts as an estrogen receptor (ER) agonist in breast cancer cells stably tranfected with ERa / A.S. Levenson, B.D. Gehm, S.T. Pearce [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 104. - P. 587-596.

252. Resveratrol Ameliorates myocardial damage by inducing vascular endothelial growth factor-angiogenesis and tyrosine kinase receptor Flk-1 / S. Fukuda, S. Kaga, L. Zhan [et al.] // Cell Biochem. Biophys. - 2006. - Vol. 44. -P. 43-49.

253. Resveratrol increases vascular oxidative stress resistance / Z. Ungvari, Z. Orosz, A. Rivera [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. -Vol. 292.-P. 2417-2424.

254. Resveratrol, a Component of Red Wine, Elicits Dilation of Isolated Porcine Retinal Arterioles: Role of Nitric Oxide and Potassium Channels / T. Nagaoka, T. W. Hein, A. Yoshida, L. Kuo // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2007. - Vol. 48. - P. 4232-4239.

255. Rhinelander, F.W. Tibial blood supply in relation to fracture healing / F.W. Rhinelander// Clin. Orthop. Relat. Res. - 1974. - Vol. 105. - P. 34-81.

256. Riggs, B.L. Drugs used to treat osteoporosis: the critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling / B.L. Riggs, A.M. Parfitt // J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol. 20. - P. 177-184.

257. Rizzoli, R. A new treatment for post-menopausal osteoporosis: strontium ranelate / R. Rizzoli // J. Endocrinol. Invest. - 2005. - Vol. 28 (suppl 8). -P. 50-57.

258. Role of bone morphogenetic protein 2 in the crosstalk between endothelial progenitor cells and mesenchymal stem cells / M. Raida, A.C. Heymann,

C. Gunther, D. Niederwieser // Int. J. Mol. Med. - 2006. - Vol. 18. -P. 735-739.

259. Role of vascular factors in osteoporosis / K. Alagiakrishnan, A. Juby,

D. Hanley [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2003. - Vol. 58. -P. 362-366.

260. Rossant, J. Signaling pathways in vascular development / J. Rossant, L. Howard // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 2002. - Vol. 18. - P. 541-573.

261. Sayed-Noor, A.S. Case reports: Two femoral insufficiency fractures after Long-termalendronate therapy / A.S. Sayed-Noor, G.O. Sjoden // Clin. Orthop. Relat Res. - 2009. - Vol. 467. - P. 1921-1926.

262. Sayed-Noor, A.S. Subtrochanteric displaced insufficiency fracture after Long-term alendronate therapy-a case report / A.S. Sayed-Noor, G.O. Soden // Acta Orthop. - 2008. - Vol. 79. - P. 565-567.

263. Selective secretion of chemoattractants for haemopoietic progenitor cells by bone marrow endothelial cells: a possible role in homing of haemopoietic progenitor cells to bone marrow / K. Imai, M. Kobayashi, J. Wang [et al.] // Br. J. Haematol. - 1999,-Vol. 106. - P. 905-911.

264. Simvastatin preserves myocardial perfusion and coronary microvascular permeability in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering / P.O. Bonetti, S.H. Wilson, M. Rodriguez-Porcel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 546-454.

265. Skeletal defects in VEGF(120/120) mice reveal multiple roles for VEGF in skeletogenesis / E. Zelzer, W. McLean, Y.S. Ng [et al.] // Development. -2002.-Vol. 129.-P. 1893-1904.

266. Skeletal defects in VEGF(120/120) mice reveal multiple roles for VEGF in skeletogenesis / E. Zelzer, W. McLean, Y.S. Ng [et al.] // Development. -2002.-Vol. 129.-P. 1893-1904.

267. Spillmann, F. Cardioprotective mechanisms of kallikrein-kinin system in diabetic cardiopathy / F. Spillmann, S. Van Linthout, H.P. Schultheisshope // Curr. Opin. Nephrol. Hepertens. - 2006. - Vol. 15, N 1. - P. 22-29.

268. Streeten, E.A. Biology of bone endothelial cells / E.A. Streeten, M.L. Brandi // Bone Miner. - 1990. - Vol. 10. - P. 85-94.

269. Stuehr, D. J. Mammalian nitric oxide synthases / D.J. Stuehr, // Biochem. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1411. - P. 217-230

270. Synergistic enhancement of bone formation and healing by stem cell-expressed VEGF and bone morphogenetic protein-4 / H. Peng, V. Wright, A. Usas [et al.]//J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110.-P. 751-759.

271. The biology of vascular endothelial growth factors / T. Tammela, B. Enholm, K. Alitalo, K. Paavonen // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 550-563.

272. The divalent strontium solt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro / E. Canalis, M. Hott // J. Bone. - 1996. - Vol. 18. -P. 517-523.

273. The effect of zoledronic acid on the intrinsic material properties of healing bone: An indentation study. / N. Amanat, He L. Hong, V.V. Swain, D.G. Little // J. Med Eng Phys. - 2008. -Vol. 30. - P. 843-847.

274. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima [et al.] // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6. -P. 1004-1010.

275. The murine mutation osteopetrosis is in the coding region of the macrophage colony stimulating factor gene / H. Yoshida, S. Hayashi, T. Kunisada [et al.] // Nature. - 1990. - Vol. 345. - P. 442-444.

276. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved ventricular function / B. Pit, B. O'Neill, R. Feldman [et al.] // Am. J. Cardiol. -2001.-Vol. 87.-P. 1058-1063.

277. The relationship of left ventricular mass to endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in patients with hypertension / T. Motoyama, H. Kawano, N. Hirai [et al.] // Cardiology. - 2001. - Vol. 96. -P. 7-15.

278. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier [et al.] //Am. J. Cardiol.-2001.-Vol. 88.-P. 1-20.

279. The role of cartilage canals in the formation of secondary centres of ossification / J.H. Kugler, A. Tomlinson, A. Wagstaff, S.M. Ward // J. Anat. -1979.-Vol. 129.-P. 493-506.

280. The splice variants VEGF 121 and VEGF 189 of the angiogenic peptide vascular endothelial growth factor are expressed in osteoarthritic cartilage / T. Pufe, W. Petersen, B. Tillmann, R. Mentlein // Arthritis Rheum. - 2001. -Vol. 44.-P. 1082-1088.

281. The vascular supply of the chondro-epiphyses of the elbow joint in young swine / D.M. Visco, S. Van, M.A. Hill, S.A. Kincaid // J. Anat. - 1989. -Vol. 163.-P. 215-229.

282. Ticlopidine and Clopidogrel / M.J. Quinn, D.J. Fitzgerald // Circulation. -1999.-Vol. 100.-P. 1667-1672

283. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction - is there need to treat? / C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. -2003.-Vol. l.-P. 123-133.

284. Use of a bisphosphonate (Pamidronate) to modulate fracture repair in ovine bone / A. Goodship, P. Walker, D. McNally [et. al.] // Ann. Oncol. - 1994. -Vol. 5(supp. 17).-P. 553-555.

285. Vascular endothelial growth factor can substitute for macrophage colony-stimulating factor in the support of osteoclastic bone resorption / S. Niida, M. Kaku, H. Amano et al. // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190. - P. 293-298.

286. Vascular endothelial growth factor gene-activated matrix (VEGF165-GAM) enhances osteogenesis and angiogenesis in large segmental bone defects / F. Geiger, H. Bertram, I. Berger [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2005. -Vol. 20.-P. 2028-2035.

287. Vascular endothelial growth factor is expressed along with its receptors during the healing process of bone and bone marrow after drill-hole injury in rats / S. Uchida, A. Sakai, H. Kudo [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 32. -P. 491-501.

288. Vascular endothelial growth factor stimulates bone repair by promoting angiogenesis and bone turnover / J. Street, M. Bao, L. deGuzman [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - Vol. 99. - P. 9656-9661.

289. Vascularisation and osteochondrosis of the epiphyseal growth cartilage of the distal femur in pigs-development with age, growth rate, weight and joint shape / B. Ytrehus, C.S. Carlson, N. Lundeheim [et al.] // Bone. - 2004. -Vol. 34.-P. 454-465.

290. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation / G.D. Yancopoulos, S. Davis, N.W. Gale [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 242-248.

291. Vasoprotective effects of resveratrol and SIRT1: attenuation of cigarette smoke-induced oxidative stress and proinflammatory phenotypic alterations / A. Csiszar, N. Labinskyy, A. Podlutsky [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 2721-2735.

292. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation / H.P. Gerber, T.H. Vu, A.M. Ryan [et al.] // Nat. Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 623-628.

293. VEGF improves, whereas sFltl inhibits, BMP2-induced bone formation and bone healing through modulation of angiogenesis / H. Peng, A. Usas, A. Olshanski [et al.] // J. Bone. Miner. Res. - 2005. - Vol. 20. -P. 2017-2027.

294. Walsh, D.A. Joint physiology and synovial cell proliferation / D.A. Walsh, P.I. Mapp // Br. J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 37. - P. 1032-1033.

295. Xanthine oxidase mediates cytokine-induced, but not hormone-induced bone resorption / J.M. Kanczler, T.M. Millar, T. Bodamyali [et al.] // Free Radic. Res.-2003.-Vol. 37.-P. 179-187.