Пролонгирование эффективности мобилизации и сбора клеток предшественников гемопоэза у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Попов, Анатолий Юрьевич

• Попов, Анатолий Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попов, Анатолий Юрьевич

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы.

1 .Виды клеток предшественников гемопоэза используемых для трансплантации

2.4.Использование для мобилизации и сбора КПГ ПК комбинации химиотерапии и колониестимулирующих факторов

3.4. Влияние предшествующей химиотерапии на результативность мобилизации сбора

1.1 .Костный мозг как источник КПГ

1.2.Клетки предшественники гемопоэза периферической крови

2. Виды мобилизации КПГ ПК

2.1. Сбор КПГ ПК без предшествующей мобилизации

2.2. Использование химиотерапии для мобилизации и сбора КПГ ПК

2.3.Использование цитокинов для мобилизации и сбора КПГ ПК

3 .Факторы влияющие на эффективность сбора КПГ ПК

3.1 .Влияние возраста на эффективность сбора КПГ ПК

3.2.Влияние массы тела на эффективность сбора КПГ ПГ

3.3.Влияние вида колониестимулирующих фактора и режима его введенияна результативность мобилизации и сбора

3.3.1 .Влияние вида КСФ на эффективность мобилизации и сбора

3.3.2.Влияние режима введения КСФ на эффективность мобилизации и сбора

4.Повторные попытки сбора КПГ ПК

5. Лабораторные показатели предсказывающие результативность сбора

5.1.Использование уровня лейкоцитов в периферической крови для выбора времени начала сбора КПГ ПК

5.2.Использование уровня СЭ34+ клеток в периферической крови для выбора времени начала сбора КПГ ПК

Глава II. Материалы и методы

Методика мобилизации

Определение содержание С034+ клеток в периферической крови и гемопоэтическом материале

Повторные процедуры мобилизации и сбора

Криоконсервация

Отбор больных для проведения трансплантации

Трансплантация

Контроль за восстановлением гемопоэза и трансфузионная тактика

Статистический анализ

Глава III. Результаты исследования и их обсуждение

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пролонгирование эффективности мобилизации и сбора клеток предшественников гемопоэза у онкологических больных»

Актуальность работы.

Одной из основных причин смертности в настоящее время являются опухолевые заболевания, важнейшим методом лечения которых остается системная химиотерапия [130; 132]. Использование современных схем цитостатической терапии позволяет излечить или продлить жизнь значительному количеству больных со злокачественными новообразованиями. Однако несмотря на достигнутые успехи, в ряде случаев проведение стандартной химиотерапии не позволяет добиться длительного противоопухолевого эффекта, что связано с первичной или приобретенной резистентностью опухоли к цитостатикам [4; 44; 41; 51; 59; 98].

Исследования на моделях животных и in vitro показали, что эскалация дозы цитостатиков пропорционально увеличивает противоопухолевый эффект и позволяет в ряде случаев преодолеть лекарственную резистентность [119]. Однако это сопровождается и ростом числа осложнений, обусловленных воздействием химиопрепаратов на нормальные органы и ткани [43].

Для многих цитостатиков (алкилирующие препараты, препараты нитрозомочевины и т.д.) дозолимитирующей токсичностью является подавление кроветворной функции костного мозга. Лейкопения и тромбоцитопения -наиболее опасные проявления гемодепрессии. Они значительно повышают риск развития инфекционных и геморрагических осложнений, которые даже в условиях адекватной сопроводительной терапии могут приводить к гибели пациента.

В 1950-х годах Jacobson и Lorenz впервые показали, что донорский (аллогенный) костный мозг (КМ), реинфузированный мышам, которым было проведено облучение в миелоаблативных дозах (полностью подавляющих собственное кроветворение), способен в течение нескольких недель полностью восстановить гемопоэз и спасти жизнь экспериментальных животных [61; 106]. Данное наблюдение послужило основой для разработки метода аллогенной трансплантации КМ, при которой пациентам, получившим миелоаблативные дозы облучения или цитостатиков по поводу злокачественных новообразований, инфузия донорского костного мозга позволяет восстановить гемопоэз [123; 124].

В дальнейшем была разработана технология, позволяющая длительно сохранять гемопоэтические клетки при низких температурах, что сделало возможным использование для трансплантации гемопоэтические клетки, полученные до проведения высокодозной химиотерапии от самого больного [40; 68].

Использование для восстановления гемопоэза после высокодозной химиотерапии или радиотерапии гемопоэтических клеток, полученных от самого больного, получило название аутологичной трансплантации. Внедрение данного метода в клиническую практику привело к значительному расширению показаний к высокодозной химиотерапии, а также позволило увеличить контингент больных, которым такое лечение может быть проведено.

В начале 1980-х годов в мире производилось лишь 100 аутологичных трансплантаций в год. В настоящее время по данным Европейской организации по трансплантации клеток предшественников гемопоэза (ЕВМТ) ежегодное количество аутотрансплантаций превышает 15 тысяч [7].

Однако трансплантация гемопоэтической ткани (как аутологичной, так и донорской) не позволяет полностью избежать периода глубокой нейтропении и тромбоцитопении и связанного с ними риска развития инфекционных и геморрагических осложнений [21]. Это объясняется необходимостью миграции реинфузированных клеток предшественников гемопоэза в костномозговое пространство, установления их связи с микроокружением, пролиферации и дифференцировки в зрелые форменные элементы крови. На длительность интервала между трансплантацией и восстановлением адекватного кроветворения во многом влияет комитированность реинфузированных клеток предшественников кроветворения. Более "зрелым" клеткам требуется меньше времени для пролиферативного ответа и конечной дифференцировки, что, в итоге, приводит к ускорению восстановления гемопоэза.

В 1971 году было показано, что в крови здоровых людей циркулируют клетки, способные образовывать гемопоэтические колонии. Эти клетки обладают такими же свойствами, что и гемопоэтические клетки костного мозга. Однако в популяции периферических стволовых клеток содержится относительно большее число зрелых предшественников гемопоэза. В норме (без дополнительных воздействий) количество этих клеток ничтожно мало [86], но оно значительно возрастает в период восстановления кроветворения после стандартной миелосупрессивной химиотерапии [103]. В 80-х годах была доказана возможность увеличения числа циркулирующих КПГ ПК и под влиянием рекомбинантных колониестимулирующих факторов [121]. В дальнейшем это позволило получать КПГ из периферической крови в достаточных для трансплантации количествах. Разработка современных методов мобилизации и сбора гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови позволяет в настоящее время получать кроветворный материал, использование которого делает проведение высокодозного лечения более безопасным за счет уменьшения длительности посттрансплантационной цитопении и, соответственно, снижает риск инфекционных и геморрагических осложнений, по сравнению с трансплантацией КМ [62].

Однако результативность мобилизации и сбора КПГ ПК и, соответственно, возможность их использования для последующей трансплантации, зависит от многих факторов, и получить достаточное для трансплантации количество КПГ ПК удается не у всех больных. Все это делает задачу оптимизации методов мобилизации и сбора КПГ ПК крайне актуальной. Кроме того, с учетом значительной ресурсоемкости процедуры мобилизации и сбора, необходимым является выявление факторов, способных предсказать возможность получения достаточного для трансплантации количества КПГ ПК у конкретного пациента и время, оптимальное для проведения процедуры сбора КПГ ПК.

Цель исследования:

Оптимизация методов мобилизации и сбора клеток предшественников гемопоэза для последующей аутологичной трансплантации у больных со злокачественными новообразованиями и определение факторов прогноза результатов мобилизации сбора.

Задачи исследования:

1. Оценка современных методик стимуляции и сбора КПГ ПК у больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения гематологических и солидных новообразований.

2. Оценка влияния биометрических показателей, предлеченности больного, основного заболевания на результативность мобилизации и сбора КПГ ПК.

3. Оценка влияния количества лейкоцитов, С034+ клеток периферической крови на момент начала" афереза на результативность мобилизации и сбора КПГ ПК.

4. Анализ влияния режима мобилизации (в покое, после проведения цитостатической терапии) на эффективность сбора КПГ ПК.

5. Оценка влияния различных схем химиотерапии, предшествующих мобилизации и сбору КПГ ПК, на его эффективность.

6. Определение роли введения высоких доз циклофосфамида до начала стимуляции гемопоэза КСФ на эффективность сбора КПГ ПК.

Научная новизна: В работе впервые в России на большом собственном материале проанализированы факторы, оказывающие влияние на результативность сбора аутологичных КПГ ПК. Показано отсутствие факторов, способных полностью исключить возможность получения достаточного для трансплантации количества КПГ ПК и целесообразность проведения процедуры мобилизации и сбора у всех больных, нуждающихся в проведении трансплантации. Доказано, что содержание СОЭ4+ клеток в периферической крови на момент начала сбора КПГ ПК (в отличие от содержания лейкоцитов в аналогичное время) обладает высокой прогностической значимостью в отношении суммарной эффективности сбора КПГ ПК. Выявлено, что использование циклофосфамида с последующим назначением Г-КСФ (ГМ-КСФ) обладает наилучшим мобилизирующим эффектом по сравнению с другими режимами мобилизации. Показано влияние основного заболевания на результативность мобилизации и сбора КПГ ПК. Показано, что трансплантация <2х106/кг СБ34+ (с или без добавления костного мозга) может приводить к восстановлению кроветворения в приемлемые сроки у большинства пациентов.

Практическая значимость: Полученные в работе данные позволили выявить наиболее эффективный режим мобилизации (высокие дозы циклофосфамида) для пациентов, у которых достижение дополнительного противоопухолевого эффекта от мобилизационной химиотерапии не является основной целью. Показано, что режимы с высокой противоопухолевой активностью, но содержащие препараты токсичные для КПГ (мелфалан, препараты нитрозомочевины) при клинической необходимости могут использоваться без значимой потери эффективности мобилизации и сбора. Показано, что содержание лейкоцитов в периферической крови является неадекватным ориентиром для начала сбора КПГ ПК и с этой целью необходимо использовать только абсолютное содержание СБ34+ клеток. Содержание СОЭ4+ клеток в периферической крови на первый день сбора КПГ ПК также позволяет рационально планировать необходимость продолжения мобилизации и сбора. Основываясь на анализе полученных результатов, даны приведенные ниже практические рекомендации по проведению мобилизации и сбора КПГ ПК.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Попов, Анатолий Юрьевич

выводы.

1. Проведение современных методик стимуляции и сбора клеток предшественников гемопоэза периферической крови позволяет получить достаточное количество гемопоэтического материала (>2х106/кг СБ34+ клеток) для безопасного проведения высокодозной полихимиотерапии у больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения гемобластозов и солидных новообразований. В результате применения вышеописанных методик мобилизации и сбора, достаточное по современным критериям количество С034+ клеток (> 2х106/кг) удалось получить у 56,4% больных.

2. Результативность мобилизации и сбора КПГ ПК была статистически значимо выше (р=0,002) у больных, страдавших: миеломной болезнью, герминогенными опухолями, мелкоклеточным раком легкого, у которых удалось получить >2 СБ34+ клеток на кг массы тела больного в 90%, 100% и 100% случаев соответственно.

3. При анализе влияния режима мобилизации на результативность сбора выявлено преимущество высоких доз циютофосфамида по сравнению с различными режимами. В результате сборов получено >2х106/кг С034+ клеток у 82,6% пациентов, получивших циклофосфамид, против 53% при других режимах мобилизации (р=0,007).

4. Наибольшее влияние на эффективность сбора оказало абсолютное количество СБ34+ клеток в периферической крови в день начала сбора (р<0,001). При содержании >10 СБ34+ клеток/мкл достаточное количество КПГ ПК удается получить у 56,5-78% больных, при меньшем содержании у 18-22%.

5. Такие факторы как масса тела пациента, количество лейкоцитов на момент сбора не оказывают значимого влияния на количество полученных КПГ ПК.

6. Количество предшествующих курсов химиотерапии ( до 5 от 6-10 и более 10 курсов) не оказывает значимого влияния на результативность сбора (р=0,656).

7. Количество линий предшествующей химиотерапии не оказывает значимого влияния на результативность мобилизации и сбора КПГ ПК (р=0,359).

Практические рекомендации

1. В настоящее время не выявлено факторов, позволяющих полностью исключить возможность получения достаточного для трансплантации количества КПГ ПК, поэтому попытка мобилизации должна осуществляться у всех пациентов, имеющих медицинские показания к высокодозной химиотерапии.

2. Мобилизация с использованием высоких доз циклофосфамида с последующим назначением КСФ обладает наибольшей эффективностью и должна являться предпочтительным режимом у больных, не имеющих медицинских показаний к использованию других схем химиотерапии.

3. Мобилизация с использованием режимов, содержащих мелфалан и препараты нитрозомочевины, не приводит к значимому снижению эффективности сбора и может использоваться у больных, которым подобные курсы химиотерапии необходимы для получения дополнительного противоопухолевого эффекта.

4. Уровень лейкоцитов в периферической крови не должен использоваться в качестве основного ориентира для начала сбора КПГ ПК, т.к. не предсказывает его суммарной эффективности.

5. При принятии решения о начале сбора КПГ ПК необходимо ориентироваться на абсолютное содержание СБ34+ клеток в периферической крови. При содержании СБ34+ клеток >10/мкл возможно получение достаточного количества КПГ ПК у большинства больных.

6. При планировании обеспечения процедуры мобилизации и сбора необходимо также ориентироваться на абсолютное содержание СОЭ4+ клеток в периферической крови на первый день сбора. При содержании С034+ клеток <10/мкл продолжение стимуляции и сбора требуется 96-100% больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попов, Анатолий Юрьевич, 2009 год

1. Андреева Л.Ю., Тупицын H.H., Кадагидзе В.В., с соавт. Стволовые гемопоэтические клетки в крови онкологических больных, экспрессия CD34 и колониеобразование. Проблемы гематологии и трансфузиологии, 1999, № 4. Стр. 4-11.

2. Гривцова Л.Ю., Тупицин H.H. Субпопуляции трансплантируемых стволовых кроветворных клеток. Гематология гемопоэза 1.2006. т.З стр 24-42.

3. Клиническая онкогематология. Под редакцией профессора Волковой М.А. Москва, Медицина, 2001.

4. Птушкин В.В., Селидовкин Г.Д. Методические аспекты получения гемопоэтического трансплантационного материала из костного мозга и периферической крови. Трансплантология и искусственные органы, 1995, №4, 34-40.

5. Румянцев А.Г., Масчан A.A. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. 2003. стр. 52-53.

6. Селидовкин Г.Д., Баранов А.Е., Евсеева JI.B. и др. Получение костномозговой взвеси для трансплантации. Гематология и трансфузиология. 1991;36,№ 12:32-34.

7. Скрягин А.Е. Оптимизация технологии мобилизации и коллекции стволовых клеток периферической крови для аутотрансплантации. Автореферат диссертации.

8. Abrams RA, Glaubiger D, Appelbaum FR et al. Result of attempted hematopoietic reconstitution using isologues, peripheral blood mononuclear cells: a case report. Blood 1980;56:516-520.

9. Albert K.W. Lie and L. Bik To Peripheral Blood Stem Cells: Transplantation and Beyond Oncologist 1997; 2; 40-49.

10. Anderlini P., Przeriorka D., Hyh Y., et at., Duration of filgrastim mobilization and apheresis yield of CD34+ progenitor cells and lymphoid subsets in normal donors for allogeneic transplantation. Brit. J. of Hematology, 93, 9402.

11. Ashihara E, Shimazaki C, Okano A et al. Feasibility and efficacy of highdose etoposide followed by low-dose G-CSF as a mobilization regimen in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2000; 85: 1112-1114.

12. Barrett AJ, Ringden O, Zhang MJ, Bashey A, Cahn JY, Cairo MS et al. Effect of nucleated marrow cell dose on relapse and survival in identical twin bone marrow transplants for leukemia. Blood 2000; 95: 3323-3327.

13. Bensinger W, Singer J, Appelbaum F et al. Autologous transplantation with peripheral blood mononuclear cells collected after administration of recombinant granulocyte colony stimulating factor. Blood 1993 ;81:3158-3163.

14. Berenson RJ, Bensinger WI, Hill RS, et al. Engraftment after infusion of CD34+ marrow cells in patients with breast cancer or neuroblastoma. Blood 1991;77:1717.

15. Bodey GP, Buckley Y, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia, Ann.Intern.Med. 1966, 64,328 340

16. Bolwell BJ, Pohlman B, Andresen S, Kalaycio M, Goormastic M, Wise K, Wakeling A, Dannley R, Overmoyer B. Delayed G-CSF after autologous progenitor cell transplantation: A prospective randomized trial. Bone Marrow Transplantation. 1998; 21(4): 369-373

17. Broun E.R., Gize G., Nichols C.R. Tandem auto transplantation for initial relapse of germ cell cancer. Proc ASCO 1995, 14, 243-247.

18. Cabannon C., Le CjrollerA-G., Fauscher C., et al. (1995) Patient condition affects the collection of peripheral blood progenitors after priming with recombinant granulocyte colony-stimulating factor. J. of Hematotherapy, 4, 171-9.

19. Canellos G.P. Is there an effective salvage therapy for advanced Hodgkin's disease. Annals of Oncology, 1991. 2, (Suppl 1), 1-7.

20. Chao NJ, Schriber JR, Grimes K, et al. Granulocyte colony-stimulating factor "mobilized" peripheral blood progenitor cells accelerate granulocyte and platelet recovery after high dose chemotherapy. Blood. 1993; 81: 2031.

21. Cilley J, Rihn C, Monreal J, Gordon LI, Singhal S, Tallman MS et al. Ideal or actual body weight to calculate CD34+ cell doses for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation? Bone Marrow Transplant 2004; 33: 161-164.

22. Civin CI, Strauss LC, Brovall C, et al. Antigenic analysis of hematopoiesis III. A hematopoietic progenitor cell surface antigen defined by a monoclonal antibody raised against KG-la cells. J Immunol 1984; 133:157.

23. Dansey R., Zielinsky I., Klein J., et al. Optimization of peripheral blood CD34 levels and routine high volume pheresis Abstract 500. 40th Annual Meeting of the American Society of Hematology, Miami, FL. 1998.

24. Demirer T., Buckner C.D., Gooley T. et al. Factors influencing collection of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplantation, 17, 937-41.

25. Devine Steven M *, Vij Ravi Rettig, Michael, et al. Rapid mobilization of functional donor hematopoietic cells without G-CSF using plerixafor, an antagonist of the CXCR4/SDF-1 interaction. Blood 2007. V.12 130179.

26. Dursen U., Villeval J.-L., Kannourakis G., Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on hematopoietic progenitor cells incancer patients, Blood 1988, 72, 2074-2081.

27. Elliot C., McCarthy D. A survey of methods of processing and storage of bone marrow and blood stem cells in the EBMT. BMT. 1994, 14, 419-423.

28. Endicott JA, Ling V. The biochemistry of p-glycoprotein mediated multidrug resistance. Annu Rev Biochem 1989, 58, 137-141.

29. Frei E. Ill, Canellos G.P. Dose, a critical factor in cancer chemotherapy. Am JMe.d 1986; 69:585.

30. Frei E. Ill, Pharmacologic Strategies for High-Dose Chemotherapy. In HighDose Cancer Therapy. Edited by Armitage J.O., Antman K.H. Williams&Wilkins, Maryland; 1995: pp.3-17.

31. Gazitt Y, Reading CC, Hoffman R, Purified CD34+ Lin- Thy+ stem cells do not contain clonal myeloma cells. Blood 1995, 86, 381-386.

32. Geiger H, True JM, De Haan G, Van Zant G. Longevity and stem cells: a genetic connection. Sci World J. 2001; 1:77.

33. Geiger H, Van Zant G. The aging of lympho-hematopoietic stem cells. Nat Immunol. 2002;3:329- 333.

34. Goldie JH, Coldman AJ. The genetic origin of drug resistance in neoplasms, implication for systemic therapy. Cancer Res 1984, 44, 3643.

35. Guba SC., Vesole DH., Jagannathl S., at al., Peripheral stem cell mobilization and engrafitment in patients over age 60. Bone Marrow Transplantation, 1997. 20, 1-3.

36. Haas R., Mohle R., Fruhauf S., et al. Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral blood progenitor cells inmalignant lymphoma. Blood 1994;83:3787-3794.

37. Hattori K, et al. Plasma elevation of stromal cell derived factor-1 induces mobilization of mature and immature hematopoietic progenitor and stem cells. Blood2001; 97: 3354-3360

38. Hattori K, et al. The regulation of hematopoietic stem cell and progenitor mobilization by chemokine SDF-1. Leuk Lymphoma 2003; 44; 4: 575—582.

39. Hershko C, Gale RP, Ho WG et al. Cure of aplastic anaemia in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria by marrow transfusion from identical twin: failure of peripheralleucocyte transfusion to correct marrow aplasia. Lancet 1979;1:945-947.

40. Hollstein M, Sidransky DE, Vogelstein B, Harris CC. P53 mutations in human cancers. Science 1991, 253, 49-54.

41. Jacobson L.O., Simmons E.L., Marks E.K., et al. Recoveiy from radiation injury. Science. 1951; 113:510-516.

42. Jagannath S, Vesole DH, Glenn L et al. Low risk intensive therapy for multiple myeloma with combined autologous bone marrow and blood stem cell support. Blood 1992;80:1666-1672.

43. Kamezaki K, Kikushige Y, Numata A, et al. Rituximab does not compromise the mobilization and engraftment of autologous peripheral blood stem cells in diffuse-large B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplantation. 2007; 39, 523-527.

44. Kanfer EJ, McGuigan D, Samson D et al. High-dose etoposide with granulocyte colony-stimulating factor for mobilization of peripheral blood progenitor cells: efficacy and toxicity at three dose levels. Br J Cancer 1998; 78: 928-932.

45. Kersey JH, Weisdorf D, Nesbit ME, et al. Comparison of autologous and allogeneic bone marrow transplantation for treatment of high risk refractory acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1987; 317:461.

46. Kessinger A, Armitage JO, Landmark JD et al. Reconstitution of human hematopoietic function with autologous cryopreserved circulating stem cells. Exp Hematol 1986;14:192-196.

47. Ketterer N, Salles G, Raba M, et al. High CD34(+) cell counts decrease hematologic toxicity of autologous peripheral blood progenitor cell transplantation. Blood 1998;91:3148.

48. Kisinger A., Bierman P., Bishop M. Effects of GM-CSF used for mobilization and after peripheral stem cell transplant (PSCT) for patients with previously treated low grade non-Hodgkin lymphoma. Blood 1993, 82 (Suppl 1), 613(Abstr. 2516).

49. Kollet O, et al. Rapid and efficient homing of human CD34(+)CD38(-/low)CXCR4(+) stem and progenitor cells to the bone marrow and spleen of

50. NOD/SCID and NOD/SCID/B2m(null) mice. Blood 2001; 97: 3283-3291.

51. Kopf B, U De Giorgi, B Vertogen et al. A randomized study comparing filgrastim versus lenograstim versus molgramostim plus chemotherapy for peripheral blood progenitor cell mobilization. Bone Marrow Transplantation (2006)38,407^112.

52. Korbling M, Dorken B, Ho AD et al. Autologous transplantation of blood-derived hemopoietic stem cells after myeloablative therapy in a patient with Burkitt's lymphoma. Blood 1986;67:529-532.

53. Kotasek D, Shepherd KM, Sage RE et al. Factors affecting blood stem cell collections following high-dose cyclophosphamide mobilization in lymphoma, myeloma and solid tumours. Bone Marrow Transplant 1992;9:11-17.

54. Lane T.A., Law P., Maruyama M., Harvesting and enrichment of hematopoietic progenitor cells mobilized into the peripheral blood of normal donors by GM-CSF or G-CSF, potential role in allogenic marrowtransplantation. Blood 1995,85, 275-282.

55. Langenmayer I, Weaver C, Buckner CD, et al. Engraftment of patients with lymphoid malignancies transplanted with autologous bone marrow, peripheral blood stem cells or both. Bone Marrow Transplant. 1995; 15:241.

56. Levesque JP, et al. Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by GCSF or cyclophosphamide. J Clin Invest 2003; 111: 187-196

57. Ma, et al. Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. PNAS 1998; 95: 9448-9453.

58. Mayer J, Vasova I, Koristek Z et al. Ifosfamide- and etoposide-based hemotherapy as salvage and mobilizing regimens for poor prognosis lymphoma. Eur J Haematol 2001; 66 (Suppl 64): 21-27.

59. McCredie K., Herch E.M., Freireich E.J. Cells capable of colong formation in the peripheral blood of man. Science. 1971, 171; 293-294.

60. Mehta J, Powles R, Singhal S, Horton C, Tait D, Milan S et al. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: identification of modifiable prognostic factors. Bone Marrow Transplant 1995; 16: 499-506.

61. Miller BA, Ries LAG, Hankey BF et al (eds). SEER Cancer Statistics Review: 1973-1990.

62. Moskowitz C.H., Glassman J.R., Wuest D. et al. Factors affecting mobilization of peripheral progenitor cells in patients with lemphoma. Clinical Cancer Research, 1998, 4, 311-16.

63. Nagasawa T, et al. Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1. Nature 1996; 382:635-38.

64. O'Donnell P, Loper K, Flinn I, Vogelsang G, Grever M, Noga S. Effect of fludarabine chemotherapy on peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) Abstract 487. 40th Annual Meeting of the American Society of Hematology, Miami, FL. 1998.

65. Okamura K, Mizutani K, Hattori R et al. Peripheral blood stem cell harvest for patients with germ cell tumors. Hinyokika Kiyo 2001; 47:397—403.

66. Ottmann O.G., Ganser A., Seipelt G. Effects of recombinant human interleukin-3 on human hematipoietic progenitor and precusor cells in vivo. Blood 1990, 76, 1494-1502.

67. Parsons PG, Carter FB, Morrison L, Regius MSR. Mechanism of melphalan resistance developed in vitro in human melanoma cells. Cancer Res 1981, 41, 1525-1529.

68. Pucci G, Irrera G, Martino M et al. High-dose etoposide enables the collection of peripheral blood stem cells in patients who failed cyclophosphamide-induced mobilization. Br J Haematol 1998; 100: 612-613.

69. Reiffers J, Bernard P, David B et al. Successful autologous transplantation with peripheral blood hemopoietic cells in a patient with acute leukaemia. Exp Hematol 1986;14:312-315.

70. Reiser M, Josting A, Draube A et al. Successful peripheral blood stem cell mobilization with etoposide (VP-16) in patients with relapsed or resistant lymphoma who failed cyclophosphamide mobilization. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 1223-1228.

71. Richman C.M., Weiner R.S., Yankee R.A. Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man. Blood. 1976; 47: 1031-1049.

72. Rowlings PA, Bayly JL, Rawling CM et al. A comparison of peripheral blood stem cell mobilisation after chemotherapy with cyclophosphamide as a single agent in doses of 4 g/m2 or 7 g/m2 in patients with advanced cancer. Aust NZJMed 1992;22:660-664.

73. Santos W.G. History of BMT. Clin Haemat. 1983. V. 12. № 3.

74. Scheridan WP, Begley CG, Juttner CA et al. Effect of peripheral-blood progenitor cells mobilization by filgrastin (G-CSF) on platelet recovery after high dose chemotherapy. Lancet 1992; 339: 640-644.

75. Schwartzberg LS, Birch R, Hazelton B et al. Peripheral blood stem cell obilization by chemotherapy with and without recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. JHeniatother 1992;1:317-327.

76. Schwartzberg LS. Peripheral blood stem cell mobilization in the out-patient setting. In: Wunder EW, Henon PR, eds. Peripheral Blood Stem Cell Autografts. Heidelberg: Springer-Verlag, 1993:177-184.

77. Sharpless NE, DePinho RA. Telomeres, stem cells, senescence, and cancer. J Clin Invest. 2004; 113:160-168.

78. Sheridan WP., Begley CG., Juttner CA., et al. Effect of peripheral-blood progenitor cells mobilised by filgrastim (G-CSF) on platelet recovery afterhigh dose chemotherapy. Lancet 1992;339:640-644.

79. Singhal S, LI Gordon, MS Tallman et al. Ideal rather than actual body weight should be used to calculate cell dose in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation (2006) 37, 553—557.

80. Socinski M.A., Ellias A., Schnnipper L., Cannistra S.A., Granulocyte-macrophage colony stimulating factor expands the circulating haemopoietic progenitor cell compartment in man. Lancet, 1988,ii,l 194-1198.

81. Spitzer G, Verma D, Fisher R, et al. The myeloid progenitor cell Its value in predicting hematopoietic recovery after autologous bone marrow transplantation. Blood. 1980; 55: 317-323.

82. Stahel R.A., Muller E., Pichert G., et al Proc. ASCO. 1992. Vol. 11, P. 331.

83. Steel G.G. Growth and survival of tumor stem cells. In Grows Kinetics of Tumors. Edited by G.G. Steel. Oxford: Claredon; 1977: pp. 244-267.

84. Stiff P.J. Management strategies for the hard-to-mobilize patient. Bone Marrow Transplantation, 1999, 23,(suppl 2), S29-S33.

85. Stroneek D.L., Clay M.E., Smith J. et al. Composition of peripheral blood progenitor cells components collected from healthy donors. Transfusions. 1997,37,411-417.

86. Testa N., Wynter E. Primitive haematopoietic cells induced to migrate into circulation, Progress in growth factors 1995, 1, 1-4.

87. Thomas E.D. et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. New. Engl. J. Vdt. 1957. V/ 257.

88. Thomas E.D. et al. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation man. J. Clin. Investig. 1959. V. 34.

89. Thomas E.D., Storb R. Technique for human marrow grafting. Blood. 1970; 36: 507-515.

90. To L.B., Shepperd K.M., Haylock D.N. Single high doses cyclophosphamid enable the collection of high numbers of hemopoietic stem cells from the peripheral blood. Experimental hematology 1990, 18, 442-447.

91. To LB, Haylock DN, Kimber RJ et al. High levels of circulating haemopoietic stem cells in very early remission from acute non-lymphoblastic leukaemia and their collection and cryopreservation. Br J Haematol 1984;58:399-410.

92. To LB., Haylock DN., Thorp D., et al. The optimisation of collection ofperipheral blood stem cells for allotransplantation in acute myeloid leukaemia. Bone Marrow Transplant 1989;4:41-47.

93. Tomatis L, ed. Cancer, causes, occurrence and control. I ARC Scientific Publication no. 100. Lyon, IARC, 1990.

94. Torella D, Rota M, Nurzynska D, et al. Cardiac stem cell and myocyte aging, heart failure, and insulin-like growth factor-1 overexpression. Circ Res. 2004;94:514-524.

95. Trichopoulos D, Petridou E. Epidemiologic studies and cancer etiology in humans. MedExerc Nutr Health 1994, 3, 206-210.

96. Tricot G, Jagannath S, Vesole D, et al. Peripheral blood stem cell transplants for multiple myeloma: identification of favorable variables for rapid engraftment in 225 patients. Blood 1995; 85:588.

97. Van Zant G, Liang Y. The role of stem cells in aging. Exp Hematol. 2003; 31:659-672.

98. Weaver CH, Potz J, Redmond J, et al. Engraftment and outcomes of patients receiving myeloablative therapy followed by autologous peripheral blood stem cells with a low CD34+ cell content. Bone Marrow Transplant 1997;19:1103.

99. Wingard J.R. Stem cells mobilization: F Medley of option, even second chances. 41st American Society of Hematology Annual Meeting.

100. Wouter H, Dercksen M, Gerritsen WR, Rodenhuis S, Expression of adhesion molecules on CD34+ cells, CD34+ L-selectin+ cells predict a rapid platelet recovery after peripheral blood stem cell transplantation. Blood 1995, 85, 3313-3318.

101. Yancik R, Ries LA. Cancer in older persons magnitude of the problem. How do we apply what we know? Cancer, Suppl. 1994; 74: 1995-2003.

102. Yong K, et al. Cord blood progenitor cells have greater transendothelial migratory activity and increased responses to SDF-1 and MIP-3beta compared with mobilized adult progenitor cells. Br J Haematol 1999; 107: 441-449.

103. Zhenlan Xing, Marnie A. Ryan, Deidre Daria, Kalpana J. Nattamai, Gary Van Zant, Lei Wang, Yi. Increased hematopoietic stem cell mobilization inaged mice. Blood. 2006; 108: 2190-2197.

104. Zinzani PL, Tani M, Molinari AL et al. Ifosfamide, epirubicin and etoposide regimen as salvage and mobilizing therapy for relapsed/refractory lymphoma patients. Haematologica 2002; 87: 816-821.