Оценка факторов, влияющих на эффективность мобилизации гепомоэтических стволовых клеток при трансплантации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Алексеев, Сергей Михайлович

• Алексеев, Сергей Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексеев, Сергей Михайлович

Список сокращений Содержание

Введение

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава II. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА

ПАЦИЕНТОВ

Глава П1. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕНИЯ МОБИЛИЗАЦИИ И АФЕРЕЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Глава IV. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВЛИЯНИЯ ФАКТОРОВ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка факторов, влияющих на эффективность мобилизации гепомоэтических стволовых клеток при трансплантации»

Актуальность работы. На сегодняшний день трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является эффективным методом лечения целого ряда гематологических, онкологических и аутоиммунных заболеваний (Афанасьев Б.В., 2002; Абдулкадыров К.М., 2006; Зубаровская Л.С., 2001).

Физиологической основой трансплантации стволовых клеток периферической крови явилось предположение отечественного ученого А.А. Максимова (1909), подтвержденное дальнейшими исследованиями, о выходе стволовых клеток в периферическую кровь (McCredie К. Et al., 1971). В последние годы в качестве источника стволовых клеток все чаще используются гемопоэтические стволовые клетки, полученные из периферической крови после мобилизации и аппаратного лейкоцитофереза, при этом они в значительной мере вытеснили костный мозг в качестве источника для восстановления гемопоэза.

Использование гемопоэтических периферических стволовых клеток крови имеет целый ряд преимуществ: более быстрое восстановление гемопоэза, что, в свою очередь, ведет к уменьшению частоты инфекционных и геморрагических осложнений и, в конечном счете, улучшению выживаемости пациентов и уменьшению затрат на лечение (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002), отсутствие необходимости в общей анестезии при проведении миелоэксфузии, отсутствие болевого синдрома в области многочисленных пункций костей таза, уменьшении контаминации трансплантата опухолевыми клетками при сохраняющемся поражении костного мозга. Кроме того, эксфузия костного мозга часто бывает технически невыполнима у больных после лучевой терапии и интенисвной полихимиотерапии за счет низкой клеточности костного мозга и развития остеосклероза.

К настоящему времени более 95% всех аутологичных трансплантаций и 60% аллогенных трансплантаций выполняется с использованием периферических гемопоэтических стволовых клеток крови. Однако, несмотря на достигнутый прогресс на всех этапах мобилизации, по данным различных исследований, у 10 - 30% пациентов не удается получить достаточного для проведения трансплантации количества клеток (Stiff Р., 1999). При этом нельзя также забывать о значительной группе пациентов, у которых оптимальный по клеточности трансплантант удалось получить лишь путем использования различных мобилизационных режимов и многократных сеансов афереза.

Современные подходы к проведению мобилизации включают назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов или в монорежиме или в комбинации с различными цитостатическими препаратами (Linker С. et al., 2003; Dawson М. et al., 2005).

Необходим своевременный анализ факторов риска неудачи мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови с целью оптимального использования режимов мобилизации, выбора источника гемопоэтических стволовых клеток, снижению экономических затрат на проведение лечения.

Цель исследования. Провести анализ и определить наиболее значимые клинические и лабораторные факторы, оказывающие влияние на эффективность мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Задачи исследования.

1. Определить наиболее значимые клинические и лабораторные факторы, определяющие эффективность мобилизации.

2. Оценить эффективность использования различных режимов мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

3. Изучить особенности кинетики гемопоэтических стволовых клеток периферической крови в зависимости от использования различных режимов мобилизации.

4. Используя многофакторный математический анализ, определить степень влияния различных клинико-лабораторных характеристик пациента на эффективность мобилизации.

5. Разработать практические рекомендации по оптимизации алгоритма выбора режима мобилизации в зависимости от исходных клинико-лабораторных данных пациента.

Научная новизна. В работе проведен анализ влияния различных клинико-лабораторных факторов, таких как пол, возраст пациента, диагноз, степень распространенности опухолевого процесса, объем и продолжительность предшествующей химиотерапии, уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, CD34+ клеток в периферической крови на результаты мобилизации. Доказано преимущество использования комбинированных методов проведения мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови с использованием цитостатических препаратов и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Содержание CD34+ клеток в периферической крови, определенное методом проточной цитофлуориметрии является маркером эффективности мобилизации. Предложенный протокол ремобилизации с использование пегилированного филграстима в группе пациентов, у которых мобилизация с использованием стандартных режимов оказалась неудачной, показал свою эффективность и безопасность.

Практическая значимость работы. Обосновано применение комбинированных режимов мобилизации у пациентов с показаниями к проведению аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови. Выявлены факторы, оказывающие влияние на эффективность процесса мобилизации.

Основные положения, выносимые на защиту:

При использовании комбинированных мобилизационных режимов результаты заготовки гемопоэтических стволовых клеток периферической крови достоверно лучше, чем при использовании в качестве мобилизирующего агента только гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Эффективность мобилизации зависит от ряда клинико-лабораторных факторов, наиболее значимыми из которых являются продолжительность предшествующей полихимиотерапии, длительное использование цитостатических препаратов, обладающих выраженным миелотоксичнеским действием, интервал между окончанием химиотерапии и •• началом мобилизации, режим мобилизации, концентрация CD34+ клеток в периферической крови, уровень тромбоцитов перед началом мобилизации.

Использование метода проточной цитофлуориметрии периферической крови является высоко информативным при проведении мониторинга кинетики гемопоэтических стволовых клеток и позволяет оптимизировать процедуру заготовки стволовых клеток периферической крови.

Апробация и реализация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на XXXIII и XXXIV ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Лион, 2007; Флоренция, 2008); Российско-американском симпозиуме «Биотехнология и онкология» (СПб, 2005).

Научные положения диссертации используются в работе профильных отделении СПбГМУ им. академика И.П. Павлова, отделений гематологии ГУЗ "Городская больница №31", ГУЗ "Ленинградская областная клиническая больница", в лекциях и практических занятиях с клиническими ординаторами, слушателями факультета последипломного образования и аспирантами кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии СПбГМУ им. академика И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 статья в журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Алексеев, Сергей Михайлович

Выводы:

1. Проведение мобилизации с использованием комбинированных мобилизационных режимов эффективнее, чем при использовании в качестве мобилизационного агента только гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (р<0.01).

2. Концентрация гемопоэтических стволовых клеток в периферической крови, определенная методом проточной цитофлуориметрии, является оптимальным маркером для решения вопроса о начале афереза.

3. Эффективность мобилизации зависит от ряда клинико-лабораторных факторов, характеризующих пациента и объем предшествующей терапии. Наибольшее значение имеют продолжительность предшествующей полихимиотерапии, длительное использование цитостатических препаратов, обладающих выраженным миелотоксическим действием, интервал между окончанием химиотерапии и началом мобилизации, режим мобилизации, концентрация CD34+ клеток в периферической крови, уровень тромбоцитов перед началом мобилизации.

4. Применение пигелированного филграстима для ремобилизации эффективно и безопасно, может рассматриваться в качестве альтернативы процедуре аутомиелоэксфузии у пациентов не ответивших на предшествующие мобилизационные попытки с использованием филграстима.

Практические рекомендации. При планировании терапевтической тактики у пациентов с показаниями к проведению аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, предпочтительно не использовать препараты с сильным миелотоксическим действием. При наличии в анамнезе большого количества курсов полихимиотерапии и отсутствия ремиссии заболевания на момент трансплантации целесообразно проведение процедуры с использованием комбинированных мобилизационных режимов, имеющих большую эффективность.

Глава 5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью мобилизации ГСК является получение не менее 2x106 CD34+ клеток на килограмм массы тела реципиента, что принято считать нижним уровнем, позволяющим достичь быстрого и устойчивого приживления трансплантата (Siena, 1991). Опыт использования Г-КСФ в качестве мобилизующего агента, позволил разработать стандартные схемы стимуляции. Тем не менее, у 20-46% пациентов при планировании аутологичной трансплантации в ходе стандартной процедуры мобилизации не удается получить достаточного количества ГСК (Koenigsmann, 2004). Плохой ответ или отсутствие ответа на мобилизацию требует проведения последующей ремобилизации и/или дополнительных процедур афереза, что негативно сказывается на состоянии пациента, а также приводит к увеличению экономических затрат (Takeyama, 2004).

Значительное число пациентов, плохо отвечающих на мобилизацию, делает необходимым анализ факторов, влияющих на эффективность данного процесса.

Теоретически, плохой ответ на мобилизацию может быть связан с:

• предшествующими воздействиями, ассоциированными со снижением пула доступных ГСК или повреждением стромы костного мозга;

• неэффективной миграцией ГСК в периферический кровоток;

• значительным объемом периферического кровотока и сложностью селекции ГСК в ходе процедуры афереза;

• повышенной степенью обратной миграции ГСК в костный мозг или другие органы (Ford, 2004).

С практической точки зрения, подобные предположения, за исключением первого, достаточно сложно проверить и правильно интерпретировать. В пользу второго утверждения, однако, можно отнести тот факт, что анализ содержания CD34+ ГСК в костном мозге до стимуляции не позволяет предсказать успешность мобилизации. Тем не менее, в рутинной клинической практике для прогнозирования успешности ответа на мобилизацию необходимы конкретные, легко оцениваемые критерии.

Выявление факторов, ассоциированных с эффективностью мобилизации ГСК у онкологических пациентов, имеет особую важность в практической онкологии и онкогематологии. Среди основных факторов, возможно влияющих на успешность мобилизации, выделяют:

• диагноз;

• возраст и пол;

• длительность и количество курсов предшествующей химиотерапии;

• поражение костного мозга;

• предшествующее облучение;

• содержание тромбоцитов и гранулоцитов в периферической крови перед началом стимуляции Г-КСФ;

• режимы индукционной химиотерапии и/или дозы Г-КСФ (Sarcodee-Adoo, 2003; Morris, 2003; Ikeda, 2004).

В нашей работе при проведении анализа эффективности мобилизации стволовых кроветворных клеток в зависимости от пола статистически достоверных различий выявлено не было. Существуют данные, указывающие на тот факт, что мобилизация достаточного количества СК у женщин более трудно выполнима по сравнению с мужчинами (Perea G., 2001; Miflin G., 1996; Holig К., 2003), при этом эти результаты преимущественно касаются проведения мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. Так, в исследовании Lopez-Holgado N. (2005) при обследовании здоровых доноров, установлено, что у мужчин было обнаружено достоверно большее количество различных предшественников, а также более лучшее состояние стромы. Такое влияние пола на количество предшественников кроветворения и формирование стромы костного мозга выявлено впервые. Нельзя исключить тот факт, что большие концентрации эритропоетических прекурсоров, возможно может быть связано с каким-то эффектом андрогенов (Hornar S., 1997).

В настоящее время возраст по-прежнему остается является независимым прогностическим фактором при многих онкогематологических заболеваниях. Влияние возраста на результат забора стволовых кроветворных клеток неоднозначно трактуется различными авторами, некоторые из них указывают, что возраст не влияет на забор клеток CD34 (Arbona С., 1998). Однако существует достаточное количество работ, указывающих на отрицательное влияние возраста донора на эффективность мобилизации СКК (Anderlini Р., 1997; Dreger Р., 1994;). Так Anderlini Р. (1997), в своей работе указывает, что единственным фактором влияющим на результат мобилизации у здоровых доноров является возраст пациента более 55 лет, более того у пожилых пациентов необходимо было проводить более 1 афереза, чтобы получить достаточное количество CD34+ клеток. Javier de la Rubia et al. (2002) и H. Suzuya et al. (2005) также указывают на отрицательное влияние увеличения возраста донора на эффективность мобилизации СКК, исследователи указывают на значительную индивидуальную вариабельность доноров при мобилизации СКК, «слабые мобилайзеры» по данным авторов наблюдались во всех возрастных группах. Morris C.L. et al. (2003) при анализе результатов трансплантации 984 пациентов с множественной миеломой из них 106 больных — с множественной миеломой, так же указывают на ухудшение результатов мобилизации при увеличении возраста больного, причем авторы подчеркивают, что никакой т.н. возрастной границы не существует. Группа исследователей института по изучению множественной миеломы показала, что увеличение возраста доноров не оказывало влияния на пострансплантационное восстановление нейтрофильного ряда, но значительно ухудшало восстановление тромбоцитарного ростка. Voog Е. et al. (2001) в своем исследовании по изучению эффективности момбилизации СЮС у больных OMJI только КСФ-ми описывают 10 пациентов у которых отмечалось недостаточное количество СКК на момент афереза для трансплантации. При этом авторы указывают на то, что эти пациенты были все пожилого возраста, что вероятно по мнению ученых связано с более выраженными процессами дисплазии костного мозга в пожилом возрасте. Итальянские исследователи при изучении возможности мобилизации и забора СКК у больных пожилого возраста HXJT (средний возраст 69 лет) с дальнейшим проведением им интенсивной-высокодозной химиотерапии также отметили достоверно низкое содержание CD34+ клеток у пациентов обследуемой ими группы (29 человек), однако Zallio F. et al. (2002) утверждают, что этот факт может быть связан с особенностью выборки и степенью прогрессии основного заболевания, т.к. в исследовании преобладали больные с распространенной стадией заболевания. Факт снижения мобилизации был зарегистрирован у 80% больных исследуемой группы, учитывая, что только 69% кандидатов было вакторов ключено в исследование т.о. более 50% пожилых пациентов могут быть потенциальными кандидатами для трансплантации КМ. Однако, Lysak D. et al. (2005 )в своей работе при оценке эффективности мобилизации у больных XJIJI не обнаружил корреляционной связи между количеством CD34+ клеток и возрастом. При дальнейшем изучении этого вопроса у 111 здоровых доноров, чешские ученые отметили отрицательное влияние фактора возраста на эффективность забора стволовых клеток, по их мнению только у 69% «здоровых» доноров достаточно 1-2 процедуры афереза для достижения оптимального количества CD34+ клеток. Аналогичные результаты были получены в исследовании Ford С. (2004) при анализе 201 больного с немиелойдными опухолями, а также у больных НХЛ, которым проводились с нефлюдарабин-содержащие химиотерапевтическми режимами. Однако Seymur с коллегами (2004) при оценке эффективности мобилизации CD34+ клеток у больных НХЛ, которым проводилась ПХТ с флюдарабином отметил отрицательное влияние фактора возраста было статистически-значимым Yu J. et. al. (1999) в своей работе отметил, что у детей с массой тела менее 30кг и возрастом менее 16 лет, по сравнению с больными старше 16 лет и массой тела более 30 кг отмечается более выраженная корреляционная связь с количеством полученных СК при аферезе.

Вовлечение костного мозга при лечении многих онкогематологических заболеваниях является независимым прогностически-неблагоприятным фактором. В нашем исследовании в группе больных без вовлечения КМ, количество клеток CD34+ было достоверно больше, чем в группе сравнения и контрольной группе. В группе больных ТКМ наблюдалась слабая отрицательная корреляционная связь между вовлечением КМ опухолью и количеством полученных стволовых клеток, у больных НХЛ указанная корреляционная связь была выражена в наибольшей степени, схожая картина наблюдалась у обследуемых больных лимфомами в работе Tarella С. (1999), Haas R (1994). Аналогичные результаты были получены Kotasek D. (1992) и Demirer Т. (1997) при изучении эффективности химиотерапевтических режимов мобилизации у больных раком молочной железы. Prince Н.М. (1996), у больных множественной миеломой. Однако, нельзя сказать однозначно, что вовлечение КМ в опухолевый процесс связано с негативными результатами мобилизации СК, так Goldschmidt Н. (1997), G. Kobbe (1999) констатируют, что поражение косного мозга у больных ММ не имеет никакого влияния на эффективность забора СК. Morgan S.J. et al.(2005) указывают на тот факт, что вовлечение костного мозга не являлось независимым предиктором эффективности мобилизации стволовых клеток у больных индолентными лимфомами получавших флюдарабин, более того, по данным австралийских исследователей установлено, что поражение костного мозга, чуть ли не связано с более лучшими результатами мобилизации, по сравнению с группой без поражения костного мозга. Авторы, указывают, что этот факт связан с тем, что небольшое количество опухолевых клеток в костном мозге не влияет на эффективность мобилизации СК.

По данным многочисленных исследований установлены взаимосвязи клинико-лабораторных показателей до начала мобилизации с эффективностью мобилизации стволовых клеток. В нашем исследовании уровень гемоглобина не имел каких либо корреляций с количеством полученных стволовых клеток. Результаты нашей работы схожи с результатами Morgan S. J. (2004), полученных при изучении 34 больных индолентными лимфомами HJI, получавших флюдарабин до момента забора СК. Согласно данным группы австралийских исследователей возраст, наличие анемии, вовлечение костного мозга в совокупности не оказывали значимого влияния на результаты мобилизации стволовых клеток. Однако, при оценке влияния этих фактором по отдельности, прослеживалась отрицательная корреляционная связь с пожилым возрастом больных и наличием анемии в анамнезе, фактор вовлечения костного мозга статистической значимости не имел. В работе D. Lysak, (2005) установлено, что уровень гемоглобина у «хороших мобилайзеров» был достоверно выше, по сравнению с больными у которых мобилизация стволовых клеток происходила хуже, более того уровень гемоглобина по данным авторов оказался независимым прогностическим фактором.

Количество тромбоцитов, лейкоцитов и CD34+ клеток до начала и во время мобилизации стволовых клеток по данным некоторых исследователей считается независимы прогностическим фактором. В нашем исследовании не было обнаружено каких-либо взаимосвязей между количеством тромбоцитов до и во время мобилизации СК и результатами забора CD34+ клеток. Аналогичные результаты были получены испанскими исследователями при оценке прогностических факторов мобилизации СК у 57 больных ММ, низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов не оказывал значимого прогностического эффекта на результаты. Однако, Н. Suzuya (2005) с соавторами в своей работе при оценке эффективности использования КСФ у здоровых доноров костного мозга отметил высокую корреляционную связь между количеством тромбоцитов до и во время мобилизации стволовых клеток и количеством мононуклеаров и CD34+ клеток при мобилизации СК. Аналогичные результаты были получены турецкими учеными были выявлены устойчивые корреляционные связи между количеством тромбоцитов и лейкоцитов на день афереза и количеством полученных CD34+ клеток.

При изучении взаимосвязей между количеством лейкоцитов и количеством полученных CD34+ клеток до и во время мобилизации в нашей работе была выявлена слабая корреляция этих величин в общей выборке пациентов. Большинство центров афереза используют количество лейкоцитов и моноцитов в периферической крови, как индикатор для забора СК, и откладывают аферез СК до тех пор, пока количество лейкоцитов превысит 1 х 109/л и 3 х 109/л или 5 х 109/л, или даже 10 х 109/л. По данным японских ученых Yu J. Et al. (1999) количество лейкоцитов менее 3-5 х 109/л связано с плохим прогнозом забора CD34+ клеток, однако, по мнению авторов леикоцитоз Ь х 109 /л и более при мобилизации СК, может иметь предиктивное значения в выборе момента забора клеток и начале мониторирования CD34+ в периферической крови, аналогичные результаты получены Haas R. et. al. (1994). По данным итальянских исследователей Н. Suzuya (2005) при оценке эффективности использования КСФ у здоровых доноров костного мозга корреляция между количеством лейкоцитов и CD34+ клетками непосредственно связана с длительностью введения КСФ и не является независимым прогностическим фактором, и таким образом не является клинически значимой. По данным некоторых исследователей количество лейкоцитов имело очень слабую корреляционную связь с количеством полученных CD34+ клеток при аферезе. По данным Mohle R (1996) количество стволовых кроветворных клеток не зависит от количества лейкоцитов до момента афереза.

В исследовании Lysak D. (2005) 56 больных хроническим лимфолейкозом после терапии флюдарабином с плохими результатами мобилизации уровень тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина был достоверно ниже по сравнению с группой «хороших мобилайзеров», корреляционный анализ подтвердил указанные взаимосвязи, однако только многомерный анализ показал, что только гемоглобин является независимым прогностическим фактором.

Относительно недавно было установлено, что быстрое и успешное приживление трансплантируемых CD34+ клеток зависит от их достаточного количества, число CD34+ до момента их забора по мнению многих авторов является прогностически-значимым для успешного проведения афереза и трансплантации стволовых клеток, впервые в своей работе на это указал Siena S. (1991) в дальнейшем этот факт был подтвержден многочисленными исследованиями. В нашем были получены схожие результаты, у больных НЛ и ММ выявлена сильная положительная корреляционная связь, между количеством CD34+ клеток в периферической крови до афереза и их количеством в результате их мобилизации. По данным японских ученых Yu J. Et al. (1999) при анализе 94 пациентов с различными онкогематологическими заболеваниями прогностическая значимость CD34+ клеток в периферической крови не зависела от пола, возраста пациента, массы тела, диагноза, режима мобилизации и объема аферезной крови, указанная взаимосвязь отмечена у «плохих» и «хороших» мобилайзеров. Было предложено, что минимальным количеством стволовых кроветворных клеток полученных перед проведением высокодозной химиотерапии составляет 2-2,5x106/л. Трасфузия более 2,5х106/л CD34+ клеток способствует в 95% случаев восстановлению нейтрофильного и тромбоцитарного ростка в течение 3 недель, что делает данное количество СК минимальным количеством CD34+ клеток необходимым для трансплантации. Однако, чем больше CD34+ в трансфузате тем быстрее идет восстановление ростков кроветворения, так при трансфузии 4х106/л CD34+ клеток и более восстановление нейтрофильного и тромбоцитарного ряда происходит в течение 2 недель. Некоторые авторы указывают на тот факт, что уровень CD34+ клеток в периферической крови 1 Ох 106/л-20х 106/л является хорошим прогностическим признаком для начала афереза. Количество CD34+ в продукте афереза более 5 х 106/л/кг по мнению некоторых авторов связано с лучшим «выходом» после трансплантации и меньшей вероятностью рецидива. C.D. Ford et. al (2003) в своей работе при анализе 114 пациентов из которых 65 с раком молочной железы установил, что количество CD34+ клеток в день забора является наиболее сильным прогностическим фактором эффективности афереза, при невозможности выполнения подсчета CD34+ в день забора, не менее эффективна функция регрессии с учетом количества лейкоцитов, учреждениям где невозможно выполнение подсчета CD34+ авторы рекомендуют использование регрессионную модель с учетом количества лейкоцитов на день забора и их соотношение. Daniel Lysak (2005) при оценке эффективности мобилизации и забора СК у здоровых доноров отметил высокую корреляционную связь между количеством CD34+ клеток в периферической крови на день забора и числом полученных СК при аферезе.

G. Kobbe (1999) с соавт. в своей работе при оценке факторов влияющих на эффективность мобилизации СК у больных злокачественными лимфомами и множественной миеломой также отметил высокую корреляционную связь с количеством CD34+ клеток на 4-й день начала мобилизации и количеством стволовых клеток в продукте мобилизации. По мнению авторов количество стволовых клеток в периферической крови равное или превосходящее 10 х 106/л на 4-й день мобилизации было связано с хорошими результатами забора, в то время как количество CD34+ клеток 5 х 106/л не позволяло достичь достаточного количества стволовых клеток. Ежедневный подсчет количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови может существенно помочь в определении начала забора CD34+ клеток. Haas R. et. al. (1994) своей работе показал, что для достаточного забора стволовых клеток (более 2,5 х 106/л) при одном аферезе необходимо 50/pL CD34+ клеток в периферической крови]. Passos-Coelho et. al. (1995) установили, что успешная мобилизация СК циклофосфаном и КСФ может быть предопределена при определении в периферической крови более 0,5% CD34+ клеток и более 2,5% CD34+ клеток в костном мозге. Приблизительно схожие результаты получены турецкими учеными при изучении 40 пациентов с онкогематологическими заболеванями и 11 с солидными опухолями при достижении уровня СК в периферической крови более 34 клеток/цЬ у 88% пациентов было получено 2,5 х 10% CD34+ клеток и более при выполнении 1 процедуры афереза.

В работе Perea G. (2001) при оценке факторов влияющих на мобилизацию периферических СК у 57 больных ММ, также выявлены высокая корреляционная связь между количеством циркулирующих CD34 клеток в день забора СК и их количеством в полученном мобилизате.

Схожие результаты были получены Morgan S.J. et. al. (2004) при оценке факторов у больных с индолентными лимфопролиферативными заболеваниям, получавших ранее флюдарабин.

Фактор влияния негативного влияния на мобилизацию стволовых кроветворных клеток является одним из самых общепризнанных среди гематологов. Количество курсов химиотерапии до забора СК отрицательно коррелирует с количеством полученных СК при их мобилизации . Kozuka Т.

2002) в своей работе установил, что количество курсов ПХТ менее 3-х коррелирует с хорошим прогнозом при заборе СК. Morris C.L et. al (2003) в своей работе по изучению мобилизации СК у больных ММ установил отрицательную зависимость между длительностью предшествующей ПХТ и количеством забранных клеток при аферезе, как при использовании циклофосфана или КСФ. Однако существуют различные представления о миелодепрессивном эффекте различных классов химиотерапевтических препаратов. Так например некоторые исследования указывают на то, что алкилирующие препараты оказывают более выраженный повреждающий эффект на костный мозг, другие работы свидетельствуют, что разницы между миелотоксическим эффектом различных химиотерапевтических препаратов различных групп нет. Drake М. et al. (1997) предложил т.н. систему шкаловой оценки миелотоксичности химиотерапевтических препаратов, однако данная система была разработана преимущественно на мышах. Система оценки Drake М. выделяла группы препаратов по степеням т.н. миелотоксичности, так ДНК-алкилирующие препараты являлись наиболее токсичными, производные платины и ингибиторы топоизомеразы относились к группе со средней миелотоксичностью, а антитубулярные препараты были отнесены к группе со слабой миелотоксичностью. Drake М. и Clark R.E. (1997) установили корреляционную связь между шкалами миелотоксичности и количеством полученных С034+клеток при аферезе. Однако существуют некоторые трудности в применении системы Drake М. ввиду отсутствия базиса установленного у людей, исключения из системы антиметаболитов, таких как, 5-фторурацил, как наиболее часто используемый препарат, а также такой группы современных и достаточно часто используемых химиотерапевтических препаратов таких, как таксаны. Исследование D. Lysak et al. у больных XJIJI показало, что количество проведенных курсов XT флюдарабином не влияет на результаты мобилизации, по мнению авторов, комбинация флюдарабина с циклофосфаном, возможно, ухудшит результаты мобилизации. Однако, при индукции ремиссии производными пурина, получено значимо большее количество СК при мобилизации циклофосфамидом и КСФ. В тоже самое время существует достаточно много работ, указывающих на отрицательный эффект терапии флюдарабином на мобилизацию СК. Ketterer et al (1998) в своей работе при анализе 200 больных лимфопролиферативными заболеваниями установил, что использование флюдарабина при ПХТ являлось наиболее значимым предиктором недостаточного забора СКК (Р=0.0008).

Ford C.D. (2004) et al. провели ретроспективное исследование влияние химиотерапевтических препаратов 7 классов на эффективность мобилизации у 201 пациента с немиелойдными опухолями. Было установлено, что ДНК-связывающие агенты и производные платины оказывали наиболее сильный миелодепрессивный эффект, в то время как антиметаболиты обладали наименьшим, если такой и являлся эффектом. В исследовании Dettke М. (2001) было показано, что при мобилизации СК и использовании эпирубицина и паклитаксела общий объем крови при аферезе был на 30% больше, чем при использовании циклофосфана. Более того авторы не установили факта восстановления активности КМ после ПХТ с течением определенного временного периода, это согласуется с результатами Koumakis G.(1996) и Haas R. (1994). Однако, Kotasek D. (1992), Olivieri A. (1994), Shepherd K.M. (1991) в своих работах указывают на тот факт, что существует т.н. период восстановления КМ после последнего дня ПХТ. Механизм влияния предшествующей ПХТ на эффективность мобилизации и забора СК до настоящее полностью не известен. Работы проведенные на мышах показали, что алкилирующие агенты и производные платины могут снижать количество СК на достаточно длительный срок, это возможно может быть связано, частично с прямым цитотоксическим эффектом на стволовые клетки, так и на строму костного мозга, как это описывается при использовании циклофосфамида. При оценке эффекта предшествующей ПХТ у больных MM Desikan K.R. et al. (2001) установили, что алкилирующие препараты в меньшей степени влияют на процессы приживления костномозгового трансплантата, чем на длительность предшествующей ПХТ - единственный фактор реально влияющий на количество клеток полученных при аферезе. Kroger N. (1998) (1999) в своих работах указывает на тот факт, что мобилизация при помощи КСФ у пролеченных больных миелопролиферативными заболеваниями повышает эффективность афереза, чем по сравнению с использованием ХТ+КСФ.

Несмотря на то, что данных о досстоверном влиянии продолжительности промежутка между окончанием полихимиотерапии и началом мобилизации в нашей работе получно не было, отмечено снижение эффективности мобилизации в случае укорочения времени между химиотерапией и стимуляцией Г-КСФ (Haas, 1994; Tarella, 2002). Для продления срока ведения пациента без химиотерапии при планировании аутологичной трансплантации на данном этапе возможно применение других терапевтических агентов. В частности, ритуксимаб не оказывает негативного влияния на эффективность мобилизации (Kamezaki, 2007). Данный подход, однако, оказывается во многих случаях невозможным, особенно при агрессивном течении заболевания и при высоком риске развития рецидива. Dolgopolov, 2003).

Другим наиболее важным фактором, влияющим на количество стволовых клеток является предшествующее облучение, это было показано в нескольких исследованиях.

У взрослого человека косный мозг постоянно функционирует на определенном уровне и в соответствии с анатомическими областями распределен неравномерно. Таким образом, повреждающий эффект радиации может быть различным в зависимости от его направленности и количества облученных областей. J. P. Rinn et al. при анализе 114 пациентов с миеломной болезнью, при облучении менее 30% костного мозга, не установили корреляционной связи между объемом облученного костного мозга и количеством полученных стволовых клеток. По мнению авторов связано с тем, что костный мозг обладает высокой компенсаторной активностью, в связи с чем снижения его функции не наблюдается. Это наблюдалось особенно в тех случаях, когда облучалось менее 10-15% костного мозга, однако возобновление функции костного мозга в местах облучения по мнению авторов мало-вероятно. Было обнаружена обратная корреляция между количеством полученных СК и временем пройденном с последнего облучения, так пациенты, которые облучались менее 5 месяцев назад имели более высокие показатели CD34+ клеток при мобилизации, чем у больных которым проводилось облучение более 5 месяцев назад. По мнению авторов, этот факт возможен может быть связан с транзиторной реактивной гиперактивностью костного мозга. Более того, Parmentier С. (1983) установил стойкое повреждение костного мозга до 13 лет после последнего факта облучения, что свидетельствует о полной абляции или гипоплазии облученных участков костного мозга. Доза облучения не может дать полную картину повреждения костного мозга, т.к. полученная доза связана с локальным повреждающим эффектом энергии накопленной в облученных тканях. В исследовании Rinn J.P. (2006) установлено, что при анализе факторов влияющих на эффективность забора СКК таких как пол, возраст, время от постановки первичного диагноза, стадия заболевания только факт интенсивности предшествующего облучения и в особенности химиотерапии, включающей в себя мелфалан или кармустин имели статистически значимое влияние на полученный результат, указанные данные согласуются с результатами других исследований. Goldschmidt et al. (1997) в своем исследовании показал, что доза циклофосфамида значительно влияет на количество CD34+ клеток в периферической крови, в группе пациентов при мобилизации которых использовалась доза циклофосфамида 7 г/м2 , пиковые значения CD34+ клеток, были занчимо больше чем у больных у которых суммарная доза циклофосфамида состаляла 4 г/м". Аналогичные результаты были получены Rinn J.P. et al.

Данные унивариантного и многофакторного анализа, подтверждающие крайне негативное влияние большого объема предшествующей полихимиотерапии на эффективность мобилизации гемопоэтических стволовых клеток перифенрической крови подтверждают необходимость преемственного оказания медицинской помощью, своевременного решения вопроса о необходимости интенисификации терапии, определения сроков проведения мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и выбора оптимального мобилизационного режима.

Анализ факторов, влияющих на эффективность мобилизации, у пациентов с различными онкологическими заболеваниями показывает чрезвычайную важность учета данных анамнеза пациента при планировании цикла мобилизации и последующей аутологичной трансплантации. Причем, принципиальным является именно совокупное рассмотрение различных параметров. Разработка единого стандарта прогностической оценки успешности мобилизации позволит не только более качественно планировать тактику ведения каждого пациента, но планровать экономические затраты. В частности, учитывать общую стоимость мобилизующих агентов, количество процедур афереза для достижения оптимальной дозы CD34+ ГСК/кг, и, следовательно, с рационально использовать персонал и оборудование для проведения афереза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексеев, Сергей Михайлович, 2009 год

1. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология // СПб.: Питер, 2006. -447 с.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская JI.C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток // Детская онкология / Под ред. М.Б. Белогуровой СПб., 2002.-С.90-108.

3. Зубаровская JI.C., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М., 2001.- Гл.33. - С.479-494.

4. Любимова Л.С., Савченко В.Г., Менделеева Л.П., и др. Опыт мобилизации стволовых клеток периферической крови с помощью препарата "граноцит" у больных хроническим миелолейкозом // Проблемы гематологии и переливания крови. 2000. - Т.1 - С.38-44.

5. Масчан А.А., Самочатова Е.В. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в детской гематологии/онкологии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006. -Т.5. - С.3-9.

6. Михайлова Н.Б., Дарская Е.И., Морозова Е.В., и др. Трансплантация гемопоэтических клеток у больных солидными опухолями // Терапевтический архив. 1998. - Т.70(7). - С.63-67.

7. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. СПб, Изд-во ВМА 2001:167с.

8. Румянцев С.А., Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Механизмы Г-КСФ-индуцированной мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2003; 2(4):5-9.

9. Румянцев С.А., Осипова Е.Ю., Астрелина Т.А., и др. Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на клеточный составпериферической крови. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2002; 1(1):66-69.

10. Adams G.B., Scadden D.T. The hematopoietic stem cell in it place // Nature Immunol. 2006. - Vol.7. - P.333-337.

11. Adler S.S. Effects of chemotherapeutic agents on hemopoietic stromal tissue: Effects of cyclophosphamide and bleomycin on hemopoiesis in subcutaneous femur implants // Exp. Hematol. 1984. - Vol. 12. - P. 153-161.

12. Aisenberg A.C. Problems in Hodgkin's disease management // Blood. -1999.-Vol.93.-P.761-779.

13. Altes A., Lopez R., Martino R., et al. Mobilization kinetics of peripheral blood progenitor cells after IAPVP-16 salvage chemotherapy plus G-CSF in lymphoproliferative disorders // Bone Marrow Transpl. 2000. - Vol.26. - P. 127132.

14. P. Anderlini, D. Przepiorka, J. Lauppe et al. Collection of peripheral blood stem cells from normal donors 60 years of age or older // Br J Haematol. 1997. -Vol.97. - P.485-487.

15. Atkinson H. Bone marrow distribution as a factor in estimating radiation to the blood-forming organ: a survey of present knowledge // J Coll Radiol Australas. 1962. - Vol. 6. - P. 149-154.

16. Atkinson K. The BMT data book: a manual for bone marrow and blood stem cell transplantation // Cambridge: University Press. 1998. - 582 p.

17. Auer R.L., Holtom P., Smith H.et al. Circulating CD34+ counts and apheresis planning //Hematol Oncol. 1998. - Vol.16. - Vol. 69-75.

18. Avecilla S.T., Hattori K., Heisig В., et al. Chemokine-mediated interaction of HSC with the bone marrow vascular niche is required for thrombopoiesis // Nat Med. 2004. - Vol.10. - P.64-71.

19. Avivi I., Goldstone A.H. Conventional allograft and autograft in low grade lymphoma // Best Pract Res Clin Haematol. 2005. - Vol. 18(1). - P.l 13-128.

20. Balduzzi A., Perseghin P., Dassi M., et al. Peripheral blood stem cell collection in children with acute leukemia: effectiveness of "DIAVE" mobilizing regimen // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.30. - P.413-416.

21. Ballen K., Shpall E., Avigan D., et al. Phase I trial of parathyroid hormone to facilitate stem cell mobilization // Biol Blood Marrow Transplant. 2007:In Print.

22. Barett A .J., Longhurst P., Sneath P ., Watson J.G. Mobilization of CFU-C by exercise and ACTH induced stress in man // Exp Hematol. 1978. - Vol.6. -P.590-592.

23. Bender J.G., Williams S.F., Myers S. et. al. Characterization of chemotherapy mobilized peripheral blood progenitor cells for use in autologous stem cell transplantation. / // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol.10. - P. 281285.

24. Bender J.G, To L.B., Williams S., Schwartzberg L.S. Defining a therapeutic dose of peripheral blood stem cells // J Hematotherapy. 1992. - Vol.1. - P.329-41.

25. Bensinger W., Appelbaum F., Rowley S., Storb R.et. al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral blood stem cells // J Clin Oncol. 1995. - Vol.13. - P.2547-2555.

26. Bolwell В., Goormastic M., Yammsens Т., et al. Comparison of G-CSF and GM-CSF for mobilizing peripheral blood CD34+ progenitor cells and enchancing recovery after autologous bone marrow transplant // Bone Marrow Transpl. 1997. -Vol.14. -P.913-918.

27. Brown R.A., Atkins D., Goognough L.T., et al. Factors that influence the collection and engraftment of allogeneic PBSC in patients with hematologic malignancies // J Clin Oncol. 1997. - Vol.15. - P.3067-3074.

28. Broxmeyer H.E. Cord blood: biology, immunology, banking and clinical transplantation. Bethesda, MD;AABB Press, 2004.

29. Calvi L.M. Osteoblastic cells regulate the hematopoietic stem cell niche // Nature. 2003. - Vol.425. - P.841-846.

30. Canales M.A., Fernandez-Jimenez M.C., Martin A., et al. Identification of factors associated with poor peripheral blood progenitor cell mobilization in Hodgkin's disease //Haematologica. 2001. - Vol.86(5). - P.494-498.

31. Carral A., de la Rubia J., Martin G., et al. Factors influencing the collection of peripheral blood stem cells in patients with acute myeloblasts leukemia and non-myeloid malignancies // Leuk Res. 2003. - Vol.27. - P.5-12.

32. Child J.A., Morgan G.J., Davies F.E., et al. High-dose chemotherapy with HSC rescue for multiple myeloma // N Engl J Med. 2003. - Vol.348. -P. 18751883.

33. Clark R.E., Brammer C.G. Previous treatment predicts the efficiency of blood progrnitor cell mobilization: validation of a chemotherapy scoring system // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22. - P. 859-863.

34. Cline M.J., Golde D.W. Mobilization of hematopoietic stem cells (CFU-C) into peripheral blood of man by endotoxin // Exp Hematol. 1977. - Vol.5. -P.186-188.

35. Copelan E.A. Hematopoietic stem cell transplantation // N Engl J Med. -2006. Vol. 354. - P.1813-1826.

36. Cottier-Fox M., Lapidot Т. Mobilizing the elder patients with myeloma // Blood Rev. 2006. - Vol.20. - P.43-50.

37. Cottier-Fox M., Lapidot Т., Petit I., et al. Stem Cell Mobilization // Hematology Textbook. 2003. - P. 424-427.

38. D'Arena G., Musto P., Di Mauro L.et al. Predictive parameters for mobilized peripheral blood CD34+ progenitor cell collection in patients with hematological malignancies // Am J Hematol. 1998. - Vol. 58. - P. 255-262.

39. De la Rubia J, Di'az MA, Verdeguer A, et al. Donor agerelated differences in PBPC mobilization with rHuG-CSF // Transfusion. 2001. - Vol.41 - P.201-205.

40. De Witte Т., Oosterveld M., Muus P. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for myelodisplastic syndrome // Blood Rev. 2007. - Vol.21. -P.49-59.

41. Demirer T, Buckner CD, Gooley T, Appelbaum FR, Rowley S, Chauncey T et al. Factors influencing collection of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma // Bone Marrow Transplant. 1996. - Vol. 17. - P.937-941.

42. Demirer Т., Buckner C.D., Storer B. Effect of different chemotherapy regimens on peripheral-blood stem-cell collections in patients with breast cancer receiving granulocyte colony-stimulating factor // J Clin Oncol. 1997. - Vol. 15. -P 684-690.

43. Yield T. Demirer, O. Ilhan , M. Ayli et. al. Monitoring of Peripheral Blood CD34+ Cell Counts on the First Day of Apheresis Is Highly Predictive for Efficient CD34+ Cell // Therapeutic Apheresis. 2002. - Vol. 6. - P. 384-389.

44. Diaz M., Sevilla J., de la Rubia J. et al. Factors predicting peripheral blood progenitor cell collection from pediatric donors for allogeneic transplantation // Haematologica. 2003. -Vol.88. - P.919-922.

45. DiPersio J.F., Shuster M.W., Abboud C.N. et al. Mobilization of PBSC by concurrent administration of daniplestim and G-CSF in patients with breast cancer and lymphoma // J Clin Oncol. 2000. - Vol.18. - P.2762-2771.

46. Drake M., Ranaghan L., Morris Т., Nolan L. et al. Analysis of the effect of prior therapy on progenitor cell yield: use of a chemotherapy scoring system // British Journal of Haematology. 1997. - Vol. 98. - P.745-749

47. Dreger P., Marquardt P., Haferlach T. Effective mobilization of peripheral blood progenitor cells with 'Dexa-BEAM' and G-CSF: timing of harvesting and composition of the leukapheresis product // Br J Cancer. 1993. - Vol. 68 - P. 950957.

48. El Couriaghli F., Fujiwara H., Melenhorst J.J., et al. Neutrophil elastase enzymatically antagonizes the in vitro action of G-CSF: implication for the regulation of granulopoiesis // Blood. 2003. - Vol.101. - P.1752-1758.

49. Fisher J.C., Frick M., Wassmuth R. et al. Superior mobilization of HPC with glycosylated G-CSF in male, but not female unrelated stem cell donors // Br J Hematol. 2005. - Vol.30. - P.740-746.

50. Fleming W.H., Lankford-Turner P., Turner S.W. et al. Administration of daniplestim and G-CSF for the mobilization of HSC in non-human primates // Bone Marrow Transpl. 1999. - Vol.5. - P.8-14.

51. Flomenberg N., Devine S.M., DiPersio J.F., et al. The use of AMD3100 plus G-CSF for autologous hematopoietic progenitor cell mobilization is superior to G-CSF alone // Blood. 2005. - Vol.106. - P. 1867-1874.

52. Ford C.D., Green W., Warenski S. Effect of prior chemotherapy on hematopoietic stem cell mobilization // Bone Marrow Transplantation. 2004. -Vol.33. - P. 901-905.

53. Ford C.D., Greenwood J., Anderson J., et al. Good and poor mobilizing patients differ in mobilized CD34+ cell adhesion molecule profiles // Transfusion. -2004. Vol.44. - P. 1769-1773.

54. Ford C.D., Lehman C., Strupp A., Kelley L. Comparison of CD34+ cell collection efficiency on the СОВЕ Spectra and Fenwall C-3000 Plus // J Clin Apheresis. 2002. Vol.17. - P. 17-20.

55. Fruehauf S., Seeger Т., Maier P. et al. The CXCR4 antagonist AMD3100 releases a subset of G-CSF primed peripheral blood progenitor cells with specific gene expression characteristics // Exp Hematol. 2006. - Vol.34. -P. 1052-1059.

56. Fu S., Liesveld J. Mobilization of hematopoietic stem cells // Blood Rev. -2000. -Vol.14. -P.205-218.

57. Greb A., Bohlius J., Trelle S., et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive Non-Hodgkin lymphoma results of a comprehensive meta-analysis // Cancer Treat Rev 2007: In Print.

58. Guba S.C., Vesole D.H., Jagannath S. et al. Peripheral stem cell mobilization and engraftment in patients over age 60 // Bone Marrow Transplantation. 1997. -Vol. 20. - P. 1-3.

59. Haas R., Mohle R., Fruhauf S. et al. Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral blood progenitor cells in malignant lymphoma // Blood. 1994. - Vol. 83. - P. 3787-3794.

60. Harousseau J.L., Moreau P., Attal M. et al. Stem cell transplantation in multiple myeloma // Best Pract Res Clin Haematol. 2005. - Vol. 18. - P.603-618.

61. Hester J. Peripheral blood stem cell collection: the interaction of technology, procedure and biological factors // Transfusion Sci. 2000. - Vol.23. - P.125-132.

62. Hill G.R., Morris E.S., Fuery M. et al. Allogeneic stem cells transplantation with stem cells mobilized by pegilated G-CSF // Biol Blood Marrow Transpl. -2006. Vol.12. - P.603-607.

63. Hoglund M. Glycosylated and non-glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF)-what is the difference // Med Oncol. 1998. - Vol.15. - P.229-233.

64. Hohaus S., Goldschmidt H., Ehrhardt R., Haas R et al. Successful autografting following myeloablative conditioning therapy with blood stem cells mobilized by chemotherapy plus rhGCSF // Exp Hematol. 1993. -Vol.21. -P.508-512.

65. Holig K., Platzbecker U., Rutt M. et al. Side effects of peripheral blood progenitor cell (PBPC) mobilization and collection using G-CSF (lenograstim)-long term follow-up of 1125 unrelated donors (abstract) // Blood. 2003. -Vol.102. - P. 11.

66. Holloway С.J. In vitro stability and activity studies//Int J Hematol. 1996. - Vol.64. - P.3-4.

67. Horner S., Pasternak G., Hehlmann R. et al. Statistically significant sex difference in the number of colony-forming cells from human peripheral blood // Ann Hematol. 1997. - Vol. 74. - P. 259-263.

68. Hryniuk W.M. The importance of dose intensity in the outcome of chemotherapy // Important advances in oncology. 1988. - P.121-141.

69. Ikeda К., Kozuka Т., Harada M. Factors for PBPC collection efficiency and collection predictors // Transfusion Apheresis Sci. 2004. - Vol.31. - P.245-259.

70. Itala M., Pelliniemi T-T., Rajamaki A., Remes K. Autologous blood cell transplantation in B-CLL: response to chemotherapy prior to mobilization predicts the stem cell yield // Bone Marrow Transplant. 1997. - Vol. 19. - P. 647-651.

71. Johnston L.J., Horning S.J. Autologous hematopoietic cell transplantation in Hodgkin's disease // Biol Blood Marrow Transpl. 2000. - Vol.6. - P.289-300.

72. Kalayogly-Besisik S., Bahat Ozturk G., Calistan Y. et al. Autologous stem cells collected after debulking by high dose chemotherapy in late phase CML may improve imatinib efficacy // Transfusion Apheresis Sci. 2007. - Vol.1. - P.91-94.

73. Kamezaki K., Kikushige Y., Numata A., et al. Rituximab does not compromise the mobilization and engraftment of autologous peripheral blood stem cell in diffiise-large-B-cell lymphoma // Bone Marrow Transplant. 2007. -Vol.39. - P.523-527.

74. Kauchansky K. Hematopoietic growth factors // N Engl J Med. 2006. -Vol.354. - P.2034-45.

75. Kawano Y., Takaue Y., Watanabe Т., et al. Efficacy of the mobilization of peripheral blood stem cells by granulocyte colony-stimulating factor in pediatric donors // Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P.3321-3324.

76. Kessinger A., Armitage J.O., Landmark J.D., Wisenburger D.D. Reconstitution of human hematopoietic function with autologous cryopreserved circulating stem cells // Exp Hematol. 1986. - Vol.14. - P.192-196.

77. Kessinger A., Smith D.M., Standford S.W., et al. Allogeneic transplantation of blood-derived, T-cell depleted hemopoietic stem cells after myeloablativetreatment in a patient with ALL // Bone Marrow Transpl. 1989. - Vol.4. - P.643-646.

78. Ketterer N., Salles G., Moullet I., Dumontet C. Factors associated with successful mobilization of peripheral blood progenitor cells in 200 patients with lymphoid malignancies / // Br J Heamatol. 1998. - Vol.103. - P.235-242.

79. Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T. et al. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells // Cell. 2005. - Vol.121. - P.l 109-1121.

80. Kiessinger A., Bishop M., Jackson J. et al. Erythropoietin for mobilization of circulating progenitor cells in patients with previously treated relapsed malignancies //Exp Hematol. 1995. - Vol.23. - P.609-612.

81. Knudsen L.M., Rasmussen Т., Jensen L. et al. Reduced bone marrow stem cell pool and progenitor mobilization in multiple myeloma after melphalan treatment//Medical Oncol. 1999. - Vol.16. - P.245-254.

82. Koenigsmann M., Jenths-Ullrich K., Mohren M. et al. The role of diagnosis in patients failing peripheral blood progenitor cell mobilization // Transfusion. -2004. Vol.44. - P.777-784.

83. Kopp H.G., Avecilla S.T., Hooper A.T., Rafii S. The bone marrow vascular niche: home of HSC differentiation and mobilization // Physiology. 2005. -Vol.20.-P.349-356.

84. Korbling M., Dorken В., Ho A. et al. Autologous transplantation of blood derived HSC after myeloablative therapy in a patient with Burkitt's lymphoma // Blood. 1986. - Vol.67. - P.629.

85. Korbling M., Fliender T.M., Pflieger H. Collection of large quantaties of granulocyte macrophage progenitor cells (CFU-C) in man by means of continious-flow leukapheresis // Scand J Haematol. 1980. - Vol.24. - P.22.

86. Kotasek D., Shepherd K.M., Sage R.E. et al. Factors affecting blood stem cell collections following high-dose cyclophosphamide mobilization in lymphoma, myeloma and solid tumors // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol.9. - P. 11-17.

87. Kricun M.E. Red-yellow marrow conversion: its effect on the location of some solitary bone lesions // Skeletal Radiol. 1985. - Vol. 14. - P.10-19.

88. Kroger N., Zeller W., Hassan H.T. et al. Successful mobilization of peripheral blood stem cells in heavily pretreated myeloma patients with GCSF alone // Annals of Hematology. 1998. - Vol. 76. - P. 257-262.

89. Kroger N., Renges H., Kruger W. et al. A randomized comparison of once versus twice daily rhG-CSF (filgrastim) for stem cell mobilization in healthy donors for allogeneic transplantation // Brit J Hematol. 2000. - Vol.111. - P.761-765.

90. Kurata H., Takakuwa K., Tsuneki I. et al. Paclitaxel in combination with cisplatin is less effective for peripheral blood progenitor cell mobilization // Int J Gynecol Cancer. 2000. - Vol.10. - P.459-462.

91. Kyle R.A., Rajkumar V. Multiple myeloma // N Engl J Med. 2004. -Vol.351.-P.1860-1973.

92. Laszlo D., Galieni P., Raspadori D., Scalia G. Fludarabin containing-regimens may adversely affect peripheral blood stem cell collection in low-grade non Hodgkin lymphoma patients // Leuk Lymphoma. 2000. - Vol.37. - P. 157161.

93. Law P., Young D., Peterson S., Lane Т., Ho A. Mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells from normal subjects treated subsequently with G-CSF and GM-CSF // Blood 1998. - Vol.88. - P. 1578a.

94. Lee J.L., Kim S.B., Lee G.W., et al. Collection of peripheral blood progenitor cells: analysis of factors predicting the yields // Transfusion Apheresis Sci. 2003. - Vol.29. - P.29-37.

95. Lefrere F., Zohar S., Bresson J.-L. et al. A double-blind low dose-finding phase II study of G-CSF combined with chemotherapy for patients with Non-Hodgkin lymphoma//Hematologica. 2006. - Vol.91. - P.550-553.

96. Levesque J.P., Hendy J., Takamatsu Y. et al. Mobilization by either cyclophosphamide or G-CSF transforms the bone marrow into a highly proteolytic environment // Exp Hematol. 2002. - Vol.30. - P.440-449.

97. Levesque J.P., Hendy J., Winkler I. et al. G-CSF induses the release in the bone marrow of proteases that cleave c-kit receptor (CD 117) from the surface of HPC // Exp Hematol. 2003. - Vol.31. - P. 109-117.

98. Levesque J.P., Simmons P.J. Characterization of HPC mobilization in protease-deficient mice // Blood. 2004. - Vol.106. - P.65-72.

99. Liles W.C., Broxmeyer H.E., Rodger E. et al. Mobilization of hematopoietic progenitor cells in healthy volunteers by AMD3100 a CXCR4 antagonist // Blood. 2003. - Vol.102. - P.2728-2730.

100. Linker С. The role of autologous transplantation for AML in first and second remission // Best Pract Res Clin Haematol.- 2007. Vol.20. - P.77-84.

101. Liu F., Poursine-Laurent J., Link D. Expression of the G-CSF receptor on HPC is not required for their mobilization by G-CSF // Blood. 2000. - Vol.95. -P.3025-31.

102. Lopez-Holgado N., Pata C., Villaron E., Sanchez-Guijo F. Long-term bone marrow culture data are the most powerful predictor of peripheral blood progenitor cell mobilization in healthy donors // Haematologica. 2005. - Vol. 90. - P. 353359.

103. Lysak D., Koza V., Jindra P. Factors affecting PBSC mobilization and collection in healthy donors // Transfusion and Apheresis Science. 2005. -Vol.33. - P. 275-283.

104. Lysak D., Koza V., Steinerova K. et al. Mobilization of peripheral blood stem cells in CLL patients after front-line fludarabine treatment // Blood. 2005. -Vol. 84.-P. 456-461.

105. MacCredie K., Hersh E., Fredereich E. Cells capable of colony information in the peripheral blood of man // Science. 1971. - Vol.171. -P.293-294.

106. Martino M., Callea I., Condemi A. et al. Predictive factors thet affect the mobilization of CD34+ cells in healthy donors treated with rhG-CSF // J Clin Apheresis. 2006. - Vol.21. - P. 169-175.

107. Mauch P., Constine L., Greenberger J., Knospe W., Sullivan J., Liesveld J. et al. Hematopoietic stem cell compartment: acute and late effects of radiation therapy and chemotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. -Vol.31.-P.1319-1339.

108. McCarty J. Transplant strategies for myelodisplastic syndrome // Best Pract Res Clin Haematol. 2004. - Vol.17. - P.559-572.

109. McDonald K.P.A., Rowe V., Fillipich C. et al. Donor pretreatment with progenipoietin-1 is superior to G-CSF in preventing graft-versus-host-disease in allogeneic stem cell transplantation // Blood. 2003. - Vol.101. - P.2033-2042.

110. Miflin G., Charely C., Stainer C. et al. Stem cell mobilization in normal donors for allogeneic transplantation: analysis of safety and factors affecting efficacy // Br J Haematol. 1996. - Vol. 95. - P. 345-348.

111. Mohle R., Murea S., Pforsich M., Witt В., Haas R. Estimation of the progenitor cell yield in a leukapheresis product by previous measurement of CD34+ cells in the peripheral blood // Vox Sang. 1996. - Vol. 71. - P. 90-96.

112. Molineux G., Xu C., Hendry J. et al. A cellular analysis of long-term haematopoietic damage in mice after repeated treatment with cyclophosphamide // Cancer Chemother Pharmacol. 1986. - Vol.18. - P. 11-16.

113. Moncada V., Bolan C., Yau Y., Leitman S. Analysis of PBPC cell yields during large-volume leukapheresis of subjects with a poor mobilization response to filgrastim // Transfusion. 2003. - Vol.43. - P.495-501.

114. Morgan S., Seymour J., Grigg A. et al. Predictive factors for successful stem cell mobilization in patients with indolent lymphoproliferative disorders previously treated with fludarabine // Leukemia. 2004. - Vol.18. - P.l 034-1038.

115. Morris E., MacDonald K., Hill G. Stem cell mobilization with G-CSF analogues: a rational approach to separate GVHD and GVL? // Blood. 2006. -Vol.107. - P.3430-3435.

116. Morris E., MacDonald K., Rowe V. et al. Stem cell mobilization with novel G-CSF analogues augment NKT cell restricted graft-versus-leukemia effects // Biol Blood Marrow Transpl. 2005. - Vol.11 - P.45 (abstract 133).

117. Morton J., Morton A., Bird R. Predictors for optimal mobilization and subsequent engraftment of peripheral blood progenitor cells following intermediate dose cyclophosphamide and G-CSF // Leukemia. 1997. - Vol. 5. - P. 21-27.

118. Nillson S.K. Osteopontin a key component of HSC niche and regulator of primitive hematopoietic progenitor cells // Blood. 2005. - Vol.106. - P.1232-1239.

119. Nowrousian M.R., Waschke S., Bojko P. et al. impact of chemotherapy regimen and hematopoietic growth factor on mobilization and collection of peripheral blood stem cells in cancer patients // Ann Oncol. 2003. - Vol.14. -P.129-136.

120. Olivieri A., Offidani M., Ciniero L. Optimization of the yield of PBSC for autotransplantation mobilized by high-dose chemotherapy and G-CSF: proposal for a mathematical model // Bone Marrow Trasplant. 1994. - Vol. 14. - P.273-278.

121. Papayanopoulou T. Current mechanistic scenarios in HSC/HPC mobilization // Blood. 2004. - Vol.103. - P.1580-1585.

122. Park К., Kim S., Suh C. et al. Correlation of hematopoietic progenitor cell count determined by the SEautomated hematology analyzer with CD34+ cell count by flow cytometry in leukapheresis products // Am J Hematol. 2001. - Vol.67. -P.42-47.

123. Parmentier C., Morardet N., Tubiana M. Late effects on human bone marrow after extended field radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983. -Vol.9. - P.1303-1311.

124. Perea G., Sureda A., Martino R. Predictive factors for a successful mobilization of peripheral blood CD34+ cells in multiple myeloma // Ann Hematol. 2001. - Vol. 80. - P. 592-597.

125. Pettengell R., Testa N., Swindell R. et al. Transplantation potential of hematopoietic cells released into the circulation during routine chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma //Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 2239-2248.

126. Pollard Y., Watts M., Grant D. et al. Use of the haemopoietic progenitor cell count of the Sysmex SE-9500 to refine apheresis timing of peripheral blood stem cells // Br J Haematol. 1999. - Vol. 106. - P.538-544.

127. Prince H., Imrie K., Sutherland D. et al. Peripheral blood progenitor cell collections in multiple myeloma: predictors and management of inadequate collections // Br J Haematol. 1996. - Vol. 93. - P. 142-145.

128. Prince H.M., Toner G.C., Seymour J.F. et al. Docetaxel effectively mobilizes peripheral blood CD34+ cells // Bone Marrow Transplant. 2000. — Vol.26. - 483-487.

129. Rafii S., Mohle R., Shapiro F. et al. Regulation of hematopoiesis by microvascular endothelium // Leuk Lymphoma. 1997. - Vol.27. - P.375-386.

130. Rajkumar S.V., Kyle R.A. MM: conventional therapy and approach to management // Best Pract Res Clin Haematol. 2005. - Vol. 18(4). - P.585-601.

131. Ravagnani F., Siena S., De Reys S., et al. Improved collection of mobilized CD34+ hematopoietic progenitor cells by a novel automated leukapheresis system // Transfusion. 1999. - Vol.39. - P.48-55.

132. Reddy R.L. Mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells for transplantation // Transfusion Apheresis Sci. 2005. - Vol.32. - P.63-72.

133. Reiffers J., Bernard P., David B. Succsessfiil autologous transplantation with peripheral blood hematopoietic cells in a patient with acute leukemia // Exp Hematol. 1986. - Vol.14. - P.312-315.

134. Rinn J., Schwella N., Wollmer E. et al.Local irradiation prior to stem cell harvest has no influence on CD34+ yield: a quantitative analysis // Ann Hematol. 2006. - Vol. 85. - P. 38-44.

135. Rousselot P. Lenograstim (glycosylated rHuG-CSF) or filrastim (r-metHuG-CSF): a difficult choice // Hematologie. 1997. - Vol.247. - P.386-395.

136. Rubia J., Arbona C., de Arriba F. et al. Analysis of factors associated with low peripheral blood progenitor cell collection in normal donors // Transfusion. -2002. Vol.42. - P.4-9.

137. Rubia J., Blade J., Lahuerta J.-J. et al. Effect of chemotherapy with alkylating agents on the yield of CD34+ cells in patients with multiple myeloma. Results of the Spanish myeloma group study // Haematologica. 2006. - Vol.91. -P.621-627.

138. Rubin P., Landman S., Mayer E. Bone marrow regeneration and extension after extended field irradiation in Hodgkin's disease // Cancer. 1973. -Vol. 32. - P.699-711.

139. Santoro A., Castagna R., Magagnoli M. Lymphomas // Update Cancer Therap. 2006. - Vol.1. - P.467-473.

140. Sarcodee-Adoo С., Taran I., Guo C. et al. Influence of preapheresis clinical factors on the efficacy of CD34+ cell collection by large volume apheresis // Bone Marrow Transplant. 2003. - Vol.31. - P.851-855.

141. Sautois В., Fraipont V., Baudoux E., et al. Peripheral blood progenitor cell collections in cancer patients: analysis of factors affecting the yields // Haematologica. 1999. - Vol.84. - P.342-349.

142. Scadden D. The stem-cell niche as an entity of action // Nature. 2006. -Vol.441. -P.1075-1079.

143. Schmitz N., Dreger P., Suttorp M. et al. Primary transplantation of allogeneic peripheral blood progenitor cells mobilized by filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) //Blood. 1995. - Vol. 85. - P.1666-1672.

144. Schots R., Van R, Damiaens S. et al. The absolute number of circulating CD34+ cells predicts the number of hematopoietic stem cells that can be collected by apheresis // Bone Marrow Transplant. 1996. - Vol. 17. - P. 509-515.

145. Schwartzberg L., Birch R., Hazelten B. et. al. Peripheral blood stem cell mobilization by chemotherapy with or without rh-filgrastim // J Hematother. -1992.-Vol.1.-P. 317-327.

146. Scime R., Indovina A., Santoro A. et al. PBSC mobilization, collection and positive selection in patients with chronic lymphocytic leukemia // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol. 22. - P. 1159-1165.

147. Seggewiss R., Buss E.C., Herrmann D. et al. Development of an algorithm for optimal timing of peripheral blood progenitor cell collection following G-CSF supported chemotherapy // Blood. 2002. - Vol.100. -P.418b.

148. Seggewiss R., Buss E.C., Herrmann D. et al. Kinetics of peripheral blood stem cell mobilization following G-CSF supported chemotherapy // Stem Cells. -2003. Vol.21.-P.568-574.

149. Shepherd K., Charles P., Sage R. et al. Mobilization of haemathopoetic blood cells by cyclophosphamid into the peripheral blood of patients with haemotological malignancies // Clin Lab Haematol. 1991. - Vol. 13. - P.25-32.

150. Shofield R. The relationship between the spleen colony-forming cells and the hematopoietic stem cells // Blood Cells. 1978. - Vol.4. - P.7-25.

151. Siena S., Bregni M., Brando В., Belli N. Flow cytometry for clinical estimation of circulating hematopoietic progenitors for autologous transplantation in cancer patients // Blood. 1991. - Vol. 77. - P. 400-409.

152. Sounders G. G-CSFs in daily pharmaceutical practice // Eur J Clin Pharm. -2001. Vol.3. -P.266-270.

153. Stewart A., Imrie K., Keating A. et al. Optimizing the CD34+ and CD34+Thy-1+ stem cell content of peripheral blood collections // Exp Hematol. -1995. Vol. 23. - P.1619-1627.

154. Stier S. Osteopontin is a hematopoietic stem cell niche component that negatively regulates stem cell pool size // J Exp Med. 2005. - Vol.201. - P.1781-1791.

155. Stiff P.J. Management strategies for hard-to-mobilize patient // Bone Marrow Transplant. 1999. - Vol.23. - P.S29-S33.

156. Streeter P.R., Minster N.I., Kahn L.E. et al. Progenipoietins: biological characterization of a family of dual agonist of G-CSF receptor and fetal liver tyrosine kinase-3 //Exp Hematol. 2001. - Vol.29. - P.41-50.

157. Suzuya H., Watanabe Т., Nakagawa R. Factors associated with granulocyte colony-stimulating factor induced peripheral blood stem cell yield in healthy donors // Vox Sanguinis. 2005. - Vol. 89. - P.229-235.

158. Tabilio A., Falzetti F., Giannoni C. et al. Stem cell mobilization in normal donors // J Hematother 1997. - Vol. 6 - P. 227-234.

159. Taichman R.S. Blood and bone: two tissues whose fates are intertwined to create the hematopoitic stem cell niche // Blood. 2005. - Vol.105. - P.2631-2639.

160. Takahashi M., Yoshizawa H., Tanaka H. et al. A phase I dose-escalation study of multicyclic, dose-intensive chemotherapy with PBSC support in small cell lung cancer // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25. - P.5-11.

161. Takeyama K., Ohto H. PBSC mobilization // Transfusion Apheresis Sci. -2004. -Vol.31. -P.233-243.

162. Tarella C., Zallio F., Caracciolo D. et al. Hemopoietic progenitor cell mobilization and harvest following an intensive chemotherapy debulking in indolent lymphoma patients // Stem Cells. 1999. - Vol. 17. - P. 55-61.

163. Thomas J., Liu F., Link D.C. Mechanisms of mobilization of hematopoietic progenitors with G-CSF // Curr Opin Hematol. 2002. - Vol.9. - P.183-189.

164. To L.B., Haylock D.N., Simmons P.J., Juttner C.A. The biology and clinical uses of blood stem cells // Blood. 1997. - Vol.89. - P.2233-2258.

165. To L.B., Sheppard K.M., Haylock D.N. et al. Single high doses of cyclophosphamide enable the collection of high numbers of HSC from the peripheral blood // Exp Hematol. 1989. - Vol.18. - P.442-452.

166. Tomblyn M., Rogers Т., Arora M. et al. Predictive factors for adequate hematopoietic stem cell mobilization with hematopoietic growth factor alone in patients with lymphoma // Biol Blood Marrow Transpl. 2005. - Vol.11. - P.68 (abstract 203).

167. Tribalto M., Amadori S., Cudillo L. et al. Autologous PBSC transplantation as a first line treatment of MM: an italian multicenter study // Hematologica. -2000. Vol.85. - P.52-58.

168. Urbano-Ispizua A. Risk assessment in hematopoietic stem cells transplantation: stem cell source // Best Pract Res Clin Haematol. 2007. - Vol.20. - P.265-280.

169. Uy G.L., Fisher N.M., Devine S.M., et al. Bortezomib does not adversely affect stem cell mobilization and engraftment in patients with MM undergoing autologous HSC transplantation // Biol Blood Marrow Transpl. 2005. - Vol.11. -P.77 (abstract 228).

170. Visnjic D. Hematopoiesis is severely altered in mice with an induced osteoblast deficiency // Blood. 2004. - Vol.103. - P.3258-3264.

171. Voog E, Le Q., Philip I. et al. Autologous transplantation in acute myeloid leukemia: peripheral blood stem cell harvest after mobilization in steady state by granulocyte colony-stimulating factor alone // Ann Hematol. 2001. - Vol. 80. -P.584-591.

172. Weaver C.H., Shulman K.A., Wilson-Relyea B. et al. Randomised trial of filgrastim, sagramostim or sequential sagramostim and filgrastim after myelosupressive chemotherapy for the harvesting of PBSC // J Clin Oncol. 2000. -Vol.18.-P.43-53.

173. Wilson A., Trumpp A. Bone-marrow hematopoietic-stem-cell niches // Nature Rev Immunol. 2006. - Vol.6. - P.93-106.

174. Winkler I.G., Levesque J.-P. Mechanisms of HSC mobilization: when innate immunity assails the cells that make blood and bone // Exp Hematol. 2006. -Vol.34. -P.996-1009.

175. Yu J., Leisenring W., Bensinger W. et al. The predictive value of white cell or CD34+ cell count in the peripheral blood for timing apheresis and maximizing yield // Transfusion. 1999. - Vol.39. - P. 442-450.

176. Yu J., Leisenring W., Fritschle W. et al. Enumeration of HPC in mobilized peripheral blood with the Sysmex SE9500 predicts final CD34+ cell yield in the apheresis collection // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol. 25. - P. 1157-1164.

177. Yu X., Huang Y., Collin-Osbody P. SDF-1 recruits osteoclast precusors by inducing chemotaxis, MMP-9 activity and collagen transmigration // J Bone Mineral Res. 2003. - Vol.18. - P.1404-1418.

178. Zallio F., Cutticaet A. et al. Feasibility of peripheral blood progenitor cell mobilization and harvest to support chemotherapy intensification in elderly patients with poor prognosis: Non-Hodgkin's lymphoma // Blood. 2002. - Vol. 81. - P. 448-453.

179. Zhou P., Zhang Y., Martinez C., et al. Melphalan-mobilized blood stem cell components contain minimal clonotypic myeloma contamination // Blood. 2003. -Vol.102.-P.477-479.