Особенности мобилизации и забора гемопоэтических стволовых клеток при аутологичной трансплантации у больных с лимфопролиферативными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Федык Оксана Владимировна

• Федык Оксана Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Федык Оксана Владимировна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Внедрение результатов работы в практику

Степень достоверности и апробация результатов

Публикации

Объем и структура работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Способы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток кроветворной ткани

1.1.1. Использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов

1.1.2. Комбинация колониестимулирующих факторов и химиотерапии

1.1.3. Обратимые антагонисты CXCR4 хемокинового рецептора

1.1.4. Коллекция гемопоэтических стволовых клеток после курса плановой высокодозной химиотерапии, предшествующей трансплантации

1.1.5. Экспериментальные способы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток

1.2. Прогностические факторы неэффективной мобилизации

1.2.1. Факторы, связанные с предшествующим лечением

1.2.1.1. Многочисленные курсы химиотерапии, предшествовавшие трансплантации

1.2.1.2. Использование на этапе до трансплантации алкилирующих агентов

1.2.1.3. Лучевая терапия

1.2.1.4. Влияние эффективности предшествующей трансплантации терапии на результаты мобилизации и коллекции

1.2.2. Факторы, связанные с пациентом

1.2.2.1. Пожилой возраст

1.2.2.2. Диагноз лимфопролиферативного заболевания (неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина или множественная миелома)

1.2.2.3. Сопутствующая патология

1.2.2.4. Поражение костного мозга опухолью

1.2.2.5. Неполное восстановление уровня тромбоцитов после химиотерапии

1.2.3. Факторы риска неэффективной мобилизации непосредственно в период мобилизации

1.2.3.1. Тромбоцитопения

1.2.3.2. Низкая концентрация CD34+ в периферической крови в день предполагаемого афереза

1.2.3.3. Низкая концентрация CD34+ в продукте в 1 день афереза

1.3. Определение времени начала мобилизации и коллекции

1.4. Стратегия первичной мобилизации и коллекции

1.5. Проведение повторной мобилизации

1.6. Мобилизация и коллекция при рассеянном склерозе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.1.1. Критерии включения пациентов в исследование

2.1.2. Клиническая характеристика больных

2.1.2.1.Группа пациентов с неэффективной мобилизацией

2.1.2.2.Группа пациентов с эффективной мобилизацией

2.1.2.3.Группа пациентов с аутоиммунными заболеваниями

2.2. Методы исследования

Лабораторные методы

2.3. Методика мобилизации и коллекции

2.3.1. Мобилизация ПГСК у больных с лимфомами

2.3.2. Мобилизация ПГСК у больных с РС

2.3.3. Коллекция ПГСК

2.4. Характеристика протоколов и схем высокодозной полихимиотерапии (режимы кондиционирования)

2.5. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.Группа пациентов с неэффективной мобилизацией

3.2.Группа пациентов с эффективной мобилизацией

3.2.1. Результаты использования обратимых антагонистов CXCR4 хемокинового рецептора у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями

3.3.Группа пациентов с аутоиммунными заболеваниями

3.4.Результаты коллекции ПГСК в зависимости от типа сепаратора

3.5.Оценка факторов риска неэффективной мобилизации и коллекции

3.5.1.Факторы, связанные с предшествующим лечением

3.5.2.Факторы, связанные с пациентом и особенностями заболевания

3.5.3.Факторы риска неэффективной мобилизации непосредственно в период мобилизации

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

79

80

Список сокращений

АлАТ- аланинаминотрансфераза

АлАТ- аспартатаминотрансфераза

Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток

ВДХТ - высокодозная химиотерапия

Г-КСФ- гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ЗЛ - злокачественные лимфомы

ЛЗ- лимфопролиферативные заболевания

ММ- множественная миелома

МРТ- магнитно-резонансная томография

НХЛ- неходжкинские лимфомы

ПГСК- периферические гемопоэтические стволовые клетки

РС- рассеянный склероз

ХТ-химиотерапия

ЦНС- центральная нервная система

EDSS- Expanded Disability Status Scale

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности мобилизации и забора гемопоэтических стволовых клеток при аутологичной трансплантации у больных с лимфопролиферативными заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в настоящее время может использоваться как этап лечения при ряде лимфопролиферативных заболеваний (ЛЗ), в частности, при множественной миеломе (ММ) [55], неходжкинских лимфомах, лимфоме Ходжкина [105]. Выполнение трансплантации может увеличивать как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость пациентов [46,62,88,100,114,121].

Реализация плана лечения с включением ВДХТ и ауто-ТГСК предполагает достаточное для проведения трансплантации количество CD 34+, получаемое при успешной мобилизации и коллекции. Но в ряде случаев специалисты сталкиваются с невозможностью проведения ВДХТ и ауто-ТГСК ввиду невозможности получения достаточного количества ПГСК у тех больных, которым трансплантация показана.

В настоящее время известны факторы, которые могут влиять на успешность мобилизации при ЛЗ. Выделяют две основные группы: факторы, связанные с предшествующим лечением и факторы, связанные с пациентом и особенностями заболевания. К первой группе относятся: многочисленные курсы химиотерапии, предшествовавшие трансплантации; использование на этапе до трансплантации алкилирующих агентов (в частности, мелфалана), флударабина, леналидомида; предшествовавшая лучевая терапия; статус противоопухолевого ответа до ауто-ТГСК (ремиссия, стабилизация или прогрессирование); число режимов мобилизации). Вторую группу составляют: пожилой возраст, диагноз неходжкинской лимфомы, поражение костного мозга опухолью, неполное восстановление уровня тромбоцитов после химиотерапии, сахарный диабет. Кроме того, выделяют факторы риска неэффективной мобилизации, оцениваемые непосредственно в периоде мобилизации: тромбоцитопения (как следствие использования цитостатиков

для мобилизации; в ряде случаев тромбоциты могут снижаться настолько, что не удаётся начать цитаферез из-за риска геморрагических осложнений), низкая концентрация CD34+ периферической крови в день предполагаемого афереза, низкая концентрация CD34+ в продукте в 1 день афереза.

Но, несмотря на большой объем накопленной информации по этой теме, остается еще ряд нерешенных вопросов. Так отсутствует единое мнение об оптимальном способе мобилизации ПГСК перед проведением аутологичной трансплантации у пациентов с ЛЗ. В настоящее время также отсутствует общепризнанная прогностическая шкала, в соответствии с которой можно было бы выделять пациентов с высоким риском неэффективной мобилизации и коллекции. Также общеизвестно, что выполнение «пустых» аферезов, когда не удается получить достаточное для проведения трансплантации количество CD34+, сопряжено с существенными экономическими затратами.

Наряду с ЛЗ, ВДХТ и ауто-ТГСК может быть использована для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза (РС). Проведенные ранее доклинические исследования продемонстрировали факт положительного влияния ауто-ТГСК на течение заболевания, особенно на этапе воспалительных, а не нейродегенеративных изменений в ЦНС [114]. Эффективность ауто-ТГСК при РС была также доказана в рамках крупных международных многоцентровых и российских исследований [103]. В настоящее время отсутствуют данные о сравнительном анализе результатов мобилизации и коллекции ПГСК при ЛЗ и РС. Кроме того, также, как и при ЛЗ, не определены оптимальные методы мобилизации ПГСК.

Получение новых данных, касающихся мобилизации и коллекции при ЛЗ, проведение сравнительного анализа с группой пациентов с РС может обогатить предмет гематологии и способствовать дальнейшему развитию метода высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК.

Степень разработанности темы

Не смотря на растущую потребность в выполнении ауто-ТГСК, ряд пациентов с показаниями для этого вида лечения не могут его получить ввиду отсутствия достаточного для трансплантации количества ПГСК. Отсутствие единого мнения о наборе прогностических негативных факторов неэффективной мобилизации при ЛЗ, об оптимальном способе мобилизации и коллекции ПГСК определяет перспективу дальнейших исследований в этом направлении.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов с ЛЗ за счет оптимизации мобилизации и коллекции ПГСК перед проведением ауто-ТГСК .

Задачи исследования

1. Выявить особенности мобилизации и коллекции ПГСК у пациентов с ЛЗ.

2. Определить факторы риска неэффективной мобилизации ПГСК у пациентов с ЛЗ.

3. Выявить особенности мобилизации ПГСК у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

4. Провести сравнительный анализ мобилизации стволовых клеток у пациентов с ЛЗ и РС.

Методология и методы исследования

В работе использованы клинико - лабораторные, биохимические и статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У 22 % больных с ЛЗ, которым показано выполнение ВДХТ и ауто-ТГСК, не удаётся получить достаточное количество ПГСК.

2. При наличии большого количества предполагаемых факторов неэффективной мобилизации при ЛЗ, определить прогноз по получению достаточного для выполнения трансплантации количества CD34+ у конкретного

пациента до начала мобилизации в настоящее время невозможно.

3. Четким прогностическим фактором неэффективной коллекции ПГСК является содержание CD34+ в периферической крови, определяемое в период мобилизации в дни предполагаемых аферезов.

4. Для получения целевого уровня CD34+ для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК при РС достаточно выполнения одного режима мобилизации и, как правило, одного афереза ПГСК.

5. Показатели мобилизации и коллекции ПГСК у пациентов с РС значимо лучше, чем таковые у больных с ЛЗ.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведен сравнительный анализ результатов мобилизации и коллекции ПГСК при ЛЗ и РС. Выявлено, что при РС отмечаются значимо лучшие показатели мобилизации и коллекции ПГСК.

2. Установлено, что для получения целевого уровня CD34+ с целью выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК при РС достаточно выполнения одного режима мобилизации и, как правило, одного афереза ПГСК. При ЛЗ, в большинстве случаев, необходимы повторные аферезы или даже выполнение повторных режимов мобилизации.

3. Минимальным порогом CD34+ в периферической крови в дни предполагаемых аферезов следует считать 0,01х106клеток/мл.

4. Проведена комплексная оценка возможных факторов «риска» неэффективной мобилизации и коллекции ПГСК у больных с ЛЗ, выявившая, что результаты мобилизации и коллекции ПГСК значимо хуже у пациентов с лимфомами (в сравнении с ММ) и у пациентов мужского пола.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования определяется получением новых данных, касающихся мобилизации и коллекции ПГСК, как у больных с ЛЗ, так и у пациентов с РС.

Практическая направленность работы исходит из анализа большого объема клинических и лабораторных данных, полученных при подготовке пациентов к трансплантации и в период её проведения.

Отсутствие в настоящее время общепризнанной прогностической шкалы неэффективной мобилизации ПГСК должно являться основанием для выполнения попытки мобилизации у всех пациентов с ЛЗ, имеющими показания для ВДХТ и ауто-ТГСК.

Ввиду того, что содержание CD34+ в периферической крови, определяемое в период мобилизации в дни предполагаемых аферезов, является четким прогностическим фактором неэффективной или эффективной коллекции ПГСК, в план обследования пациента, которому планируется мобилизация, необходимо обязательно включать исследование CD34+ методом проточной цитометрии.

Минимально приемлемым уровнем CD34+ в периферической крови в дни предполагаемых аферезов следует считать 0,01х106клеток/мл. Вероятность успешной коллекции ПГСК у пациентов с уровнем CD34+ в периферической крови, находящемся в диапазоне >0,01х106клеток/мл, но <0,02х106клеток/мл, составляет около 50%.

При планировании деятельности отделений гематологии и трансплантации ПГСК (возраст больных 18 лет и старше) следует учитывать, что ряду пациентов с ЛЗ будет требоваться проведение повторных режимов мобилизации, а доля больных с отсутствием достаточного для трансплантации количества CD34+ может составлять 20% и выше.

Выполнение одного режима мобилизации и, как правило, одного афереза ПГСК у пациентов с РС позволяет относительно быстро реализовать показания для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК.

Следует учитывать, что количество трансплантированных CD34+ влияет на сроки восстановления показателей кроветворения после трансплантации и длительность госпитализации.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты, полученные в ходе исследования, позволили улучшить качество медицинской помощи больных ЛЗ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в клинику гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Полученные в ходе исследования данные широко используются при проведении теоретических и практических занятий на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается большим объемом наблюдений, наличием оцениваемых факторов риска эффективной мобилизации и коллекции при ЛЗ, проведением сравнительного анализа мобилизации и коллекции стволовых клеток у пациентов лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями, выбором оцениваемых лабораторных показателей, использованием современной методологической базы и статистических методов анализа, соответствующих цели и задачам исследования, использованием современных статистических программ для обработки материалов.

Основные положения диссертационной работы доложены на XIII Российской конференции с международным участием "Злокачественные лимфомы", Москва, 2016; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии, онкогематологии и клеточной терапии», Киров, 2017; XIV Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», Москва, 2017; XXIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и новации клинической лабораторной диагностики», Москва, 2018; XVI Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», Москва, 2018.

Апробация диссертации состоялась на межкафедральном совещании кафедр гематологии и клеточной терапии, внутренних болезней, трансфузиологии и проблем переливания крови Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 31 октября 2018 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (в том числе 2 работы в научных журналах и изданиях, рекомендованных в перечне ВАК).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы, излагающей результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 98 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 4 рисунками. Библиография включает 140 источников литературы, из них 11 работ отечественных и 129 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией

гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с успехом используется в лечении пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛЗ) - в комплексном лечении неходжкинских лимфом (НХЛ) и лимфомы Ходжкина [71,105], множественной миеломы (ММ) [55]. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток позволяет достигать наилучших показателей выживаемости у больных с рецидивами лимфопролиферативных заболеваний в случаях неэффективности стандартной химиотерапии [6].

Кроме того, ВДХТ в сочетании с ауто-ТГСК может использоваться при рассеянном склерозе (РС). По опыту российских исследователей известно, что у 50% больных РС при применении этого терапевтического подхода отмечается клиническая стабилизация или улучшение, документируемое оценкой баллового показателя EDSS и данными МРТ [122]. Достигнутые результаты сохраняются у большинства больных в отдаленные сроки после трансплантации; при этом лучшие результаты достигаются у пациентов с ремиттирующим процессом, нежели с прогрессирующим течением заболевания [11].

Тем не менее, в настоящее время в этой области остается ряд нерешенных вопросов - в частности, невозможность проведения ВДХТ и ауто-ТГСК ввиду отсутствия достаточного количества ПГСК у тех больных, которым трансплантация показана, отсутствие единого мнения об оптимальном способе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток перед проведением ауто-ТГСК у пациентов с ЛЗ. Данные сравнительного анализа результатов мобилизации и коллекции ПГСК при ЛЗ и РС в современной литературе отсутствуют.

1.1. Способы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток кроветворной

ткани

Терапевтический смысл ВДХТ заключается в возможности использования химиопрепаратов в чрезвычайно высоких дозах, что позволяет преодолеть и первичную, и приобретенную резистентность к цитостатикам. Укорочение

периода постцитостатической цитопении достигается посредством реинфузии стволовых кроветворных клеток [8]. То есть, стволовые клетки предшественники гемопоэза из костного мозга или периферической крови используются, главным образом, для восстановления кроветворной функции, которая была нарушена высокими дозами цитостатических препаратов [5]. В качестве источника стволовых клеток преимущественно применяются гемопоэтические стволовые клетки, полученные посредством проведения аппаратного лейкоцитафереза [1].

Главная цель мобилизации состоит в сборе достаточного количества стволовых клеток [41,55,126]. В настоящее время известны следующие основные подходы к мобилизации и коллекции стволовых клеток: использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов; Г-КСФ + химиотерапия (циклофосфамид, этопозид); плериксафор + Г-КСФ; курс плановой ВДХТ, предшествующей трансплантации (DHAP, ICE, ESHAP) + Г-КСФ и другие стратегии улучшения мобилизации и коллекции ПГСК.

Ранее для мобилизации стволовых клеток использовали только химиотерапию [55].

1.1.1. Использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов

Г-КСФ играют центральную роль в созревании и дифференцировке нейтрофилов в норме и патологии и ответственны за резкое увеличение числа нейтрофилов в ответ на инфекцию [23,38,52,133]. Известно, что Г-КСФ способствуют высвобождению различных протеаз в костный мозг, которые затем расщепляют молекулы клеточной адгезии, такие как SDF-1, высвобождая гемопоэтические стволовые клетки в периферическую кровь, тем самым, оптимизируя мобилизацию [55].

В мобилизации ПГСК выделяют следующие этапы: 1) нарушение адгезии клеток CD34+ в строме костного мозга; 2) трансэндотелиальная миграция этих клеток.

На фоне стабильного кроветворения, как правило, используют введение только Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг в течение 5 дней [9], хотя некоторые

исследователи используют Г-КСФ в более высоких дозах (до 32 мкг / кг ежедневно) [86].

Известно, что введение Г-КСФ по 10 мкг/кг/сут в течение лишь 2 суток, как правило, обеспечивает заготовку субоптимального (1 - 2 х 106 клеток / кг [127]) количества CD34+, соответствующего требованиям, предъявляемым к трансплантату для выполнения первой ауто-ТГСК [4].

В настоящее время в большинстве трансплантационных центров для мобилизации ПГСК используется филграстим и ленограстим. Могут также использоваться и пролонгированные формы филграстима.

Филграстим как правило вводят в дозе 10 мкг/кг/сут путем п/к инъекции 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд. При таком пути введения обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного (третьего) лейкафереза. Назначение препарата продолжается до последнего лейкафереза.

Ленограстим является гликозилированной формой Г-КСФ, тогда как филграстим - негликозилированной. Несколько проспективных исследований показали более эффективную мобилизацию с помощью ленограстима [51,64,131]. Рекомендуемая для мобилизации доза ленограстима составляет 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней. Лейкаферез планируется обычно на 5 день. В случае получения недостаточного количества CD34+ выполняются второй, а при необходимости и третий лейкаферезы. Препарат должен назначаться перед каждым планируемым лейкаферезом.

Считается, что имеет значение время введения Г-КСФ. Проведенные исследования [15] показали, что концентрация CD34+ в периферической крови даже может снижаться в течение первого часа после введения препарата, повышаясь через 4-12 часов. Соответственно, не рекомендуется вводить Г-КСФ непосредственно перед аферезом. Введение препарата назначается обычно за 6-8 часов до коллекции клеток. Возможно, оптимальным временем введения препарата является 3 часа до выполнения афереза (например, в 6.00; соответственно, начало афереза планируется в 9.00) [72,136]. В этой работе

авторы доказали, что введение Г-КСФ в 20.00 (то есть, за 11-12 часов до афереза) ухудшает показатели коллекции СЭ34+.

Пэгилированная форма Г-КСФ (пегфилграстим) обладает сходной с филграстимом кинетикой мобилизации. Пегфилграстим вводится в дозе 6-12 мг однократно. Проведение цитафереза планируется обычно через 3 дня после инъекции препарата. В настоящее время накоплено достаточно информации о сравнении эффективности и безопасности пэгилированной и непэгилированной форм Г-КСФ. В одном из последних обзоров по этой теме [78,110], в котором был проведен анализ 8 рандомизированных исследований, включавших суммарно 554 пациента, авторы сделали вывод об отсутствии отличий (сравнивались количество забранных СЭ34+, число выполненных аферезов, уровень пика СЭ34+, дни восстановеления нейтрофилов и тромбоцитов после выполнения ауто-ТГСК).

Г-КСФ используются также как профилактика побочных эффектов химиотерапии [12]. Применение Г-КСФ после ауто-ТГСК с целью сокращения продолжительности нейтропении и минимизации риска тяжелых инфекционных осложнений является распространенной практикой в большинстве трансплантационных центров. Г-КСФ могут вводится как на следующий день после трансплантации, так и несколько позже. Известно, что начало терапии Г-КСФ на 5-й день после трансплантации обеспечивает оптимальное приживление нейтрофилов, способствует сокращению сроков пребывания в стационаре и увеличению выживаемости пациентов [74,124]. Тем не менее, нет единого мнения о дозе фактора роста (филграстима), которую следует вводить на 5-й день после трансплантации, причем, диапазон доз варьирует от 5 до 16 мкг / кг массы тела

[130].

1.1.2. Комбинация колониестимулирующих факторов и химиотерапии

Считается, что использование подхода «Г-КСФ + химиотерапия» способствует увеличению и мобилизационной, и противоопухолевой активности, вызывая более эффективную мобилизацию и, соответственно, коллекцию ПГСК

[131]. Ещё одним возможным преимуществом такого подхода является

улучшение качественного состава трансплантата за счет предполагаемого уменьшения опухолевой массы или эрадикации опухолевого клона с помощью химиопрепарата, используемого в протоколе мобилизации.

В качестве химиотерапевтических средств могут использоваться циклофосфамид, этопозид, винорельбин и цитарабин [5,73]. Может также использоваться комбинация этих препаратов.

Циклофосфамид в режиме мобилизации назначается в дозе 1-7 г/м2, но оптимальными являются промежуточные дозы (3-4 г /м2), эффективность которых выше низких, а токсичность ниже высоких доз [59, 63, 69].

Имеются данные о том, что использование промежуточных доз циклофосфамида способствует снижению частоты неудачных заготовок у пациентов, получавших иммуномодуляторы, например, леналидомид [59].

Циклофосфамид может также сочетаться с другими цитостатиками для мобилизации ПГСК. В литературе представлены данные об использовании циклофосфамида в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизолоном/дексаметазоном, также как комбинация циклофосфамида с цитарабином и цисплатином. Г-КСФ назначаются через 1-3 дня после введения циклофосфамида. Аферез обычно начинают при достижении количества лейкоцитов 2х109/л [131].

Этопозид, так же, как и циклофосфамид, является наиболее часто используемым химиопрепаратом для мобилизации ПГСК. При этом может использоваться как сочетание этих препаратов [39], так и комбинация их с другими препаратами [25]. Доза этопозида при применении в монорежиме может составлять от 600 мг/м2 («средние» дозы) [97] до 2000 мг/м2(высокодозный этопозид) [39,90].

В качестве альтернативного препарата рассматривается винорельбин -полусинтетический винкаалкалоид, отличительной чертой которого является крайне редкое развитие эпизодов фебрильной нейтропении [17,18,21,61,120]. Применение этого препарата внутривенно в дозе 35 мг/м2 вместе с Г-КСФ в дозе

10 мкг/кг/сут обеспечивало достижение необходимого количества СЭ34+ на 8 сутки после введения цитостатика [21].

Цитарабин - противоопухолевое средство, антиметаболит, антагонист пиримидина. Результаты исследований свидетельствуют о том, что цитарабин в средних дозах (400 мг/м2/день, внутривенной дня, суммарно 1200 мг/м2) в сочетании с Г-КСФ в дозе от 10 до 12 мкг/кг/день у пациентов с лимфомами, у которых ранее была отмечена неэффективная мобилизация, является приемлемым и эффективным мобилизационным препаратом [31,54].

Те же средние дозы цитарабина (1200-1600 мг/м2) могут быть более эффективными, чем циклофосфамид в дозе 4000мг/м2. При мобилизации 70 больных цитарабином и 45 циклофосфамидом в указанных дозах были получены значимо лучшие результаты в группе цитарабина [54].

Цитарабин в высоких дозах - 3000 мг/м2 и выше - может использоваться как в монорежиме [111], так и при сочетании с другими цитостатиками.

Так имеются данные об эффективности высоких доз цитарабина в сочетании с метотрексатом при повторных попытках мобилизации ПГСК. Используя метотрексат в дозе 3500 мг/м2 (120-минутная инфузия) в 1 день и цитарабин в дозе 3000 мг/м2 (120-минутная инфузия) на 4 день режима, авторам удалось получить целевое значение ПГСК у 75% больных с ранее безуспешной мобилизацией [31].

1.1.3. Обратимые антагонисты CXCR4 хемокинового рецептора

Препарат плериксафор может быть использован в качестве агента для мобилизации стволовых клеток. В результате его действия на хемокиновые рецепторы увеличивается количество циркулирующих лейкоцитов и ПГСК в системном кровотоке. СЭ34+, мобилизованные с помощью этого агента, способны к приживлению с долгосрочным потенциалом восстановления популяции [8]. Плериксафор, являясь обратимым антагонистом CXCR4, нарушает взаимодействие CXCR4 с SDF-1 и, тем самым, способствует высвобождению клеток из костного мозга. Пиковый эффект происходит через 4-9 часов после

введения, но этот эффект в значительной степени более продолжительный, чем при использовании других препаратов [55].

Плериксафор в рекомендуемой дозе 0,24 мг/кг обеспечивает устойчивое увеличение количества циркулирующих CD34+ в течение 10-18 часов после введения. Плериксафор стимулирует мобилизацию синергически с Г-КСФ [131].

Метод мобилизации с использованием плериксафора может быть предложен как вариант начальной мобилизации у пациентов с неходжкинской лимфомой или множественной миеломой, у которых химиотерапия не может быть использована, например, вследствие длительного предшествующего лечения несколькими линиями химиотерапии или пуриновыми аналогами, а также у пациентов с предшествующей неэффективной мобилизацией [75,103]. В комбинации с Г-КСФ, например, с пегфилграстимом, плериксафор делает возможной трансплантацию у большинства пациентов, поскольку способен в короткие сроки увеличить количество стволовых клеток и является высокоэффективным и безопасным методом [8].

Популяции стволовых клеток, мобилизованных сочетанным использованием плериксафора и Г-КСФ, отличаются от тех, которые мобилизованы только Г-КСФ. Эти популяции имеют более высокий процент клеток в фазе роста, включают клетки-предшественники, В и Т-лимфоциты, дендритные клетки и натуральные киллеры. Стволовые клетки, мобилизованные плериксафором, имеют гены, которые способствуют адгезии, подвижности клеток, клеточному делению [55].

Имеются также данные о том, что включение в режимы мобилизации плериксафора при НХЛ не только делает возможным выполнение трансплантации, но и способствует в последующем оптимальному приживлению нейтрофилов и тромбоцитов в посттрансплантационном периоде [60].

1.1.4. Коллекция гемопоэтических стволовых клеток после курса плановой высокодозной химиотерапии, предшествующей трансплантации

В последние годы в лечении пациентов с лимфомами используются платиносодержащие режимы (DHAP, ESHAP, ASHAP, EPIC, ICE и др.) в качестве ВДХТ второй линии, что еще на этапе подготовки к проведению ВДХТ позволяет уменьшить опухолевую массу и добиться ремиссии у 30-50% больных. Кроме того, лечение подобными схемами является терапией выбора при невозможности проведения пациенту ауто- ТГСК [7].

Указанные схемы по аналогии с вышеупомянутыми цитостатиками (циклофосфамид, этопозид, цитарабин) могут быть также использованы для мобилизации ПГСК Проведенные исследования показали достаточно высокий мобилизационный эффект такого подхода. Так при сочетанном применении схемы DHAP (2 цикла) и филграстима для мобилизации стволовых клеток у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной лимфомой (34 пациента) целевое количество стволовых клеток удалось получить у 94% больных (32 пациента). ПГСК были собраны в среднем на 11-й день (диапазон 8-12 дней), а средняя собранная доза CD34+ была равна 9,7 х 106/кг [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федык Оксана Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев С.М. Оценка факторов, влияющих на эффективность мобилизации

гепомоэтических стволовых клеток при трансплантации: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.29/ Алексеев Сергей Михайлович. - СПб., 2009. - 109 с.

2. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Гапонова Т.В. и др. Абсолютное количество гемопоэтических стволовых клеток CD34+ в периферической крови перед процедурой лейкафереза как параметр, прогнозирующий эффективность сбора стволовых клеток. // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 7. - С. 18-24.

3. Геворгян А.Г. Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21/ Геворгян Асмик Григоровна. - СПб., 2017. - 130 с.

4. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. // Клиническая онкогематология. - 2017. - Т. 10, № 1. - С. 7-12.

5. Гутиеррес Дельгадо Ф. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза при лечении пациентов с солидными опухолями: современное состояние проблемы и перспективы. Интернет-портал Российского общества клинической онкологии. VI Российская онкологическая конференция. - 2015.

6. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Общероссийский союз общественных объединений. Ассоциация онкологов России. Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России. - Москва. - 2014. С. 296.

7. Крячок И.А., Караманешт Е.Е., Кущевой Е.В. и др. Опыт применения химиотерапии второй линии в лечении лимфом. // Онкология. - 2010. № 12 (1). С. 61-65.

8. Моталкина М.С., Кулева С.А., Алексеев С.М. и др. Пример успешной мобилизации стволовых кроветворных клеток периферической крови с помощью плериксафора и пэгфилграстима у пациентки с неходжкинской лимфомой. // Современная онкология. - 2015. Т. 17, № 2. С. 54-56.

9. Покровская О.С. Механизм действия и клиническая эффективность антагониста хемокинового рецептора CXCR4 плериксафора при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2012. Т. 5, № 4. С. 371-379.

10. Соколова А.В., Кочегура Т.Н., Парфёнова Е.В. и др. Изучение количества циркулирующих прогениторных клеток эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа. //Кардиология. Сахарный диабет. - 2015. - Т.- 18, № 3. С. 51-56.

11.Федоренко Д.А. Принципы оценки эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.21/ Федоренко Денис Анатольевич. - М., 2015. - 188 с.

12.Aapro M.S., Bohliusn J., Cameron D.A. et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47(1). - P.8-32.

13.Abhyankar S., Dejarnette S., Aljitawi O. et al. A risk-based approach to optimize autologous hematopoietic stem cell (HSC) collection with the use of plerixafor. // Bone Marrow Transplant. - 2011. Vol. 47. - Р. 483-487.

14.Adams G.B., Martin R.P., Alley I.R. et al. Therapeutic targeting of a stem cell niche. // Nat Biotechnol. - 2007. Vol. 25(2). - P.238-243.

15.Addison I., Ings S.J., Long S.G. et al. Optimal timing for collection of PBPC after glycosylated G-CSF administration. // Bone Marrow Transplant. - 1998. Vol. 21(4). P.365-8.

ló.Andreola G., Vanazzi A., Radice D. et al. Who should be really considered as a poor mobilizer in the plerixafor era? // Transfus Apher Sci. - 2012. Vol. 47(1). P.27-32.

17.Annunziata M., Celentano M., Pocali B. et al. Vinorelbine plus intermediate dose cyclophosphamide is an effective and safe regimen for the mobilization of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma. // Annals of hematology. -2006. Vol.85(6). P.394-399.

18.Attal M., Harousseau J.L., Stoppa A.M. et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. // Intergroupe Francais du Myelome. New Engl J Med.-1996. P.335:91-97.

19.Atkins H. Hematopoietic SCT for the treatment of multiple sclerosis. // Bone Marrow Transplantation. - 2010. Vol. 45. P.1671-1681.

20.Ballen K.K., Shpall E.J., Avigan D. et al. Phase I trial of parathyroid hormone to facilitate stem cell mobilization. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2007. Vol.13(7). P.838-843.

21.Bargetzi M.J., Passweg J., Baertschi E. et al. Mobilization of peripheral blood progenitor cells with vinorelbine and granulocyte colony-stimulating factor in multiple myeloma patients is reliable and cost effective. // BoneMarrowTransplant. - 2003. Vol.31(2). P.99-103.

22.Basak G.W., Jaksic O., Koristek Z. et al. Identification of prognostic factors for plerixafor-based hematopoietic stem cell mobilization. // Am J Hematol. - 2011. Vol.86(7). P.550-553.

23.Bendall L.J., Bradstock K.F. G-CSF: From granulopoietic stimulant to bone marrow stem cell mobilizing agent. // Cytokine & Growth Factor Reviews. -2014. Vol. 25 (4). P. 355-367.

24.Berber I., Erkurt M.A., Kuku I. et al. DHAP plus filgrastim as an effective peripheral stem cell mobilization regimen for autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed/refractory lymphoma: A single center experience. // Transfus Apher Sci. - 2016. Vol. 54(1). P.48-52.

25.Bishton M.J., Lush R.J., Byrne J.L. et al. Ifosphamide, etoposide and epirubicin is an effective combined salvage and peripheral blood stem cell mobilisation regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin disease. // British journal of haematology - 2007. Vol. 136(5). P.752-761.

26.Blank N., Lisenko K., Pavel P. et al. Low-dose cyclophosphamide effectively mobilizes peripheral blood stem cells in patients with autoimmune disease. // Eur J Haematol. - 2016. Vol. 97(1). P.78-82.

27.Boccadoro M., Palumbo A., Bringhen S. et al. Oral melphalan at diagnosis hampers adequate collection of peripheral blood progenitor cells in multiple myeloma. // Haematologica. - 2002. Vol. 87. P.846-850.

28. Brummendorf T.H., Maciejewski J.P., Young N.S. et al. Telomere length in leukocyte subpopulations of patients with aplastic anemia. // Hematopoiesis. -2001. Vol. 97. P. 895-900.

29.Calado R.T., Young N.S. Telomere maintenance and human bone marrow failure. // Blood. - 2008. Vol. 111(9). P.4446-4455.

30.Calandra G., McCarty J., McGuirk J. et al. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+ cells from non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data. // Bone marrow transplantation. - 2008. Vol. 41. P.331-338.

31. Calderón-Cabrera C., Carmona González M., Martín J. et al. Intermediate doses of cytarabine plus granulocyte-colony-stimulating factor as an effective and safe regimen for hematopoietic stem cell collection in lymphoma patients with prior mobilization failure. // Transfusion. - 2015. Vol.55(4). P.875-879.

32.Casqueiro J., Alves C. Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. // Indian J Endocrinol Metab. - 2012. Vol.16. P.27-36.

33.Chow S., Lazo-Langner A., Ormond G. et al. Predictors of unsuccessful mobilization with granulocyte colony-stimulating factor alone in patients

undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. // Journal of clinical apheresis. - 2013. Vol.28(4). P.285-292.

34.Christopher M.J., Rao M., Liu F. et al. Expression of the G-CSF receptor in monocytic cells is sufficient to mediate hematopoietic progenitor mobilization by G-CSF in mice. // J Exp Med. - 2011. Vol. 208(2). P.251-260.

35.Clark R.E., Brammer C.G. Previous treatment predicts the efficiency of blood progenitor cell mobilisation: validation of a chemotherapy scoring system. // Bone marrow transplantation. - 1998. Vol. 22. P.859-863.

36.Corso A., Varettoni M., Mangiacavalli S. et al. Bone marrow CD34+ cell count is predictive for adequate peripheral progenitor cell collection. // Leukemia research. - 2005. Vol.29. P.159-163.

37.Costa L.J., Alexander E.T., Hogan K.R. et al. Development and validation of a decision-making algorithm to guide the use of plerixafor for autologous hematopoietic stem cell mobilization. // Bone marrow transplantation. - 2011. Vol.46. P.64-69.

38.Dale D.C., Bolyard A.A., Schwinzer B.G. et al. The severe chronic neutropenia international registry: 10-year follow-up report. // Support Cancer Ther.- 2006. Vol. 3. P. 220-231.

39.Damon L., Rugo H., Tolaney S. et al. Cytoreduction of lymphoid malignancies and mobilization of blood hematopoietic progenitor cells with high doses of cyclophosphamide and etoposide plus filgrastim. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2006. Vol.12(3). P.316-324.

40.Derenzini E., Stefoni V., Maglie R. et al. Collection of hematopoietic stem cells after previous radioimmunotherapy is feasible and does not impair engraftment after autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2013. Vol.19(12). P.1695-701.

41.Devine S.M., Flomenberg N., Vesole D.H. et al. Rapid mobilization of CD34+ cells following administration of the CXCR4 antagonist AMD3100 to patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma. // J Clin Oncol. - 2004. Vol. 22. P.1095-1102.

42.Dhakal B., Veltri L.W., Fenske T.S. et al. Hematopoietic Progenitor Cell Mobilization with Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide Chemotherapy versus Plerixafor-Based Strategies in Patients with Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2016. Vol.22(10). P.1773-1780.

43.DiPersio J.F., Stadtmauer E.A., Nademanee A. et al. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. // Blood. - 2009. Vol.113(23). P.5720-5726.

44.DiPersio J.F., Micallef I.N., Stiff P. et al. Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin's lymphoma. // Journal of Clinical Oncology. - 2009. Vol.27(28). P.4767-4773.

45.Donmez A., Yilmaz F., Gokmen N. Et al. Risk factors for a poor hematopoietic stem cell mobilization. // Transfusion and apheresis science: official journal of the World Apheresis Association: official journal of the European Society for Haemapheresis. - 2013. Vol. 49(3). P.485-488.

46.Dreyling M., Lenz G., Hoster E. et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. // Blood. - 2005. Vol. 105(7). P.2677-2684.

47. Duarte R.F., Shaw B.E., Marin P. et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts: EU compassionate use data. // Bone marrow transplantation. - 2011. Vol. 46. P.52-58.

48.Fadini G.P., Boscaro E., de Kreutzenberg S. et al. Time course and mechanisms of circulating progenitor cell reduction in the natural history of type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2010. Vol. 33. P.1097-1102.

49.Fadini G.P., Pucci L., Vanacore R. et al. Glucose tolerance is negatively associated with circulating progenitor cell levels. // Diabetologia. - 2007. Vol. 50. P.2156-2163.

50.Ferraro F., Lymperi S., Mendez-Ferrer S. et al. Diabetes impairs hematopoietic stem cell mobilization by altering niche function. // Science translational medicine. - 2011. Vol. 3. P.104.

51.Fischer J.C., Frick M., Wassmuth R. et al. Superior mobilisation of haematopoietic progenitor cells with glycosylated G-CSF in male but not female unrelated stem cell donors. // Br J Haematol. - 2005. Vol. 130(5). P.740-746.

52.Gabrilove J.L., Jakubowski A., Scher H. et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. //N Engl J Med. -1988. P.1414-1422.

53.Gambell P., Herbert K., Dickinson M., et al. Peripheral blood CD34+ cell enumeration as a predictor of apheresis yield: an analysis of over 1000 collections. // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2012. Vol.18. P.763-772.

54.Giebel S., Kruzel T., Czerw T. et al. Intermediate-dose Ara-C plus G-CSF for stem cell mobilization in patients with lymphoid malignancies, including predicted poor mobilizers. // Bone marrow transplantation. - 2013. Vol. 48(7). P.915-921.

55.Giralt S., Costa L., Schriber J. et al. Optimizing Autologous Stem Cell Mobilization Strategies to Improve Patient Outcomes: Consensus Guidelines and Recommendations. // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2014. Vol. 20. P.295-308.

56.Glaspy J.A. Economic considerations in the use of peripheral blood progenitor cells to support high-dose chemotherapy. // Bone marrow transplantation. - 1999. Vol. 23. P.21-27.

57.Gorkom G., Finel H., Giebel S. et al. Prospective noninterventional study on peripheral blood stem cell mobilization in patients with relapsed lymphomas. // Journal of Clinical Apheresis. - 2017. Vol. 32(5). P.295-301.

58.Han X., Ma L., Zhao L. et al. Predictive factors for inadequate stem cell mobilization in Chinese patients with NHL and HL: 14-year experience of a single-center study. // J Clin Apher. - 2012. Vol. 27(2). P.64-74.

59.Hamadani M., Kochuparambil S.T., Osman S. et al. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies. // Biology of blood and marrow transplantation. -2012. Vol. 18(7). P. 1128-1135.

60.Hartmann T., Hübel K., Monsef I. et al. Adding plerixafor to G-CSF for stem cell mobilisation for autologous transplantation in people with certain cancers of the blood. // Cochrane. - 2015.

61.Heizmann M., O'Meara A.C., Moosmann P.R. et al. Efficient mobilization of PBSC with vinorelbine/G-CSF in patients with malignant lymphoma. // Bone marrow transplantation. - 2009. Vol. 44(2). P.75-79.

62. Hermine O., Hoster E., Walewski J. et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. // Lancet. - 2016. Vol. 6. P.565-575.

63.Hiwase D.K., Bollard G., Hiwase S. et al. Intermediate-dose CY and G-CSF more efficiently mobilize adequate numbers of PBSC for tandem autologous PBSC transplantation compared with low-dose CY in patients with multiple myeloma. // Cytotherapy. - 2007. Vol. 9(6). P.539-547.

64.Hoglund M., Smedmyr B., Bengtsson M., et al. Mobilization of CD34+ cells by glycosylated and nonglycosylated G-CSF in healthy volunteers-a comparative study. // Eur J Haematol. - 1997. Vol. 59(3). P. 177-183.

65.Hosing C., Saliba R.M., Ahlawat S. et al. Poor hematopoietic stem cell mobilizers: a single institution study of incidence and risk factors in patients with recurrent or relapsed lymphoma. // American journal of hematology. - 2009. Vol. 84. P.335-337.

66.Hubel K., Fresen M.M., Apperley J.F. et al. European data on stem cell mobilization with plerixafor in non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients: a subgroup analysis of the European Consortium of Stem Cell Mobilization. // Bone marrow transplantation. - 2011. Vol. 47. P.1046-1050.

67.Jantunen E., Kuittinen T. et al. Blood stem cell mobilization and collection in patients with lymphoproliferative diseases: practical issues. // European journal of haematology. - 2008. Vol. 80. P.287-295.

68.Jantunen E., Kuittinen T., Nousiainen T. et al. Is chemotherapy scoring useful to predict progenitor cell mobilisation in patients with non-hodgkin's lymphoma? // Bone marrow transplantation. - 2003. Vol. 32. P.569-573.

69.Jantunen E., Putkonen M., Nousiainen T. et al. Low-dose or intermediate-dose cyclophosphamide plus granulocyte colonystimulating factor for progenitor cell mobilisation in patients with multiple myeloma. // Bone marrow transplantation. - 2003. Vol. 31(5). P.347-351.

70.Jeon S.Y., Yhim H.Y., Kim H.S. et al. The effect of the dexamethasone, cytarabine, and cisplatin (DHAP) regimen on stem cell mobilization and transplant outcomes of patients with non-Hodgkin's lymphoma who are candidates for up-front autologous stem cell transplantation. // Korean J Intern Med. - 2018. Vol. 33(6). P.1169-1181.

71.Kaiser U., Uebelacker I., Abel U. et al. Randomized study to evaluate the use of high-dose therapy as part of primary treatment for "aggressive" lymphoma. // J Clin Oncol. -2002. Vol. 20. P. 4413-4419.

72.Kim J.E., Yoo C., Kim S. et al. Optimal timing of G-CSF administration for effective autologous stem cell collection. // Bone marrow transplantation. - 2011. Vol. 46(6). P.806-812.

73.Kim J.G., Sohn S.K., Chae Y.S. et al. Multicenter study of intravenous busulfan, cyclophosphamide, and etoposide (i.v. Bu/Cy/E) as conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with non-Hodgkin"s lymphoma. // Bone Marrow Transplantation. - 2007. Vol. 40. P.919-924.

74.Klumpp T.R., Mangan K.F., Goldberg S.L. et al. Granulocyte colony-stimulating factor accelerates neutrophil engraftment following peripheral-blood stem-cell transplantation: a prospective, randomized trial. // J Clin Oncol. - 1995. Vol. 13. P. 1323-1327.

75.Kouroukis C.T., Varela N.P., Bredeson C. et al. Plerixafor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients in Ontario. // Curr Oncol. -2016. Vol. 23(4). P.409-430.

76.Kresnik P.K., Krasna M., Rozman P. et al. Collection and immunoselection of CD34+ cells: the impact of age, sex, and diabetes in patients with chronic heart failure. // Transfusion. - 2016. Vol. 56(7). P.1792-1800.

77.Kuan T.L.T., Amini F., Seghayat M.S. et al. Feasibility and toxicity of hematopoietic stem cell transplant in multiple sclerosis. // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. - 2017. Vol. 20(7). P.729-738.

78.Kuan J.W., Su A.T., Leong C.F. et al. Pegylated granulocyte-colony stimulating factor versus non-pegylated granulocyte-colony stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization: A systematic review and meta-analysis. // J Clin Apher. - 2017. Vol. 32(6). P.517-542.

79.Kuittinen T., Nousiainen T., Halonen P. et al. Prediction of mobilisation failure in patients with non-Hodgkin's lymphoma. // Bone Marrow Transplantation. -2004. Vol. 33. P.907-912.

80.Kumar S., Dispenzieri A., Lacy M.Q. et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell

transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. // Leukemia. - 2007. Vol. 21. P.2035-2042.

81.Kwak J.Y., Yhim H-Y., Jeon S.Y. et al. The effect of the dexamethasone, cytarabine, and cisplatin (DHAP) regimen on stem cell mobilization and transplant outcomes of patients with non-Hodgkin's lymphoma who are candidates for up-front autologous stem cell transplantation. // Korean J Intern Med. - 2018. Vol. 33(6). P.1169-1181.

82.Kyrcz-Krzemien S., Helbig G., Torba K. et al. Safety and efficacy of hematopoietic stem cells mobilization in patients with multiple sclerosis. // Hematology. - 2016. Vol. 24. P.1-4.

83.La Porte J., Solomon S.R., Bashey A. et al. An effective hematopoietic stem cell mobilization algorithm for adding plerixafor to G-CSF for multiple myeloma patients undergoing autologous transplantation. ASH Annual Meeting Abstracts. // Blood. - 2011. Vol. 24. P.118.

84.Laszlo D., Galieni P., Raspadori D. et al. Fludarabine containing-regimens may adversely affect peripheral blood stem cell collection in low-grade non Hodgkin lymphoma patients. // Leukemia & lymphoma. - 2000. Vol. 37(1-2). P.157-161.

85.Lee K.H., Jung S.K., Kim S.J. et al. Incidence and risk factors of poor mobilization in adult autologous peripheral blood stem cell transplantation: a single-centre experience. // Vox sanguinis. - 2014. Vol. 107(4). P.407-415.

86.Lemoli R.M. New Strategies for Stem Cell Mobilization. // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. - 2012. Vol. 4(1):e2012066.

87.Li J., Hamilton E., Vaughn L. et al. Effectiveness and cost analysis of "just-in-time" salvage plerixafor administration in autologous transplant patients with poor stem cell mobilization kinetics. // Transfusion. - 2011. Vol. 51(10). P.2175-2182.

88.Linch D.C., Winfield D., Goldstone A.H., et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. // Lancet. - 1993. Vol. 24. P.1051-1054.

89.Lisenko K., Cremer M., Schwarzbich M.A. et al. Efficient Stem Cell Collection after Modified Cisplatin-Based Mobilization Chemotherapy in Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2016. Vol. 22(8). P.1397-1402.

90.Lu H., Li J.Y., Ge Z. et al. High-dose etoposide with granulocyte colony-stimulating factor for mobilization of autologous peripheral blood stem/progenitor cells in patients with hematologic malignancies. // Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi. - 2006. Vol. 14(2). P.397-399.

91.Lysak D., Hrabetova M., Vrzalova J. et al. Changes of cytokine levels during granulocyte-colonystimulating factor stem cell mobilization in healthy donors: association with mobilization efficiency and potential predictive significance. // Transfusion. - 2011. Vol. 51(2). P.319-327.

92.Magagnoli M., Spina M., Balzarotti M. et al. IGEV regimen and a fixed dose of lenograstim: An effective mobilization regimen in pretreated Hodgkin's lymphoma patients. // Bone Marrow Transplantation. - 2007. Vol. 40(11). P.1019-1025.

93.Mayack S.R., Shadrach J.L., Kim F.S. et al. Systemic signals regulate ageing and rejuvenation of blood stem cell niches. // Nature. - 2010. Vol. 463. P.495-500.

94.Mendrone A.Jr., Arrais C.A., Saboya R. et al. Factors affecting hematopoietic progenitor cell mobilization: an analysis of 307 patients. // Transfusion and apheresis science: official journal of the World Apheresis Association: official journal of the European Society for Haemapheresis. - 2008. Vol. 39(3). P.187-92.

95.Micallef I.N., Inwards D.J., Dispenzieri A. et al. A risk-adapted approach utilizing plerixafor in autologous peripheral blood stem cell mobilization. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2010. Vol. 16(2). P.197-198.

96.Micallef I.N., Sinha S., Gastineau D.A. et al. Cost-effectiveness analysis of a risk-adapted algorithmfor plerixafor use in autologous peripheral blood stem cell mobilization. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2013. Vol.19. P. 87-93.

97.Milone G., Leotta S., Battiato K. et al. Intermediate dose etoposide plus G-CSF 16 g/kg is more effective than cyclophosphamide 4 g/m(2) plus G-CSF 10 g/kg in PBSC mobilization of lymphoma patients. // Leuk Lymphoma. - 2007. Vol. 48(10). P.1950-1960.

98.Mohty M., Hübel K., Kröger N. et al. // Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. // Bone Marrow Transplantation. - 2014. Vol. 49(7). P.865-872.

99.Moog R. Management strategies for poor peripheral blood stem cell mobilization. // Transfusion and Apheresis Science. - 2008. Vol. 38(3). P.229-236.

100. Mounier N., Canals C., Gisselbrecht C. et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in first relapse for diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: an analysis based on data from the European Blood and Marrow Transplantation Registry. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2012. Vol. 18. P.788-793.

101. Muller L.M, Gorter K.J., Hak E. et al. Increased risk of common infections in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. // Clin Infect Dis. -2005. Vol. 41. P.281-288.

102. Musto P., Simeon V., Grossi A. et al. Predicting poor peripheral blood stem cell collection in patients with multiple myeloma receiving pre-transplant induction therapy with novel agents and mobilized with cyclophosphamide plus granulocyte-colony stimulating factor: results from a Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto Multiple Myeloma Working Party study. // Stem Cell Research & Therapy. - 2015. Vol. 6(1). P.64.

103. Nash R.A., Hutton G.J., Racke M.K. et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for relapsing-remitting multiple sclerosis (HALT-MS): a 3-year interim report. // JAMA neurology. -2015. Vol. 72(2). P.159-169.

104. Nickenig C., Dreyling M., Hoster E. et al. Initial chemotherapy with mitoxantrone, chlorambucil, prednisone impairs the collection of stem cells in

patients with indolent lymphomas--results of a randomized comparison by the German Low-Grade Lymphoma Study Group. // Annals of Oncology. - 2007. Vol.18. Р.136-142.

105. Oliansky D.M., Czuczman M., Fisher R.I. et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of diffuse large B cell lymphoma: update of the 2001 evidencebased review. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2011. Vol. 17. Р.20-47.

106. Olivieri J., Attolico I., Nuccorini R. et al. Predicting failure of hematopoietic stem cell mobilization before it starts: the predicted poor mobilizer (pPM) score. // Bone Marrow Transplantation. - 2018. Vol. 53(4). Р.461-473.

107. Olivieri A., Marchetti M., Lemoli R. et al. Proposed definition of 'poor mobilizer' in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo. // Bone Marrow Transplantation. - 2012. Vol. 47(3). Р.342-351.

108. Ozkurt Z.N., Yegin Z.A., Suyani E. et al. Factors affecting stem cell mobilization for autologous hematopoietic stem cell transplantation. // Journal of Clinical Apheresis. - 2010. Vol. 25. Р.280-286.

109. Park S.J., Yoon D.H., Kim S. et al. Remobilization of hematopoietic stem cells with high-dose methotrexate and cytarabine in patients with non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma after failure to mobilize with chemotherapy and cytokines. // Transfusion. - 2014. Vol. 54(3). Р.509-515.

110. Partanen A., Valtola J., Ropponen A. et al. Comparison of filgrastim, pegfilgrastim, and lipegfilgrastim added to chemotherapy for mobilization of CD34+ cells in non-Hodgkin lymphoma patients. // Transfusion. - 2018. Vol. 59 (1). Р. 325-334.

111. Pavlovsky S., Fernández I., Milone G. et al. Autologous peripheral blood progenitor cell transplantation mobilized with high-dose cytarabine in acute myeloid leukemia in first complete remission. // Annals of Oncology. - 1998. Vol. 9(2). Р.151-157.

112. Pavone V., Gaudio F., Console G. et al. Poor mobilization is an independent prognostic factor in patients with malignant lymphomas treated by peripheral blood stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplantation. -2006. Vol. 37(8). P.719-24.

113. Peleg A.Y., Weerarathna T., McCarthy J.S. et al. Common infections in diabetes: Pathogenesis, management and relationship to glycaemic control. // Diabetes Metab Res Rev. -2007. Vol. 23. P.3-13.

114. Philip T., Guglielmi C., Hagenbeek A. et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. // N Engl J Med. - 1995. Vol. 333(23). P.1540-1545.

115. Popat U., Saliba R., Thandi R. et al. Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2009. Vol. 15. P.718-723.

116. Pusic I., Jiang S.Y., Landua S. et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2008. Vol. 14. P.1045-1056.

117. Putkonen M., Rauhala A., Pelliniemi T.T. et al. Sepsis, low platelet nadir at mobilization and previous IFN use predict stem cell mobilization failure in patients with multiple myeloma. // Cytotherapy. - 2007. Vol. 9. P.548-554.

118. Rossi D. J., Jamieson C. H., Weissman I. L. Stems cells and the pathways to aging and cancer. // Cell. - 2008. Vol. 132. P. 681-696.

119. Sahin U., Demirer T.J. Current strategies for the management of autologous peripheral blood stem cell mobilization failures in patients with multiple myeloma. // Journal of clinical apheresis. - 2018. Vol. 33(3). P.357-370.

120. Samaras P., Pfrommer S., Seifert B. et al. Efficacy of vinorelbine plus granulocyte colonye-stimulation factor for CD34+ hematopoietic progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma. // Biology of blood and marrow transplantation. - 2015. Vol. 21(1). P.74-80.

121. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. // Lancet. - 2002. Vol. 15. P.2065-2071.

122. Shevchenko J., Kuznetcov A., Ionova T. et al. Long-term outcomes of autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis: physician's and patient's perspectives. // Annals of Hematology. - 2015. Vol. 94(7). P.1149-1157.

123. Shimizu N., Asai T., Hashimoto S. et al. Mobilization factors of peripheral blood stem cells in healthy donors. // Therapeutic apheresis: official journal of the International Society for Apheresis and the Japanese Society for Apheresis. -2002. Vol.6. P. 413-418

124. Singh A.D., Parmar S., Patel K. et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor Use after Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation: Comparison of Two Practices. // Biology of blood and marrow transplantation. -2018. Vol. 24(2). P.288-293.

125. Sinha S., Gertz M.A., Lacy M.Q. et al. Majority of patients receiving initial therapy with lenalidomide-based regimens can be successfully mobilized with appropriate mobilization strategies. // Leukemia. - 2012. Vol. 26. P.1119-1122.

126. Stewart D.A., Smith C., MacFarland R. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of plerixafor in patients with non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma. // Biol Blood Marrow Transplant. -2009. Vol. 15. P. 39-46.

127. Sung A.D., Grima D.T., Bernard L.M. et al. Outcomes and costs of autologous stem cell mobilization with chemotherapy plus G-CSF vs G-CSF alone. // Bone Marrow Transplantation. - 2013. Vol. 48. P.1444-1449.

128. Sutherland D.R., Keeney M., Gratama J.W. et al. Enumeration of CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells. // Current protocols in cytometry. -2001. Vol. 6. P. Unit 6.4.

129. Sutherland D.R., Stewart A.K., Keating A. CD34 antigen: molecular features and potential clinical applications. // Stem Cells. - 1993. Vol. 11(3). P.50-57.

130. Talhi S., Osmani S., Brahimi M. et al. The use of granulocyte colony stimulating factoR (G-CSF) (filgrastim) alone in the mobilization of stem cell in the autologous stem cell transplantation. // Transfusion Apheresis Sci. - 2013. Vol. 49(1). P. 97-99.

131. To L.B., Levesque J.P., Herbert K.E. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. // Blood. - 2011. Vol. 118(17). P. 4530-4540.

132. Tournilhac O., Cazin B., Lepretre S. et al. Impact of frontline fludarabine and cyclophosphamide combined treatment on peripheral blood stem cell mobilization in B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Blood. - 2004. Vol. 103. P.363-365.

133. Trillet-Lenoir V., Green J., Manegold C. et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. //Eur J Cancer. -1993. Vol. 29A. P. 319-324.

134. Vellenga E., Van Agthoven M., Croockewit A.J. et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with relapsed lymphoma results in accelerated haematopoietic reconstitution, improved quality of life and cost reduction compared with bone marrow transplantation: The HOVON 22 study. // Br J Haematol. - 2001. Vol. 114. P.319-326.

135. Visani G., Lemoli R.M., Tosi P. et al. Fludarabine-containing regimens severely impair peripheral blood stem cells mobilization and collection in acute myeloid leukaemia patients. // Br J Haematol. - 1999. Vol. 105(3). P.775-779.

136. Watts M.J., Addison I., Ings S.J. et al. Optimal timing for collection of PBPC after glycosylated G-CSF administration. // Bone marrow transplantation. - 1998. Vol. 21. P.365-368.

137. Winkler I.G., Sims N.A., Pettit A.R. et al. Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs. // Blood. - 2010. Vol. 116(23). P.4815-4828.

138. Woronoff-Lemsi M.C., Arveux P., Limat S. et al. Cost-comparative study of autologous peripheral blood progenitor cells (PBPC) and bone marrow (ABM) transplantations for non-Hodgkin's lymphoma patients. // Bone Marrow Transplantation - 1997. Vol. 20. P.975-982.

139. Wuchter P., Ran D., Bruckner T. et al. Poor mobilization of hematopoietic stem cells-definitions, incidence, risk factors, and impact on outcome of autologous transplantation. // Biology of blood and marrow transplantation. -2010. Vol. 16(4). P.490-499.

140. Yang S.M., Chen H., Chen Y.H. et al. The more, the less: age and chemotherapy load are predictive of poor stem cell mobilization in patients with hematologic malignancies. // Chin Med J (Engl). - 2012. Vol. 125(4). P.593-598.