Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Махортых, Татьяна Жановна

• Махортых, Татьяна Жановна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Махортых, Татьяна Жановна

ВВЕДЕНИЕ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ.

ГЛАВА 4. ИНФЕКЦИОННЫЕ ЭПИЗОДЫ.

ГЛАВА 5. ВЫПОЛНИМОСТЬ ТЕРАПИИ.

ГЛАВА б.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании»

Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей является одной из основных проблем детской гематологии/онкологии [10, И, 15, 16, 21, 27, 28]. Острый лейкоз представляет собой первую форму диссеменированного злокачественного заболевания, полностью поддающуюся воздействию химиотерапевтических средств, и служит поэтому основной моделью, на основе которой развивались концепции химиотерапии других злокачественных опухолей [95].

Результаты лечения ОЛЛ у детей в нашей стране в 70-80-е годы оставались очень плохими [11,15]. По данным ведущих клиник общий уровень 5-летней выживаемости больных не превышал 20%, а 10-летней - 7%. Улучшение этой ситуации стало возможным после начала использования многими отечественными центрами и отделениями детской гематологии/онкологии интенсивных программ химиотерапии, таких, как протоколы группы ОЛЛ БФМ 90 (Германия) [29].

Применение в России для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей модифицированного протокола ОЛЛ БФМ 90 позволило значительно улучшить выживаемость детей (с 45% при непрограммном лечении до 84% при терапии по ОЛЛ БФМ 90м), но смертность от терапии превышала 12% [31]. При сравнении результатов лечения детей с ОЛЛ в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия в летальности (на индукционной терапии смертность была выше в российских клиниках в 3 раза, после достижения ремиссии - в 5 раз выше, чем в Германии) [6]. Основными причинами летального исхода в индукции и в процессе дальнейшей терапии являлись инфекционные осложнения с преобладанием сепсиса [25]. Протокол ОЛЛ БФМ 90м с использованием высоких доз химиопрепаратов оказался достаточно токсичным и потребовал интенсивной сопроводительной и трансфузионной терапии.

В 1991 г. в НИИ ДГ был разработан и внедрен в практику новый протокол лечения ОЛЛ у детей, базировавшийся на результатах лечения по протоколам ALL VI, DFCI 81-01 и опыте, накопленном группой БФМ. Протокол был назван Москва-Берлин 91 (ОЛЛ МБ 91). Основной идеей данной программы химиотерапии является представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии (которая, по мнению авторов, имеется у каждого больного) в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизолон был заменён на дексаметазон, введён режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами, вводимыми интратекально, в течение 1-го года терапии. Специальными требованиями к протоколу были:

1) отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии,

2) лечение пациентов в условиях стационара дневного пребывания,

3) уменьшение потребности в сопроводительной терапии и в трансфузиях компонентов крови,

3) отказ от краниального облучения у большей части пациентов.

С целью улучшения результатов лечения острого лимфобласшого лейкоза у детей с августа 1995 г. в России было организовано и проводится мультиценгровое контролируемое исследование (МЦИ) двух терапевтических протоколов: ОЛЛ МБ 91 и ОЛЛ БФМ 90м. [5].

Первые результаты исследования [6] свидетельствуют об одинаковой эффективности обеих программ полихимиотерапии. Поэтому детальное сравнение протоколов ОЛЛ МБ 91 и ОЛЛ БФМ 90м по гематологической токсичности и связанной с ней потребности в заместительной терапии; инфекционным осложнениям и выполнимости протоколов в рамках мультиценгрового исследования представляется крайне актуальным.

Исследование посвящено изучению гематологической токсичности, потребности в трансфузиях компонентов крови, частоты и тяжести инфекционных осложнений и влияния инфекционных эпизодов на результаты терапии. Также была проанализирована выполнимость отдельных этапов и всей интенсивной фазы сравниваемых протоколов и влияние выполнимости на эффективность лечения.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ: сравнительная оценка токсичности различных режимов химиотерапии ОЛЛ - программ ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91 - в мультиценгровом рандомизированном исследовании и влияния токсичности на эффективность лечения ОЛЛ у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести сравнительный анализ частоты и длительности эпизодов анемии, тромбощггопении и агранулоцитоза на двух режимах терапии ОЛЛ у детей.

2. Охарактеризовать трансфузионную потребность в эригромассе, тромбоконценграте и плазме и альбумине у детей с ОЛЛ.

3. Изучить частоту и тяжесть инфекционных эпизодов и их влияние на эффективность лечения ОЛЛ у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91.

4. Сравнить выполнимость протоколов ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ МБ 91 в России и оценить роль выполнимости в эффективности лечения ОЛЛ у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в России в рамках мультицентрового исследования выполнен статистически достоверный анализ сравнительной токсичности двух протоколов терапии ОЛЛ у детей.

Наглядно продемонстрировано, что научные предпосылки, реализованные при создании протокола ОЛЛ МБ 91 (замена преднизолона на дексаметазон, отказ от высоких доз метотрексата, цитозара, циклофосфана, больших доз анграциклинов и краниального облучения для большинства пациентов) подтверждены равной с протоколом ОЛЛ БФМ 90м эффективностью и меньшей токсичностью оригинального отечественного протокола. Полученные в исследовании данные явились частью научного обоснования идеологии нового протокола ОЛЛ МБ2002.

Выявлены особенности гематологической токсичности и трансфузионной потребности у детей с ОЛЛ в зависимости от интенсивности отдельных этапов терапии и сравниваемых протоколов в целом. Потребность в трансфузиях компонентов крови у пациентов, лечившихся по протоколу ОЛЛ МБ 91, существенно ниже, чем на протоколе ОЛЛ БФМ 90м. Потребность в гемотрансфузкях на протоколе ОЛЛ БФМ 90м в современных условиях оценивается нами как избыточная.

В работе доказано, что тяжелые инфекционные эпизоды являются самостоятельным фактором, способным негативно влиять на результаты лечения ОЛЛ у детей в отличие от сроков выполнения интенсивной фазы.

Интегральным отражением токсичности является выполнимость интенсивной фазы программ полихимиотерапии. Достоверно худшая выполнимость протокола ОЛЛ БФМ 90м, при равной эффективности с протоколом ОЛЛ МБ 91, свидетельствуют о том, что чрезмерная интенсивность терапии ОЛЛ у детей не имеет достаточных оснований.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование показало, что применение для лечения детей с ОЛЛ протокола с меньшей токсичностью (в первую очередь миелотоксичностью) позволяет добиться выживаемости, сравнимой с существующими международными стандартами.

Меньшая токсичность протокола ОЛЛ МБ 91 означает в практическом отношении меньшую потребность в компонентах крови, средствах терапии тяжелых бактериальных и грибково-бактериальных инфекций. В то же время контроль и адекватное выполнение сопроводительных мероприятий могут существенно улучшить прогноз первичного ОЛЛ. Все это должно лечь в основу практического планирования и выполнения современной протокольной терапии ОЛЛ у детей.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Результаты работы внедрены в практику всех клиник, участвующих в кооперированном мультицентровом исследовании.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной 1руппы по лечению ОЛЛ (2001, 2002 гг.), Ш Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, ноябрь 2002 г., Москва. Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и Российской детской клинической больницы 28 ноября 2002 г. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя, включающего 31 работу отечественных и 72- зарубежных

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Махортых, Татьяна Жановна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов, получающих лечение по протоколу ОЛЛ МБ 91, на 2-м и 3-м этапах терапии отмечается меньшее количество эпизодов анемии (10,8% и 8% против 44,9% и 22,2% на ОЛЛ БФМ 90м) и тромбощггопении (9,7% и 2,3% против 30,6% и 19,2% на ОЛЛ БФМ 90м).

2. У детей, получающих терапию по протоколу ОЛЛ МБ 91, отмечается меньшая потребность в заместительной терапии компонентами крови (количество трансфузий эритромассы и тромбоконцентрата на 1 ребенка на протоколе ОЛЛ МБ 91 в 2 раза меньше, чем на ОЛЛ БФМ 90м).

3. При терапии по протоколу ОЛЛ МБ 91 зарегистрировано меньшее количество грибковых (11,3% и 38%), тяжелых бактериальных инфекций (34% и 48%) и грибково-бактериального сепсиса (26,8% и 42%), равно как и меньшее количество пациентов с инфекционными эпизодами длительностью более 7 дней (17,5% и 31 %), чем на протоколе ОЛЛ БФМ 90м.

4. Тяжелые бактериальные инфекции являются самостоятельным фактором, достоверно ухудшающим выживаемость первичных пациентов с ОЛЛ вследствие увеличения числа рецидивов (ЕРв 71% против 93%, 10 рецидивов против 4) по сравнению с контрольной группой.

5. В группе пациентов, не имевших грибковых, грибково-бактериальных и тяжелых бактериальных инфекций, бессобытийная выживаемость составляет 91 % вне зависимости от протокола терапии.

6. Выполнимость интенсивной фазы терапии как показатель, интегрально характеризующий токсичность терапии, достоверно хуже на протоколе ОЛЛ БФМ 90м, что, однако, не влияет на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.

7. Оригинальный отечественный протокол ОЛЛ МБ 91 обладает меньшей токсичностью по сравнению с протоколом ОЛЛ БФМ 90м при равной с ним эффективности (73% и 77%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол ОЛЛ МБ 91 рекомендуется для лечения детей с острым лимфобластным лейкозом в онкологических/гематологических отделениях в России как показавший высокую и равную эффективность при сравнении с протоколом ОЛЛ БФМ 90м.

2. При выборе режима химиотерапии необходимо учитывать меньшую миелотоксичность оригинального отечественного протокола и меньшую потребность в заместительной терапии компонентами крови.

3. При выработке тактики антимикробной профилактики и антибактериальной терапии в каждом конкретном отделении необходимо руководствоваться данными, свидетельствующими, что для протокола ОЛЛ МБ 91 менее характерны грибковые осложнения и грибково-бакгериальный сепсис. Это позволяет рассчитывать на меньшую стоимость лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по оригинальному отечественному протоколу.

4. Сопроводительные мероприятия должны быть максимально направлены на профилактику тяжелых бактериальных инфекций, что позволит улучшить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1)Б.Л.Ермаков, О.В. Алейникова, Л.Г. Фечина, Т.Е. Хомякова, Н.В.Борисевич, С.А.Дудкин, НВ.Ихно, К.Л.Кондратчик, В.В.Лебедев, Т.Ж.Махортых, О.В.Попова, О.В. Стренева, А.М. Тимаков, Н.Р.Тюкалова, О.П.Хлебникова, Е.П.Шабашкевич, А.В.Шамардина, А.Г. Румянцев. «Индукция второй ремиссии без использования высокодозной химиотерапии у детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т. 1, №1, с. 79-82.

2) А.И. Карачунский, Е.С. Бурштейн, С.Р. Варфоломеева, С.А. Дудкин, В.Д. Злобина, Д.Б. Лаврухин, В.В. Лебедев, Д.В. Литвинов, Т.Ж. Махортых, Н.В. Мякова, Г.А. Новичкова, Г.П. Павлова, Е.В. Самочатова, О.В. Стренева, Е.Р. Рогачева, А.М. Тимаков, В.Н Тимофеева, Н.Р. Тюкалова, Н.Ф. Чипсанова, A.B. Шамардина, Л.Г. Фечина, А.Г. Румянцев. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: результаты терапии подростков с острым лимфобласгным лейкозом». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т.1, №2, с. 24-29.

3) Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Рогачева ЕР., Карачунский А.И. «Результаты терапии подростков с острым лимфобласгным лейкозом: промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 HALL-BFM90». Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г., Москва, с. 45.

4) Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков А.М., Лаврухин Д.Б., Рогачева ЕР., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии'', Минск, 2003 г., с. 296.

5) Фечина Л.Г., Стренева ОБ., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков AM., Лаврухин Д.Б., Рогачева ЕР., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г., с. 296-297.

6) Дудкин С.А., Чуниховский С.П., Стренева О.В., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: результаты терапии детей с инициальным гиперлейкоцигозом и Т-клеточными вариантами ОЛЛ». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологи^', Минск, 2003 г., с. 204-205.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Махортых, Татьяна Жановна, 2003 год

1. Алексеев H.A., Воронцов И.М. Лейкозы у детей.- Л.,1988 -248 с.

2. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей./ЛЭстрые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей.-М-Медицина-1985-с.69-133

3. Гаврилова И.Е., Кузнецов И.П с со авт. Использование альфа-интерферона у детей с острым лимфобластным лейкозом в период ремиссии. //Педиатрия-1991-N 11 -с.75-78

4. Дурнов Л.А, Перспективы детской онкологии. //Педиатрия, 1991-N11 -с.5-7

5. Карачунский А.И., Румянцев АГ. с соавт. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-МВ-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты)//Педиатрия 1995, N2, с.10-16

6. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. наук. 1999

7. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Бай дун Л.В., Штакельберг А. С соавт. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB 91// Педиатрия, 1997, N4, с.29

8. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Беликова Л.Ю., Кондратчик К.Л. // Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ.//Дегская онкология N3-4,1997, с.24

9. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей.//Педизтрия,1980-t.8-N5- с.3-12

10. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей// Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова -1978-М.-с.46-52

11. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Самочатова Е.В. с соавт. Иммуноцигологические варианты острого лимфобластного лейкоза у детей. //Тр. 1 Всероссийского съезда гемаголошв и трансфузиолошв.-Л.-1980-С.97-98

12. Кисляк Н.С.,Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза.- М.,1972 200с.

13. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клиническойгематологаи и трансфузиологии-Тб.-1985-177-178

14. Кошель И.В.//Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология,- 1986.-N4-c.13-16

15. Курмашов В.И. Нейролейкоз у детей.// Автореферат дисс.канд.мед.наук.-1981

16. Масчан A.A., Самочатова Е.В., Крыжановский О.И. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ// Педиатрия.-1992-К2-с.68-73

17. Махонова Л.А., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.// Вестник АМН СССР 1986-N 5- с. 15-17

18. Махонова Л.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1 987-t.32-N245.3-7

19. Махонова Л.А., Майкова С.А., Петерсон И.С., Тупицын Н.Н. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе //Педиатрия-1991-т.11-с.54-58

20. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.// Дисс. докг.мед.наук-М-1986

21. Маякова С.А., Моисеенко Е.И. с соавт. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом. //Педиатрия-1991 ^ И-с.67-70

22. Менделеев И.М., Кавригина Т.И. с соавт. Результаты 16 лет использования программы 06-Париж-Ьа-66 в лечении детей с острым лимфобластным лейкозом.// Гематология и трансфузиология-1991-N1-0.23-25 88

23. Мякова Н.В. Сравнение эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам БФМ-90ш и МБ-91. Автореферат дисс.канд. мед. наук. 1996

24. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультиценгровом исследовании программы БФМ 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом.// Автореферат дисс. докт.мед.наук 2002

25. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей.// Педиатрия.-1980-№5-с.57-62

26. Румянцев А.Г. Особенности патогенеза острого лейкоза у детей.// Гематология и трансфузиология-19 91 -И 1 -с. 8-11

27. Румянцев А.Г. Острый лимфобластный лейкоз у детей./ Клинико-иммунолошческие параллели, состояние иммунитета, тактика лечения и реабилитации.// Дисс. докг.мед.наук-М-1982

28. Румянцев А.Г.,Самочатова Е.В.,и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ.// Педиатрия.-!991-Ш 1-С.58-63

29. Румянцев А.Г.Аграненко В.А./ Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии.// рук-во для врачей-М-МАКС Пресс.-2002-с. 158-159,256-261.

30. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс. канд мед.наук.-1992

31. Aleinikova О., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminaxy results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69,94

32. Amadory S.et al. Sequental Combination of Methotrexate and LAsparaginase in the Treatment of Refractory Acute LeukemiaCancer treatment Reports,Vol.64,N 8- 9,Aug/Sept.l980

33. Aur RJA, Simone J, Hustu HO et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy in childhood lymphocytic leukemia. Blood 37: 272-281,1971

34. Balis F.et al. Differences in Cerebrospinal Fluid Penetration of Corticosteroids Possible Relationship to the Prevention of Meningeal Leukemia. J.ciin.0ncol.5:202-207(1987)

35. Balis F.M.JPoplack D. Central NervousSystem Pharmacology of Antileukemic Drugs. Am. J.Pediatr.Hem.Onc. 11(1 )74-86,l 989.

36. Balis FM, Holcenberg JS, Poplack DG: General principles of chemotherapy. In: Pizzo PA, Poplack DG (Hrsg.) Principles and practice of pediatric oncology, JB Lippincott Company, Philadelphia (1993) 221-224

37. Barr R.D.et al. Management of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia by the Dana-Farber Cancer Institute Protocols. Am. J.Pediatr.Hem.Onc. 14(2)136-1391992

38. Bleyer WA. Central Nervous System Leukemia. The Leukemias. Pediatr.Clinics of North Amer. Vol.35 Л 4^ugust 1988

39. Boos. J., Weber G et al.: Aspaiagine-levels in children on E.coli and Erwinia-Asparaginase therapy (abstr.) Ann Hematol 68 Suppl 1 (1994) A 26 99

40. Buehrer C, Henze G, Hofmann J, Reiter A, Schellong G, Riehm H. Central nervous system relapse prevention in 1165 standard- risk children with acute lymphoblastic leukemia in five BFM trials. Haematol Blood Transfus 33 : 500,1990.

41. Clavell, L.A., R.D. Gelber et al.: Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 315 (1986) 657-663 41

42. Cox, D. R. (1972). Regression models and life tables. Journal of the Royal Statistical Society. Series B 34, 187-220. 20

43. Cox.DR, Oakes.D: Analysis of Survival Data, Chapman and Hall, UK, 1984U0

44. Cutler, S.J. and Ederer, F. (1958). Maximum use of the life table method in analysing survival. Journal of Chronic Diseases 4,699-712. 21

45. Dibenedetto SP et al. Levels of L-asparagine in Cerebrospinal Fluid After Intramuscular Administration of Asparaginase from Erwinia in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Clin.Qnc. Vol. 13,N 2(Febr),l 995,pp 339-344.

46. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group: Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patient, Part I//Am J Med 86:668-672,1989

47. Evans W et al. Clinical Pharmacokinetics-Pharmacodinamics of Anticancer Drugs. Clinical Pharmacokinetics 16,327-336 /1989/

48. Freireich, E.J., M.Karon, E.Frei III: Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 5 (1964) 20 2

49. George, P., K.Hernandez, H.O.Hustu, L.Morella, C.Holton, D.Pinkel: A Study of "total therapy" of acute lymphocytic leukemia in children. J. Pediatrics 72 (1968) 399

50. Hathorn JW, Rubin M, Pizzo PA: Empirical antibiotic therapy in the febrile neutropenic cancer pacient: clinical efficacy and impact of monotherapy// Antimicrob Agents Chemother 31:971977,1987

51. Henderson, E.S., E.J.Freireich, M.Karon, W.Rosse: High dose combination chemotherapy in acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 6 (1966) 26

52. Henze G., H.Riehm Intensive Induction Treatment for Childhood ALL (a BFM Study Group Report). JGin.Paediatr.pp 73-89,1981

53. Henze, G., Langermann, H.-J., Braemswig, J., Breu, H, Gadner, H., Schellong, G., Welte, K. und Riehm, H. Ergebnisse der Studie BFM 76/79 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei Kindern und Jugendlichen. Klin. Paediat. 193,145-154,1981

54. Reinduktionstherapie fuer Patientengrappen mit unterschidlichem Rizidivrisiko. Klin. Paediat. 194 (1982) 195-203

55. Henze G, Buchmann S, Fengler R, Hartmann R.The BFM Relapse Studies in Childhood ALL: Concepts of Two Multicenter Trials and Results after 2 Years. Haematology and Blood Transfusion. 30:147-155,1987.

56. Henze G, Fengler R, Hartmann R, Kornhuber B, Jarika-Schaub G, Niethammer D, Riehm H: Six-year experians with a comprehensive approach to the treatment of the BFM Group .Blood 78:1166-1172,1991

57. Henze G, Hartmann R, Fengler R: Salvage therapy of childhood ALL: Prognosis after intensive front-line therapy. Haematol. Blood transfus. 37:223-228,1996

58. Hiemenz J, Skelton J, Pizzo PA: Perspective on the management of catheter related infections in cancer patients.// Pediatr Inf Dis J 5:6-11,1986

59. Jacquillat, C., Weil M. et al.: Combination therapy in 130 patients with acute lymphoblastic leukemia (Protocol 06 LA66-Paris). Cancer Res 33: 3278,1973 52

60. Jayabose S, Tugal O, Ruddy R et al: Transfusion therapy for severe anemia.// Am J Pediatr Hematol Oncol 13:114,1991

61. Jones, B., J.F. Holland et al.: Optimal use of L- asparaginase in acute lymphocytic leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 3 (1977)387^00

62. Jones B. et al. Lower Incidence of Meningeal Leukemia when Prednisolon is Replaced by Dexametason in the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. Med.Ped.Oncol. 19:269-275(1991)

63. Kaplan EL., Beier P. : Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457,1958

64. Langermann, H.-J., G.Henze, B.Berger, H.Riehm: Organisation, Dokumentation und Ergebnisse der multizentrischen Studien BFM zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei Kindern und Jugendlichen. Klin. Paediat. 197 (1982) 418-426

65. Murphy S, Li .win S, Herring L: Indications for platelet transfusion in children with acute leukemia// Am J Hematol 12: 347-356,1982

66. Nesbit ME et al. Evaluation of Intramuscular vs Intravenous Administration of L-asparaginase in Childhood Leukemia. Am.J.Pediatr.Hem.Onc.vol.l ,N1,1979, p 9-13

67. Oettgen H. et al. Inhibition of Leukemias in Man by L-Asparaginase. Can. Res. 27, part 1, 2619-31,Dec. 1967

68. Oettgen H. et aLToxicity of E Coli L-Asparaginase in Man. Cancer, Feb. 1970, Vol.25, pp 58-83

69. Peters WP, Holland JF, Senn H, Rhomberg W, Baneijee T: Corticosteroid administration and localized leukozyte mobilization in man. N Engl J Med 282 (1972) 342-345

70. Pinkel D.: History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia, in Murphy SB, Gilbert JR (eds): Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. New York, Elsevier Science Publishing, 1983, pp. 189-201

71. Pui CH et al. Risk Factors for Hyperglycemia in Children with Leukemia, receiving L-Asparaginase and Prednisone. J.Ped. July 1981, Vol.99, N16 pp 46-50.

72. Reiter A., Schrappe M. et al.: Chemotherapy in 998 Unselected Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Results and Conclusions of the Multicenter Trial ALL-BFM 86. Blood 84: 3122-3133,1994

73. Riccaidi R. et al.L-Asparaginase Pharmacokinetics and Asparagine Levels in Cerebrospinal Fluid of Rhesus Monkeys and Humans. Can.Res.41,4554-58Jsfov. 1981

74. Riehm H., H.Gadner, K.Welte: Die West-Berliner Studie zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie des Kindes -Erfahrungsbericht nach 6 Jahren. Klin. Paediat., 189,1977,89-102

75. Riehm, H., Henze, G. Multizentrische Therapiestudie BFM 79 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 01.04.1979

76. Riehm, H., Gadner, H., Henze, G., Langermann, H.-J. and Odenwald, E. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970-1976. The American J of Peatric Hematology and Oncology 2, 1980, pp.299-306.

77. Riehm, H., Henze, G. Multizentrische Therapietudie BFM 81 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung vom 19.10.1981

78. Riehm, EL, Henze, G. Multizentrische Therapietudie BFM 83 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 1983

79. Riehm, H., Feickert HJ. et al.: Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970. Implications of risk factors for prognosis. Haematol Blood Transfus 30:139,1987

80. Riehm H., Gadner H. et al.: Results and Significance of Six Randomized Trials in Four Consecutive ALL-BFM Studies. Haematol Blood Transius 33:439,1990

81. Riehm, H., Schrappe M. et al.: Multizentrische Therapietudie BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 1990

82. Saglamer, L., Ulukutlu L., Yildiz I. Improved Prognosis in ALL with Modified BFM Protocols -Preliminary Results fromTurkey. Haematol Blood Transius 36 (1994) 347-351

83. Schrappe M., Beck J. et al.: Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter: Ergebnisse der multizentrischen Therapietudie ALL-BFM 81. Klin. Paediatr. 199 (1987) 133-150

84. Schrappe M., Reiter A. et al.: Studienberichte und Analysen: Konzeption und Zwischenergebnis der Therapiestudie ALL-BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie bei

85. Kindern und Jugendlichen-. Die Bedeutung des initialen Therapieansprechens in Blut und Knochenmark. Klin. Paediatr. 206 (1994) 208-221

86. Schrappe, M., A.Reiter et al.: Effective CNS protection in ALL without and with reduced cranial irradiation in four BFMtria's. (Abstract). Med. Pediatr. Oncol. 25 (1995) 240

87. Schrappe, M. et al.: Therapy results in ALL-BFM study since 1990. (Abstract). Med. Pediatr, Oncol. 28 (1997)245

88. Schiffer CA: Prophylactic platelet transfusion//Transfusion 32:295-298,1992

89. Schimpff SC: Overview of empiric antibiotic therapy for the febrile neutropenic patient///Rev Infect Dis 7(suppi4):5734-5740,1985

90. Simone JV. Childhood leukemia as a model for cancer research: the Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award Lecture. Cancer Res. 39,4301, 1979

91. Slichter SJ: Platet transfusion tiherapyV/Hematol Oncol Clin North Am 4:291 -311,1990

92. Stackelberg A., Toxizitaet, Supportivetherapy, Aufwand und Kosten zweier Chemotherapy Protokolle zur Behandlung von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukemie in Russland: BFM-90 und MB-91. Dissertation 1997

93. Steinberg P. Central Nervous System Leukemia:Problem of Diagnosis, Treatment and Outcome., J.Clin.Oncol. Vol.13,N 2(Febr)l 995,pp 310-313

94. Veerman AJP, Dutch Childhood Leukemia Study Group:Early Results of Study ALL VI(1984-1988), Haem.Blood Trans.,vol.33, Acute Leukemias H,1990,pp 473-477

95. Veerman AJP. et al. High cure rate with a moderately intesive treatment regimen in non-high-risk childhood aute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group/ J.C1.0nc.,v.l4, N3,1996, pp 911-918

96. Weetman R., Baehner R. Latent Onset of Clinical Pancreatitis in Children, receiving L-Asparaginase Therapy.,Cancer 34:780-785,1974

97. West RJ, Graham-Pole J, Hardistry RM et al. Factors in pathogenesis of central nervous system leukemia. Br.Med. J. 1972,3:311.

98. Zintl, F., Malke H. et al.: Erfahrungen mit modifizierten BFM-Protokollen bei der Behandlung von Kindern mit akuten lymphoblastischen Leukaemien (ALL) in den ostdeutschen Laendem. Klin. Paediatr. 204 (1992) 221