Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Михеев, Алексей Владимирович

• Михеев, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михеев, Алексей Владимирович

ПЕРЕЧЕНЬ УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: «СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ И ЕЕ ТОКСИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ»

1.1 Лечение острого лимфобластного лейкоза на современном этапе.

1.2 Миелотоксические осложнения химиотерапии.

1.3 Инфекционные осложнения химиотерапии.

1.4 Органотоксичность химиотерапии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общеклиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА III. МИЕЛОДЕПРЕССИВНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА ПО ПРОТОКОЛУ БФМ-90м.

3.1 Фебрильная нейтропения.,.

3.2 Цитостатическая болезнь.

3.3 Сочетанные миелодепрессивные осложнения.

ГЛАВА IV. ОРГАНОТОКСИЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА ПО ПРОТОКОЛУ БФМ-90м.

4.1 Токсическое поражение нервной системы.

4.2 Токсическое поражение печени.

4.3 Токсическое поражение сердца.

ГЛАВА V. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННОЙ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

У ДЕТЕЙ И УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ

ТЕРАПИИ МИЕЛОДЕПРЕССИВНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом»

Актуальность работы: Острый лейкоз - злокачественная клоновая опухоль кроветворной ткани морфологическим субстратом которой являются клетки предшественницы гемопоэза. Первично имеет место инфильтрация костного мозга лейкемическими клетками с фенотипическими маркерами ранних стадий дифференцировки, которые, как правило, имеют антигенную характеристику, свидетельствующую об их принадлежности к Т или В клеточным линиям. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Наиболее часто OJIJI выявляется в возрасте от 2 до 4 лет (так называемый "младенческий пик"): дети этого возраста составляют около 50% всех заболевших, у 10-15% детей заболевание диагностируется в возрасте старше 10 лет, а у 1-2% - в возрасте до 1 года [12, 32, 42].

В структуре детской онкологической заболеваемости OJI занимает ведущее место; на его долю приходится более 30% всех опухолей у детей. В России до конца 80-х годов лечение OJI было преимущественно не программным, мало интенсивным и в результате фатальным: в течении 6 месяцев от момента установления диагноза умирали 80% больных, а в последующие 2 года все пациенты. [43]. Современные программы интенсивной полихимиотерапии и активная сопроводительная терапия позволили значительно улучшить результаты лечения детей, страдающих OJIJI. Сегодня более 70% детей с OJIJI имеют длительную (более 5 лет) ремиссию, что позволяет говорить об их излечении [1, 29, 30].

Современный подход к лечению лейкозов базируется на нескольких принципах. Главным из них является программность химиотерапии. Под программностью следует понимать строгое соблюдение всех компонентов выбранной для лечения терапевтической программы. Изменение дозы того или иного химиопрепарата в процессе лечения в сторону ее уменьшения может привести к сохранению части опухолевого клона, что в дальнейшем может, в свою очередь, сделать менее эффективными последующие введения химиотерапевтических средств. При увеличении дозы значительно повышается риск развития высокотоксических осложнений, не поддающихся лечению.

Не менее важным аспектом проведения химиотерапии является необходимость точного соблюдения времени введения химиопрепаратов и строгое применение только тех препаратов, которые предусмотрены протоколом лечения [25, 30, 53].

Для улучшения результатов терапии OJIJI у детей в крупных онкогематологических центрах России с 1992 года используются программы немецко-австрийской группы BFM-90, разработанные ведущими гематологами Германии и Австрии в клиниках Берлина, Франкфурта, Мюнстера [1,69].

Эффективность этой программы одна из самых высоких в мире, 5-летняя выживаемость составляет в целом 75% [1, 69]. При оптимальной терапии примерно у 50% детей с OJIJI нет рецидивов в течение 5 лет и больше [1, 95, 102].

Однако побочные эффекты действия химиопрепаратов осложняют проведение лечения в полном объеме, и в сроки, регламентируемые программой терапии. Это значительно снижает их эффективность, негативно влияя на результаты лечения потенциально курабельных больных. Летальность в период терапии, связанная с токсичностью химиопрепаратов по данным разных авторов колеблется от 1,8% до 16,2% [13, 21, 43, 48, 126].

Вышеизложенные обстоятельства, а также отсутствие работ по комплексному изучению осложнений терапии OJIJI по протоколу БФМ - 90м у детей определили актуальность предпринятого исследования.

Цель исследования. Изучить частоту и степень выраженности токсических эффектов программной химиотерапии протокола БФМ — 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом и усовершенствовать тактику сопроводительной терапии.

При выполнении работы поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту, особенности клинического течения миелодепрессивных осложнений протокола БФМ - 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом.

2. Определить частоту и особенности клинического течения органотоксических осложнений программного лечения острого лимфобластного лейкоза.

3. Оценить эффективность современной схемы лечения острого лимфобластного лейкоза (частота достижения ремиссии, выживаемость), изучить влияние миелодепрессивных осложнений на результаты лечения и усовершенствовать тактику сопроводительной терапии.

Научная новизна. Впервые установлена частота и определены основные клинические формы миелодепрессивных осложнений у детей больных острым лимфобластным лейкозом, получющих лечение по протоколу БФМ-90м. Выделены основные наиболее часто встречаемые этапы развития осложнений, определена степень их выраженности в соответствии с критериями ВОЗ. Изучено влияние колониестимулирующих факторов на продолжительность миелодепрессивных осложнений и результаты терапии по протоколу БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом со стандартной и средней степенью риска.

Впервые представлены особенности клинического течения и степень выраженности органотоксических осложнений программного лечения острого лимфобластного лейкоза.

Впервые проведен проспективный анализ бессобытийной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом в Приморском крае.

Практическая значимость работы.

На основании проведенного анализа выделены основные клинические формы миелодепрессивных осложнений. Использование метода электронейромиографии позволили улучшить качество диагностики неврологических осложнений развивающихся при проведении полихимиотерапии, больных острым лимфобластным лейкозом. У детей со стандартной и средней степенью риска при IV степени нейтропении установлена клиническая эффективность колониестимулирующих факторов, применение которых способствовало уменьшению продолжительности миелодепрессивных осложнений, и сократили перерывы при проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Миелодепрессивные осложнения занимают первое место в структуре токсических осложнений протокола БФМ-90м у всех детей с острым лимфобластным лейкозом. В структуре миелодепрессивных осложнений преобладают цитостатическая болезнь и фебрильная нейтропения. Применение колониестимулирующих факторов в лечении IV степени миелодепрессии укорачивает продолжительность нейтропении и сокращает вынужденные перерывы при проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

2. Органотоксические осложнения диагностированы у 80,2% больных с острым лимфобластным лейкозом. На первом месте регистрировали поражение нервной системы (45,6%), на втором - поражение сердца (19,7%), и на третьем - поражение печени (14,8%). Преобладает I и II степень токсичности. Достоверной связи развития указанных осложнений с этапами программного лечения не выявлено.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференции детских онкогематологов в ДГКБ (г. Владивосток 2003), научно-практической конференции «Достижения современной гематологии», посвященной тридцатилетию гематологической службы Хабаровского края (г. Хабаровск, 2002), на 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития детской онкогематологии в Дальневосточном регионе РФ» (г. Владивосток, 2002).

Внедрение результатов работы: По материалам дссертации опубликовано 8 печатных работ. Практические рекомендации внедрены в практику работы Краевого детского онкогематологического центра г. Владивостока.

Структура и обьем диссертации: Диссертационное исследование изложено на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами. Список литературы содержит 80 отечественных и 114 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Михеев, Алексей Владимирович

выводы

1. Миелодепрессивные осложнения у детей с острым лимфобластным лейкозом занимали первое место в структуре токсических осложнений протокола БФМ-90м, IV степень миелодепрессии отмечалась в 82,7% случаев. В структуре миелодепрессивных осложнений преобладали цитостатическая болезнь и фебрильная нейтропения.

2. Наибольшая частота миелодепрессивных осложнений встречалась в возрастной группе от 10 до 14 лет - 2,0 эпизода на одного больного, а наименьшая в группах от 0 до 4 лет - 1,4 эпизода и от 5 до 9 лет 1,5 эпизода на одного больного.

3. Миелодепрессивные осложнения преобладали при проведении 1 протокола (индукция ремиссии), который состоял из преднизолона, винкристина, рубомицина, аспарагиназы, высокодозированного циклофосфана и при проведении 2-го протокола (консолидация ремиссии) включавшего наряду с перечисленными препаратами 6 — тиогуанин и вместо преднизолона - дексаметазон.

4. У детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной и средней групп риска применение колониестимулирующих факторов для лечения миелодепрессивных осложнений улучшает результаты сопроводительной терапии. Уменьшилась продолжительность нейтропении в 1,9 раза, что в 3,8 раза сократило вынужденные перерывы в проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

5. Органотоксические осложнения диагностированы у 80,2% больных с острым лимфобластным лейкозом. На первом месте поражение нервной ситемы (45,6%), на втором - поражение сердца (19,7%), и на третьем поражение печени (14,8%). Преобладали I и II степень токсичности. Достоверной связи развития указанных осложнений с этапами программного лечения не выявлено.

6. Внедрение адаптированного протокола БФМ - 90м повысило 5-летнюю выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом до 61%, что подтверждается показателями проспективной бессобытийной выживаемости. Низкая бессобытийная выживаемость отмечалась в группе детей высокого риска - 44%, выживаемость в группе среднего риска составила 84%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуем включать в структуру диагноза острого лимфобластного лейкоза конкретные формы миелодепрессивных осложнений фебрильную нейтропению и цитостатическую болезнь.

2. Для подтверждения диагноза и оценки эффективности лечения токсического поражения периферической нервной системы наряду с комплексными общепринятыми исследованиями целесообразно использовать метод электронейромиографии.

3. Использование колониестимулирующих факторов у детей со стандартной и средней степенью риска в дозе 5 мг/кг в сутки, при IV степени нейтропении с 1-го дня до повышения уровня гранулоцитов >500 - <1000 в 1 мкл, существенно уменьшает продолжительность миелодепрессивных осложнений и снижает перерывы при проведении химиотерапии по протоколу БФМ-90м.

119

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михеев, Алексей Владимирович, 2004 год

1. Алейникова О.В. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Беларуси //Гематол. и трансфузиол. 1997. - Т.42.- №5.-С. 18-21.

2. Алексеев Н.А., Воронцов И. М. Лейкозы у детей. Л.: Медицина, 1988. -248 с.

3. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатит С: обзор // Арх. Патологии. 1994. - Т. 56. - С. 79-82.

4. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Тер. арх.- 1995. Т.- 5. С. 77-80.

5. Байдун Л. В., Ленская Р.В. Оценка пула зрелых циркулирущих лимфоцитов при остром лейкозе у детей // Гематол. и трансфузиол.- 1989.-Т. 34. № 9. - С. 6-9.

6. Вирусные и токсические поражения печени у детей, больных острым лимфобластным лейкозом, при использовании интенсивных программ химиотерапии / Гусак Е.Н., Волков В.О., Иванова В.В. и др.// Бактериально-вирусные инфекции.- Саратов.- 1993.- Т. 43 С. 19-22.

7. Вихарева Е.В. Методологические аспекты оценки эффективности лечения онкологических больных по материалам ракового регистра.- М: 1999.-24 с.

8. Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей // Гематол. и трансфузиол.- 1998.- Т. 43.- № 6. С. 3.

9. Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей. М.: Медицина. - 1985. - 208с.

10. Воробьев А.И. Патогенез и терапия лейкозов М.: Медицина. - 1976 - 343 с.

11. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. Т. 1. -М.: Медицина. - 1985 - 146 с.

12. Воробьев А.И., Горелов В.Г., Городецкий В.М. / Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации).//Тер. арх. 1993. Т. 7. С. 3-7.

13. Воробьев Я.М., Бриллиант М.Д. Лечение острого лимфобластного лейкоза. // Проблемы гематологии . 1976.- № 7. - С. 3-8.

14. Гарбузенко Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозом печени // Клин. Медицина.- 1996.- Т. 2. С. 5-7.

15. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. // Клин, медицина.- 1997. Т. 10. - С. 27-30.

16. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М.: Медицина.- 1982.- 224 с.

17. Глаузер М. Лечение фебрильной нейтропении // Совр. Онкология.-2001.- ТЗ.- №3.- С. 10-17.

18. Голосова Т.В., Сомова А.В., Ковалева Е.П. Организация и стратегия профилактики вирусных инфекций в учреждениях службы крови // Проблемы гематологии и переливания крови.- 1996.- Т. 1. С. 5-10.

19. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология.- 1998. Т. 1 С. - 11-15.

20. Городилова В. В., Боева М.Н / Иммунология опухолевого роста. М.: Медицина. 1983. - 195 с.

21. Дмитриев В. В., Борисенок М. Б., Мычкова Г. Н. Профилактика и лечение геморрагических осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом // Гематология и трансфузиология.- 2002,- №4.- С. 12-14.

22. Желудкова О.Г. Попов В.Е., Лившиц М.И // Сравнительная эффективность противорвотных препаратов у детей с опухолями головного мозга при проведении полихимиотерапии: Информационный бюллетень «Вирусные гепатиты».- 1998 г. № 2. - С 11-15.

23. Иванова А.А. Механизмы антилейкемического действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов (обзор литературы) // Гематол.и трансфузиол. 2000. -Т. 45.- №2.-С. 12-15.

24. Иванова Л.Ф., Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Профилактика и лечение фебрильных нейтропений у детей с острыми лейкозами. Метод. Рекомендации.- М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2002 г. 28с.

25. Иммунологический фенотип лейкозной клетки / Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Махонова Л.А., Тупицин Н.Н. М.: Медицина. - 1989.- 239 с.

26. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза и цирроза рака печени / Хазанов А.И., Васильев А.П., Родин Ю.А. и др. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии.- 1995. - Т. 5. - № 2. - С. 10-15.

27. Карачунский А.И. Кравченко Е.Г. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года. //Гематол. и трансфузиол. 1997.- Т.42. - № 5.- С. 14-17.

28. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хейнце Г. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований. Педиатрия. 1995.- № 4. - С. 138-140.

29. Кириченко М.М., Силков В.Б., Кубит В .Я. Химиотерапия острого лейкоза на фоне сепсиса, роль сопроводительной терапии. // Гематол. и трансфузиол.-1999. Т. 44. - № 6. -С.29.

30. Кисляк Н.С., Ленская О. В., Румянцев А. Г. Клинико -цитологические аспекты острых лейкозов у детей // Гематол. и трансфузиол. 1985.- Т. 30.- № З.-С. 3 - 8.

31. Кисляк Н.С., Ленская Р.В. Значение морфологической, цитохимической и иммунологической идентификации опухолевых клеток при остром лейкозе у детей // Педиатрия.- 1991.- № 2. С. 29-31.

32. Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. Технологии лечения в детской онкогематологии, как модель развития педиатрии // Педиатрия.- 1995.- № 4. -С. 44-47.

33. Классификация хронического гепатита, диагностика, определение степени тяжести и стадии течения // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии.- 1995.-Т. 5.-№2.-С. 38-45.

34. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Микотические инфекции у больных гемобластозами// Пробл. гематол.- 1997.- Т. 1.-С 17-26.

35. Ковалева Л.Г. Острый лейкоз. М.: Медицина: 1987 - 287с.

36. Ковалева Л.Г. Современное состояние проблемы лечения острого лейкоза. // Гематол. и трансфузиол.- 1985.- Т. 30.- № 3. С. 3-8.

37. Колбин А.С., Попов С.Д. Роль кандидозной инфекции у детей с гемобластозами // Гематол. и трансфузиол. 1999.- Т.44.- № 6. - С.29.

38. Курмашов В.И. Результаты лечения и профилактики нейролейкоза у детей.//Гематол. и трансфузиол.- 1985.- Т.ЗО.- № 4. С. 19-22.

39. Лечение детей с высоким риском обострения острого лимфобластного лейкоза / Ианка Шауб Г.Е., Винклер К., Кирштейн Ц.Н. и др. //Гематол. и трансфузиол.- 1991. Т. 36. - № 10 - С. 3-7.

40. Лория С.С., Румянцев А.Г., Дербенева Л.И. Некоторые прогностические характеристики при остром лимфобластном лейкозе в подростковом возрасте //Гематол. и трансфузиол. 1999.- Т.44, № 6. - С.24.

41. Луцкая Я.Я., Чернов В.М. Значение различных "следящих систем" в оценке ремиссионных и предрецидивных состояниях при острых лейкозах у детей // Педиатрия.- 1991.- № 11. С. 29-31.

42. Масчан А.А., Самочатова Е.В., Крыжановский О.И. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ // Педиатрия.- 1992.- № 2.- С. 68-78.

43. Махонова Л.А., Маякова С.А., Петерсон И.С. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе // Педиатрия.- 1991.- № 11. С. 54-58.

44. Маякова Н.В., Байдун Л.В., Беликова Л.Ю., Карачунский А.И. и др. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 // Педиатрия.- 1997.- № 4.- С. 29-32.

45. Маякова С. А. Балакирева С. А. и др. Применение высоких доз метотрексата в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей //Гематол. и трансфузилол.- 1985.- Т.ЗО.- №7.- С. 12-14.

46. Медико-статистический мониторинг лейкозов у детей республики Бурятия в период с 1986 по 1995 г. / Будаева Д. Д., Чернов В. М., Цыден-Ешеева Е. X. // Гематол. и трансфузиол.- 1999.- Т. 44.- № 6 . С.25.

47. Международная классификация онкологических болезней, 2-е изд. М., 1995.- 126 с.

48. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр: Т.- 1. М. - 1995.- С. 51.

49. Минкина JLM. Эпидемиологическая характеристика и клинические особенности острых лейкозов у детей Приморского края. Дис. канд. мед. Наук.- Владивосток, 2000, С. 89-90.

50. Муталов А.Г., Данилов Р.А., Миронов П.И. Органные дисфункции при остром лимфобластном лейкозе у детей // Детская онкология.- 1997.- № 3-4. С. 26.

51. Неотложные состояния в детской онкологии // Неотложные состояния у детей: Материалы 6 г0 конгресса педиатров России Дурнов Л.А., Салтанов А.И., Лебедев В.И., Пашков Ю.В. 2000. - С. 8-9.

52. Овсепян В. А., Целоусова О.М., Тимкина Е.Н. Цитогенетическая характеристика острых лейкозов у детей // Детская онкология.- 1997. № 3 - 4. - С.27.

53. Позднее миелосупрессивное воздействие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей / Е. Б. Владимирская, Казначеев К.С., Осипова Е. Ю. И др. // Гематология и трансфузиология.- 2000.- №1.- С. 3 -6.

54. Принципы поэтапной реабилитации детей с гемобластозами. Финогенова Н.А., Бухны А.Ф., Желудкова О.Г., Ишкова Т.А. и др.: сб. материалов III

55. Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии". Санкт-Петербург, 1996 г. - С. 129.

56. Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ / Самочатова Е.В., Асланян. К.С., Беликова Л.Ю. и др. // Детская онкология.-1997.- № з 4. - С.-24.

57. Результаты лечения детей по протоколам ALL BFM - 90 / Сибилева Е.Н., Ревина Н.Г., Самодов В.А. и др. // Детская онкология,- 1995.- №1. - С. 23-24.

58. Рейзис А.Р., Дрондина А.Н., Никитина Т.С. Полимеразная цепная реакция в диагностике вирусных гепатитов В и С у детей // Эпидемиология .и инфекционные болезни, 1996.-Т. 2.-С. 27-30.

59. Роль лучевой терапии в "профилактике" нейролейкоза у детей раннего возраста с острым лимфобластным лейкозом / Цыганкин В.И., Балакирев С.А., и др. // Детская онкология.- 1995.- № 1. С. 19-22.

60. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Табет Хамдан. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ//Педиатрия.- 1991.- № 11.-С.24-25.

61. Румянцев С.А. Причины смерти детей с острыми лейкозами и лимфомами при применении программной полихимиотерапии: Автореф.дис. канд.мед.наук.- М., 1997. 31 с.

62. Сергеев А.Г., Иванов Р.А., Фечина Л.Г. Диагностическое и прогностическое значение генетических аномалий опухолевых клеток при лейкозах // Гематол. и трансузиол. 2000. - Т.45.- № 1. - С. 28 - 35.

63. Стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых / Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Кучер Р.А. // Тер. арх. 1993.- Т. 7. - 416.

64. Стуконис М.К. Эпидемиология и профилактика рака.- Вильнюс: Мокслас, 1987.- 164с.

65. Урмаева М.М. , Митюшкина Т.А., Тиманов A.M. Инфекционные осложнения у детей с гемобластозами // Гематол. и трансфузиол.- 1999. Т. 44. -№ 1.-С. 38 -39.

66. Чинчаладзе Ц.Р., Абдушелишвили Р.Г. Эпидемиологический анализ предлейкозных состояний в популяциях Грузинской ССР // Гематол. и трансфузиол.- 1989. Т. 34.- № 1. - С. 19-24.

67. Эмпирическая антибиотическая терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования / Клясова Г. А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. // Тер. Арх.-. 1998.- Т. 7.- С. 15-21.

68. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями / Самочатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. и др. //Гематол. и трансфузиол.- 1996.- Т. 41.- С. 9-13.

69. A randomized comparison of liposomal versus conventional Amphotericin В for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients / Prentice H.G., Hann I.M., Herbrecht R., et al Brit. // J. Haematol. -1997.- Vol. 98. P. 711-718.

70. Additional neoplasms and HCV infection en low grade lymphoma of MALT-type / Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. et al.// Br. J. Haematol.- 1996.-Vol. 94.-N 2.-P. 373-375.

71. All masquerading as AVL / Greaves V., Bell R., Amess J., et. all. // Levkemia Res. 1985.- Vol. 7 - 6.- P. 735 - 746.

72. Anding K, Kropec A, Schmidt-Eisenlohr E. Enhancement of in vitro bactericidal activity of neutrophils of trauma patients in the presence of granulocyte colony stimulated factor // Eur J Clinical Microbiol and Infect. — 1993. N 12. - P. 121-4.

73. Antracycline-induced cardiotoxicity in children with malignancies / Godoy L.V., Fucushige J., Igarashi H., Matsuzaki A., Uega K. // Acta Pediat. Jap. Vol. 39. - P. 188-193.

74. Arrambeide K, Toto R. D. // Sem. Nefrol.-1993.-Vol. 13,- N 3.- P.273-280.

75. Athens J.W. Wintrobe's Clinical Hematology.- Philadelphia, 1993 .-P. 15891612.

76. Boccia R. V., Fisher R.I., et.el.- Cancer.-1985.-Vol 56.- N9.- P.2295-2297.

77. Bodey G. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia // Ann Intern Med.- 1994.- Vol. 61.- P. 328.

78. Bodey G.P. Fungal infection in neutrooenic patients: achivements and future problems. Febrile neutropenia.- Ed: Klastersky J. 1997.- P. 89-99.

79. Boles J.M., Dutel J. L., Briere J. // Cancer.- 1984.-Vol. 53-P. 2425.

80. Bow E.J., Loewen R., Cheang M.S. Invasive fungal disease in adults undergoing remission-induction therapy for acute myeloid leukemia: the pathogenetic role of the antileukemic regimen // Clinical Infectious Diseases.- 1995.- N 21.- P. 361-9.

81. Britisch Med. journal Editorial: preventivi central nervous- system therapy in acute leukemia new English. // British, j.med., 1973, N 298, p.1248.

82. Bulock F.A., Mott M.G., Oachill A. Left ventricular diastolic function after antracycline chemotherapy in childhood. Relation with systolic function, symptoms and pathophysiology. Brit. Heart J. 1995.- Vol. 73. - P. 340-350.

83. Cardiotoxicity in the SCID mouse following administration of doxorubicin and cyclosporin / Bellamy W.T., Peng V.M., Odeleye A., Xu M J., Grogan T.M., Weistein R.S. // A. Anti-cancer Drugs. 1995.- N 6.- P. 736—743.

84. Cefepime versus Ceftazidime as empiric therapy of febrile episodes in neutropenic patients / Breem J., Ramphal R., Cometta A., Conetta В., Nicaise C. // Febrile neutropenia.- Ed: Klastersky J. 1997. - P. 63-74.

85. Cell-wall deficient bacteria and culture-negative febrile episodes in bone marrow recipient / Woo P.C., Wong S.S., Lum PN, et al. // Lancet.- 2001.- P. 357.- P. 675-9.

86. Centers for Disease Control and Prevention Nosocomil enterococci resistant to vancomycin. United States, 1989-1993 MMWR 1993.- N 42.- P. 597-9.

87. Chan L.C. Hybrid Acute leukemia//Brit J. Haemat.- 1987.- Vol. 65.-N 3, P. 261-264.

88. Clavelly L. A., Gelber R. D., Cohen H. G. New Engl. J. Med.- 1986.-Vol. 15.-N 11.-P. 638-663.

89. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient / Ramphal R., Gucalp R., Rotstein C. et al. // Am J Med.- 1996.- Vol. 100,- P. 83-89.

90. Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and cardiotoxic / Gehl J., Boesgaard M., Paaske Т., et. el. // Ann. Oncol. 1996- N 7.- P. 687—693.

91. Cometta A., Viscoli C., Castagnola E. Empirical treatment of fever in neutropenic children: the role of carbapenems // Pediatr. Inf.DisJ.- 1996. N 15.- P.744.748.

92. Common toxicity criteria, version 2.0 / Cancer Therapy Evaluation Program // NCI CTC Toxicity /scale Version 2.0, March 1998 Publish Date: April 30, 1999.- P 35. :

93. Comparison of amphotericin В lipid complex (ABLC) vs. AmBisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukemia / Fleming R.V, Kantarjian H.M, Husni R, et al. // Leuk Lymphoma.- 2001.- Vol. 40.- P. 511-520.

94. Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL / Willemse MJ, Seriu T, Hettinger K, et al. // Blood.- 2002.- Vol. 99.- P. 4386-93.

95. Diar M.O., Rubin Ch.M. , Harden A. Deletions of interferon genes in acute lymphoblastic leukemia // N. Engl. J. Med. 1990. - N 2. P 45 -48.

96. Differens in doze scheduling as factorin the etiology of anttracycline-induced cardiotoxicity in Ewing sarcoma patients / Kakadecar A.P., Sandor G.G., Fryer C., Chan K.W., Rogars P.C., et. el.// Med. Pediat. Oncol.- 1997.- Vol. 28.- P. 22—26.

97. Dobutamini stress echocardiography in the evalution of late antracycline cardiotoxicity in chaildhood cancer survivors / De Wort D., Suys В., Mauris R., Benoit Y., Verhaaren H., et. El // Pediat. Res. N 39. - P. 504—512.

98. Doll R., Evans H.J., Darby C. Paternal exrosur not to blame // J. Nature. 1994. - Vol. 367. - N 24. - P. 678 - 680.

99. Edwards J., Bodey G., Bowden R. International conference for development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections.- Clin Infec Diseas.- 1997. Vol. 25. P. 43-59.

100. Etiological spectrum of posttransfusion hepatitis / Knodell R.G., Conrad M.E., Dienstag S.L. et al. // Gastroenterology.- 1975. Vol. 69.- N 6.- P. 1278-1285.

101. Evidence against the role of hepatitis С virus in severe liver damage occurring early in the course of acute leukemia in children / Locasciulli A., Pontisso P., Cavalletto D. et al. // Leuk.-Lymphoma.- 1994. Vol 13. - N 1-2.- P. 119-122.

102. Favorite outcome of invasive aspergillosis in patients with acute leukemia / Burch P.A., Karp J.E., Merz W.G., et al. J.Clin.Oncol. - 1987.- N 5.- P. 1985-1993.

103. Ferri C., La Civita L., Monti M. Chronic hepatitis С and B-cell non-Hodgkin's lymphoma// QJM.- 1996.-Vol. 89.-N2.-P. 117-122.

104. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin В therapy / Anaissie E., Bodey G.P., Kantarjian H., et al. // Am. J.Med.- 1991.-Vol. 91.-P. 142-150.

105. Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia / Ferrando A.A, Neuberg D.S, Staunton J, et al.// Cancer Cell.- 2002.-N1.-P. 75-87.

106. Gerber M.A. Pathobiologic effect of hepatitis С .// J.Hepatol.- 1995. Vol. 22.- P. 83-86.

107. Glauser M.P., Pizzo P.A. Management of Infections in Immunocompromised Patients.- USA W.B.Saunders Comp Ltd.- 2000.- 473 p.130. • Greenderg R.S., Schuster J.L. Epidemiology of Cancer in children // Epidemiol. Rev.- 1985 -№7.-P. 22-54.

108. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever / Huges W.T, Armstrong D, Bodey G.P. et al. // J. Infect. Dis. -1990.-Vol. 161.-P. 381.

109. Hale J. P., Lewis I. J. Antracyclines-cardiotoxicity and its prewnlion. Arch. Dis. Childh. - 1994.- Vol. - 71. -P. 457-^62.

110. Hawthorne J. L., Workman M.L., Scheneider S. M. AACN clin. Issues Critical Care.Nurs.-1992.-Vol.3.- N3.-P. 714-723.

111. Hepatitis B-infectionen bei zytostatisch behandelten kindern / Janben G., Schwamborn D., Hornschuh F. et al.// Klin. Padiat.- 1986.-Vol. 198.-P. 285-290.

112. Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma / Ferri C., Caracciolo F., Zignego A.L. et al. // Br. J. Haematol.- 1996. -N 3. P. 771-773.

113. How should Imipenen-Cilastatin be used in the treatment of fever and infection in neutropenic cancer patients? / Raad I., Abi-Said D., Rolston K., Karl C., Bodey G. //Cancer.- 1998.-Vol. 82.-N12.-P. 2449-58.

114. Hubel К, Dale D.C, Engert A. Current status of granulocyte (neutrophil) transfusion therapy for infectious diseases // J Infect Dis.- 2001.- Vol. 183.- P. 321-8.

115. Idarubicin cardiotoxicity: A retrospective study in acute myeloid leukemia and myelodyspiasia / Anderlini P., Benjamin R.S., Wong F.C., Kantarjian H.M., Mackay В., Ewer M.S. // J. Clin. Oncol.- 1995. N 13. - P. 2827-2834.

116. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludaradine / Amaissie E., Kontoyiannis D.P., O'Brien S. et al. // Ann Intern Med. -1998.-Vol. 129.-P. 559-66.

117. International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Sausalito, CA, 30 November-1 December 2000 / Pui C.H., Sallan S, Relling M.V., et al. // Leukemia.- 2001.- Vol. 15.- P. 707-15.

118. Jones B.Holland J. Optimal use of Asparaginasi in acute lymphocytic leukemia of childhood // Blood.- 1973 .- V. 42 .- P. 1015.

119. Kanno Y., Yamaguchi A., Akihama T. Rinsho Ketsueki.-1992.-Vol.33.-N 9.-P.l 128-1135.

120. Katz A., Goldenberg I., Maoz C. Peripartum cardiomyopathy occurring in a patients previously treated with doxorubicin // Am. J. Med. Sci.- 1997.- Vol. 314.- P. 116.

121. Kinner W., Woterhous L.A. Obstetric ultrasaund and childhood malignencig // Lancet.- 1984 .- Vol. 2.- P. 987 1000.

122. Klasterski J, Glauser M.P., Schimpff S.C. Prospective randomized comparison of three antibiotic regimens of suspected bacteremic infections in febrile granulocytopenic patients // Antimicrob Ag Chemother.- 1986.- Vol. 29. P.- 263-70.

123. Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towaeds monotherapy? // Supportive Care in Cancer.- 1997.- Vol. 5. P. 365-70.

124. Lamrert F., Blutters Sawatzki R. Vargleich von Zytomorfologie und kariotyp bei der akuten lemphoblastishen Levkemie im kindestalter // Giessen. - 2002.- N 7.- P 134-140.

125. Landrigan P.J. // N.Engl. J. Med 2000. - N 9.-p. 1286 - 1287.

126. Lindemulder S, Sather H, Gaynon P.S. Isolated central nervous system (ICNS) relapse in children with standard risk (SR) ALL: results of CCG-1952 // Blood.-2002.-Vol. 100.-N 11.-P. 125.

127. Lindros K.D. Zonation of cytochrome P-450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver.- Gen. Pharmacol.- 1997.- Vol. 28. N 2. P. 191-196. ■

128. Lipsholtz S.E., Lipsitz S.R., Mone S.M. Female sex and higher drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin thcrapv for chafldhood cancer. 1995.- New Engl. J. Med.-Vol. 332. P. 738-743.

129. Luppi M., Grazia-Ferrari M., Bonaccorsi G. et al. Hepatitis С virus infection in subsets of neoplastic lymphoproliferations not associated with crioglobulinemia. Leukemia, 1996, 10, 2: 351-355.

130. Macher D, Green M, Bishop J. Randomized, placebo controlled trial of filgrastim in patients with febrile neutropenia following chemotherapy // Proc.ASCO.-1993.-N 12.- P 34.

131. Macintyre E., Flandrin G. Biological classification of acute leukemias: federalization or centralization?-Open Forum: Classification of Acute Leukemias.-Leukemia.- 1995.- Vol.9.- P.2152-2154.

132. Malik I. A. Ambulatory treatment of neutropenic patients // Lancet.- 1992.- Vol. 339.- 1092-6.

133. Marcus R.E, Goldman J.M. Management of infection in the neutropenic patients // Br Med J. 1986. - Vol. 293. - P. 406-8.

134. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy for febrile neutropenic patients / Vandercam B, Gerain J, Humblet Y, et al. // Ann Hematol.-2000.- Vol. 79 .-P. 152-7.

135. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus inipenem / Freifeld A., Walsh Т., Marahall D. et al. // J Clin. Oncol. 1995.- VOL 13. P. 165-76.

136. Mullen C.A., Buchanan G.R. Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low-risk patient // J Clin Oncol/- 1990.- N 8.- P. 1998-2004.

137. Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empirical treatment of febrile neutropenic children with cancer / Shenep J.L, Flynn P.M, Baker D.K., et al. // Clin Infect Dis. 2001.- Vol. 32.- P. 36-43.

138. Piperacillin-Tazobactam plus Amikacin versus Ceftazidim plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer / Cometa A, Zinner S, de Bock T, et al. // Antimicrob Ag Chemother.- 1995. Vol. 39. - P. 445-52.

139. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) / Miller D.R., Leikin S., Albo V. et al. // Br. J. Haematol.- 1981. Vol.48.- P. 199-206.

140. Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with cancer: retrospective analysis of 245 episodes / Chatzinikalaou I, Abi-Said D, Bodey GP, et al.// Arch Intern Med.- 2000.-Vol. 160.-P. 501-9.

141. Relling M.V., Dervieux T: Pharmacogenetics and cancer therapy. Nat Rev Cancer 1 (2): 99-108, 2001.A

142. Remote consequences of chemotherapy and quality of life in children withлoncology diseases / Geludkova O., Borodina I., Boukhny A. et.el. // >K.Medical and Pediatric Oncology.- 1999. P 117.

143. Richsrdson M.D., Brownlie C.E., Shankland G.S. Enhancement phagocytosis and intracellular killing of Candida albicans by GM-CSF activated human neutrophils // J. Medical and Vetirinary Mycology.- 1992.-Vol. 30.-P. 433-41.

144. Riehm H., Gadner H., Henze G Acut Leukemias II-Berlin // . Haemotology and Blood Transfusion.- 1999.-Vol. 33.-P. 439-449.

145. Rossi С., Klastersky J. Initial empirical antibiotic therapy for neutropenic fever: analysis of the causes of death // Supportive Care in Cancer.- 1996,- N 4.- P. 20712.

146. Schiavetti A., Castello M. A., Versacci P. Use of ICRF-187 for prevention anttracycline cardiotoxicity in children: preliminary results // Pediat. Hematol. Oncol.-1997.-N 14.-P. 213-222.

147. Schimpff S.C. Gram-negative bacteremia // Supportive Care in Cancer.- 1993.-Nl.-P. 5-8.

148. Simone J.V. Editorial: Preventive central nervous - system therapy in acute leukemia // New Engl. J. Med. - 1993, N 2.- P. 1248.

149. Stasi R., Taylor C.G., Venditti G. Contribution of immunophenotypic and genotypic analyses to the diagnosis of acute leukemia // Ann. Hematol. 1995.-Vol.71.- P.13-27.

150. Talcott J.A., Siegel R, Finberg Risk assesment in patients with fever an neutropenia: a prospective two center validation of a prediction rule // J.Clin. Oncol.-1992.-N 10.-P. 316-22.

151. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations / Bennett J.M., Catovsky D.D., Flandrin G. etal.//Br. J.Haematol.-1981.- Vol.47.- P.553-561.

152. The textbook of Febrile Neutripenia. Ed:Rolston K.V.I, and Rubienstein E.B., 2001. Martin Dunitz.- 341p.

153. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care / Elting L.S, Rubenstein E.B, Rolston K, et al. // J Clin Oncol.- 2000.- Vol. 18.- P. 3699-706.

154. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer

155. Group / Reaman GH, Sposto R, Sensel MG7et al. // J Clin Oncol.- 1999.- Vol. 17.-N 2.-P. 445-55.

156. Tsokos G.C., Balow J.F., Granera A. Medicine (Baltimor).-2001.-Vol.60.-P. 218.:

157. Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia / Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al. // Blood.- 2002.- N 7.- P. 2399-402.

158. Verma R.S., Botti. C. Themolecular biology of acute lymphoblastic leukemia (Review) // Anticancer Res. 1990.- Vol. 10. - № 2 - P. 519 -26.

159. Watkins M.D. Role ofcytochromes P-450 in drug metabolism and hepatotoxicity // Seminars in liver disease.- 1990. Vol. 10.- N. 4.- P. 235-250.

160. Winston D.J., Ho W.G., Bruckner D.A. Betalactam antibiotic therapy in febrile granulocitopenic patients // Ann. Intern. Med.- 1991.- Vol. 115.- P. 849859.

161. Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG. A multi-center randomized trial of fluconazole versus amphotericin В for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer // Am J Med.- 2000,- Vol. 108.- P. 28-29.