Прогнозирование и профилактика преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чернышева, Елена Николаевна

• Чернышева, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чернышева, Елена Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Старение и его основные теории

1.1.1. Понятие старения организма

1.1.2. Основные теории старения

1.1.2.1. Теория апоптоза

1.1.2.2. Свободно - радикальная теория старения

1.1.2.3. Элевационная теория

1.2. Метаболический синдром, как современная проблема медицины

1.2.1. Основные компоненты метаболического синдрома

1.2.2. Ассоциация метаболического синдрома с преждевременным старением

1.3. Современные подходы к профилактике в геронтологии

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

2.1. Объём исследований

2.2. Методы исследований

2.2.1. Инструментальные методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Специальные методы исследования

2.2.4. Статистические методы исследования

2.3. Клиническая характеристика пациентов

2.3.1. Общая характеристика пациентов с метаболическим синдромом

2.3.2. Характеристика обследуемых подгрупп с различными индексами массы тела

2.3.3. Характеристика пациентов по возрастным подгруппам

2.3.4. Характеристика подгрупп пациентов по тендерным различиям

2.3.5. Характеристика подгруппы пациентов, получавших лечение метформином

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССА СТАРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1. Биологический возраст и темп старения у пациентов с метаболическим синдромом

3.2. Соматическая патология, ассоциированная со старением и клинико - лабораторные показатели у пациентов с преждевременным и физиологическим старением в рамках метаболического синдрома

3.3. Вклад эндогенных и экзогенных факторов в развитие преждевременного старения при

метаболическом синдроме

ГЛАВА 4. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.1. Влияние окислительного стресса на развитие преждевременного старения при метаболическом синдроме

4.2. Процесс перекисного окисления липидов и преждевременное старение у пациентов с метаболическим синдромом

4.3. Состояние общей антиоксидантной способности и преждевременное старение у

пациентов с метаболическим синдромом

ГЛАВА 5. ИНДУКТОР АПОПТОЗА - БЕЛОК Р53 И ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

5.1. Белок р53 и клинико-лабораторная характеристика пациентов с метаболическим синдромом

5.2. Белок р53, преждевременное старение и окислительный стресс у пациентов с

метаболическим синдромом

ГЛАВА 6. АДИПОКИНЫ - ЛЕПТИН, ВИСФАТИН И ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

6.1. Адипокины: лептин и висфатин сыворотки крови и клинико-лабораторная характеристика пациентов с метаболическим синдромом

6.2. Роль лептина и висфатин в развитии преждевременного старения у пациентов с

метаболическим синдромом

ГЛАВА 7. ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ У ЛИЦ С

МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ГЛАВА 8. СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ И ОЦЕНКИ ГЕРОПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ У

ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ГЛАВА 9. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложения

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия

АД - Артериальное давление

АФК - Активные формы кислорода

БВ - Биологический возраст

ВЖП - Внутрижелудочковая проводимость

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВУП АД - Величина утреннего подъема артериального давления

ВЭМ - Велоэргометрия

ГБ - Гипертоническая болезнь

ГЛЖ - Гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД - Диастолическое давление

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

иАПФ - Ингибиторы ангиотензинпреращающего фермента

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМТ - Индекс массы тела

ИР Инсулинорезистентность

ИФА Иммуноферментный анализ

КА - Коэффициент атерогенности

КВ - Календарный возраст

КСС - Коэффициент скорости старения

ЛПЛ - Липопротеинлипаза

МС - Метаболический синдром

МТ - Масса тела

НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе

НУЗ «меч» - Негосударственное учреждение здравоохранения

ОАС - Общая антиоксидантная способность

ОБ - Окружность бедер

ОГТТ - Оральный глюкозо-толерантный тест

ОТ - Окружность талии

ОТ/ОБ - Отношение окружности талии к окружности бедер

ПАД - Среднесуточный показатель пульсового АД

пике - Постинфарктный кардиосклероз

пол - Перекисное окисление липидов

ПС - Преждевременное старение

САД - Систолическое артериальное давление

сд - Сахарный диабет

ежк - Свободные жирные кислоты

СИДАД - Суточный индекс САД

СИ САД - Суточный индекс ДАД

СМАД - Суточное мониторирование артериального давления

СН - Стенокардия напряжения

СР - Свободные радикалы

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - Триглицериды

УЗИ - Ультразвуковое исследование

ФК - Функциональный класс

ФС - Физиологическое старение

охс - Обший холестерин

хс лпвп - Холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - Холестерин липопротеидов низкой плотности

хс лпонп - Холестерин липопротеидов очень низкой плотности

чсс - Число сердечных сокращений

ЭКГ - Электрокардиография

ЭХО КС - Эхокардиоскопия

НОМА - Ж - Индекс инсулинорезистентности

ЬБ СРЯ - Высокочувствительный С- реактивный белок

ЬРО - Гидроперекиси липидов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и профилактика преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Старение - это сложный биологический процесс, характеризующийся снижением с возрастом упорядоченности структур организма и увеличением степени их износа, выражающийся в уменьшении жизнеспособности организма. Современной геронтологией накоплен обширный фактический материал о механизмах старения организма человека [12, 46, 75, 138]. Изучение данного вопроса является одной из актуальных проблем современной медицины, поскольку намечена стойкая тенденция глобального старения населения на планете. В 2000 году доля лиц старше 65 лет в развитых странах составила уже 10-14% от всей популяции человечества, а к 20-м годам XXI века эта величина удвоится. По мнению Шабалина В.Н., наиболее быстро будет расти доля очень старых людей, имеющих возраст 80 и более лет [156]. Данная проблема экономически очень значима, т.к. старые люди гораздо чаще и дольше болеют. Ряд исследователей отмечают, что это приводит к значительному увеличению затрат на их лечение [12, 156, 243].

В современной геронтологической литературе широко используются термины «физиологическое» и «преждевременное» старение. Физиологическое старение (ФС) — это естественное начало и постепенное развитие инволютивных процессов, характерных для данного вида. Под преждевременным старением (ПС) понимают любое ускорение темпа старения, при этом индивидуум «опережает» средний уровень старения группы, к которой он принадлежит. Диагностика ПС основана на изучении биологического возраста (БВ). БВ - показатель уровня развития, изменения или износа структуры либо функции элемента организма, функциональной системы, организма в целом, выраженный в единицах времени. Старение развивается преждевременно, если БВ опережает календарный возраст (КВ). ПС способствует раннему развитию возрастной патологии [63].

Проявлением процесса старения является сбой регуляции апоптоза. Апоптоз - это программируемая клеточная смерть, при которой имеются определенные цитологические маркеры и молекулярные процессы [131]. Явление апоптоза - это результат действия различных факторов, приводящих клетку к гибели. Белок р53 является фактором, запускающим апоптоз. Высокая активность данного белка возникает при интоксикациях, стрессах, нарушениях метаболизма, инфекциях, воспалении, переедании и ряде других причин [185].

Среди многочисленных состояний организма человека привлекает внимание метаболический синдром (МС) [70, 89, 147, 275]. МС является в настоящее время одной из приоритетных проблем медицины, поскольку это состояние лежит в основе развития и прогрессирования сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, атеросклероза [7, 8, 30, 100, 163, 213, 234, 242, 259, 260, 270, 295, 306, 320, 330]. Именно эти заболевания лидируют по смертности и стойкой утрате трудоспособности среди населения индустриально развитых стран, где распространенность МС у лиц старше 60 лет составляет 42 - 43,5% [193]. В целом в США от него страдают 47 млн. граждан. Распространенность МС среди мужчин 24%, среди женщин - 23,4% [212]. В России МС тоже имеет высокую распространенность [91, 127]. Одним из основных симптомов МС является абдоминально - висцеральное ожирение. По данным ВОЗ, 30% жителей нашей планеты имеют избыточную массу тела. Известно, что заболеваемость МС имеет четкую тенденцию к увеличению с возрастом пациента. По мере общего увеличения продолжительности жизни человека количество больных МС возрастает, что определяет «социальную» значимость проблемы [291]. Кроме этого, при МС имеется множество предпосылок для ускорения апоптоза - это нарушения метаболизма, перегрузка организма калориями, повышение артериального давления и ряд других факторов.

В основе развития МС лежит инсулинорезистентность (ИР), представляющая собой нарушенный биологический ответ периферических

тканей организма на воздействие инсулина [6, 124, 225]. Биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов). В связи с этим, современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает в себя также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и

др. [68].

ИР приводит к появлению компенсаторной гиперинсулинемии, которая повышает активность симпатической нервной системы и вызванное катехоламинами усиленное образование свободных радикалов. Свободные радикалы изменяют структуру апопротеина В, в результате образуются окисленные формы липопротеидов низкой плотности, которые повреждают эндотелий сосудов [124]. В условиях ИР нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке, который обеспечивает физиологическую пролиферацию гладкомышечных клеток и снижает повреждающее действие продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на стенку сосуда. В результате, развивается дисфункция эндотелия, способствующая развитию атеросклеротических изменений в сосудах [106, 184]. ПОЛ у пациентов с МС влияет на структурно - функциональное состояние сосудов и функции эндотелия, метаболизм. Отсюда следует, что высокая активность процессов ПОЛ у пациентов с МС приводит к появлению и прогрессированию кардиоваскулярной патологии. Имеются данные о влиянии ПОЛ на темп старения организма и геропротекторные свойства антиоксидантов [9, 144, 231,241].

Таким образом, медико-социальная значимость проблемы МС предопределяет острую необходимость разработки способа прогнозирования и комплексной программы профилактики преждевременного старения у этой категории больных.

Цель: на основании комплексного изучения патогенетических механизмов преждевременного старения и ассоциированной с ними соматической патологии разработать способ прогнозирования и программу геропрофилактики у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь инсулинорезистентности с биологическим возрастом, скоростью старения, распространенностью и клинической картиной соматической патологии, ассоциированной со старением, у пациентов с метаболическим синдромом.

2. Оценить влияние эндогенных и экзогенных факторов на показатели биологического возраста, скорости старения у пациентов с метаболическим синдромом.

3. Исследовать влияние продуктов перекисного окисления липидов и состояния активности общей антиоксидантной способности организма на скорость старения при метаболическом синдроме.

4. Изучить регуляцию апоптоза путем исследования содержания белка р53 в сыворотке крови и её взаимосвязь со скоростью старения у пациентов с метаболическим синдромом.

5. Определить содержание лептина и висфатина, выявить взаимосвязь между инсулинорезистентностью, содержанием данных адипокинов в сыворотке крови, регуляцией апоптоза и скоростью старения.

6. Установить влияние комплекса профилактических мероприятий с применением метформина на основные показатели метаболического синдрома, регуляцию апоптоза, состояние системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности и процессы старения.

7. На основе полученных результатов исследования разработать систему стратификации риска преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца и оценки эффективности геропрофилактических мероприятий у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Проведено комплексное изучение патогенетических механизмов преждевременного старения при метаболическом синдроме.

Исследован вклад экзогенных и эндогенных факторов в развитие преждевременного старения, определен индивидуальный риск развития преждевременного старения, в зависимости от действующих факторов, с расчетом итогового индекса Ъ.

У пациентов с метаболическим синдромом изучена взаимосвязь между скоростью старения, инсулинорезистентностью, рассчитанной по показателю НОМА - 1Я, и состоянием системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способностью.

Дана оценка роли белка р53, адипокинов - лептина и висфатина в развитии преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.

Разработаны комплексные патогенетически обоснованные меры профилактики преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца у пациентов с метаболическим синдромом, направленные на уменьшение инсулинорезистентности, восстановление регуляции апоптоза и про - антиоксидантной систем, модификацию образа жизни.

Практическая значимость

Применение простых стандартных формул, состоящих из следующих показателей: рост, масса тела, объем талии, объем бедер, календарный возраст минус 21 год для мужчин и минус 18 лет для женщин, дает возможность каждому пациенту с метаболическим синдромом самостоятельно оценить в динамике свой коэффициент скорости старения и биологический возраст.

Разработанный способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца, включающий исследование показателей инсулинорезистентности

(НОМА-Ж), окислительного стресса - перекиси водорода, индуктора апоптоза - белка р53, адипокина - висфатина, позволяет определять категорию пациентов с метаболическим синдромом, нуждающихся в проведении комплексных геропрофилактических мероприятий.

Предложенный способ геропрофилактики у пациентов с метаболическим синдромом и преждевременным старением, содержащий рекомендации по коррекции образа жизни и назначение метформина на протяжении не менее 12 месяцев, позволяет замедлить скорость старения, уменьшить вероятность развития ассоциированных со старением заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с метаболическим синдромом старение развивается преждевременно и ассоциировано с высокой частотой факторов риска (повышением уровня высокочувствительного С - реактивного белка, холестерина, гиподинамии и переедания) и ранним развитием ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа, приводящих к фатальным сердечно-сосудистым осложнениям.

2. При метаболическом синдроме генетически обусловленное долголетие нивелируется воздействием нарушенного образа жизни и вредных привычек. Ведущими факторами риска преждевременного старения являются переедание, гиподинамия.

3. Выявленные статистически значимые взаимосвязи между показателем инсулинорезистентности (индексом НОМА-Ш.) и активностью системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности, индуктором апоптоза (белок р53) подтверждают взаимосвязь свободно-радикальной теории старения и теории апоптоза и дополняют их, так как тесно связаны с инсулинорезистентностью.

4. Повышенное содержание индуктора апоптоза - белка р53 в сыворотке крови оказывает влияние на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.

5. Адипокины: лептин и висфатин по разному участвуют в патогенезе преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом. Уровень лептина повышен у всех пациентов вне зависимости от темпа старения, висфатина - только при преждевременном старении.

6. У лиц с метаболическим синдромом замедление скорости старения с помощью ограничения калорийности питания, физических нагрузок и приема метформина осуществляется путем влияния на инсулинорезистентность, активность системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности и регуляцию апоптоза.

7. Ежегодная стратифицикация индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца способствует выявлению категории пациентов с метаболическим синдромом, подлежащих дообследованию и проведению целенаправленных профилактических мероприятий.

Апробация результатов работы

Основные положения диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (Астрахань, 2011, 2012, 2013); X международной научно - практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2011, 2012); Всероссийском научно - образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); Intrenationaler medizinischer congress «Euromedica - Hannover, 2012», (Hannover, 2012); IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013); межрегиональной научно - практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения» (Астрахань, 2013, 2014); международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2013); международной научно-практической конференции "Фундаментальная наука и технологии -

перспективные разработки" (Санкт - Петербург, 2013); международной научной конференции профессорско - преподавательского состава АГТУ (Астрахань, 2013); IV конференции Юга России «Современные подходы к диагностике и лечению ХСН» (Ростов - на - Дону, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (Санкт - Петербург, 2013); научно - практической конференции «Актуальные вопросы внутренней медицины» (Киев, 2013); 8 - й международной научно - практической конференции «Наука и устойчивое развитие общества. Наследие В.И. Вернадского» (Тамбов, 2013); III Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов - на - Дону, 2013); II Съезде терапевтов Приволжского Федерального округа (Нижний Новгород,

2013); межрегиональной с международным участием научно - проактической конференции «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения - в практику здравоохранения» (Астрахань, 2013); XII межрегиональной научно - практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2013); VIII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013); XIX международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва, 2014); III международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014), 2-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва,

2014).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностической поликлиники, терапевтического и кардиологического отделений Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (НУЗ «МСЧ») г. Астрахани.

Материал диссертации включен в лекции, план семинарских занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов и курсантов ФУВа на кафедре госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения

высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Выводы диссертационной работы вошли в методические рекомендации для врачей терапевтов, геронтологов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 15 в журналах, рекомендуемых по перечню ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 258 страницах машинописного текста в компьютерном исполнении, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и приложения.

Диссертация содержит 56 таблиц и 32 рисунка, иллюстрирована 12 клиническими примерами. Список литературы включает 165 отечественных и 168 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Старение и его основные теории 1.1.1. Понятие старения организма

Старение - повышение степени хаоса на всех структурных уровнях организма, что проявляется общим снижением сопротивляемости организма ко всем факторам и регистрируется как повышение вероятности смерти от всех причин с возрастом [11]. В современной литературе широко используются термины «физиологическое» и «преждевременное» старение.

Причины, приводящие к развитию нормальной и преждевременной старости различны. Физиологическая старость развивается постепенно и характеризуется снижением всех жизненных функций, равномерно развивающимися атрофическими изменениями с почти полным сохранением работоспособности, интереса к окружающему миру. Преждевременная старость характеризуется ранним наступлением старческих изменений, приводящих к раннему ослаблению физических сил и умственных способностей. Нужно отметить, что, возрастные изменения отягощаются различными хроническими заболеваниями, которые в свою очередь ускоряют процесс старения [82]. К диагностическим критериям ПС относят субъективные и объективные признаки.

Есть субъективные и объективные проявления ускоренного старения. Субъективные проявления неспецифичны - это снижение умственной и физической работоспособности, быстрая утомляемость, раннее снижение памяти, снижение репродуктивной способности, уменьшение приспособительных возможностей всех физиологических систем организма. У данной группы людей часто развивается ишемическая болезнь сердца и мозга, артериальная гипертония, сахарный диабет 2 типа [43]. Эти заболевания сами по себе ускоряют старение, ограничивают возможности развития витаукта, создавая порочный круг [143].

Объективные признаки ускоренного старения - это снижение эластичности кожи, возникновение морщин в молодом возрасте, появление бородавок и гиперпигментации кожи, раннее поседение и потеря зубов, снижение остроты слуха и зрения, изменения позвоночника, проявляющиеся изменением осанки.

Диагностика преждевременного старения основана на изучении БВ. Этот специальный расчетный показатель позволяет оценивать изменения органов и систем стареющего организма, состояния его здоровья и темпов ускоренного старения. На основе определения БВ можно объективно оценивать эффективность способов увеличения продолжительности жизни, выявлять особенности процессов старения и его механизмы [3, 63, 165]. Ткани в организме стареют с разной скоростью, в результате, люди с возрастом имеют все больше и больше отличий. Таким образом, календарный возраст не является точным показателем процесса старения. Изучая БВ, мы имеем возможность сравнить функциональное состояние индивидуумов одного календарного возраста и сопоставить темпы их старения. Старение развивается преждевременно, если БВ опережает календарный возраст, когда БВ значительно отстает от календарного, очевидно, перед нами потенциальный долгожитель [22].

Среди факторов риска ПС различают эндогенные и экзогенные. Эногенные - интоксикации, нарушение обмена веществ, нарушение регуляции, нарушение иммунитета, наследственность. По данным Москалева A.A., на БВ имеет высокий процент влияния генетических факторов, по данным различных авторов от 27 до 57% и в меньшей степени внешними факторами [96]. Исследования близнецов показали, что примерно 25% вариации продолжительности жизни человека объясняется генетическими факторами [308]. Кроме этого, на процесс ПС оказывают влияние экзогенные факторы - канцерогены, ионизирующая радиация, загрязнение окружающей среды, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), нарушение образа жизни (переедание, гиподинамия), инфекции [116].

Принципиальным отличием БВ от календарного является возможность его снижения, что демонстрирует доминирование адаптивного компонента старения над повреждающим. Результаты определения БВ должны лечь в основу индивидуальных мероприятий по геропрофилактике, а также, они позволят оценить их эффективность в динамике [46, 137].

1.1.2. Основные теории старения

На протяжении длительного времени совершенствовались и изменялись человеческие знания о живой природе, сущности старения. К настоящему времени единой теории старения не существует. Мнения геронтологов сходятся в том, что старение обусловлено многими причинами. Большинство современных теорий старения основаны на изучении отдельных процессов, происходящих при старении организма [315]. К основным современным теориям старения относятся: свободно-радикальная, теория апоптоза и элевационная теории.

1.1.2.1. Теория апоптоза

Апоптоз — это форма программированной клеточной гибели, которая является физиологическим механизмом поддержания тканевого гомеостаза организма, путем устранения избыточных и функционально аномальных клеток: удаляются поврежденные, мутировавшие и закончившие свой жизненный цикл клетки [24, 84, 230, 238, 256, 301, 305]. Кроме этого процесс апоптоза играет важную роль в процессе онтогенеза многоклеточного организма. [141]. Ежедневно, примерно около пяти процентов клеток организма подвергаются апоптозу.

Процесс программированной клеточной гибели проходит несколько этапов (рис. 1). Активация первой фазы апоптоза происходит в результате химических и физических воздействий, гипоксии и т.д. по единому пути гибели клетки - эффекторная фаза, с последующей ее деградацией -

заключительная фаза [19]. При этом в клетке наблюдаются следующие изменения: сжатие клетки, конденсация хроматина, формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец, фагоцитоз апоптотических клеток или телец [257].

В результате сжатия клетка уменьшается в размерах, цитоплазма уплотняется; органеллы располагаются более компактно. Нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной.

Конденсация хроматина является наиболее характерным проявлением апоптоза. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров.

Ар aptotic Bodies

Рис.1. Этапы программируемой клеточной гибели [229]

В нуклеосомах под действием кальций чувствительной эндонуклеазы происходит фрагментация ДНК. В некоторых клетках эндонуклеаза находится постоянно, где она активируется при появлении в цитоплазме свободного кальция, в других клетках синтезируется перед началом апоптоза.

Первоначально в апоптотической клетке формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец. Фагоцитоз апоптотических телец осуществляют окружающие здоровые клетки.

Апоптотические тельца разрушаются в лизосомах. Окружающие клетки делятся, чтобы заполнить освободившееся пространство. Фагоцитоз апоптотических телец активируется рецепторами на этих клетках. Один из таких рецепторов на макрофагах - рецептор витронектина, который является (33-интегрином [12, 107]. Следует отметить, что погибающие путем апоптоза клетки не выделяют продукты гибели в окружающую среду.

Апоптоз принимает участие в физиологических и патологических процессах: гибели отдельных клеток в опухолях, как при ее регрессии, так и в активно растущей опухоли; гибели В- и Т-лимфоцитов после истощения запасов цитокинов, гибели аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе; гормонзависимой инволюции органов у взрослых; патологической атрофии гормонзависимых органов; повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях; патологической атрофии паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков; удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции; гибели клеток под действием различных повреждающих факторов, вызвающих некроз, но действующих в небольших дозах: ионизирующего излучения, высокой температуры, противоопухолевых препаратов [54].

Ряд исследователей показали, что развитие таких заболеваний как сердечно-сосудистые, сахарный диабет, злокачественные новообразования,

тесно коррелирует с нарушениями механизмов реализации апоптоза, приводящими к его излишнему активированию или ингибированию [94]. Кроме этого, по мнению Зенкова Н.К., важным звеном в развитии данных заболеваний является нарушение окислительного метаболизма [56].

Так как апоптоз принимает активное участие в регуляции различных жизненно важных процессов в организме, существует множество вариантов инициации данной программы. В связи с этим, проводятся исследования молекулярных аспектов запуска и регуляции летальной программы клеток.

Рецепторный путь запуска апоптоза позволяет элиминировать клетки с определенной специфичностью при воздействии соответствующих экзогенных факторов [20, 45, 51, 92, 113, 128, 188, 324].

Митохондриальный путь запуска летальной программы основан на следующем, различные сигналы, приходящие на митохондрии для усиления или ингибирования данных событий и воздействия на нижележащие мишени, обусловливают несколько основных вариантов реализации программы клеточной гибели: нарушение электронного транспорта [106; 222], окислительного фосфорилирования и продукции аденозинтрифосфата [267], выход протеинов, запускающих активацию каспаз [27, 263, 265, 288, 310], а также взаимодействием белков семейства Вс1-2 [168, 169].

Для реализации данного пути в митохондриях формируются поры высокой проницаемости «permeability transition роге» [132, 180, 297, 311]. Образование пор высокой проницаемости связано с воздействием факторов: истощением внутриклеточных аденозинтрифосфата и аденозинтрифосфата, наработкой АФК (активных форм кислорода), разобщением окислительного фосфорилирования, возрастанием уровня цитоплазматического кальция [13], а также влиянием жирных кислот, каспаз, церамида, амфипатических пептидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чернышева, Елена Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Абдрашитова, А.Т. Изменение темпа старения и основных иммунологических показателей у лиц, подверженных длительному контакту с сероводородом / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Медицина труда и промышленная экология. - 2011. - №7. - С. 10-16.

Абдрашитова, А.Т. Использование розувостатина в качестве геропротектора у лиц, занятых на газодобывающем производстве / А.Т. Абдрашитва, Т.Н. Панова, И.А. Белолапенко, М.В. Френкель // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №4 (7). - С. 447 -451.

Абрамович, С.Г. Биологический возраст человека / С.Г. Абрамович // Сибирский мед. журнал. - 1999. - Т. 19, № 4. - С. 4 - 7. Автандилов, А.Г. Оценка эффективности применения лизиноприла у молодых мужчин с артериальной гипертензией и алиментарным ожирением / А.Г. Автандилов, И.И. Есенова, С.Л. Петросов // Фарматека. - 2009 .- № 4. - С.61 - 64.

Адашева, Т.В. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска / Т.В. Адашева, С.Б. Хруленко, В. С. Задионченко, В.В. Ли, О. Ю. Демичева // Русский медицинский журнал. - 2003. - T.l 1, №2.- С. 62 - 66. Александров, О.В. Метаболический синдром / О.В. Александров, P.M. Алехина, С.П. Григорьева // Рос. мед. журн. - 2006. - № 6. - С. 50 - 54. Аметов, А.С. Р - клетки поджелудочной железы - возвращение на центральную сцену в книге. В - клетка: секреция инсулина в норме и патологии / А.С. Аметов. - М. Медицина, 2005. - 12с. Аметов, А.С., Мельник А.В., Демидова Т.Ю. Комбинированная терапия при сахарном диабете типа 2 / А.С. Аметов, А.В. Мельник, Т.Ю. Демидова // Consilium medicum. - 2006. - Т 8, № 5. - С. 58-61.

9. Анисимов, В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии - 2000. -Вып. 4.- С. 55 - 74.

ю. Анисимов, В.Н. Метформин замедляет старение и развитие опухолей молочной железы у трансгенных мышей НЕК-2/пеи / В.Н. Анисимов, П.А. Егормин, Л.М. Бернштейн, М.А. Забежинский, Т.С. Пискунова, И.Г. Попович, А.В. Семенченко // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2005. - Т. 139, №6.- С. 691 - 694.

п. Анисимов, В.Н. Горячие точки современной геронтологии / В.Н. Анисимов // Природа. - 2007. - №2. - С. 52 - 60.

12. Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т. - 2-е изд., перераб. и доп./ В.Н. Анисимов. - СПб.: Наука, 2008. - 434с.

13. Андреев, А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. А. Кушнарева, А. А. Старков // Биохимия. - 2005. -Т. 70, вып. 2. - С. 246 - 264.

14. Арсланова, Д.Р. Система «перекисное окисление липидов антиоксиданты» у крыс на разных стадиях онтогенеза и канцерогенеза: Дис... канд. биол. наук / Д.Р. Арсланова. - Ульяновск, 2009.- 96 с.

15. Бабанов, С.А. Распространенность и социально-демографическая характеристика табакокурения среди трудоспособного населения / С.А. Бабанов // Гигиена и санитария. - 2006. - № 4. - С. 67 - 70.

16. Балаболкин, М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 7. - С. 90 - 97.

17. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений. Руководство для врачей / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. - М.: Медицина, 2005. - 512 с.

18. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета и применение витаминов и микроэлементов для их лечения и профилактики / М.И. Балаболкин // Клин, эндокринология. Новости науки и техники, серия «Медицина». -М.: ВИНИТИ. - 2006. - №6. - С. 1- 7.

19. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. - М.:Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

20. Белецкий, И. П. Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства ТЫР-Яз (обзор) / И. П. Белецкий, А. Б. Мошникова, О. В. Прусакова // Биохимия. - 2002. - Т. 67, вып. 3. - С. 343-353.

21. Беляева, О. Д. Распространенность и варианты метаболического синдрома у пациентов с абдоминальным ожирением — жителей Санкт-Петербурга / О.Д. Беляева, A.B. Березина, Е.А. Баженова, Е.А. Чубенко, Е.И. Баранова, О. А. // Артериальная гипертензия.- 2012. - Том 18, № 3. С. 236 - 243.

22. Белозерова, Л.М. Методы определения биологического возраста по умственной и физической работоспособности / Л.М. Белозерова -Пермь, 2000. - 241с.

23. Белолапенко, И.А. Клинико-диагностическое значение индуктора апоптоза - белка р53, интерлейкинов 8 и 10 в развитии преждевременного старения у работников Астраханского газоперерабатывающего завода: Автореф. дис... канд. мед. наук / И.А. Белолапенко. - Астрахань, 2011. - 23 с.

24. Белушкина, Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Архив патологии. - 2001. - № 1. - С. 51 - 59.

25. Березина, А. В. Качество жизни у больных абдоминальным ожирением при снижении веса тела с помощью диеты и физических тренировок / A.B. Березина, О.Д. Беляева, O.A. Беркович, Е.И. Баранова, С.Н.

Козлова, H.A. Дыкман // Профилактическая и клиническая медицина. -2011.- Том 1 (39), № 2. - С. 23 - 30.

26. Болдырев, А. А. Дискриминация между апоптозом м некрозом под влиянием окислительного стресса / А. А. Болдырев // Биохимия. - 2000. -Т. 5, вып. 7.-С. 981 -991.

27. Бра, М. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели / М. Бра, Б. Квинан, С. А. Сузин и др. // Биохимия. -2005. - Т. 70, вып. 2. - С. 284 - 293.

28. Вартанян, Ф.Е. Курение и здоровье населения / Ф.Е. Вартанян, Жу Ген Цин, С.В. Рожецкая // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2002,- № 3. - С. 32 - 34.

29. Васюк, Ю.А. Суточный профиль артериального давления и возможности его коррекции прямым ингибитором ренина алискиреном у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом с субклиническим поражением почек / Ю.А. Васюк, И.А. Садулаева, E.H. Ющук, О.С. Трофименко, М.В. Чирков // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2011. - Том 10, № 4. - С. 229 - 234.

30. Вёрткин, A.J1. Место метаболического синдрома в сердечнососудистом континууме / A.JI. Вёрткин, О.В. Зайратьянц, Е.И Звягинцева, Е.В. Адонина // Лечащий врач.- 2008. - №3. - С. 71 - 74.

31. Войков, В. Л. Благотворная роль активных форм кислорода / В. Л. Войков //"МИС-РТ" - 2001. - Сборник № 24 - с. 1.

32. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А. Владимиров //Вестник РАМН. - 1998. - № 7. - С. 43 - 51.

33. Гинзбург, М.М. ОЖИРЕНИЕ. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинзбург, H.H. Крюков. -М.: Медпрактика - М. 2002. - 128с.

34. Горелкин, А. Г. Пат. 2387374 Рос. Федерация, МПК А61В5/107 Способ определения биологического возраста человека и скорости старения /

А. Г. Горелкин, Б. Б. Пинхасов; заявитель и патентообладатель ГУ НЦКЭМ СО РАМН. - № 2008130456/14; заявл. 22.07.2008; опубл. 27.04.2010. Бюл. № 12.

35. Гриффин, Дж. Физиология эндокринной системы / Дж. Гриффина, С. Охеда. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2008. - С. 454 - 485.

36. Гуревич, М.А. Особенности ишемической' болезни сердца и гипертонической болезни у женщин / М.А. Гуревич, Л.В. Архипова // Российск. мед. журн. - 2010. - № 1. - С. 31 - 37.

37. Гусев, В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии / В.А. Гусев // Успехи геронтологии - 2000. - № 4. - С. 41 - 49.

38. Гусев, В.В. Возвращение в молодость / В.В. Гусев. - «Валдис», 2000. -386 с.

39. Дас, Д. К. Превращение сигнала гибели в сигнал выживания при редокс-сигнализации / Д. К. Дас, Н. Молик // Биохимия. - 2004. - Т. 69, вып. 1.-С. 16-24.

40. Дедов, И.И. Ожирение / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 456 с.

41. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8(6). Приложение 2.

42. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр). Всероссийское научное общество кардиологов и общество специалистов по сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2010.- Том 11., № 1 (57).

43. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. - Л.: Медицина, 1987. - 288 с.

44. Дильман, В.М. Большие биологические часы (введение в интегральную медицину) / В.М. Дильман. - М.: Знание, 1982. - 208 с.

45. Дмитриева, E.B. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалёва, Е. А. Коган и др.// Архив патологии - 2003. - № 3. - С. 43 - 46.

46. Донцов, В.И. Фундаментальные механизмы геропрофилактики / В.И. Донцов, В.Н. Крутько, A.A. Подколзин. - М: Биоинформсервис, 2002. -464 с.

47. Дубинин, Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е. Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, № 6. -С. 561-581.

48. Еганян, P.A. Избыточная масса тела и ожирение / P.A. Еганян, A.M. Калинина. - ГОЭТАР - Медиа. 2010.-184 с.

49. Емельянов, В.В. Метаболические факторы ускоренного старения организма у больных сахарным диабетом 2 типа и их коррекция / В.В. Емельянов // Госпитальный вестник. - 2007. - №2. - С. 20 - 32.

50. Жижин, К.С. Медицинская статистика: Учебное пособие / К.С. Жижин. - Ростов - на - Дону: Феникс, 2007.- 160 с.

51. Жукова, О.Б. Апоптоз и вирусная инфекция / О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий. - Томск: Изд-во ТГУ, 2006.- 142 с.

52. Задиодиченко, B.C. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии / B.C. Задиодиченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева // Consilium medicum.- 2004. - Т.6, №9. - С. 234 - 236.

53. Задионченко, B.C. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы./ B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева, О.Н. Порывкина // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 9. -С. 27 -32.

54. Зайнуллин, В.Г. Роль апоптоза в возрастных патологиях / В.Г. Зайнуллин, A.A. Москалев // Онтогенез. - 2001. - Т.32,- №4. - С. 245 -251.

55. Запорожан, В.Н. Стволовые клетки / В.Н. Запоржан, Ю.Н. Бажора. -Одесса: Одесский медуниверситет, 2004. - 228 с.

56. Зенков, Н. К. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты / Н. К. Зенков, В. 3. Панкин, Е. Б. Меньшикова. - М.: МАИК «Наука/Интерпериодика». - 2001. - 343 с.

57. Зоров, Д. Б. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота / Д. Б. Зоров, С. Ю. Банникова // Биохимия. - 2005. - Т. 70, вып. 2. - С. 265 -272.

58. Изможерова, Н.В. Качество жизни женщин с артериальной гипертонией в климактерии / Н.В. Изможерова, A.A. Попов, H.A. Гатманова, Е.И. Гаврилова и др. // Клиническая'медицина. - 2008. - № 11.-С. 37-40.

59. Каминный, А. И. Положительное влияние антиоксиданта Пробукола на частоту и степень рестенозирования коронарных артерий поле транслюминальной баллонной ангиопластики / А. И. Каминный [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5. - С. 32- 35.

60. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. / B.C. Камышников. - Минск: Беларусь, 2000. - Т. 1 -495 е., Т.2-463 с.

61. Карпин, В.А. Метаболический синдром: далектика патогенеза и геронтогенеза / В.А. Карпин // Фундаментальные исследования (электронный журнал) - 2005. - №8 С. 23 26. URL:www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=778003 6 (дата обращения: 07.11.2013).

62. Карпов, Ю.А., Сорокин E.B. Стабильная ишемическая болезнь сердца / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. - ВНОК. Центр информационной поддержки социальных программ «ИНСОЦИО». 2003. - 22с.

63. Кишкун, A.A. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции / A.A. Кишкун. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.

- 973 с.

64. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. - СПб.: Питер Ком, 1999.-512 с.

65. Кобалава, Ж.Д. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, С.Н. Терещенко, A.J1. Калинкин.- Москва. М.: РУДН, 1997. - 32 с.

66. Кольтовер, В.К. Исторические предпосылки и эволюция свободно -радикальной теории старения / В.К. Кольтовер // Пробл. старения и долголетия. - 2000. - Т. 9, № 1. - С.78 - 89.

67. Кондратьева, J1.B. Метформин - основа терапии пациентов с метаболическим синдромом/ J1.B. Кондратьева, A.C. Аметов// Русский медицинский журнал.-2006.- №26. - С. 1926 - 1932.

68. Кондратьева, J1.B. Инсулинорезистентность - каким образом можно на нее воздействовать? / JI.B. Кондратьева // Практикующий врач сегодня.

- 2010.- № 1,-С. 57- 59.

69. Косыгина, A.B. Гормоны жировой ткани адипонектин и висфатин и экспрессия контролирующих их генов при ожирении у детей. Автореф. дис. канд. мед. наук / А. В. Косыгина. - Москва, 2011.- 28 с.

70. Кравец, Е.Б. Метаболический синдром в общеврачебной практике // Е.Б. Кравец, Ю.Г. Самойлова, Н.Б. Матюшева, A.A. Буланова, В.В., Дорохова, О. Ядмаа // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - №1. -С. 80-86.

71. Кравчун, П.Г. Роль гормонов жировой ткани в формировании метаболических нарушений у больных с сердечно-сосудистой патологией / П.Г. Кравчун, О.И. Кадыкова, Т.Н Габисония // Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов. - 2013. - №1.

72. Красильникова, Е. И. Возможности использования производных бигуанидов на ранних этапах развития синдрома инсулинорезистентности / Е.И. Красильникова, A.A. Быстрова, В.В.Агеева, И.А. Рюмина, B.JI. Степанова, М.А. Чилашвили, O.A. Беркович, А.Р. Волкова, E.H. Остроухова, Е.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. - 2011. - Том 17, № 2. - С. 1 - 7.

73. Красильникова, Е. И. Особенности патогенеза артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом / Е.И. Красильникова, Е.И. Баранова, Я.В. Благосклонная // Системная гипертензия. - 2012. - Т.9, №1. - С. 40 - 46.

74. Красильникова, Е. И. Особенности строения и функционирования жировой ткани в норме и при развитии ожирения / Е.И. Красильникова, A.B. Симоненкова, H.JI. Карабицкая, Е.А. Шапкова, Е.И. Баранова // Ученые записки. - 2012. - Т. XIX, №3. - С.99 - 108.

75. Крутько, В.Н. Профилактика старения как системная технология / В.Н. Крутько // Вестник Российской академии. - 2006. - Т.76, №9. - С. 790 -797.

76. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г. Н. Крыжановский // Патогенез. - 2004. - №1. - С. 21 - 29.

77. Кузин, А.И. Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа у больных метаболическим синдромом: особенности влияния на липидный спектр / А.И. Кузин, М.А. Чередникова, A.A. Васильев, О.В. Камерер // Артериальная гипертензия. - 2003. - №2. - С. 26 - 30.

78. Кузнецов, С. В. Причины гибели животных при отравлении перекисью водорода / С. В. Кузнецов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1993,-№6.-С. 596-598.

79. Кутишенко, Н.П. Лизиноприл в кардиологической практике: данные доказательной медицины / Н.П. Кутишенко, С.Д. Марцевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - №5. - С. 79 - 83.

80. Ларионова, В. И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.И. Ларионова, А.Р. Волкова, Е.В. Шляхто // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010.- С. 15 - 25.

81. Либерман, И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей / И.С. Либерман // Российский кардиологический журнал. - 2002. - № 1. - С. 3 - 10.

82. Ли, Б.Н. Митохондрии и кислородно-перекисный механизм старения / Б.Н. Ли // Успехи соврем, биол. - 2002. - Т. 122, № 4. - С. 376 - 389.

83. Лильин, Е. Т. Роль гипоксии как пускового механизма апоптоза при некоторых неврологических заболеваниях у детей / Е. Т. Лильин, И. Н. Иваницкая // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - Т. 2, № 5. - С. 74 - 79.

84. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов - М., Медицина, 2001. - 192 с.

85. Лю, Б.Н. Кислородно — перекисная концепция апоптоза: повышение уровня аргументации и развития / Б.Н. Лю, М.Б. Лю // Успехи современной биологии. - 2005. - Т. 125, № 6. - С. 567 - 578.

86. Мамедов, М.Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной коррекции / М.Н. Мамедов // Кардиология. - 2004. - №4. - С. 95 - 100.

87. Мамедов, М.Н. Особенности структурно-функциональных изменений миокарда и гемодинамических нарушений у больных с метаболическим синдромом: вклад артериальной гипертонии в

формирование суммарного коронарного риска / М.Н. Мамедов, В.М. Горбунов, Н.В. Киселева // Кардиология. - 2005. - Т. 45, №11.- С. 34 -40.

88. Мамедов, М.Н. Необходимо ли определение инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике / М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Кардиология. - 2005. - №4. - С. 92 - 96.

89. Мамедов, М.Н. Метаболический синдром - больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения / М.Н. Мамедов // Верваг Фарма. - М., 2006. - С. 7 - 42.

90. Мамедов, М.Н. Перспективы применения антигипергликимических препаратов у больных с метаболическим синдромом и преддиабетом / М.Н. Мамедов, В.Н. Шишкова // Кардиология. - 2007. - №6. - С. 88 - 93.

91. Мамедов, М.Н. Метаболический синдром в России: распространенность, клинические особенности, лечение / М.Н. Мамедов. - М.: ФГУП Известия Управления делами Президента Российской Федерации, 2011. - 160 с.

92. Маянский, Н. А. Каспазонезависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект ТМ-а / Н. А. Маянский // Иммунология. - 2002. - № 1. - С. 15 - 17.

93. Мельниченко, Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина // Терапевтический архив. - 2001. - № 12. -С. 5 - 8.

94. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Панкин, Н. К. Зенко. - М.: Слово, 2006. - 556 с.

95. Моргункова, А. А. Семейство генов р53: контроль клеточной пролиферации и программа развития организма / А. А. Моргункова // Биохимия.- 2005. - Т. 70, вып. 9.- С. 1157 - 1176.

96. Москалев, A.A. Старение и гены / A.A. Москалев. - СПб.: Наука, 2008.-358с.

97. Мурашко, В.В. Электрокардиография / В.В. Мурашко, A.B. Струтынский. - МЕД пресс - информ., 2011. - 320с.

98. Мурашко, Н.В. Верификация андрогенного дефицита у мужчин: клинические и лабораторные аспекты / Н. В. Мурашко, JI. И. Данилова // Медицинские новости. - 2009. - №16. - С. 17 - 20.

99. Мычка, В.В. Влияние гипотензивной терапии на инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом / В.В. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. - 2004. - № 1. - С. 16 -18.

юо. Мычка, В.Б. Артериальная гипертония на фоне избыточного веса: особенности терапевтического подхода /В.Б. Мычка, В.П. Масенко, И.Е. Чазова // Ожирение и метаболизм. - 2006.- №3 (8). - С. 46 - 50.

101. Мычка, В.Б. Российская доказательная медицина - программа МИНОТАВР: преимущества ретардной формы индапамида при лечении метаболического синдрома / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. - 2006. - №8 (5). - С. 46 - 50.

102. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008; 7(6). Приложение 4.

юз. Недогода, C.B. Возможности применения блокаторов рецепторов ангиотензина II при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии / C.B. Недогода, Т.А. Чаляби, A.C. Саласюк, И.Н. Барыкина. Д.А.Почепцов, A.A. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек // Фарматека. - 2013. - № 18(271). - С. 110 - 113.

104. Немцов, A.B. Потребление алкоголя в России // Вопросы наркологии. -2001.-№2.-С. 59-64.

105. Новгородцева, Т.П. Роль свободных и эстерифицированных жирных кислот при формировании метаболического синдрома / Т.П. Новгородцева, Ю.К. Караман, М.В. Антонюк, Н.В. Жукова // Клиническая медицина. - 2009. - № 5.- С. 33 - 37.

106. Оганов, Р.Г. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома. - М.: Медицинская книга, 2007. - 64 с.

107. Пальцев, М. А. Введение в молекулярную медицину / М.А. Пальцев. -М., Медицина, 2004. - 496 с.

ios. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин -пер. с англ. под ред. В.П. Леонова.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 168 с.

109. Плапперт, Тед Эхокардиография. Краткое руководство / Тед Плапперт, Мартин Джон Саттон. - ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 240 с.

i ю. Подколзин, A.A. Система антиоксидантной защиты организма и старение / A.A. Подколзин, А.Г. Мегреладзе, В.И. Донцов // Профилактика старения. Ежегодник НГЦ. М.: НГЦ. - 2000. - Вып. 3. -С. 37-54.

ш.Поздняков, Ю.М. Стенокардия / Ю.М. Поздняков. - М: Медицина, 2006. - 328 с.

112. Попова, Т.П. Свободно - радикальные процессы в крови и структурно - функциональное состояние мембран эритроцитов при метаболическом процессе: Автореф. дис... канд. биол. наук / Т.П. Попова. - Ростов - на - Дону, 2009. - 21 с.

i п. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. - 2002. - № 4. - С. 237 -243.

114. Праскурничий, Е.А. Антигипертензивный профиль и влияние на показатели инсулино-и-лептинорезистентности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла у пациентов с

метаболическим синдромом / Е.А. Праскурничий, В.А. Брищук, H.A. Праскурничая, Н.В. Сарычева // Болезни сердца и сосудов. - 2009. - №1. - С.51 -54.

U5. Пристром, М.С. Как жить долго, секреты долголетия / М.С. Пристром,

C.JI. Пристром - Мн.: Книжный дом, Интерпрессер-вис, 2002. - 192 с. 116. Пристром, М.С. Старение физиологическое и преждевременное. Место статинов в предупреждении преждевременного старения / М.С. Пристром, В.Э. Сушинский, И.И. Семененков, Е.П. Воробьёва // Медицинские новости. - 2009. - №6. - С. 25 - 30. in. Пупышева, Н.В. Состояние гемодинамики у детей с диффузным токсическим и нетоксическим зобом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.В. Пупышева. - Ростов-на-Дону, 2000. - 26 с.

118. Пучнина, Е.А. Бимодальное действие экзогенной перекиси водорода на нейтрофилы человека: цитотоксический эффект и модуляция кислородного взрыва в ответ на агопист / Е. А. Пучнина, А. Н. Леденев, В. Р. Музыкантов и др. // Биохимия. - 1992. - Т. 57, вып. 2. - С. 694-700.

119. Пшеницин, А.И. Суточное мониторирование артериального давления / А.И. Пшеницин, H.A. Мазур. - Медпрактика - М., 2007. - 216 с.

120. Радаева, М.В. Активность антиоксидантных ферментов в норме и при окислительном стрессе на примере метаболического синдрома: Автореф. дис... канд. биол. Наук / М.В. Радаева. - Нижний Новгород, 2008. - 23 с.

121.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М., МедиаСфера, 2006. - 312 с.

122. Репина, М.А. Метаболический синдром у женщин / М.А. Репина, С.Р. Кузьмина - Крутецкая. - М. - Н- Л, 2011. - 76 с.

123. Рогоза, А.Н. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и

оценки эффективности антигипертензивной терапии / А.Н. Рогоза, Е.В. Ощепкова, Е.В. Цагареишвили, Ш.Б. Гориева. - Пособие для врачей. -Москва: МЕДИКА, 2007.

124. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг - М.: МЕД - М 54 пресс - информ, 2007. - 224 с.

125. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.

126. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008. - № 6., приложение 2.

127. Ротарь, О. П. Распространенность метаболического синдрома в разных городах РФ / О.П. Ротарь, P.A. Либис, E.H. Исаева, A.M. Ерина, Д.А. Шавшин, Е.В. Могучая, Е.П. Колесова, М.А. Бояринова, Н.В. Морошкина // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №2. - С. 55-63

128. Рубцова, И.Е. Действие моноклональных антител к интерлейкину-10 на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов зависит от уровня апоптоза в культурах мононуклеарных клеток пуповинной крови новорожденных / И. Е. Рубцова, И. Е. Лебедева // Иммунология. - 2004. - № 1,- С. 16 - 20.

129. Руяткина, Л.А. О возможной прооксидантной роли инсулинемии в формировании метаболического синдрома у мужчин и женщин / Л.А. Руяткина, С.Г. Бондарева, Е.Л. Федорова, О.В. Цыганкова, Е.В. Нестеренко // Кардиология. - 2004. - Т. 44, №9. - С. 9 - 12

130. Рыбакова, M.K. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / М.К. Рыбакова, М.Н. Алехин, В.В. митьков. - Видар - М., 2008. - 512с.

131. Самуилов, В.Д. Программированная клеточная гибель. Обзор. / В.Д. Самуилов, A.B. Алескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. - 2000. - Т 65, вып. 8. - С. 1029- 1046.

132. Скулачев, В.П. Старение организма - частный случай феноптоза / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т.7. - №10. -С.7- 11.

133. Скулачев, В.П. Н202 — сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиокисдантной защите организма / В. П. Скулачев // Биохимия. - 2001.-Т. 66, вып. 10,- С. 1425 - 1429.

134. Солнцева, A.B. Эндокринные эффекты жировой ткани / A.B. Солнцева // Медицинские новости.- 2009. - №3. - С.7 -11.

135. Старкова, Н.Т. Метаболический синдром инсулинорезистентности: основная концепция и следствие (обзор) / Н.Т. Старкова, И.В. Дворяшина // Тер. Архив,- 2004.- №10. - С. 54 - 58

136. Строев, Ю.И. О возможности трансформации гипоталомического синдрома пубертатного периода в метаболическом кардиоваскулярном Х-синдроме / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов, А.Ю. Бельгов // Бюллетень НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2004. - Т. 2, №1. - С. 229.

137. Токарь, A.B. Использование методики определения биологического возраста человека в донозологической практике: методические рекомендации / A.B. Токарь, В.П. Войтенко, A.M. Полюхов, Н.Г. Ахаладзе, JI.M. Ена, Э.С. Рудая, И.В. Персидский, В.П. Колодченко, М.И. Драч - МЗ УССР; Киев, 1990. - 16 с.

138. Тодоров, И.Н. Стресс, старение и их биохимическая коррекция / И.Н. Тодоров, Г.И. Тодоров; отв. ред. С.М. Алдошин; ин-т проблем химической физики РАН. - М.: Наука, 2003. - 479 с.

139. Терешина, Е.В. Старение, окислительный стресс и антиоксиданты / Е.В. Терешина // Геронтология и гериатрия. - 2005. - вып. 5.

140. Тронов, В. А. Репарация ДНК и гибель покоящихся лимфоцитов крови человека, индуцированные перекисью водорода / В. А. Тронов, Е. М. Константинов // Биохимия. - 2000. - Т. 65, вып. 11. - С. 1516 - 1524.

141. Фильченко, А. А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / А. А. Фильченков // Биохимия. - 2003. - Т. 68, вып. 4. - С. 453 -463.

142. Фонсека, В. Метаболический синдром / В. Фонсека - Практика, 2011. — 272 с.

из. Фролькис, В.В. Старение и экспериментальная патология сердечнососудистой системы / В.В. Фролькис, В.В. Безруков, O.K. Кульчицкий -К.: Наук, думка, 1994.

144.Хавинсон, В.Х. Свободнорадикальное окисление и старение / В. X. Хавинсон, В. А.Баринов, А. В. Арутюнян, В. В.Малинин. СПб.: Наука, 2003. - 327с.

145. Хавинсон, В. X. Пептидные биорегуляторы и старение / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов. - СПб.: Наука, 2003. - 223 с.

146. Хорошева, Г.А., Мельниченко Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня / Г.А. Хорошева, Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. - 2002. - №11.- С. 517 - 522.

147. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. - М. Media Medica, 2004. - 168с.

148. Чазова, И.Е. Первые результаты Российской программы «Апрель» (Эффективность применения акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией) / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Ожирение и метаболизм. - 2005. - №1 (3). - С. 13-21.

149. Чазова, И.Е. Новый представитель класса статинов - крестор: возможности в лечении больных с метаболическим синдромом / И.Е.

Чазова, В.Б. Мычка, K.M. Мамырбаева, В.П. Масенко, Н.В. Флегонтова, В.Б. Сергиенко // Системные гипертензии. - 2006. - № 7(1). -С. 31 -35.

150. Чазова, И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии / И.Е.Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7(6). Приложение 2.

151. Часовских, Н.Ю. Апоптоз и окислительный стресс / Н. Ю. Часовских, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий - Сибирский медицинский университет (Томск). - Томск: Печатная мануфактура, 2009. - 148 с.

152. Чеботарев, Д.Ф. Преждевременное старение: причины, профилактика, лечение / Д.Ф. Чеботарев, О.В. Коркушко, В.Б. Шатило // Медицинский вестник. - 2001. - №1.- С. 5 - 24.

153. Чернышева, E.H. Изучение взаимосвязи индекса массы тела, артериальной гипертонии, уровня инсулина крови у пациентов с синдромом инсулинорезистентности / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова, В.И. Балашов // Естественные науки. Журнал фундаментальных и прикладных исследований. - Астрахань. Изд. АТУ. 2004. - №8. - С. 102 - 104.

154. Чернышева, E.H. Индуктор апоптоза - белок р53 и инсулинорезистентность при метаболическом синдроме / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Кубанский научный медицинский вестник. 2012. - №9.-С. 186- 190.

155. Чумаков, П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков // Успехи биологической химии. - 2007. - Т. 47. - С. 3 - 52.

156. Шабалин, В.Н. Руководство по геронтологии: Руководство для системы послевузовского образования врачей / В.Н. Шабалин. -Цитадель - Трейд, 2005. - 796 с.

157. Шварц, В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете / В. Щварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, №5. - С. 43 - 48.

158. Шевченко, О.П. Стабильная стенокардия напряжения. «Лекции по актуальным проблемам медицины» / О.П. Шевченко - РГМУ. Москва. 2002. - с. 262 - 264.

159. Шевченко, О.П. Метаболический синдром / О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, А.О. Шевченко. - М. Реафарм. - 2004. - 141 с.

160. Шестакова, М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, № 10. - С. 523 - 527.

161. Шестакова, М. В. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом / М. В. Шестакова, М.А. Максимова. - М.: Медиа Сфера, 2002.- 88 с.

162. Шилов, A.M. Особенности лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом / A.M. Шилов, A.C. Авшалумов, E.H. Синицина, В.Б. Марковский, A.C. Галанова, С.А. Мацеевич // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2008. - №2. - С. 44 -49.

163. Ягода, A.B. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий / A.B. Ягода, В.М. Яковлев. - Изд - во СБГМУ, 2008. - 208 с.

164.Ярилин, A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Актуальные проблемы патофизиологии. -М.: Медицина, 2001. - С. 13-56.

165. Ястребов, А.П. Старение, перекисное окисление липидов и биовозраст / А.П. Ястребов, ВН. Мещанинов. - Екатеринбург: ООО «Уральский следопыт», 2005. - 220 с.

166. Alessi, M. C. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences / M. C. Alessi, I. Juhan-Vaguel // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2006. - V. 26 (10). - P. 2200 - 2207.

167. Almazov, V.A. Insulin resistence and arterial hypertension - the influence of moxonidine and metformine therapy / A.V. Almazov // J. Hypertens. - 2000. -V. 18(2).-S.12.

168. Antonsson, B. Bax is present as a high molecular weight oligomer/complex in the mitochondrial membrane of apoptotic cells / B. Antonsson, S. Montessuit, B. Sanchez et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - P. 1161511623.

169. Antonsson, B. Bax and other pro-apoptotic Bcl-2 family "killer proteins" and their victim the mitochondrion / B. Antonsson // Cell Tissue Res. - 2001. -V. 306 (3). - P. 347-361.

170. Anurag, P. Metformin improves lipid metabolism and attenuates lipid peroxidation in high fructose-fed rats / P. Anurag, C.V. Anuradha // Diabetes Obes. Metab. - 2002. - V. 4 (1). - P. 36 - 42.

171. Bailey, C.J. Metformin / C.J. Bailey, R.C. Turner // N. Engl. J. Med. - 1996. -V. 33.-P. 574- 579.

172.Banerjee, P.R. / P.R. Banerjee, S.M. Rangwala., J.S. Shapiro // Science. -2004. -V. 303. - P. 1195 - 1198.

173. Baines, C.P. Stress signaling pathways that modulate cardiac myocyte apoptosis / C.P. Baines, J.D. Molkentin // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2005. - V. 38.-P. 47-62.

174. Barash, I.A. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system / I.A. Barash, C.C. Cheung, D.S. Weigle // Endocrinology. - 1996. - V. 137. - P.

3144_3147.

175. Baxter, J.D / J.D. Baxter, W.F. Young, P.L. Webb // Endocrine Reviews. -2003.-V. 24 (3).-P. 253 -260.

176. Beere, H.M. Death versus survival: functional interaction between the apoptotic and stress-inducible heat shock protein pathways / H. M. Beere // The Journal of Clinical Investigation. - 2005. -V. 115 (10). - P. 695 - 698.

177. Bernd, J. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specic mRNA expression in humans / J. Bernd, N. Kloting, S. Kralisch, P. Kovacs, M. Fasshauer, M.R. Schon // Diabetes. - 2005. - V. 54. - P. 2911 -2916.

178. Bjorbaek, C. Leptin signaling in the central nervous ssystem and the periphery / C. Bjorbaek, B. B Kahn // Recent Prog Horm Res. - 2004. - V. 59. - P. 305 -331.

179. Bonin-Guillaume, S. Insulinemia and leptinemia in geriatric patients: markers of the metabolic syndrome or of undernutrition? / S. Bonin-Guillaume, F. R. Herrmann, D. Boillat // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. -2006.-V. 2(50).-P. 304-312.

180. Bouchier-Hayes, L. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death / L. Bouchier-Hayes, L. Lartigue // J. Clin. Invest. - 2005. - V. 115 (10).-P. 649-652.

181. Brown, M.J. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT) / M.J. Brown, C. Palmer // Lancet. - 2000. - V. 356 -P. 366 - 372.

182. Bulliyya, G. //J. Indian. Med. Assoc. - 2001. - V. 99 (9). - P. 478.

183. Byczkowski, J.Z. Biological role of superoxide ion-radical / J.Z. Byczkowski, T. Gessner // Int. J. Biochem. - 1998. - V.20. - P.569 - 580.

184. Caballero, A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease / A.E. Caballero // Obes. Res. - 2003. -№11. - P. 1278 - 1289.

185. Cande, C. Apoptosis- including factor: key to the conserved caspase -independent pathways of cell death? / C. Cande, F. Cecconi, P. Dessen // Cell Sci. - 2002. - V. 115. - P. 4727 - 4734.

186. Cadenas, E. Analysis of the pathways of nitric oxide utilization in mitochondria / E. Cadenas, J.J. Poderoso, F. Antunes et al. // Free Radie Res. - 2000. - N. 6. - P. 747 - 756.

187. Campisi, J. Cellular senescence and apoptosis: how cellular responses might influence aging phenotypes / J Campisi // Exp. Gerontol. - 2003. - V. 38. - P. 5 - 11.

188. Chawla-Sarkar, M. Apoptosis and interferons: Role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis / M. Chawla-Sarkar, D. J. Lindner, Y.-F. Liu et al. // Apoptosis. - 2003. - V. 8. - P. 237 - 249.

189. Chen, M.P. Elevated plasma level of visfatin/ pre-B cell colony-enhancing factor in patientswith type 2 diabetes mellitus / M.P. Chen, F.M. Chung, D.M. Chang, J.C. Tsai, H.F. Huang, S.J. Shin, Y.J. Lee // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V. 91. - P. 295 - 299.

190. Chen, X.L. Metformin relaxes rat tail artery by repolarization and resultant decreases in Ca2+ influx and intracellular [Ca2+] / X.L. Chen, K. Panek, C.M. Rembold // J. Hypertens. - 1997. - V. 15. - P. 269 - 274.

191. Considine, R. V. / R.V. Considine, M.K.Sinha, M.L. Heiman // New Engl. J. Med. - 1996. - V. 334. - P. 292 - 295.

192. Correia, M.L. Role of leptin in the cardiovasculat and endocrine complications of metabolic syndrome / M.L. Correia, K. Rahmoum // Diabetes Obes. Metab. - 2006. - V. 8 (6). - P. 603 - 610.

193. Dagenais, G.R. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease / G. R. Dagenais, Q Yi, J. F. Mann // Am. Heart. J. - 2005. - V. 149. - P. 54 - 60.

194. Dahl, T.B. Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis: possible role in inflammation

and plaque destabilization / T.B. Dahl, A. Yndestad, M. Skjelland // Circulation. -2007. - V. 115 - P. 972 - 980.

195. Daskalopoulou, S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome / S.S. Daskalopoulou, D.P. Mikhailidis, M. Elisaf //Angiology. - 2004. - V. 55 (6). - P. 3145 - 3152.

196. Davis, B.J. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase / B.J. Davis, Z. Xie, B. Viollet, M.H. Zou // Diabetes. - 2006. - V. 55 (2). - P. 496 - 505.

197. Davutoglua, M. Plasma visfatin concentrations in childhood obesity: relationships to insulin resistance and anthropometric indices / M. Davutoglua, M. Ozkayab, E. Gulera, M. Garipardica, H. Gursoya, H. Karabibera // Swiss Med Wkly. - 2009. - V. 139. P. 22 - 7.

198. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe // Lancet. - 1999. V. - 354. - P. 617 - 621.

199. Diabetes Atherosclerosis Investigation Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Investigation Study; randomized study // Lancet. -2001. -V. 357. - P. 905 -910.

200. Diabetes Prevention Program Research Group/ Reduction in the incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin // N. Engl. J. Med. - 2002. - V. 346. - P. 393 - 40.

201. Dickstein, K. ESC Guiderlines for the diagnostic and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of

Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) / K. Dickstein, A. Cohen - Solal, Q. Filippatos // Eur. Heart J. - 2008. - V. 29 (19).- P. 2388 - 2442.

202. Dogru, T. Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance / T. Dogru, A. Sonmez, I. Tasci // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2007. - V. 76 - P. 24 - 29.

203. Dubinski, A., Zdroiewicz Z. The role of leptin in the development of hypertension / A. Dubinski, Z. Zdroiewicz // Hig. Med. Dosw. - 2006. - V. 60. - P. 447 - 452.

204. Dumont, R.A. Systemic neutralization of interleukin-8 markedly reduces neutrophilic pleocytosis during experimental lipopolysaccharide-induced meningitis / R.A. Dumont, B.D. Car, N.N. Voitenok et al. // Infect. Immun. -2000. - №68. - P.5756 - 5765.

205. Elion, E. Signal transduction: routing MAP Kinase cascades / E. Elion //Science. - 1998. - V. 281. - P. 1625 - 1626.

206. Fabian, E. Effect of simvastatin on endothelial function in cardiac syndrome X patients / E. Fabian, A. Varga, E. Picano // Am. J. Cardiol. - 2004. - V.94. -P. 652 - 655.

207. Fargnoli, J.L. Resistin is associated with biomarkers of inflammation while total and high molecular weight adiponectin are associated with biomarkers of inflammation, insulin resistance, and endothelial function / J.L. Fargnoli, Q. Sun, D. Olenczuk, L. Qi, Y. Zhu, F.B. Hu, C.S. Mantzoros // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - V. 162 (2). - P. 281- 288.

208. Ferbeyre, G. The price of tumor suppression? / G. Ferbeyre, S.W. Lowe // Nature. - 2002. - V. 415. - P. 26 - 27.

209. Ferrannini, E. Insulin: in search of a syndrome / E. Ferrannini, B. Balkau // Diabet. Med. - 2002. - V. 19 (9). - P. 724 - 729.

210. Figueroa, S. Mitochondrial involvement in nitric oxide-induced cellular death in cortical neurons in culture / S. Figueroa, M. J. Oset-Gasque, C. Arce, C. J. Martinez-Honduvilla // J. Neurosci Res. - 2006. - V. 5. - P. 100 -104.

211. Flier, J S. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic / J. S. Flier // Cell. - 2004. - V.l 16. - P. 337 - 350.

212. Ford, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey / E.S. Ford, W.H. Giles, W.H. Dietz // Diabetes. - 2002. - V. 52(5) - P. 1210 -1214.

213. Ford, E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence /E.S. Ford // Diabetes Care. - 2005. - V. 28. - P. 1769 - 1778.

214. Francischetti, E.A. Obesity-hypertension: an ongoing pandemic / E.A. Francischetti, V.A. Genelhu // Intern J. Clin. Pract. - 2007. - V. 2(6). - P. 269 - 280.

215. Franks, PW, Brage S, Luan J, et al. Leptin predicts a worsening of the features of the metabolic syndrome independently of obesity / P.W. Franks, S. Brage, J. Luan // Obes. Res. - 2005. - V. 13. - P. 1476 - 1484.

216. Fridman, J. S. Control of apoptosis by p53 / J. S. Fridman, S. W. Lowe // Oncogene. - 2003. - V. 22. - P. 930 - 940.

217. Fukuhara, A. Visfatin: A protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin / A. Fukuhara, M. Matsuda, M. Nishizawa // Science. -2005.-V. 307.-P. 426-430.

218. Gaillard, S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. - 2007. - V. 3. - P. 191 -205.

219. Garcia-Cao, I. «Super p53» mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant and age normally / I. Garcia-Cao, M. Garcia-Cao, J. Martin-Caballero et al. // EMBO J. - 2002. - V. 21(22). - P. 6225 - 6235.

220. Gourine, A.V. Apoptosis in the heart: the problem of resistance / A.V. Gourine, V.N. Shvalev, V. N. Gourine // News Biomed. Science. - 2003. -V. 2.-P. 101 - 106.

221. Grand, P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man / P.J. Grand // Diabetes Meteb. - 2003. - V. 29(6). - P. 45 -52.

222. Green, D. R. A matter of life and death / D. R. Green, G. I. Evan // Cancer Cell.-2002.-N l.-P. 19-30.

223. Grundy, S. M. Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease / S. M. Grundy, O.P. Obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. - P. 595 -600.

224. Gudkov, A. V. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy / A. V. Gudkov, E. A. Komarova // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - V. 3. - P. 117 -129.

225. Haas, J.T. Dissecting the role of insulin resistence in the metabolic syndrome / J.T. Haas, S.B. Biddinger // Curr. Opin. Lipidol. - 2009. - V. 20 (3).-P. 206-210.

226. Haddad, J. J. Pharmaco-redox regulation of cytolcine-related pathways: from receptor signaling to pharmacogenetics / J. J. Haddad // Free Radical Biol. Med. - 2002. - V. 33. - P. 907 - 926.

227. Haider, D.G. The release of the adipocytokine visfatin is regulated by glucose and insulin / D.G. Haider, G. Schaller, S. Kapiotis, C. Maier, A. Luger, M. Wolzt // Diabetologia. - 2006. - V. 49(8). - P. 1909 - 1914.

228. Hansson, L. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and (3-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study / L. Hansson, T. Hedner, P. Lund-Johansen, S. Kjeldsen, L.N. Lindholm, J.O. Syvertsen, J. Lanke, U. de Faire, B. Dahlof, B.E. Karlberg // Lancet. - 2000. - V. 356. - P. 359 - 365.

229. Harada, C. Role of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Stress-Induced Neural Cell Apoptosis in Vivo / C. Harada, K. Nakamura // Am. J. Pathol. -2006.-V. 168(1).-P. 262-269.

230. Harman, D. Aging: overview / D. Harman // Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 2001. -V. 928.-P. 1 -21.

231. Harman, D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span / D. Harman // Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 2006. - V. 1067. -P. 10-21.

232. Hayflick, L. Anti-aging' is an oxymoron / L. Hayflick // The Journals of Gerontology, Series A. - 2004. - V. 59 (6). - P. 573 - 578.

233. Hengartner, M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // Nature. - 2000. - №6. - P. 407 - 770.

234. Hong, Y. Metabolic syndrome, its preeminent clusters, incident coronary heart disease and all cause mortality - results of prospective analysis for the Atherosclerosis Risk in Communities study / Y. Hong, X. Jin, J. Mo // J. Intern. Med. - 2007. - V. 262 (1). - P. 113 - 123.

235. Isoda, K. Metformin Inhibits Proinflammatory Responses and Nuclear Factor-{kappa}B in Human Vascular Wall Cells / K. Isoda, J.L. Young, A. Zirlik A. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2006. - V. 26(3). - P. 611 -617.

236. Jadhav, S. Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / S. Jadhav, W. Ferrel, I.A. Greer // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - V. 48 (5). - P. 956 - 963.

237. Jensen, M. D. Correlation and interpretation of plasma leptin concentration data in humans / M.D. Jensen, D.D. Hensrud, P.C. O'Brien // Obes. Res. -1999. -V. 7. - P. 241 -245.

238. Joza, N. Genetic analysis of the mammalian cell death machinery / N. Joza, G. Kroemer, J. M. Penninger // Trends Genet. - 2002. - V. 18 (3). - P. 142 -149.

239. Juin, P. c-Myc functionally cooperates with Bax to induce apoptosis / P. Juin, A. Hunt, T. Littlewood et al. / Moll. Cell Biol. - 2002. - V. 22. - P. 6158 -6169.

240. Julius, S. Tachycardia: an important determinant of coronary risk on hypertension / S. Julius, P. Palatini, S.D. Nesbitt // J. Hypertens. Suppl. -1998. -Vol. 16(1). - P. 9- 15.

241. Junqueira, V.B. Aging and oxidative stress / V.B. Junqueira, S.B. Barros, S.S. Chan, L. Rodrigues, L. Giavarotti, R.L. Abud, G.P. Deucher // Mol. Aspects Med. - 2004. - V. 25 (1 - 2). - P. 5 - 16.

242. Kahn, R. Метаболический синдром: время критической оценки / R. Kahn, J. Buse, Ferrannini, M. Stern // Артериальная гипертензия. - 2006.-T. 12. №2. - С. 99- 116.

243. Kalache, A. Active ageing: a policy framework / A. Kalache, A. Gatti // Успехи геронтол. - 2003. - Т. 11. - С. 7 - 18.

244. Kapiotis, S. Morning hypercoagulability and hypofibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment Fl+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex / S. Kapiotis, B. Jilma, P. Quehenberger // Circulation. - 1997. - V. 96. - P. 19 - 21.

245. Katakam, P.V. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats / P.V. Katakam, M.R. Ujhelyi, M. Hoenig, A.W. Miller // Hypertension. -2000.-V. 35.-P. 108- 112.

246. Kim, M.K. Crystal structure of visfatin / pre В cell colony - enhancing factor 1/nicotinamide phosphoribosytransferase, free and in complex with the anti - cancer agent FK 866 / M.K. Kim, J.H. Lee., H. Kim // J.Mol. Biol. -2006. -V. 362. - P. 366-377.

247. Kim, Y.W. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Synthase in High Fat-Fed Obese Rats / Y.W. Kim, S.Y. Park, J.Y. Huh // J. Androl. - 2007. - V. 26 (3). - P. 34 - 38.

248. Kim, H.S. Effect of insulin resistance on postprandial elevations of remnant lipoprotein concentrations in postmenopausal women Text. /H.S. Kim, F. Abbasi, C. Lamendola // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - V.74. - P. 592 - 595.

249. Kinyamu, H. K. Estrogen receptor-dependent proteasomal degradationof the glucocorticoid receptor is coupled to an increase in mdm2 protein expression / H. K. Kinyamu, Т. K. Archer // Mol. Cell. Biol. - 2003. - V. 23. - P. 5867 -5881.

250. Kirpichnikov, D. Metformin. An Update / D. Kirpichnikov, S.I. McFarlane, J.R. Sowers // Ann. Intern. Med. - 2002. - V.137. - P. 25 - 33.

251. Klein, J. A. Oxidative stress, cell cycle and neurodegeneration / J. A. Klein, S. L. Ackerman // J. Clin Invest. -2003. - V. 111 (6). - P. 785 - 793.

252. Krzyzanowska, K. Increased visfatin concentrations in women with gestational diabetes mellitus / К. Krzyzanowska, W. Krugluger, F. Mittermayer // Clin. Sei. - 2006. - V. 110 - P. 605 - 609.

253. Kujoth, G. C. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging / G. C. Kujoth, A. Hiona, T. D. Pugh et al. // Science. - 2005. - V. 309. - P. 481 - 484.

254. Knouff, C. Peroxisome proliferatoractivated receptor-y calls for activation in moderation: lessons from genetics and pharmacology / C. Knouff, J. Auwerx // Endocrine Rev. - 2005. - V. 25 (6). - P. 899 - 918.

255. Koletsky, R. J. The role of I (1) - imidazoline receptors and alpha (2) -adrenergic receptors in the modulation of glucose and lipid metabolism in the SHROB model of metabolic syndrome X. / R. J Koletsky, R. A. Velliquette, P. Ernsberger // Annals of the New York Academy of Science. -2003.-V. 1009.-P. 251 -261.

256. Krijnen, P.A.J. Apoptosis in myocardial ischaemia and infarction / P.A.J. Krijnen, R. Nijmeijer, C.J.L.M. Meijer // J. Clin. Pathol. - 2002. - V. 55 (11). -P. 801 - 811.

257. Kroemer, G. Mitochondrial control of cell death / G. Kroemer, J. C. Reed//Nat. Med. - 2000. - V. 6. - P. 513 - 519.

258. Kunos, G. Understanding metabolic homeostasis and imbalance: what is the role of the endocanabinoid system? / G. Kunos // Am. J. Med. - 2007. - V. 120 (9).-P. 18-24.

259. Laaksonen, D.E. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definition of the metabolic syndrome in a prospective cohort study / D.E. Laaksonen, H.M. Laaka, L.K. Niskanen // Am. J. Epidemiol. - 2002. - V. 156. - P. 1070 - 1077.

260. Lakka, H.M. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle - aged men / H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka // JAMA. - 2002. - V. 288 (21). - P. 2709 - 2716.

261. Laundman, P. Relation of hypertriglyceridemia to plasma concentration of biochemical markers of inflammation and endothelial activation (C- reactive protein, interleukin - 6, soluble adhesion molecules, von Willebrand factor, and endothelin - 1 / P. Laundman, M.J. Eriksson., A. Silveira // Am. J. Cardiol. - 2003. - V. 91. - P. 1128 - 1131.

262. Lee, C.H. Minireview: lipid metabolism, metabolic disease, and peroxisome proliferators-activated receptors / C.H. Lee, P. Olson, R. Evans // Endocrinology. - 2003. - V. 144. - P. 2201 - 2207.

263. Li, L. Y. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria / L. Y. Li, X. Luo, X. Wang // Nature. - 2001. - V. 412. - P. 95 -99.

264. Lin, M. T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M. T. Lin, M. F. Beal / /Nature. - 2006. - V. 443 (19). - P. 787 - 795.

265. Liu, X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome C / X. Liu, C. Kim, J. Yang et al. // Cell. - 1996. - V. 86 (l).-P. 147- 157.

266. Logue, S.E. Ischemia/reperfiision injury at the intersection with cell death / S.E. Logue, A.B. Gustafsson, A. Samali , R.A. Gottlieb // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2005. - V. 38. - P. 21 - 33.

267. Madeo, F. Oxygen stress: a regulator of apoptosis in yeast / F. Madeo, E. Fröhlich, M. Ligr et al. // J. Cell Biol. - 1999. - N 4. - P. 757 - 767.

268. Mamputu, J.C. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence / J.C. Mamputu, N.F. Wiernsperger, G.A. Renier // Diabetes. Metab. - 2003. - V. 29 (6). - P.71 - 76.

269. Mann, J.F. Effect of telmisartan on renal outcomes: a randomized trial (for the TRANSCEND Investigators - Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) / Mann, J.F. R.E. Schmeider, L. Dyal, M.J. McQueen, H. Schumacher, J. Pogue, X. Wang, J.L. Probstfield, A. Avezum, E. Cardona-Munoz, G.R. Dagenais, R. Diaz, G. Fodor, J.M. Maillon, L. Ryden, C.M. Yu, K.K. Teo, S. Yusuf // Ann. Intern. Med. - 2009. - V. 151. - P. 1 - 10.

270. Mancia, G. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriöse Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis / G. Mancia, M. Bombelli, G. Corrao // Hypertension. - 2007. - V. 49 (1)/ - P. 40 - 47.

271. Margetic, S. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions / S. Margetic, C. Gazzola, G.G. Pegg, R.A. Hill / Int J Obes Relat Metab Disord.- 2002. - V. 26. - P. 1407 - 1433.

272. Martin, P.R. Identification of a plasmid - encoded gene from Haemophilus ducreyi which confers NAD independens / P.R. Martin, R.J. Shea, M.N. Mulks // J. Bacteriol. - 2001. - V. 183. - P. 1168 - 1174.

273. Masuo, K. Familial Hypertension, Insulin, Sympathetic Activity, and Blood Pressure Elevation / K. Masuo, H. Mikami, T. Ogihara, M.L. Tuck // Hypertension. - 1998. - Vol. 32. - P.96 - 100.

274. McMurray, J.J.V. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial / J.J.V. McMurray, J. Ostergren, K. Swedberg // Lancet. - 2003. - V. 362 (9386). - P. 767 - 771.

275. Mikhail, N. The metabolic syndrome: insulin resistance // Curr. Hypertens. Rep. - 2009. - V. 11 (2). - 156 - 158.

276. Miki, S. Myocardial dysfunction and ultrastructural alterations mediated by oxygeen metabolites./ S. Miki, M. Ashraf, S. Salka, N. Sperelakis// J. Mol Cell Cardiol. - 1988.-V. 20. - P. 1009 - 1024.

277. Mlinar, B. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases / B. Mlinar, J. Marc, A. Janez, M. Pfeifer // Clin. Chim. Acta -2007. - V. 1-2 (375). - P. 20 - 35.

278. Moll, U.M. Transcription-independent pro-apoptotic functions of p53 / U. M. Moll, S. Wolff, D. Speidel, W. Deppert // Curr. Opin. Cell Biol. - 2005. -V. 17. - P. 631 -636.

279. Muller, M. Endogenous sex hormones in men aged 40-80 years / M. Muller, I. Den Tonkelaar, J. H. H. Thijssen, D. E. Grobbee, Y.T. Van Der Schouw // European Journal of Endocrinology. - 2003. - V. 149. - P. 583 -589.

280. Murrell, G. Modulation of fibroblast proliferation by oxygen free radicals / G. Murrell, F.N. Bromley // Biochem. J. - 1990. - V. 265. - P. 659 - 665.

281. Nathan, D.M. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: a Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy / D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson // Diabetes Care. - 2008. - V. 31. - P. 1 -11.

282. Oki, K. Circulating visfatin level is correlated with inflammation, but not with insulin resistance / K. Oki, N. Kohno // Clin. Endocrinol. - 2007. - V. 67.-P. 796-800.

283. Oren, M. Decision making by p53: life, death and cancer / M. Oren // Cell Death Differ. - 2003. - V. 10. - P. 431 - 442.

284. Park, J.H. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis / J.H. Park, H.M. Kwon, J.K. Roh // Eur. J. Neurol. - 2007. - V. 14 (4). - P. 379 - 86.

285. Park, K.G. / K.G. Park, K.S. Park, M.J. Kim // Diabetes Res. Clin. Pract. -2004.-V. 63.-P. 135- 142.

286. Pavlovic, D. Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyte antioxidative defense enzymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes / D. Pavlovic, R. Kocic, G. Kocic, T. Jevtovic, S. Raden- kovic, D. Mikic, M. Stojanovic, P.B. Djordjevic // Diabetes Obes. Metab. - 2000. - V. 2 (4). - P. 251 - 256.

287. Pearson, T.A. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association / T.A. Pearson, G.A. Mensah, R.W Alexander // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 499 - 511

288. Pellegrini, M. Shut down of an acute T cell immune response to viral infection is mediated by the pro-apoptotic Bcl-2 homology 3-only protein Bim / M. Pellegrini, G. Belz, P. Bouillet et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2003. - V. 100. - P. 14175 - 14180.

289. Pepine, C.J. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease / C.J. Pepine, P.R. Kowey, S. Kupfer // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - V. 47. - P. 547 -551.

290. Petak, I. Rhabdomyosarcoma cell lines are resistant to Fas- and highly sensitive to TRAIL-induced apoptosis / I. Petak, D. M. Tillman, F. G. Harwood et al. // Clin. Cancer Res. - 2000. - V. 6. - P. 4432 - 4441.

291. Pittas, A. G. Adipocytokines and insulin resistance / A.G. Pittas, N.A. Joseph, A.S. Greenberg // J Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. - P. 447-452.

292. Polyak, K. The model for p53-induced apoptosis / K. Polyak, Y. Xia, J.L. Zweier et al. // Nature. - 1997. - V. 389. - P. 300 - 305.

293. Prakash, C. Deedwania. Efficasy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experience from MERIT - HF / C. Deedwania Prakash, D. Thomas Giles, M. Klibaner // American Heart Journal. - 2005. - V. 149(1). - P. 159 - 167.

294. Prives, C. The p53 pathway / C Prives, P. A. Flail // J. Path. - 1999. - V. 187.-P. 112-126.

295. Rabmouni, K. Obesity - associated Hypertension. New insights into mechanism / K. Rabmouni, M.L.G. Correia, W.G. Haynes // Hypertension. -2005.-V. 45.-P. 9- 14.

296. Reaven, G.M. Insulin resistance / compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension and cardiovascular disease / G.M. Reaven // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - V. 88 (6). - P. 2399 - 2403.

297. Regula, K. M. Mitochondria-assisted cell suicide: a license to kill / K. M. Regula, K. Ens, L. A. Kirshenbaum // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2003. - V. 35. -P. 559 - 567.

298. Ridker, P.M. For the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels / P.M. Ridker, N. Rifai, M.A. Preffer, E. Braundwald // Circulation. - 1998. - V. 98.-P. 839-844.

299. Ridker, P.M. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose // N Engl J Med. - 2002,- V. 347. - P. 1557 - 1565.

300. Rivera, A. The p53-induced gene-6 (proline oxidase) mediates apoptosis through a calcineurin-dependent pathway /А. Rivera, S.A. Maxwell //J Biol Chem. - 2005. - V. 280. - P. 29346 - 29354.

301. Rodriguez, E. Contractile smooth cell apoptosis early after saphenous vein grafting / E. Rodriguez, E.H. Lambert, M.G. Mango, J.D. Mannion // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - V. 70 (4). - P. 1145 - 1153.

302. Sax, J.K. BID regulation by p53 contributes to chemosensitivity / J. K. Sax, P. Fei, M. E. Murphy et al. // Nat. Cell Biol. - 2002. - V. 4. - P .842 - 849.

303. Sawatzky, D. A. The Involvement of the Apoptosis-Modulating Proteins ERK 1/2, Bcl-xL and Bax in the Resolution of Acute Inflammation in Vivo / D. A. Sawatzky, D. A. Willoughby // Am. J. Path. - 2006. - V. 168 (1). - P. 33-41.

304. Scarpello, J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today / J.H.B. Scarpello // Diabetes. Metab. - 2003. - V. 29 (6). - P. 36 - 43.

305. Schaffer, S.W. Cardioprotective effect of chronic hyperglycemia: effect on hypoxia - induced apoptosis and necrosis / S.W. Schaffer, C.B. Croft, V. Solodushko // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - V. 278 (6). - P. 1948- 1954.

306. Schmidt, M.I. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study / M. I. Schmidt, B.B. Duncan, H. Bang//Diabetes Care. - 2005. - V. 28 (8). - P. 2013 - 2018.

307. Schmidt, M.I. Leptin and incident type 2 diabetes: risk or protection? / M.I. Schmidt, B.B. Duncan, A. Vigo // Diabetologia. - 2006. - V. 49. - P. 2086 -2096.

308. Schoenmaker, M. Evidence of genetic enrichment for exceptional survival using a family approach: the Leiden longevity study / M. Schoenmaker, de

A. J. M. Craen, de P.H.E.M. Meijer, M. Beekman, G.J. Blauw, E. Slagboom, R.G.J. Westendorp // Europ. J. Hum. Genet. - 2006. - V. 14. - P. 79 - 84.

309. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the know and the unknown / T. Scholzen, J. Gerders // J. Coll. Psysiology. - 2000. - V. 182. - P. 311 - 322.

310. Smac, A. Mitochondrial Protein that promotes Cytochrome c- Dependent Caspase Activation by Eliminating IAP Inhibition / A. Smac, C. Du, M. Fang, Y. Li et al. // Cell. - 2000. - V. 102. - P. 33 - 42.

311. Soance, L. Mitochondrial mechanisms of oxidative stress and apoptosis / L. Soance, N. Solenski, G. Fiskum - Handbook of neurochemistry, 2006. - p. 20.

312. Soodini, G. R. Adiponectin and Leptin in Relation to Insulin Sensitivity / G. R. Soodini, O. Hamdy // Metab Syndrome and Rel Disoders. - 2004. - № 2. -P. 114- 123.

313. Spencer, C.P. Is there a menopausal metabolic syndrome? / C.P. Spencer, I.F. Godsland, J.C.Stevenson // Gynecol. Endocrinol. - 1997. - V. 11 (5). - P. 341 - 355.

314. Stein, C. J. The epidemic of obesity / C. J. Stein, G. A. Colditz // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. - P. 2522 - 2525.

315. Stewart, J. Aging and Death in an Organism That Reproduces by Morphologically Symmetric Division / J. Stewart // PLoS Biology. - 2005. -V. 3 (2).-P.45.

316. Sun, G. Serum visfatin concentrations are positively correlated with serum triacylglycerols and down-regulated by overfeeding in healthy young men / G. Sun, J. Bishop // Am. J. Clin. Nutr. - 2007 - V. 85 - P. 399 - 404.

317. The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high risk patients: The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE

Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease

(ONTARGET/TRANSCEND) trials // Am. Heart J.- 2004. - 48:52.

318. Tzou, W.S. Increased subclinical atherosclerosis in young adults with metabolic syndrome: The Bogalusa Heart Study / W.S. Tzou, P.S.Douglas, S.R. Srinivasan et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - V. 46 (3). - P. 457 -463.

319. UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. - 1995. - V. 44. - P. 1249 - 1258.

320. Valensi, P. All in one. Monde Moderne (France) / P. Valensi. - 2004. - P. 71-110, 184-209.

321. Verdecchia, P. Blunted nocturnal fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascular morbid events / P. Verdecchia, G. Schillaci, C. Gatteschi, I. Zampi, M. Battistelli, C. Bartoccini // Circulation. - 1993. - V. 88.-P. 986-992.

322. Verdecchia, P. Altered circadian blood pressure profile and prognosis / P. Verdecchia, G. Schilacci, C. Borgionil // Blood Press. Monit. - 1997. - V. 2. -P. 347-352.

323. Verdecchia, P. Prognostic value of ambulatory blood pressure: current evidence and clinical implications / P. Verdecchia // Hypertension. - 2000. -V. 35(3).-P. 844- 851.

324. Wang, S. TRAIL and apoptosis induction by TNF- family death receptors / S.Wang, W.S. El - Deiry // Oncogene. - 2003. - V. 22. - P. 8628 - 8633.

325. Wang, T. Structure of Nampt / PBEF / visfatin, a mammalian NAD + biosynthetic enzyme //Nat. Struct. Mol. Biol. - 2006. - V. 13. - P. 661 - 662.

326. Watanabe, S. Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients / S. Watanabe, Y. Takeuchi, L. Fukumoto // J. Bone Miner. Metab. - 2003. - V. 21. - P. 166 - 171.

327.Wenger, R.H. Mammalian oxygen sensing, signaling and gene regulation / R. H. Wenger // J. Exp. Biol. - 2000. - V. 203 (8) - P. 1253 - 1263.

328. Wiesner, G. Leptin is Released from the Human Brain: Influence of Adiposity and Gender / G. Wiesner // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999. -V. 84 (7).-P. 2270-2275.

329. Wilson, D.D. McGraw-Hill Manual of Laboratory and Diagnostic Tests / D D. Wilson. - McGraw-Hill Medical, 2007. - 608 p.

330. Wilson, P.W. Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus / P.W. Wilson, R.B. D'Agostino, H. Parise, L. Sullivan, J.B. Meigs // Circulation.- 2005. - V. 112. - P. 3066 - 3072.

331. Wynne, K. Appetite control / K. Wynne, S. Stanley, B. McGowan, S. Bloom//J. Endocrinol.-2005.-V. 184 (2).-P. 291-318.

332. Zhang, Y. / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei, M. Barone, L. Leopold // Nature. - 1994. - V. 372. - P. 425 - 432.

333. Zimmet, P. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic vie / P. Zimmet, J. Shaw, G. Alberti // Diabetic medicine. - 2003. - V. 20 (9). - P. 693 - 702.

г