Влияние телмисартана и амлодипина на показатели адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Петросова, Виктория Герасимовна

• Петросова, Виктория Герасимовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Петросова, Виктория Герасимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ВОСПАЛЕНИЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболический синдром. Экскурс в историю вопроса. Определение. Диагностические критерии

1.2. Распространенность метаболического синдрома

1.3. Роль инсулинорезистентности в патогенезе метаболического синдрома

1.4. Нарушения углеводного обмена на начальных этапах метаболического синдрома

1.5. Нарушения липидного обмена на этапе становления метаболического синдрома

1.6. Механизм возникновения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

1.7. Роль адипокинов в возникновении метаболического синдрома

1.8. Влияние гипотензивных препаратов на основные компоненты метаболического синдрома

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая и лабораторная характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физикальные методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.2.1. Методы иммуноферментного анализа

2.2.3. Инструментальные исследования

2

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели системы цитокинов у больных метаболическим синдромом

3.2. Связь острофазовых показателей и адипонектина с основными компонентами метаболического синдрома

3.3. Влияние терапии телмисартаном и амлодипином на показатели провоспалительного статуса у больных метаболическим синдромом

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

Р-АБ — Р-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальциевых каналов

БРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГИ - гиперинсулинемия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖК - жирные кислоты

ЖТ - жировая ткань

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛЖ - левый желудочек

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОИМ - острый инфаркт миокарда

OHMK - острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бедер

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СПЯ - синдром поликистозных яичников

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

СРБ - С-реактивный белок

IL -6 - интерлейкин-6

IL-10 -интерлейкин-10

IR-HOMA2 - индекс инсулинорезистентности, вычисленный с помощью Homeostasis Model Assessment 2 (НОМА2) calculator (версия 2.2.)

N0 - оксид азота

РРА11-а,у- рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом-ТЪ-Т-хелперы

ТЬЯ - То11-подобные рецепторы ТЫБ-а - фактор некроза опухоли -альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние телмисартана и амлодипина на показатели адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В последнее десятилетие внимание специалистов приковано к метаболическому синдрому (МС) [17, 31]. Актуальность вопроса МС связана с широким распространением и быстрым прогрессированием этого заболевания в мире [1,24]. Количество больных с МС, по данным авторов, составляет 14—35% среди взрослого населения и растет даже среди детей и подростков, причем достоверно чаще встречается у мужчин, чем у женщин [6, 38].

Распространенность МС в два раза превышает распространённость сахарного диабета (СД), и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% [63, 201].

Согласно критериям, принятым в 2009 г. [38, 64], МС является сочетанием абдоминального ожирения (АО), инсулинорезистентности (ИР), гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления. АГ и АО являются наиболее часто встречающимися компонентами МС и значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [37, 125]. Длительно протекающая, неконтролируемая или плохо контролируемая АГ вызывает ухудшение периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину [69] и к относительной гиперинсулинемии и ИР [69, 152].

Сочетание МС и АО, по-видимому, играет критическую роль в клинических последствиях МС и связано с ИР и воспалением [52]. Процесс хронического субклинического воспаления запускается при участии как цитокинов, продуцирующихся адипоцитами - клетками жировой ткани, так и белков острой фазы, вырабатывающихся в печени. Многочисленные клинические и лабораторные исследования доказали связь воспалительных

маркеров и главных составляющих МС. Однако роль компонентов про- и противовоспалительного статуса в патогенезе МС до сих пор не ясна.

АГ часто является одним из первых клинических проявлений МС. Существует мнение, что именно АГ запускает механизм МС [121].

Хотя взаимосвязь между АГ, ИР и гиперинсулинемией при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться, можно предположить, что снижение АД может привести к улучшению остальных показателей, характеризующих МС. Исследование, посвященное изучению влияния гипотензивных препаратов на цитокиновый баланс и метаболические процессы в организме больных МС, поможет понять как механизмы патогенеза, так и возможности патогенетической терапии МС.

Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ. Номер госрегистрации темы диссертации И131111174553.

Цель исследования: оценить влияние БРА (телмисартана) и БКК (амлодипина) на показатели цитокинового профиля и адипонектина в сыворотке крови больных МС.

Задачи исследования:

1. Оценить уровни провоспалительных и противовоспалительных маркеров (цитокинов 1Ь-6 и 1Ь-10), а также гормона адипонектина в сыворотке крови больных МС и у здоровых лиц.

2. Изучить корреляцию показателей воспалительного состояния и уровня цитокинов с клинико-лабораторными показателями, характеризующими основные компоненты МС.

3. Оценить динамику показателей, характеризующих основные составляющие МС, а также провоспалительный статус на фоне гипотензивной монотерапии телмисартаном или амлодипином.

Научная новизна результатов исследования

1. Получена комплексная оценка взаимоотношений между провоспалительным состоянием и основными компонентами метаболического синдрома.

2. Выявлены корреляции между уровнями цитокинов 1Ь-6, 1Ь-10, адипонектина в крови и показателями , характеризующими ИР, АД, ожирение, дислипидемию.

3. Дана клиническая оценка динамики показателей воспалительного статуса и адипонектина на фоне двух видов гипотензивной монотерапии: телмисартаном и амлодипином.

Практическая значимость результатов исследования.

1. Определение цитокинового профиля, белков острой фазы и адипонектина сыворотки крови может использоваться для косвенной оценки степени ИР при МС и контроля адекватности терапевтических вмешательств

2. Показано, что монотерапия телмисартаном благоприятно влияет на хроническое субклиническое воспаление. Выявлено, что антигипертензивная терапия способна снизить ИР, улучшить показатели углеводного обмена.

3. Установлено, что монотерапия амлодипином не имеет неблагоприятных метаболических эффектов.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс. Итоговые материалы диссертационного исследования используются в работе кардиологических отделений Республиканской клинической больницы МЗ РД (г. Махачкала), о чём имеются акты внедрения. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам 6 курса и клиническим ординаторам на кафедре госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор самостоятельно проводила обследование пациентов, разработку и ведение медицинской документации, индивидуальных карт обследования пациентов, включая лабораторные исследования, обобщила полученные результаты, использовала статистические методы исследования, в том числе дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализы.

Основные положения, выносимые на защиту: 1.Изучение цитокинового профиля, белков острой фазы и адипонектина у больных МС на основе исследования 1Ь-6, 1Ь-10, СРБ, фибриногена и адипонектина в сыворотке крови представляет новую информацию о роли воспаления в развитии ИР, патогенетической основы МС.

2.Сывороточные показатели 1Ь-6,1Ь-10, СРБ, фибриногена и адипонектина имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными характеристиками больных МС, что служит предпосылкой для их практического использования для оценки индивидуального риска и определения тактики лечения МС с учетом влияния на воспалительный статус.

3.Гипотензивная терапия АГ при МС телмисартаном является патогенетически обоснованной, поскольку данный препарат оказывает не только гипотензивное, но и противовоспалительное действие.

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ 28 декабря 2013 г. (протокол № 21). Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного медицинского общества терапевтов и 90-летию его основателя профессора Х.Э.Гаджиева (Махачкала, 2010); заседании Дагестанского научного медицинского общества терапевтов (Махачкала, 2012); V республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы липидологии и ассоциированных метаболических заболеваний» (Махачкала, 2012); Региональной научно-практической конференции «Молодые ученые -

медицине», посвященной 80-летию Дагестанской государственной медицинской академии (Махачкала, 2012); III Научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (Владикавказ, 2013) УИ-й Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии в практике интерниста» (Махачкала, 2014); Республиканской научно-практической конференции «Инновации в образовании и медицине» (Махачкала, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ («Известия Дагестанского государственного педагогического университета». 2012, №3, с. 82-88; «Медицинский вестник Северного Кавказа», 2013, №1, с. 85-86.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трёх глав с описанием результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 54 отечественных и 163 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 23 рисунками.

ГЛАВА I. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ЕГО СВЯЗЬ С ВОСПАЛЕНИЕМ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л.Метаболический синдром. Экскурс в историю вопроса. Определение. Диагностические критерии.

В последние годы пристальное внимание привлекает к себе распространенность МС, его вклад в развитие ССО, методы терапевтического воздействия на патологические процессы, происходящие в организме. Одним из первых ученых, обративших внимание на связь АГ и нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена был Г.Ф. Ланг. Еще в 1922 году он отметил в своих наблюдениях: «Считается, что гипертония чаще наблюдается у людей крепких, полнокровных, склонных к ожирению и подагре, отличающихся повышенной психической и нервной возбудимостью, обильно питающихся богатой белками (мясной) пищей и злоупотребляющих алкоголем» [26]. Спустя год шведский врач Е. Kylin в 1923 г. описал синдром, названный им "гипертензия—гипергликемия— гиперурикемия" [142].

Последователи Г.Ф. Ланга А.Л. Мясников и Д.Л. Гротель [36] также отмечали увеличение уровней мочевой кислоты и холестерина в сыворотке крови больных, страдающих гипертонической болезнью.

В 40-50-х годах XX века были предприняты начальные попытки определить, а затем связать воедино звенья патогенеза заболевания, названного впоследствии МС. В 1947 году связь андроидного ожирения с СД типа 2, ишемической болезнью сердца (ИБС) и подагрой привлекла внимание французского ученого J. Vague. Он первым отметил влияние топографии жировой ткани в организме на развитие патологических процессов, связанных с ожирением [202].

Исследования последующих лет подтвердили тот факт, что увеличение массы жировой ткани в организме часто сочетается с нарушением обменных процессов и такими патологическими состояниями как АГ, СД типа 2 и атеросклероз. В 1948 г. Е.М.Тареев писал:

"Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза - холестерином, мочевой кислотой..." [45].

В 1966 году J. Camus указал на связь СД типа 2, подагры и гиперлипидемии и назвал это сочетание метаболическим трисиндромом (trisyndrome metabolique) [78].

Через несколько лет появились первые гипотезы, объясняющие роль инсулина в развитии как атеросклероза, так и связанных с ним процессов. Одним из первых ученых, выдвинувших свои предположения о месте инсулина в метаболических процессах, был T. Smith, который выпустил монографию «Инсулин и атерома» [193].

В 1981 году гипотезы оформились в классическую теорию о метаболическом синдроме (Das metabolische syndrom): ученые M. Hanefeld и W. Leonardt включили в состав МС СД типа 2, АГ, ожирение, подагру и гиперлипидемию [108].

Наличие ИР при этом процессе было впервые доказано американским ученым De Fronzo, который в 1979 году применил эугликемический кламп-метод in vivo [89].

Но только в 1988 году G. Reaven (США), основываясь на патогенезе метаболических нарушений, предложил считать ИР основным звеном МС, назвав его «синдромом X» [180].

Термин «синдром инсулинорезистенстности» был предложен в 1991

году R. De Fronzo и S. Haffner. Различные сочетания нарушения обменных

процессов и заболеваний, связанных с ними, получали разнообразные

наименования -метаболический трисиндром (Camus J., 1966) [78], синдром

"изобилия" (Mehnert H.,1968) [156], «смертельный квартет» (KaplanN., 1989)

[126] . синдром "хорошей жизни" ("good life" syndrome) (Regenauer A.,1998)

[181]. При этом все исследователи отмечали существование связей между

метаболическими изменениями и увеличение риска развития ИБС, СД типа 2

13

и подагры у исследуемых пациентов [85, 93, 144, 159]. Поэтому в итоге каскад метаболических нарушений стал именоваться МС.

В настоящее время к МС отнесены такие нарушения как гиперурикемия, гиперфибриногенемия, микроальбуминурия, синдром поликистозных яичников (СПЯ), гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), неалкогольная жировая болезнь печени и синдром обструктивного апноэ во сне.

В 2005 году Международная федерация диабета дала новое определение МС, согласно которому МС является сочетанием АО, ИР, гипергликемии, дислипидемии, АГ, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления [195].

В 2009 г. был создан международный консенсус по определению и критериям диагностики МС. В октябре 2009 г. во время XX Всемирного конгресса по СД была представлена новая редакция рекомендаций по МС, где АО является основным критерием диагностики: АО (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин для европейцев); высокое АД: САД>130 или ДАД>85 мм рт.ст. или лечение АГ; повышение уровня триглицеридов (ТГ) (> 1,7 ммоль/л) или специфическое лечение дислипидемии; снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) (< 1,03 ммоль/л у мужчин; < 1,29 ммоль/л у женщин); гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак >5,6 ммоль/л) [64].

^.Распространенность МС.

МС имеет важное клиническое значение, потому что сочетание нарушения обменных процессов и патологических состояний, связанных с ними увеличивает развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые, согласно сведениям ВОЗ, занимают главное место среди причин смертности населения развитых стран [9, 42]. 30% всех смертей приходится на ССЗ, которые уносят до 17, 5 млн. жизней в год. В Европе почти половина всех смертей вызывается ССЗ. Но самая высокая

смертность от ССЗ регистрируется в России и составляет 903 случая на 100 тыс. человек [24]. Важнейшим фактором риска ССЗ является ожирение. Распространенность избыточной массы тела и АО настолько велика, что приобрела характер неинфекционной эпидемии [63, 91].

По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2005-2006 годах, 1,6 млрд. человек на планете имеют избыточную массу тела и >400 млн. ожирение. По прогнозу экспертов ВОЗ, в ближайшие 20 лет ожидается увеличение числа пациентов с ожирением на 50 % [63, 201]. Распространенность ожирения в Европе среди мужчин составляет 10-25%, среди женщин - 10-30% случаев. За последние 10 лет встречаемость ожирения выросла на >40% в большинстве стран Европейского союза [24].

Наиболее опасным является центральный тип ожирения с отложением жира в абдоминальной области. Висцеральное ожирение, АГ и нарушение углеводного и липидного обмена часто сочетаются между собой, что позволяет выделить их в отдельный синдром - МС. Выделение МС имеет большую клиническую значимость: это состояние, во-первых, поддается коррекции при своевременном выявлении, а во-вторых, предшествует развитию тяжелых заболеваний, являющихся основными причинами смертности - СД типа 2 и атеросклероза [34, 39, 70, 107]. Эксперты ВОЗ так оценили ситуацию: "Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространенность метаболического синдрома в два раза превышает распространённость СД и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%"[216].

Распространенность МС в общей популяции довольно высока и колеблется от 14 до 24%, среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе - составляет 50%, а при СД типа 2 - 80% [56, 70, 71].

Одним из важных аргументов в изучении МС является его вклад в развитие ССО. Согласно данным скандинавского исследования Киорю

Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, длившегося 11 лет, среди больных с МС риск развития ИБС в 3-4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза и все причины смерти в 2 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений [143]. В проспективном исследовании Botnia study была показана роль отдельных факторов риска и МС в развитии ССЗ, обусловленных атеросклерозом [115]. Так, у пациентов с МС риск развития ИБС, инфаркта миокарда и мозгового инсульта оказался в два раза выше по сравнению с отдельными факторами риска (они же являются компонентами МС).

АГ и АО являются наиболее часто встречаемыми компонентами МС. У 50 % пациентов с МС выявлено сочетание АГ, АО и низкого уровня ХС ЛВП [48].

Сердечно-сосудистая заболеваемость в Российской Федерации остается достаточно высокой, увеличивается частота инфарктов миокарда и инсультов у лиц среднего трудоспособного возраста, в патогенезе которых инициальную роль играет АГ [37, 52].

Кроме того, чаще регистрируется сочетание АГ и МС, что значительно повышает риск развития ССО [8, 48, 125, 153].

В октябре 2008 г. опубликовано положение Европейского общества АГ о месте МС при АГ. В нем заявлено, что МС значительно повышает риск кардиоваскулярных и почечных осложнений. Это связано как с большей распространенностью классических и новых факторов риска, так и с более ранним появлением признаков субклинического поражения сердца и почек [14,119].

1.3. Роль ИР в патогенезе МС.

Вопрос о главной причине МС и по сей день вызывает оживленные споры в научном мире. Одно из самих вероятных предположений - то, что малоподвижный образ жизни и пища с высоким содержанием углеводов, сочетаясь с генетической предрасположенностью к ИР и ожирению, ведет к тканевой ИР. Естественной реакцией организма на тканевую ИР является

компенсаторная гиперинсулинемия, в свою очередь влекущая за собой НТГ и формирование МС [96].

Концентрация глюкозы в сыворотке крови постоянно должна поддерживаться на определенном уровне, поскольку именно глюкоза является важным энергетическим субстратом, принимающим участие во многих обменных процессах - синтезе липидов, аминокислот, гликопротеинов и гликолипидов. Поэтому не должно быть резких скачков уровней глюкозы в сыворотке крови. На начальной ступени развития МС регистрируются перепады уровней глюкозы в сыворотке крови: концентрация глюкозы резко повышается сразу же после еды и резко снижается как спустя некоторое время после приема пищи, так и натощак. После манифестации МС наблюдается постоянное повышение концентрации глюкозы сыворотки крови натощак, т.е. на этой ступени развития МС рассматривается как стадия преддиабета.

В норме через полчаса после приема пищи концентрация глюкозы в сыворотке крови начинает повышаться. Гипергликемия способствует усиленному метаболизму глюкозы: запускается синтез маннозы из глюкозы. Повышение уровня маннозы в сыворотке крови стимулирует выведение инсулина из р-клеток поджелудочной железы. Инсулин является участником процесса трансформации глюкозы в гликоген как в мышечных тканях, так и в клетках печени. В итоге на 60-й минуте концентрация глюкозы в сыворотке крови уменьшается, приближаясь к нормальным значениям [96, 147].

При голодании уровень глюкозы продолжает снижаться и опускается ниже нормы. В это время из Р-клеток поджелудочной железы начинает выводиться глюкагон. Глюкагон попадает в клетки печени и мышц, расщепляет гликоген до глюкозы и способствует выведению глюкозы в кровь [184].

У больных ожирением обменные процессы резко отличаются от метаболизма здоровых людей. Через 20-30 минут после приема пищи у тучных людей повышается концентрация глюкозы в сыворотке крови, что

способствует ускоренному метаболизму и синтезу маннозы. Повышение уровня маннозы в сыворотке крови приводит к выведению инсулина из Р-клеток поджелудочной железы в кровь и переносу инсулина к тканям печени и мышц. Но, поскольку рецепторы клеток печени и мышечных тканей патологически изменены, создается преграда для превращения глюкозы в гликоген. Поэтому концентрация глюкозы в крови продолжает повышаться, а к 60-й минуте ее уровень уже превышает нормальные значения. Во избежание гипергликемии реализуется механизм метаболизма глюкозы в жирные кислоты. В дальнейшем происходит синтез жира и накопление его в жировых клетках. В подавляющем большинстве случаев отложение липидов наблюдается из-за питания, богатого углеводами, а не жирами. Процесс отложения жира в клетках - не что иное, как накопление глюкозы в качестве депо из-за нарушения рецепции инсулина. Измененные рецепторы клеток печени и мышц, не способные вступить во взаимодействие с инсулином, являются причиной гиперинсулинемии. Инсулин переносится с кровью к клеткам печени, мышечной ткани, но не может вступить во взаимодействие с измененными рецепторами клеток печени, мышечной ткани. В результате этого избыток глюкозы в крови не может превратиться в гликоген. Поэтому повышение содержания глюкозы в крови при ожирении продолжается, и к 60-й минуте оно достигает уже больших, чем в норме, значений. Чтобы не возникало гипергликемии, глюкоза метаболизируется в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жира и отложением его в жировых клетках [6, 92].

В 90% случаев излишки жира образуются из-за избыточного поступления углеводов, а не из-за употребления жира [47].

Отложение жира в клетках организма - это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека. Нарушение рецепции инсулина в мышечных клетках и клетках печени приводит к развитию гиперинсулинизма.

У больных ожирением формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинзависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину [47], нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану, а также внутриклеточного ее метаболизма из-за избыточного содержания в клетках цитозольного кальция или пониженного содержания магния, уменьшения мышечного кровотока [15].

В качестве основных причин ИР могут быть: гормональные и метаболические факторы, аутоиммунизация с выработкой антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, изменение молекулы инсулина, изменение структуры рецепторов к инсулину. Существует ряд заболеваний и состояний, при которых возможно снижение числа рецепторов к инсулину (ожирение, акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга, СД типа 2, прием глюкокортикоидов и др.). При СД типа 2 уменьшается не только количество рецепторов к инсулину, но и число транспортеров глюкозы. Считается, что ИР связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием АГ, других заболеваний сердечно-сосудистой системы и т.д. Наиболее выражена ИР в скелетных мышцах, и физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину [47].

Поэтому клетки, для функционирования которых необходимо присутствие инсулина, сигнализируют о недостатке инсулина через центральные механизмы и инсулин начинает вырабатываться в больших количествах. Возникает синдром «X» - гиперинсулинизм. При синдроме «X» количество инсулина в крови больного ожирением может повышаться в десятки раз. Это позволяет утверждать, что нарушение рецепции инсулина у больных ожирением связано с нарушением углеводного обмена в организме [33].

1.4. Нарушения углеводного обмена на начальных этапах МС.

Роль инсулина в регуляции обмена веществ выходит за рамки регуляции уровня глюкозы в крови. В мышечных клетках инсулин активизирует синтез гликогена. В жировой ткани инсулин, с одной стороны, стимулирует образование жиров - в норме ЗСМЮ% поглощенной глюкозы превращается в жир. С другой стороны, инсулин является мощным блокатором распада жиров. Жировая ткань - одна из самых инсулин-чувствительных тканей. В мышцах инсулин способствует переходу аминокислот в клетки. Инсулин стимулирует синтез белков и препятствует их распаду, активизирует синтез АТФ, ДНК и РНК и таким образом стимулирует размножение клеток. Он способствует увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия [47].

В целом действие инсулина направлено на накопление организмом энергии и структурных материалов. Действию инсулина противостоят такие гормоны, как глюкагон, кортизол, адреналин.

ИР развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени. В жировой ткани ИР развивается только на фоне накопления большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира в адипоцитах и увеличения их размеров, сопровождающееся уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности [6]. Уже после 30 лет клетки начинают терять чувствительность к инсулину [1]. Наличие ИР жировой ткани способствует гиперинсулинемии, необходимой для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину. Возникшая гиперинсулинемия длительное время поддерживает нормогликемию [33].

С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения [49].

Развивается порочный круг: ИР - гиперинсулинемия (способствующая ожирению за счет подавления распада жиров) - ожирение -ИР и т.д. [33,49].

Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат (3-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ [49]. .Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, ГИ и других метаболических нарушений [92].

Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты (СЖК) непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации СЖК подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной ИР. По последним данным, ИР выявляется задолго (минимум за 15 лет) до появления клиники СД. Гипергликемия натощак, гиперинсулинемия, нарушение инсулинового ответа, ИР, дислипидемия, АО, АГ, макроангиопатия, микроальбуминурия, протеинурия и ретинопатия появляются задолго до клиники и установления диагноза СД типа 2 [40].

Ряд исследований свидетельствует о развитии МС вследствие длительного течения АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР [49].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петросова, Виктория Герасимовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барбараш О. Л., Авраменко О. Е., Осокина А. В., Сумин А. Н., Веремеев А. В. Роль провоспалительных факторов в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2012. №4. С.39-45.

2. Беспалова И.Д. Лептин как индуктор воспаления и окислительного стресса при метаболическом синдроме// Бюллетень сибирской медицины. 2014. Т. 13. № 1.С. 20-26.

3. Боднар П. Н., Михальчишин Г. П., Комисаренко Ю. И., Приступюк А. М. Эндокринология / Под ред. П. Н. Боднара. — Винница: Нова книга, 2007. — 344 с.

4. Булатова H.A., Щёкотова А.П., Карлышева К.Н. Особенности окислительного стресса при метаболическом синдроме с жировым поражением печени // Современные проблемы науки и образования. 2014. № 2. С. 307.

5. Булатова И.А., Щёкотова А.П., Карлышева К.Н., Шулькина С.Г., Калугина Е.А. Лептин, провоспалительные цитокины и функциональные печеночные тесты при метаболическом синдроме в сочетании с жировым поражением печени// Пермский медицинский журнал. 2014. Т. 31. № 2. С. 86-91.

6. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9. № 2. С. 56-62.

7. Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Ott A.B., Гриценко О.В., Шенкова H.H. Альтернативный способ оценки висцерального ожирения при диагностике метаболического синдрома // Российский кардиологический журнал. 2014. № 3 (107). С. 82-86.

8. Гургенян C.B., Ватинян С.Х., Зелвеян П.А. Метаболический синдром и ишемическая болезнь сердца/ЛГерапевтический архив. 2014. Т. 86. № 3. С. 106-110.

9. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. Ф. Эндокринология. — М.: Гэотар-Медиа, 2007. — 432 с.

10. Дедов И.И., Шестакова М.В Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 343 с.

11. Деллес К., Раф У., Мимиран А. и др. Влияние телмисартана и рамиприла на адипонектин и артериальное давление у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Здоров'я Украши. 2009. № 18. С. 14-15.

12. Догадин С. А., Екимова М. В., Боева JI. Н., Чапышева JI. А. Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции энергетического обмена // Сибирское медицинское обозрение. 2010. № 6. С. 3-7.

13. Донцов A.B. Маркеры субклинического воспаления при метаболическом синдроме и ишемической болезни сердца // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2014. Т. 25. № 4 (175). С. 62-64.

14. Жернакова Ю.В., Шарипова Г.Х., Чазова И.Е. Риск поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с разным числом компонентов метаболического синдрома// Системные гипертензии. 2014. Т. 11. № 1. С. 40-44.

15. Зимин Ю. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения // Терапевтический архив. 1998. №10. С. 15-20.

16. Караченцев Ю. И., Горшунская М. Ю., Артаментова JI. А. и др. Значение однонуклеотидных полиморфизмов +45 T/G гена адипонектина

(ADIPOQ) в формировании риска сахарного диабета 2 типа // Пробл. ендокринно'1 патологи. 2010. № 4. С. 5-13.

17. Каримова A.M. Состояние некоторых компонентов воспалительного статуса у больных метаболическим синдромом. Дисс. ... к. м. н. Махачкала

2008, 131 с.

18. Каримова A.M. К вопросу о провоспалительном статусе при метаболическом синдроме. / A.M. Каримова, А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев, Д.А. Омарова, A.A. Ахлакова // Сборник научных трудов Дагестанской государственной медицинской академии. - Махачкала. - 2007. - С. 274-276.

19. Каримова A.M. Корреляция уровня фактора некроза опухоли-а в сыворотке больных с основными компонентами метаболического синдрома. /A.M. Каримова// Тезисы докладов 58-й научной конференции молодых ученых и студентов. - Махачкала. - 2007. - С. 142-143.

20. Кузьмина Е.Р., Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Активность маркеров воспаления у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом под влиянием антигипертензивной терапии // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2014. № 2 (16). С. 39-40. (срб снижается)

21. Кобалава Ж. Д., Виллевальде С. В., Исикова X. В. Роль адипонектина в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. —

2009. —№ 1. —С. 51-58.

22. Ковальова О. М., Ащеулова Т. В., Амбросова Т. М. Адипонектин та лептин як шсулшосенситайзери // Практична анполопя. — 2009, № 9-10. — С. 12-16.

23. Колберг Б. Жировая ткань как эндокринный орган //Пробл. ендокринно! патолоп*!. — 2009. — 55, № 1. — С. 38^44.

24. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение [Электронный ресурс] / H. М. Ахмеджанов [и др.] // Consiliummedicum. - 2010. -N 5.

25. Кремнева Л.В., Абатурова О.В., Шалаев C.B. Особенности антигипертензивной терапии у больных метаболическим синдромом // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. Т. 10. № 2. С. 212-219.

26. Ланг Г.Ф., "О гипертонии", 1922

27. Мамедов M. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией. Дисс. ...к. м. н. Москва 1997

28. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Метаболический синдром в России: распространенность, клинические особенности и лечение Под редакцией академика РАМН Оганова Р.Г.. Москва, ФГУП Издательство "Известия" 2011, 160 с.

29. Маммаев С.Н. К вопросу о содержании лептина в сыворотке крови у больных с неалкогольной жировой болезнью печени при метаболическом синдроме. / С.Н. Маммаев, A.M. Каримова, А.Ш. Хасаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Прил. 27 «Материалы XIII Российской конференции «Гепатология сегодня». - Москва. - 2008. - T. XVIII, № 1. - С. 71.

30. Маммаев С.Н.. Некоторые аспекты нейроэндокринных и иммунных нарушений при абдоминальном ожирении. / С.Н. Маммаев, A.M. Каримова, А.Ш. Хасаев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - №1. - С. 29-34

31. Маммаев С.Н. Сравнительная оценка влияния гипотензивной терапии лизиноприлом и бисопрололом на провоспалительное состояние и основные метаболические показатели у больных с метаболическим синдромом. / С.Н.

Маммаев, A.M. Каримова, А.Щ. Хасаев // Российские медицинские вести. -2008. -№3.- С. 54-61.

32. Метаболический синдром / Под ред. Г. Е. Ройтберга. — М.: Медпресс-информ., 2007. — 224 с.

33. Метаболический синдром: актуальные проблемы современности, роль рационального питания в его коррекции. Unicity Eurasia.

34. Мычка В.Б. Метаболический синдром - современные позиции лечения (в рамках клинических рекомендаций Российского научного общества терапевтов) (часть 1) //Врач скорой помощи. 2014. № 1. С. 44-57.

35. Мычка В.Б., Блинова Н.В., Чазова И.Е. // Эффективная антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом.-Системные гипертензии .-2010.-№3.-с.67-71)

36. Мясников A.JL, Гротэль Д.Л. "О содержании в крови холестерина и мочевой кислоты в связи с конституцией и болезнями обмена", 1926

37. Оганов Р.Г., Галкин В.А., Масленникова Г.Я. Артериальная гипертония - проблема поликлиническая. Тер. арх. 2006; 1: 6-9.

38. Оганов, Р.Г. Национальные клинические рекомендации / Р.Г. Оганов, М.Н. Мамедов. - М.: Силицея-Полиграф, 2009. - 528 с.

39. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Врач. 2001; 7: 3-6.

40. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001;7(3):6 - 10.

41. Потемкина, Р.А. Руководство по проведению изучения поведенческих факторов риска неинфекцнонных заболеваний / Р.А. Потемкина н др. // М,: ПНИЦ ПМ, 2002, 27 с.

42. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпрес-информ, 2007. 224 с.

43. Соколов А.В., Садыкова В.З. Основные группы препаратов, используемых для медикаментозной терапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме в условиях реальной клинической практики // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2014. Т. 4. № 5. С. 797.

44. Танянский Д. А., Фирова Э. М., Шаталина JI. В., Денисенко А. Д. Адипонектин: снижение содержания при метаболическом синдроме и независимая связь с гипертриглицеридемией // Кардиология. — 2008. — № 12. - С. 20-25.

45. Тареев Е.М. «Гипертоническая болезнь», М. 1948 г.

46. Титов В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома// Клиническая медицина. 2014. Т. 92. № 4. С. 20-29.

47. Титов В.Н. Этиологические факторы и патогенез резистентности к инсулину: инсулин, жирные кислоты, глюкоза и митохондрии. Клинико-лабораторный консилиум. 2012. № 2 (42). С. 23-32.

48. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Кардиоваск. тер. и проф. 2003; 3: 32-7.

49. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Consilium medicum 2002. T.l 1. С. 587 - 590.

50. Чазова И.Е., Фомин В.В. Рекомендации европейского общества по артериальной гипертензии версии 2009 года: что изменилось? Клиническая нефрология. 2010. Т. 4. С. 19-25.

51. Чубриева С. Ю., Глухов Н. В., Зайчик А. М. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) // Вестник Санкт-Петербургского ун-та. —2008. —Сер. 11, вып. 1. —С. 32-43.

52. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показателей ожидаемой продолжительности жизни населения России. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1999.

53. Шварц В. Жировая ткань как орган иммунной системы // Цитокины и воспаление. — 2009. — № 4. — С. 25-31.

54. Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Щикота A.M., Задионченко B.C., Варенцов С.И. Комбинация телмисартана и амлодипина в лечении артериальной гипертонии//

Системные гипертензии. 2014. Т. 11. № 1. С. 64-72.

55. Abbasi F, Chu J W, Lamendola С, et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes. 2004; 53: 585 -590.

56. Abstracts book of I International Congress on «Prediabetes» and the Metabolic Syndrome.Berlin, 2005 (13-16 April).

57. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T. et al. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 2003. — 16.—P. 72-75.

58. Adamia N., Virsaladze D., Charkviani N. et al. Effect of metformin therapy on plasma adiponectin and leptin levels in obese and insulin resistant postmenopausal females with type 2 diabetes // Georgian Med. News. — 2007. — 145. —P. 52-55.

59. Ahima, R.S., Lazar M.A. Adipokines and the peripheral and neural control of energy balance. Molecular Endocrinology. First published ahead of print January 17, 2008 as doi:10.1210/me.2007-0529.

60. Akira S, Taga T, Kishimoto T: Interleukin-6 in biologie and medicine. // Adv. Immunol. - 1993. - V. 54. - P. 1 - 78.

61. Al-Dokhi L.M. // Saudi. Med. J. 2009. Vol. 30, № 9. P. 1123-1132.

62. Al-Khalili L, Bouzakri K, Glund S, et al. Signaling specificity of interleukin-6 action on glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. // Mol. Endocrinol.

2006. -V. 20.-P. 3364-3375.

63. Alberti K.G., Zimmet P, Shaw J. // Diabet. Med. 2006. Vol. 23, № 5. P.469-480.

64. Alberti K.G., Eckel R.N., Grundi S.M., Zimmet P.Z. Fruchart J-C., Smith S.C. Harmonizing the Metabolic syndrome. Circulation. 2009; 120: 1640-1645.

65. Alexandraki K. et al. // Annals of the New York Academy of Sciences.2006. Vol. 1084. P. 89-117. Am J Physiol 1997;272:1071-1079

66. Anderson E. A., Mark A. L. The vasodilator action of insulin: inmlication for the insulin hypothesis of hypertension. Hypertension 1993; 21:136-141.

67. Andreozzi F, Laratta E, Cardellini M, et al. Plasma interleukin-6 levels are independently associated with insulin secretion in a cohort of Italian-Caucasian nondiabetic subjects. // Diabetes. - 2006. - V. 55. - P. 2021-2024

68. Arita J., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxal decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999;257:79-83 .

69. Arcaro G., Cretti A., Balzano S. et al. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms // Circulation. — 2002. — 105. — 576-82.

70. Balkau B, Vernay M, Mhamdi M, Novak M, Eschwege E. The French D.E.S.I.R. study. The incidence and persistence of the NCEP (National Cholesterol Education Program) metabolic syndrome. The French D.E.S.I.R. study. Diabetes Metab. 2003 Nov; 29(5):526-32.

71. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K. et al.Frequence of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab. 2002 Nov; 28(5): 364-376.

72. Bastard J.P. et al. // Eur. Cytokine Netw. 2006. Vol. 17, № 1. P. 4-12.

73. Benson S. C., Pershadsingh H. A., Ho C. I. et al.Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity // Hypertension. — 2004. — 43, № 5. — 993-1002.

74. Bjursell, M., Ahnmark A., Bohlooly-Y. M. et al. Opposing effects of adiponectin receptors 1 and 2 on energy metabolism. Diabetes, 2007, 56:583-593.

75. Brikos C, O'Neill LA. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol. 2008, V. 183. P. 21-50.

76. Caballero A.E., Delgado A., Aguilar-Salinas C.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. - V.89, N 8. — P. 3943-3948.

77. Cannon B., Nedergaard J. // Physiol. Rev. 2004. Vol. 84, № 1. P.277.

78. Camus JP. Gout, diabetes, hyperlipemia: a metabolic trisyndrome. Rev RhumMal Osteoartic. 1966 Jan-Feb;33(l): 10-4

79. Cassidy A., Skidmore P., Rimm E. B. et al. Plasma adiponectin concentrations are associated with body composition and plant-based dietary factors in female twins // J. Nutr. — 2009. — 139, № 2. — P. 353-358.

80. Ceddia RB, Somwar R., Maida A. et al. Globular adiponectin increases GLUT4 translocation and glucose uptake but reduces glycogen synthesis in rat skeletal muscle cells. Diabetologia. 2005;48:132-139.

81. Chow W.-S., Cheung B. M. Y., Tso A. W. K. et al.Hypoadiponectinemia as a predictor for the development of hypertension: a 5-year prospective study // Hypertension. — 2007. — 49. — P. 1455-1461.

82. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPARgammaactivating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. — 2005. — 46, № 1. —P. 137-143.

83. Cnop M, Havel P J, Utzschneider K M, et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia. 2003; 46: 459 - 469.

84. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates nitric oxide production in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003;278:45021-45026.

85. Christlieb AR, Krolewski AS, Warram JH, Soeldner JS. Is insulin the link between hypertension and obesity? Hypertension. 1985 Nov-Dec;7(6 Pt 2):II54-7.

86. Coppack S.W. // Proceedings of the Nutrition Society. 2001. Vol. 60, №3. P. 349-356.

87. Dahlöf B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992;5:95-110.

88. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular tvtnts with an antihypertensive regimen of amlodipine adding Perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Presure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multycentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

89. DeFronzo R.A., Tobin J.D., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214-E223

90. Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trujillo ME, et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. // Infect. Immun. - 2007. - V. 75. - P. 1066-1078.

91. Eckel R.H. etal. //Lancet. 2005. Vol. 365. P. 1415-1428.

92. Felber J. P. et al. Insulin and blood pressure in the obesity. Diabetologia 1995;1220-1228

93. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med. 1987 Aug 6;317(6):350-7.

94. Festa A., D'Agostino R.Jr, Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) //Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 42-47.

95. Festuccia W. Т., Oztezcan S., Laplante M. et al. Peroxisome proli ferator-activated receptor-y-mediated positive energy balance in the rat is associated with reduced sympathetic drive to adipose tissues and thyroid status // Endocrinology. — 2008. — 149, №5. —P. 2121-2130.

96. Ford A. Metabolic syndrome. Всемирные новости 2002.

97. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P. 356-359.

98. Freubis J, Tsao T S, Javorshi S, et al. Proteolytic clevage product of 30kDa adipocyte-complement related protein increases fatty acid oxydation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2005 - 2010.

99. Foley J.E. Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1992; 15: 773-784.

100. Fujimoto M., Masuzaki H., Tanaka T. et al. An angiotensin II ATI receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes //FEBS Lett. — 2004. — 576, № 3. — P. 492^197.

101. Fu Y., Luo N., Klein RL, Garvey WT. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation. J Lipid Res. 2005;46:1369-1379.

102. Furuhashi M., Ura N., Hishiura K. et al. Blockade of reninangiotensin system increases adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Hypertension. 2003;42:76-81

103. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. — 2007. — 3. — P. 191205.

104. Garg A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. - V.89, N 9. — P. 42064210.

105. Ginsberg H.N. Review: efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 383-392.

106. Gustafsson S., Lind L., Zethelius B. et al. Adiponectin and cardiac geometry and function in elderly: results from two community-based cohort studies // Eur. J. Endocrinol. — 2010. — 162, № 3. — P. 543-550.

107. Hanefeld M., Kohler C. The metabolic syndrome and its epidemiologic dimencions in historical perspective. Z Arztl Fortbild Qualitatssich.2002; 96(3): 183-8.

108. Hanefeld M., Leonardt W. Das metabolische Syndrom. Dtsch Gerundheitwesen 1981;36:545-551.

109. Hansel B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 4963.

110. Hattori Y., Suzuki M., Hattori K., Kasai K. Globular adiponectin upregulates nitric oxide production in vascular endothelial cells. Diabetologia. 2003;46:1543-1549.

111. Hotamisligil G.S. //Nature. 2006. Vol. 444, № 7121. P. 860-867.

112. Hotta K, Funahashi T, Bodkin N L, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression of type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes. 2001; 50: 1126- 1133.

113. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000;20:1595-1599.

114. Ishikawa S.I., Kayaba K., Gotoh T. et al. Metabolic syndrome and C-reactive protein in the general population (JMS Cohort Study) // Circ. Res. — 2007. — Vol. 27. — P. 26-31.

115. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular mortality and mortality associated with the metabolic syndrome// Diabetes Care.— 2001.— 24(4). — 683-9.

116. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K. et al.Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension // Hypertension. — 2004. — 43. — P. 1318-1323.

117. Janke J., Schupp M., Engeli S. et al. Angiotensin type 1 receptor antagonists induce human in-vitro adipogenesis through peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation // J. Hypertens. — 2006. — 24, № 9. — P. 1809-1816.

118. J Hypertens 2006; 24: 193-200.

119. J. Hypertens. — 2008.— Vol. 26. — P. 1891-1900

120. Jennings GL, Wong J. Reversibility of left ventricular hypertrophy and malfunction by antihypertensive treatment. In: Hansson L, Birkenhager WH, eds. Handbook of hypertension, Vol 18:assessment of hypertensive organ damage. Amsterdam: Elsevier Science BV, 1997: 184-223.

121. Julius S, Gudbrandsson T, Jamerson K et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertens 1991; 9: 983-6.

122. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev 26:439-451,2005.

123. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and metabolic syndrome. J Clin Invest. 2006;116:1784-1792.

124. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, Yamagishi S. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25 (1): 416

125. Kannel WB. Risk stratificationin hypertension: new insight from Framingham Study. Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl. 1): 53-S10.

126. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med, 1989, 149:1514-1520

127. Karbowska A., Boratynska M., Klinger M. // Postepy Hig. Med. Dosw. 2009. Vol. 63. P. 485-491.

128. Kazumi T., Kawaguchi A., Sakai K. et al. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care. 2002;25:971-976.

129. Kern P A, Di Gregorio G B, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insulin resistence, and tumor necrose factor - a expression. Diabetes. 2003; 52: 1779 - 1785.

130. Kim, J.Y., van de Wall E., Laplante M. et al. Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue. J Clin Invest, 2007, 117:2621-2637.

131. Kintscher U., Bramlage P., Paar W. D. et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: A sub analysis of the treat to target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients // Cardiovasc. Diabetol. — 2007. — 6. — P. 12

132. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S. et al. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. Cli Res 2004;94:27-31.

133. Koh K., Han S., Ahn J. et al. Amlodipine improves endothelial function and metabolic parameters in patients with hypertension // Internat. J. Cardiol. — 2008.

— 133, № 1. —P. 23-31.

134. Koh K. K., Quon M. J, Han S. H. et al. Simvastatin improves flow-mediated dilation but reduces adiponectin levels and insulin sensitivity in hypercholesterolemic patients // Diabetes Care. — 2008. — 31, № 4. — P. 776782.

135. Koh K., Quon M., Han S. et al. Vascular and metabolic effects of combined therapy whith ramipril and simvastatin in patients with type 2 diabetes // Hypertension. — 2005. — 45. — P. 1088-1093.

136. Koh K., Han S., Ahn J. et al. Amlodipine improves endothelial function and metabolic parameters in patients with hypertension // Internat. J. Cardiol. — 2008.

— 133, № 1. —P. 23-31.

137. Kriketos A. D., Gan S. K., Poynten A. M. et al. Exercise increases adiponectin levels and insulin sensitivity in humans // Diabetes Care. — 2004. — 27, №2. —P. 629-630.

138. Kumada M., Kihara S., Ouchi N. et al Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages. Circulation. 2004;109:2046-2049.

139. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2003. — 23. — P. 85-89.

140. Kuboto N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal proliferation. J Biol Chem. 2002, 277: 25863 -25866.

141. Kubota, N., Yano W., Kubota T. et al. Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. Cell Metab, 2007, 6:55-68.

142. Kylin E. Studien über das Hypertonie, Hyperglykamie, Hyperurikamiesyndrom. Zentralbl Intern Med 1923;7:105—112

143. Lakka H.M., Laaksonen D.J., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. — 2002. — 288(21). — 2709-16.

144. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med. 1986 Dec; 61(236): 1081-90.

145. Langenberg C., Bergstrom J., Scheidt-Nave C. et al. Cardiovascular death and the metabolic syndrome: role of adiposity-signaling hormones and inflammatory markers // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 1363-1369.

146. Lanza-Jacoby S, Tabares A. Triglyceride kinetics, tissue lipoprotein lipase, and liver lipogenesis in sepsis rats. // Am. J. Physiol. - 1990. - V. 258. - P. E678-E689.

147. Lean M. E. Clinical handbook of weight management. Martin Dunitz 1998: 113.

148. Levy D. Left ventricular hypertrophy: epidemiological insights from the Framingham Heart Study. Drugs 1988; 35 (suppl 5): 1-5.

149. Levy D, Garrison RJ, Sagae DD Kannel W B, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561-66.

150. Lithell H, Haglund K, Granath F, Ostman J. Are effects of antihypertensive treatment on lipoproteins merely «side-effects»? A comparison of prazosin and metoprolol. Acta Med Scand. 1988;223(6):531-6.

151. Mallamaci F., Zoccali C., Cuzzola F. et al. Adiponectin in essential hypertension. J Nephrol. 2002; 15: 507-511.

152. Mall at Z. et al. // Circ. Res. 1999. Vol. 85. P. el7-e24.

153. Mancia G, Facchetti M, Bombelli M. Relationship of office, home and ambulatory bloodpressure to blood glucose and lipid variables in the PAMELA population. Hypertension 2005; 45: 1072-7.

154. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993;328:914-21.

155. Matsubara A, Shimomura J, Kishida K, et al. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal weight and obese women. Eur J Endocrinol. 2002; 147: 173 - 180.

156. Matthews DR et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985, 28 (7), 412-419

157. Mehnert H, Kuhlmann H. Hypertension and diabetes mellitus. Dtsch Med J. 1968 Aug 20; 19(16):567—71.

158. Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, Taguchi S, Eguchi Y, Ozaki N, Oiso Y.Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences.// Diabetes Care. 2005 Mar;28(3):757-8

159. Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia. A link between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin Invest. 1985 Mar;75(3):809-17.

160. Mohammad, MK; Morran, M; Slotterbeck, B; Leaman, DW; Sun, Y; Grafenstein, H; Hong, SC; Mclnerney, MF. Dysregulated Toll-like receptor expression and signaling in bone marrow-derived macrophages at the onset of diabetes in the non-obese diabetic mouse. Int Immunol. 2006, V. 18. P. 1101 — 1113.

161. Mori Y., Itoh Y., Tajima N. Telmisartan improves lipid meta bolism and adiponectin production but does not affect glycemic control in hypertensive patients with type 2 diabetes // Adv. Therap. — 2007. — 24, № 1. — P. 146-153

162. Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res. 2002; 4 (Suppl 3): S233 - S242.

163. Neutel JM et al. Telmisartan/hydrochlorothiazide in comparison with losartan/hydrochlorothiazide in managing patients with mild-to-moderate hypertension. Hypertens Res 2005; 28: 555-63.

164. Nishizawa H., Shimomura I., Kishida K. et al. Androgens dec rease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipo cyte-derived protein // Diabetes. — 2002 — 51.—P. 2734-2741.

165. NORDIL Study Group. The Nordic Diltiazem Study: an intervention study in hypertension comparing calcium antagonist based treatment with conventional therapy. Blood Press 1993; 2:312-21.

166. Ohashi K., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin replenishment ameliorates obesity-related hypertension // Hypertension. — 2006. — 47. — P. 1108-1116.

167. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-59

168. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation. 1999;100:2473-2476.

169. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin, adipocytederived plasma protein, inhibits endothelial NF-kb signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2000;102:1296-1301.

170. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adipocyte - derived plasma protein, adiponectin, suppress lipid accumulation and class A receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001;103:1057-1063.

171. Page S. T., Herbst K. L., Amory J. K. et al. Testosterone admini stration suppresses adiponectin levels in men // J. Andrology. — 2005. — 26, № 1. — P. 85-92.

172. Pajvani, U.B., Hawkins M., Combs T.P. et al. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedionemediated improvement in insulin sensitivity. J Biol Chem 279:12152-12162, 2004.

173. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107:499-511

174. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. //Physiol. Rev. - 2008. - V. 88. - P. 1379-1406.

175. Ran J., Hirano T., Fukui T. et al. Angiotensin II infusion decreases plasma adiponectin level via its type 1 receptor in rats: an implication for hypertension-related insulin resistance // Metabolism. — 2006. — 55. — P. 478-488.

176. Ragot S, Ezzaher A, Meunier A et al. Comparison of trough effect of telmisartan vs perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study. J Hum Hypertens 2002; 16(12): 865-73.

177. Rahmouni K., Sigmund C. D. Id3, E47, and SREBP-lc: Fat factors controlling adiponectin Expression // Circ. Res. — 2008. — 103, № 6. — P. 565567.

178. Rickup J C, Mattock M B, Chusney G D, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrom X. // Diabetilogia. 1997. - V. 40. P. 1286 - 1292.

179. Rickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004. V. 27: P. 813-823

180. Reaven G.M. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2399—2403

181. Regenauer A. Prognosis aspects of the metabolic syndrome. J Insur Med 1998;30:180-190.

182. Reilly M.P. et al. // J of Investigative Medicine. 2007. Vol. 55, № 1. P.26-35.

183. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;347:1557-1565.

184. Russo, Kaski J. C. Hospital practice: Cardiac syndrome X: Overview; 2000;2.

185. Ryden M., Arner P. // J of Internal Medicine.2007.Vol.262,№4. P.431..

186. Schillaci G., Pirro M. Hypoadiponectinemia: A novel link between obesity and hypertension? //Hypertension. — 2007. — 49, № 6. — P. 1217-1219.

187. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507-13.

188. Schmieder RE, Schlaich MP, Klingbeil AU, Martus P. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 564-69.

189. Senn J J, Klover P J, Nowak I A, Mooney R A. Interleukin-6 induces cellular insulin resistence in hepatocytes. Diabetes. 2002; 51: 3391 - 3399.

190. Sharma AM, Davidson JA, Gavin JR III, DeSousa NJ. Comparison of the antihypertensive efficacy of telmisartan/hydrochlorothiazide vs valsartan/hydrochlorothiazide in high-risk overweight/obese patients with hypertension and type 2 diabetes. Hypertension 2005; 46: 898-9.

191. Shklyaev, S., Aslanidi G., Tennant M. et al. Sustained peripheral expression of transgene adiponectin offsets the development of diet-induced obesity in rats. Proc Natl Acad Sci U S A 100:14217-14222, 2003.

192. Simons P.J. et al. // Cytokine. 2005. Vol. 32. P. 94-103.

193. Smith T. Crowth hormone—induced insulin resistance: role of the insulin receptor, IRS1, GLUT1, GLUT4.

194. Sonnenberg C.E., Krakower G.R., Kissebab A.H. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome // Obesity Research. — 2004. — 12(2). — 180-182.

195. Standi E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome// European Heart Journal. — 2005. 145 -151.

196. Staiger H, Tschritter O, Machann J, et al. Relationship of serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans. Obes Res. 2003; 11: 368-372.

197. Suganami T., Nishida J., Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005;25:2062-2068.

198. Szapary P.O., Rader D.J. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? Am. Heart J. 2004; 148: 211-221.

199. Tanida M., Shen J., Hori Y. et al. Effects of adiponectin on the renal sympathetic nerve activity and blood pressure in rats // Exp. Biol. Med. — 2007. — 232. —P. 390-397.

200. Tritos N.A., Kissinger K.V., Manning W.J., Danias P.G. Association between ghrelin and cardiovascular indexes in healthy obese and lean men // Clin. Endocrinol. — 2004. — Vol. 60. — P. 60-66.

201. TsigosC. et al.// Obesity Facts. 2008. Vol. 1. P. 106-116.

202. Vague J: La différenciation sexuelle, facteur determinant des formes de l'obesity. Presse Medicale :339 -340,1947

203. Vitale C., Mercuro G., Castiglioni C. et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabo lie syndrome // Cardiovasc. Diabetol. — 2005. — 4. — P. 6.

204. Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J. et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 3052-3056.

205. Wang B., Trayhum P. Acute and prolonged effects of TNFalpha on the expression and secretion of inflammation-related adipokines by human adipocytes differentiated in culture. Pflugers Arch. 2006;452:418-427.

206. Wang Z. V., Scherer P. E. Adiponectin, cardiovascular function, and hypertension // Hypertension. — 2008. — 51, № 1. — P. 8-14.

207. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistence and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 1930 - 1935.

208. Williams B, Gosse P, Lowe L, PRISMA I Study Group. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I). J Hypertens 2006; 24: 193-200.

209. Williams G. A., Wang Y., Callón K. E. et al. In vitro and in vivo effects of adiponectin // Endocrinology. — 2009. — 150, № 8. — P. 3603-3610.

210. Winkler G., Cseh K.//Orv. Hetil. 2009. Vol. 150, № 17. P. 771-780.

211. Wolk R., Berger P., Lennon R.J. et al. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 44. —P. 1819-1824.

212. World Health Organization/International Society of Hypertension Fifth Mild Hypertension Conference. The 1989 guidelines for the management of mild

hypertension: memorandum from a WHO/ISH meeting. J Hypertens 1989; 7: 68993.

213. Yamauchi, T., Nio Y., Maki T. et al. Targeted disruption of AdipoRl and dipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med, 2007, 13:332-339.

214. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001 ;7: 941-946.

215. Yokota T., Oritani K., Takahashi I. et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages // Blood. — 2000. — 96. —P. 1723-1732.

216. Zimmet P, Shaw J, Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine 2003;20(9):693-702.

217. 2013 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease developed in collaboration with EASD. European Heart Journal. 2013