Коррекция липотоксичности в эфективном и безопасном управлении сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Литвиненко Владислав Михайлович

• Литвиненко Владислав Михайлович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Литвиненко Владислав Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Липотоксичность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1.2. Нарушение баланса адипокинов у пациентов с сахарным диабетом

2 типа

1.2.1. Лептин как маркер липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом

2 типа

1.2.2. Высокомолекулярный адипонектин как маркер метаболического здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1.3. Влияние сахароснижающей терапии на липотоксичность

1.4. Антропометрические индексы как эффективная соматометрическая оценка

липотоксичности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Оценка сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающей терапии ...49 ГЛАВА 3. Коррекция глюкозотоксичности и липотоксичности в соответствии с многофакторным управлением сахарным диабетом 2 типа в сочетании с

висцеральным ожирением

3.1. Влияние коррекции липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на улучшение гликемического контроля при

оптимизации сахароснижающей терапии

3.1.1. Влияние коррекции липотоксичности на динамику гликированного

гемоглобина.............................................................,

3.1.2 Влияние коррекции липотоксичности на динамику гиперинсулинемии, выраженности инсулинорезистентности и функциональной активности Р-клеток

3.2. Динамика метаболического здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением при оптимизации сахароснижающей

терапии

3.2.1. Динамика липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на фоне оптимизации сахароснижающей терапии

3.2.1.1. Коррекция массы тела и структуры висцерального жира

3.2.1.2. Динамика уровня адипокинов

3.2.1.3. Динамика расчетных индексов с использованием уровня адипокинов

3.2.1.4. Динамика параметров липидограммы

3.2.1.5. Динамика индексов атерогенности

3.2.1.6. Динамика соматометрических индексов

3.3. Динамика сердечно-сосудистых показателей при оптимизации сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением..............................................................,,

3.3.1. Динамика систолического артериального давления

3.3.2. Динамика диастолического артериального давления

3.3.3. Динамика частоты сердечных сокращений

3.4. Патогенетическая взаимосвязь коррекции глюкозотоксичности и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным

ожирением при оптимизации сахароснижающей терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ................................................/

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция липотоксичности в эфективном и безопасном управлении сахарным диабетом 2-го типа»

ВВЕДЕНИЕ

Глюкозотоксичность и липотоксичность являются основными неблагоприятными факторами, ассоциированными с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и висцеральным ожирением, определяющими развитие макрососудистых осложнений СД2. Липотоксичность опосредована сочетанным нарушением углеводного и липидного обмена [3]. В основе липотоксичности лежит, прежде всего, имеющееся у пациентов с СД2 нарушение адипокинового баланса, связанное с повышением уровня лептина и, напротив, снижением -адипонектина. Состояние липотоксичности опосредовано выраженностью инсулинорезистентности, ассоциируется с развитием гиперлептинемии, гипоадипонектинемии. Нарушается физиологическая связь между уровнем адипокинов и объемом висцерального жира [41].

Использование инкретин-обоснованных и глифлозиновых сахароснижающих препаратов позволяет достигнуть целевых значений гликемии. При этом снижение вариабельности гликемии сопровождается снижением интенсивности оксидативного стресса и сочетанным улучшением параметров липидного обмена (триглицеридов, общего холестерина и его фракций). Между тем, на фоне инкретин-обоснованной и глифлозиновой терапии (агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1), ингибиторы НГЛТ-2 (иНГЛТ-2)) следует изучить степень улучшения адипокинового баланса, оцениваемого с помощью динамики основных адипокинов - лептина и высокомолекулярного адипонектина. При этом следует учитывать, что коррекция массы тела способствует и улучшению качества гликемического контроля [5, 81, 82].

Представляет несомненный интерес изучение динамики гликемических и негликемических параметров у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением при использовании инкретин-обоснованных и глифлозиновых сахароснижающих препаратов, активно внедряемых в реальную

диабетологическую практику после получения данных об их сахароснижающих свойствах в рандомизированных клинических исследованиях. Между тем, инкретиновая терапия арГПП-1 лираглутидом или назначение иНГЛТ-2 дапаглифлозина в комбинации с препаратом первой линии сахароснижающей терапии метформином должна рассматриваться в аспекте снижения интенсивности глюкозо- и липотоксичности.

Особую проблему представляет выбор тактики сахароснижающей терапии у пациентов с впервые установленным диагнозом СД2. Как правило, на момент первичной диагностики СД2 пациенты уже имеют выраженные нарушения не только углеводного, но и липидного обмена. В связи с этим стартовая сахароснижающая терапия должна сопровождаться своевременной коррекцией глюкозотоксичности и липотоксичности, создающей предпосылки для повышения комплаентности пациентов. Между тем, «классическим» сахароснижающим препаратом первой линии является метформин.

В рамках концепции персонифицированной медицины представляет проблему индивидуализированный выбор сахароснижающего препарата второй линии у пациентов с СД2 в сочетании с нарушением жирового метаболизма.

Следует изучить вопрос об эффективности и безопасности двойной комбинированной сахароснижающей терапии метформином в сочетании с сахароснижающими препаратами класса арГПП-1 и глифлозинов - с позиции коррекции липотоксичности, свойственной пациентам при сочетании СД2 с висцеральным ожирением.

Придается значение существующим корреляциям между объемом висцерального жира и антропометрическими показателями, прежде всего -окружностью талии (ОТ). Актуальным является выявление корреляций между параметрами липидного обмена и другими антропометрическими индексами.

Степень разработанности проблемы

Оценка динамики степени выраженности липотоксичности основывается на изучении динамики параметров липидограммы (ТГ, ОХС, холестерин в составе липопротеинов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП) на фоне интервенционных вмешательств (сахароснижающая терапия, изменение образа жизни)).

Динамика адипокинового профиля (уровень лептина, высокомолекулярного адипонектина как маркера метаболического здоровья) ранее не изучалась. Исследование липотоксичности основано на оценке различных расчетных индексов, оценивающих риск атерогенности и развития ИБС - состояний, ассоциированных с присоединением макрососудистых осложнений СД2. Возникла необходимость оценки альтернативных расчетных индексов.

В литературе отсутствуют сведения о совокупной динамике липотоксичности у пациентов с СД2 при использовании иНГЛТ-2 и переключении на введение арГПП-1 в сочетании с динамикой комплексного адипокинового профиля и соматометрических индексов.

Цель исследования

Оценить возможность коррекции липотоксичности при использовании иНГЛТ-2 и инкретин-обоснованной терапии у пациентов с СД2 в сочетании с нарушением жирового метаболизма

Задачи исследования

1. Оценить у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением качество

гликемичееского контроля инсулинорезистентности и секреции инсулина

(ИОМА-Ж и НОМА-в) на фоне изучаемой сахароснижающей терапии -

двойная комбинация иНГЛТ-2, арГПП-1с метформином

2. Провести комплексную оценку липотоксичности (уровень высокомолекулярного адипонектина, лептина, индекса НОМЛ-ЛО^ ТГ, объем жировой ткани по данным биоимпедансометрии) при использовании иНГЛТ-2, арГПП-1

3. Изучить динамику липотоксичности (уровня лептина, адипонектина, соотношения L/ЛDN, объема висцерального жира) на фоне стартовой комбинированной терапии «метформин + иНГЛТ-2) при впервые диагностированном СД2

4. Оценить особенности липотоксичности при длительном течении СД2 при назначении двойной комбинированной терапии «МФ + арГПП-1»

5. Провести корреляционный анализ взаимосвязей между динамикой липотоксичности и динамикой метаболических и антропометрических параметров, депо висцерального жира у пациентов с СД2, использующих комбинированную терапию и нарушением жирового метаболизма на фоне двойной терапии «арГПП-1+метформин» и «иНГЛТ-2+метформин»

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации изучена зависимость динамики липотоксичности у пациентов с СД2 в сочетании с висцеральным ожирением на фоне коррекции глюкозотоксичности при использовании инкретин-обоснованных и глифлозиновых сахароснижающих препаратов. Продемонстрировано, что улучшение адипокинового профиля (устранение гиперлептинемии и гипоадипонектинемии) у пациентов с СД2 и нарушением жирового метаболизма является фундаментом улучшения звеньев жирового метаболизма, при этом высокомолекулярный адипонектин следует рассматривать как маркер метаболического здоровья.

Показана четкая положительная динамика висцерального жира на фоне применения инкретин-обоснованной и глифлозиновой терапии по данным

оценки биоимпедансометрии, соматометрических индексов, уровня триглицеридов, приведшая к улучшению структуры ожирения.

Теоретическая и практическая значимость

Продемонстрирована возможность коррекции глюкозотоксичности у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением при достижении хорошего качества гликемического контроля при включении в схему сахароснижающей терапии иНГЛТ-2 и арГПП-1.

Обоснована патогенетическая необходимость устранения висцерального ожирения у пациентов с СД2, способствующая улучшению соматометрических индексов и коррекции липотоксичности на фоне использования инкретин-обоснованных и глифлозиновых сахароснижающих препаратов.

Установлено, что у пациентов с впервые диагностированным СД2, сочетающимся с висцеральным ожирением, назначение двойной стартовой сахароснижающей терапии «МФ + иНГЛТ-2» способствует быстрому достижению хорошего качества гликемического и липидного контроля (адипокиновый профиль, соматометрические показатели), и соответственно -быстрому устранению не только глюкозотоксичности, но и липотоксичности.

Показано, что при переключении на введение лираглутида (назначение двойной сахароснижающей терапии «МФ + арГПП-1») у пациентов с СД2 в сочетании с висцеральным ожирением отмечается сочетанное улучшение параметров гликемического и липидного контроля, улучшение адипокинового профиля, коррекция липотоксичности, снижение МТ и улучшение комплекса антропометрических показателей и соответственно нейтрализации глюкозо- и липотоксичности .

Продемонстрировано, что назначение иНГЛТ-2 при впервые выявленном СД2 и арГПП-1 при длительном течении СД2 способствует коррекции липотоксичности, что предопределяет минимизацию развития макрососудистых осложнений СД2 и сохранение метаболического здоровья.

Положения, выносимые на защиту

1. Коррекция липотоксичности у пациентов с СД2 в сочетании с висцеральным ожирением ассоциируется с коррекцией глюкозотоксичности и достигается на фоне использования инкретин-обоснованной и глифлозиновой сахароснижающей терапии, способствующей нормализации адипокинового профиля, параметров липидограммы, улучшению антропометрических характеристик и уменьшением объема висцерального жира

2. Переключение на введение арГПП-1 лираглутида у пациентов с СД2 в сочетании с висцеральным ожирением способствует сочетанной коррекции липотоксичности и глюкозотоксичности вследствие снижения ОТ с 115,5 до 97,3 см, ИМТ - с 37,1 до 30,0 кг/м2, объема висцеральной жировой ткани с 41,9 до 29,6 Ед, коррекции адипокинового профиля (повышение уровня высокомолекулярного адипонектина с 1,9 до 6,0 мкг/мл и снижении лептина - с 31,6 до 15,9 нг/мл), показателей липидограммы (снижение ИА до целевых значений - с 5,9 до 2,6 Ед)

3. Коррекция липотоксичности и достижение целевых параметров липидного обмена у пациентов с впервые выявленным СД2 и висцеральным ожирением эффективно достигается при использовании двойной сахароснижающей терапии «МФ + иНГЛТ-2», что подтверждается снижением МТ с 99,4 до 89,4 кг, объема висцеральной жировой ткани - с 43,8 до 39,2 Ед, лептина - с 34,2 до 21,5 нг/мл, повышением высокомолекулярного адипонектина с 2,1 до 6,4 мкг/мл, достижением целевых значений ИА (снижение с 5,2 до 2,5 Ед)

4. Выбор схемы сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 в сочетании с висцеральным ожирением должен основываться не только на их сахароснижающем эффекте, но также и на устранении липотоксичности, и связанным с этим снижением инсулинорезистентности, устранением гиперлептинемии и гипоадипонектинемии, снижением ИМТ, МТ и ОТ.

Для коррекции липотоксичности при СД2 и висцеральном ожирении

обоснована необходимость комплексной оценки негликемического

действия сахароснижающих препаратов классов арГПП-1 и иНГЛТ-2

Соответствие диссертации формуле научной специальности

Соответствие диссертации формуле научной специальности. Диссертация полностью соответствует формуле научной специальности 14.01.02 «Эндокринология (медицинские науки)». В представленном исследовании продемонстрировано, что сочетание двух эндокринных заболеваний - СД2 и висцерального ожирения является патогенетической основой развития инсулинорезистентности и увеличения объема висцеральной жировой ткани, изменения гормональной активности жировой ткани.

Область диссертационного исследования охватывает построение теоретических основ эффективного решения задач по коррекции липотоксичности у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением, вопросы терапии висцерального ожирения при СД2 с использованием инкретиновой и глифлозиновой сахароснижающей терапии, коррекции уровня гормонов поджелудочной железы (инсулин), жировой ткани (адипокины лептин, высокомолекулярный адипонектин), что согласуется с пп.№2 "Основные принципы функционирования эндокринной системы и действия гормонов в норме и при различных патологических состояниях" и №5 "Лечение эндокринных заболеваний методом гормонотерапии" паспорта специальности «Эндокринология» 14.01.02.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты реализованы в учреждениях практического здравоохранения - в эндокринологических отделениях санатория «Заполярье» (г.Сочи), ММЦ «123» (г.Сочи), что подтверждается Актами о внедрении результатов диссертационного исследования в процесс оказания эндокринологической помощи. Результаты исследования внедрены в процесс

обучения клинических ординаторов, программу сертификационных циклов и циклов переподготовки врачей по специальности «Эндокринология» на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, что подтверждается Актом внедрения результатов исследования в учебный процесс.

Апробация

Апробация диссертационного исследования состоялась 22.04.2019 года (протокол № 7 расширенного заседания кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России).

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, были представлены в виде постерного доклада на VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием «Сахарный диабет -пандемия XXI века» (Москва, 28 февраля - 3 марта 2018).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сахарный диабет 2 типа (СД2), манифестирующий вслед за развитием висцерального ожирения, характеризуется развитием глюкозотоксичности и липотоксичности, неразрывно патогенетически связанных между собой [68]. Следует подчеркнуть, что липотоксичность вносит первоочередной вклад в патогенез СД2. Достижение целевых значений гликемии является основной целью управления СД2, однако качество метаболического контроля не ограничивается только компенсацией углеводного обмена. Поэтому в настоящее время СД2 рассматривается как мультифакторное заболевание, при котором не следует ограничиваться лишь необходимостью коррекции углеводного обмена (рис.1.1).

Рис.1.1. Метаболические последствия липотоксичности

Адаптировано согласно M.E. Ertunc и G.S. HotamisHgil [43]

В контексте эволюционного развития белая жировая ткань высших млекопитающих первоначально рассматривалась в качестве хранилища жира (эквивалента энергии). Между тем, в настоящее время избыточное отложение жира, обусловленное ставшим доступным высококалорийным питанием, определяет извращенное функционирование жировой ткани. Отмечается эктопическое отложение жира, развитие липотоксичности мышц, печени, поджелудочной железы и сердца. Липотоксичность приводит к хроническому воспалению, дисфункции клеточных органелл и развитию оксидативного стресса - и это замыкает порочный круг метаболических нарушений [43].

Между тем, минимизация наиболее социально значимых сердечнососудистых осложнений СД2 наряду с идеальным качеством гликемического контроля требует обязательного достижения целевых параметров липидного обмена и артериального давления [56]. Таким образом, важным приоритетом при выборе персонифицированной схемы сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 является оценка ее негликемических эффектов, и прежде всего - возможность коррекции липотоксичности, усугубляющей проявления глюкозотоксичности. Снижение массы тела оказывает положительное влияние на улучшение качества гликемического контроля у пациентов с СД2 и ранними нарушениями углеводного обмена (РНУО) [38]. При этом выбор стартовой схемы сахароснижающей терапии и ее последующая интенсификация ассоциируется с достижением целевых значений гликемии, уменьшением степени выраженности глюкозотоксичности и снижением массы тела [42].

1. Липотоксичность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Показано, что липотоксичность усиливается в условиях гипергликемии (высокой гипергликемии и высокой вариабельности гликемии) [2, 103]. Ранним маркером нарушений углеводного обмена является развитие инсулинорезистентности, патогенетически опосредованной накоплением избыточного количества висцеральной жировой ткани и нарушением жирового метаболизма. При этом первичное патогенетическое звено СД2 представлено

именно висцеральным ожирением, предшествующим развитию нарушений углеводного обмена. Установлено, что дисрегуляция жирового метаболизма, ассоциированная с нарушением лежащего в основе патогенеза СД2 адипокинового дисбаланса, предшествует нарушению углеводного обмена [88]. Показано, что характерный для СД2 сдвиг липидограммы хронологически опережает развитие нарушений углеводного обмена и подтверждает тот факт, что липотоксичность патогенетически предшествует глюкозотоксичности [83]. Высокая концентрация глюкозы и липидов способствует образованию в избыточном количестве частиц активного кислорода, снижению антиоксидантного ответа, развитию оксидативного стресса и снижению глюкозозависимой секреции инсулина [46]. Глюкозотоксичность и липотоксичность наряду с хроническим воспалением и состоянием инкретиновой оси влияют на функционирование ß-клеток поджелудочной железы [28]. Между тем, глюкозотоксичность и липотоксичность характеризуются наличием перекрестных молекулярных путей, основными из которых являются фосфатидилинозитоловый и NO-синтетазы [39, 106, 111]. Установлено, что как глюкозотоксичность, так и липотоксичность посредством различных механизмов оказывают влияние на интестинальные L-клетки, извращая секрецию ГПП-1 и нормальный инкретиновый ответ [96, 114].

Необходимо отметить, что избыточная масса тела и висцеральное ожирение предшествуют развитию ассоциированных с

инсулинорезистентностью нарушений углеводного обмена [10, 120]. При этом инсулинорезистентность является не только закономерным метаболическим осложнением висцерального ожирения, но и причиной его неуклонного прогрессирования. Так, установлено, что даже у лиц с метаболически здоровым ожирением имеет место нарушение инкретинового эффекта [1]. Результаты ставшего классическим исследования MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), включившего 6809 участников, свидетельствуют о высоком риске трансформации метаболически здорового ожирения в метаболический синдром, развившийся в течение 12,2 лет наблюдения у половины пациентов.

При этом у пациентов с вновь развившимся метаболическим синдромом в сравнении с лицами, имеющими нормальную массу тела или не трансформированное в метаболический синдром метаболическое ожирение, отношение рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний составило 1,60(1,14-2,25). Присоединение сердечно-сосудистых осложнений ожирения ассоциировалось с длительностью диагноза метаболического синдрома [84].

Жировая ткань является чрезвычайно активным эндокринным органом, связующим звеном между различными системами органов. Нарушение функционирования белой жировой ткани приводит к развитию патологического адипокинового баланса, положительному энергетическому балансу и присоединению метаболических нарушений, в том числе - сердечнососудистых [112]. Установлено, что избыточное по объему депо подкожного жира в сочетании с поступлением излишнего количества триглицеридов с пищей и повышением концентрации СЖК обусловливает дальнейшее избыточное накопление висцерального и эктопического жира, усугубляет уже нарушенный адипокиновый баланс, сопровождается развитием хронического воспаления и инсулинорезистентности. В условиях быстро развившейся инсулинорезистентности повышенный уровень СЖК резко увеличивает массу Р-клеток и секрецию инсулина с целью компенсации инсулинорезистентности. При этом хроническое повышение уровня СЖК сопровождается развитием липотоксичности, которая в свою очередь, вносит вклад в нарушение функционирования Р-клеток, активацию апоптоза и последующее развитие СД2 [72]. В условиях глюкозолипотоксичности нарушается адипокиновый баланс белой жировой ткани. При этом уровень лептина, резистина, висфатина повышается, а адипонектина - снижается. Развивается гиперлептинемия, свидетельствующая о компенсаторной лептинорезистентности [11], а также гипоадипонектинемия [6]. В условиях хронического повышения концентрации СЖК масса Р-клеток уменьшается, снижается интенсивность синтеза и секреции инсулина, предопределяющей развитие липотоксичности в условиях гипергликемии (рис.1.2).

Пальмитиновая кислота Острое Пальмитиновая кислота „ Хроническое

действие действие

| СЖК лл ч СЖК 1

Масса ^ р-клеток Масса т

р-клеток

Секреция # инсулина 1 ъ ' * 1 Секреция инсулина # # » 1

Компенсаторная и н сул и н орезн стентн ость Липотоксичность

Рис.1.2. Механизм повреждения Р-клеток под действием липотоксичности

Адаптировано согласно Oh YS и соавт. [91]

Хроническая гиперлипидемия вызывает дисфункцию Р-клеток (нарушение секреции инсулина и апоптоз), еще более усугубляющаяся в условиях гипергликемии. Патологические изменения происходят на молекулярном уровне. В качестве примера таких изменений рассматривается стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и митохондриальный оксидативный стресс. Обозначены многие патофизиологические пути, приоткрыть которые позволяют экспериментальные животные модели глюкозолипотоксичности. Так, исследование динамического протеомного анализа линии клеток ШЗ-1 при воздействии на них пальмитиновой кислоты позволило идентифицировать две новые молекулярные цели -лизинметилтрансферазу Setd8 для репликации Р-клеток и изоформу B клеточного сигнального белка ЯЪоЬ - для их апоптоза. Пальмитиновая кислота активирует СЭ36, рецепторы СЖК и клеточный стрессорный ответ, включающий образование церамидов, липидных капель, стресс ЭПР, митохондриальную дисфункцию и аутофагию Р-клеток (рис.1.3) [72].

Рис.1.3. Механизмы, вовлеченные в нарушение секреции инсулина и апоптоз Р-клеток в условиях липотоксичности FFARs - рецепторы СЖК; CD36 - транслоказа СЖК Адаптировано согласно Y.S. Oh и соавт. [91]

Курс на сердечно-сосудистую безопасность сахароснижающих препаратов предполагает снижение глюкозолипотоксичности кардиомиоцитов. Повреждение кардиомиоцитов возникает вследствие недостаточного обеспечения энергией, нарушения протеасомально-опосредованной деградации белка и индуцирования апоптоза. В условиях нормального функционирования кардиомиоцитов под действием регуляторного транскрипционного фактора TFЕВ белки, нераспавшиеся в протеасомах, подвергаются процессу апоптоза в лизосомах. В кардиомиоцитах, перегруженных насыщенными СЖК, имеет место отрицательное регулирование TFEB и аутофагии. Показано, что глюкозолипотоксичность у пациентов с ожирением 1 степени сопровождается снижением содержания TFEB и вызывает развитие повреждения в «уязвимых» кардиомиоцитах [110].

СЖК-стимулированная секреция инсулина (GSIS) усиливается при поступлении избыточного количества насыщенных СЖК, усилении интенсивности оксидативного стресса, хронического воспаления,

определяющих развитие инсулинорезистентности. На усиление липотоксичности влияют, прежде всего - насыщенные СЖК, в то время как ю3-полиненасыщенные СЖК характеризуются антилипотоксичным эффектом. Насыщенным СЖК принадлежит инициирующая роль в развитии РНУО вследствие тормозящего эффекта глицерол-3-фосфат(глюкоза)-стимулированного глицерол/СЖК цикла, а также нарушения сигнального пути рецептора СЖК GPR40/FFA1. Кроме того, повышение GSIS (даже в условиях нормогликемии) вносит вклад в развитие гиперинсулинемии. Переедание и ожирение способствуют нарушению GSIS, развитию метаболического дисбаланса, оксидативного и метаболического стресса, стресса ЭПР и активацию многочисленных проапоптотических сигнальных путей [60].

При сочетании высокой хронической гипергликемии и гипертриглицеридемии насыщенные СЖК используются в качестве промежуточного соединения в биосинтезе церамидов, а также активируют

апоптотический UPR (unfolded protein response) сигнальный путь посредством

2+

нарушения мобилизации Ca в ЭПР, активации рецептора инозитол-1,4,5-трифосфатазы (IP3) и прямого нарушения гомеостаза ЭПР [23] (рис.1.4).

ДИСВДНКЦИЛ р-илгпи

Рис.1.4. Механизм развития глюкозолипотоксичности и апоптоза Р-клеток Адаптировано согласно S.H. Back и соавт. [23]

2. Нарушение баланса адипокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

На протяжении двух последних десятилетий жировая ткань рассматривается как мощный эндокринный орган, секретирующий адипокины и цитокины. Первым и наиболее изученным гормоном-адипокином явился открытый в 1994 году лептин, а впоследствии - адипонектин, резистин, оментин, висфатин, хемерин, ретинол-связывающий протеин-4 и другие [52].

2.1. Лептин как маркер метаболического здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Липотоксичность обусловлена, прежде всего, нарушением физиологического процесса Р-окисления СЖК [16]. При этом лептин является гуморальным регулятором размера висцеральных адипоцитов, предотвращающим стресс ЭПР и апоптоз, а также влияет на объем потребляемой пищи. Лептин оказывает влияние на соотношение адипоцитов висцерального и подкожного депо - инсулиннезависимых и инсулинзависимых соответственно [15]. Установлено, что лептин оказывает системное, паракринное и аутокринное действие. При этом нарушение лептинового сигнала и избыточное отложение триглицеридов возможно даже при употреблении избыточного количества пищи, сбалансированной по основным компонентам [14].

В связи с этим лептин является адипокином, ингибирующим потребление пищи и стимулирующим расход энергии посредством взаимодействия с центральными нейрональными патогенетическими путями. Правильное функционирование лептиновой оси необходимо для поддержания нормальной массы тела и гомеостаза энергии. У пациентов с висцеральным ожирением развивается нарушение сигнальных путей лептина и его рецептора (экспрессии рецепторов или изменении пострецепторной трансдукции сигнала) [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Литвиненко Владислав Михайлович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Аметов А.С. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: от научных инноваций к клинической практике / Аметов А.С., Камынина Л.Л. // Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решение.- 3-е изд.- Т. 5.-С.17-130.

2. Аметов А.С. Вариабельность гликемии - ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения / А.С. Аметов, Л.Л. Камынина // Русский медицинский журнал.- 2011.- Т. 19.- № 27.- С. 16731677.

3. Аметов Л.С. Глюкозо- и липотоксичность - взаимоотягощающие факторы при сочетании сахарного диабета типа 2 и ожирения / Л.С. Аметов, Л.Л. Камынина, З.Г. Ахмедова // Врач.- 2014.- № 4.- С.20-23.

4. Аметов А.С. Сердечно-сосудистая безопасность интенсификации сахароснижающей терапии / А.С. Аметов, Н.А. Черникова, Е.А. Ермакова // Эндокринология: новости, мнения, обучение.- 2013.- № 3 (4).- С. 21-27.

5. Бабенко А.Ю. Влияние различных групп сахароснижающих препаратов на вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Бабенко, Е.И. Красильникова, Н.П. Лихоносов и др. // Сахарный диабет.-2014.- № 4.- С.72-80.

6. Бардымова Т.П. Метаболические особенности пациентов с ожирением / Т.П. Бардымова, М.В. Березина, Е.В. Батунова, И.А. Мирошниченко // Медицинский совет.- 2017.- № 20.- С. 157-159.

7. Вербовой А.Ф. Современные подходы к управлению факторами сердечно- сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2-го типа / А.Ф. Вербовой, А.В. Пашенцева, Н.И. Вербовая, И.В. Мадянов, Л.А. Шаронова, Р.А. Галкин. // Терапевтический архив.- 2018.- Т. 90.- № 8.- С. 113-117.

8. Мкртумян А.М. Роль почек в гомеостазе глюкозы / А.М. Мкртумян, Т.Н. Маркова, Н.К. Мищенко // Проблемы эндокринологии.- 2017.- Т. 63.- № 6.- С. 385-391.

9. Мкртумян А.М. Лучшее средство профилактики осложнений сахарного диабета - достижение целевых показателей гликемии / А.М. Мкртумян, И.В. Соловьева // Медицинский совет.- 2017.- № 12.- С. 170-174.

10. Мотовилин О.Г. Инсулинорезистентность и ожирение: ассоциации с личностными характеристиками и факторами образа жизни / О.Г. Мотовилин, Е.В. Суркова, А.Ю. Майоров и др. // Проблемы эндокринологии.- 2015.- Т. 61.- № 6.- С. 23-30.

11. Пашенцева А. Лептин: биологические и патофизиологические эффекты / А. Пашенцева, А. Вербовой, О. Косарева // Врач. - 2016.- № 9.- С. 10-13.

12. Пашенцева А. Адипонектин: биологические и патофизиологические эффекты / А. Пашенцева, А. Вербовой, Л. Шаронова // Врач.- 2016.- №8.-С.12-15.

13. Терещенко И.В. Адипонектин в норме и патологии / И.В. Терещенко, Я.А. Каменских, А.А. Суслина // Терапевтический архив. - 2016.- Т.88.-№12.- С.126-132.

14. Титов В.Н. Жировая клетка. Висцеральная жировая ткань, действие гуморального медиатора лептина аутокринно и в паракринных сообществах клеток. Два филогенетически, функционально и регуляторно разных пула жировой ткани in vivo / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика.- 2015.- Т. 60.- № 8.- С. 4-13.

15. Титов В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома / В.Н. Титов // Клиническая медицина.- 2014.- Т. 92.- № 4.- С. 20-29.

16. Титов В.Н. Жирные кислоты, триглицериды, гипертриглицеридемия, гипергликемия и инсулин / В.Н. Титов, Т.А. Рожкова, В.А. Амелюшкина // Москва, Инфра-М.- 2016.- 198 с.

17. Тюренков И.Н. Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал / И.Н. Тюренков, Д.А. Бакулин, Д.В. Куркин, Е.В. Волотова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2017.Т. 72.- № 1.- С. 66-75.

18. Халимов Ю.Ш. Гипогликемии как основной фактор выбора целей гликемического контроля и тактики лечения больных сахарным диабетом типа 2 / Ю.Ш. Халимов, В.В. Салухов, Е.О. Улупова // Consilium medicum.- 2017.- Т. 14.- № 12.- С. 25-30.

19. Шаронова Л.А. Роль препаратов сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2-го типа / Л.А. Шаронова, А.Ф. Вербовой, О.В. Косарева // Медицинский совет.- 2016.- № 3.- С.6-9.

20. Шестакова М.В. Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов / М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева // Клиническая фармакология и терапия.- 2016.- Т. 25. № 2. С. 65-71.

21. Шестакова М.В. Спринт или марафон через призму метаболической памяти / М.В. Шестакова // Эффективная фармакотерапия.- 2017.- № 9.-С. 31-34.

22. Adachi H. The low dose (7.5mg/day) pioglitazone is beneficial to the improvement in metabolic parameters without weight gain and an increase of risk for heart failure / H. Adachi, H. Katsuyama, H. Yanai // International journal of cardiology.- 2017.- №227.- P.247-248.

23. Back S.H. Endoplasmic reticulum stress and type 2 diabetes / S.H. Back, R.J. Kaufman // Annual review of biochemistry.- 2012- Vol.81.- P.767-793.

24. Bairwa S.C. Cardiomyocyte Antihypertrophic Effect of Adipose Tissue Conditioned Medium from Rats and Its Abrogation by Obesity is Mediated by the Leptin to Adiponectin Ratio / S.C. Bairwa, V. Rajapurohitam, X.T. Gan et al. // Public Library of Science one.- 2016.- Vol.11.- №1.- e0145992.

25. Banerjee A. Role of Serum Adiponectin and Vitamin D in Prediabetes and Diabetes Mellitus / A. Banerjee, V.K. Khemka, D. Roy et al. // Canadian Journal of Diabetes.- 2017413.- P.259-265.

26. Baruah M.P. Metformin. A character actor in the leptin story! / M.P. Baruah, S. Kalra, S. Ranabir // Indian journal of endocrinology and metabolism.- 2012.-Vol.16.- Suppl.3.- S.532-533.

27. Belalcazar L.M. Improving Adiponectin Levels in Individuals With Diabetes and Obesity: Insights From Look AHEAD / L.M. Belalcazar, W. Lang, S.M. Haffner et al. // Diabetes Care.- 2015.- Vol.38.- № 8.- P.1544-1550.

28. Cernea S. Diabetes and beta cell function: from mechanisms to evaluation and clinical implications / S. Cernea, M. Dobreanu // Biochemia medica.- 2013.-Vol.23.- № 3.- P.266-280.

29. Cha S.A. A comparison of effects of DPP-4 inhibitor and SGLT-2 inhibitor on lipid profile in patients with type 2 diabetes / S.A. Cha, Y.M. Park, J.S. Yun et al. // Lipids in health and disease.- 2017.- Vol.16.- №1.- e58.

30. Chen X.M. Liraglutide suppresses non-esterified free fatty acids and soluble vascular cell adhesion molecule-1 compared with metformin in patients with recent-onset type 2 diabetes / Chen X.M., Zhang W.Q., Tian Y. et al. // Cardiovascular diabetology.- 2018.- Vol.17.- №11.- e53.

31. Crane J. The GLP-1 agonist, liraglutide, as a pharmacotherapy for obesity / J. Crane, B. McGowan // Therapeutic advances in chronic disease.- 2016.-Vol.7.- №2.- P.92-107.

32. Crujeiras A.B. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape / A.B. Crujeiras, M.C. Carreira, B. Cabia et al. // Life sciences.- 2015.- № 140.- P.57-63.

33. Defronzo R.A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus / R.A. Defronzo // Diabetes.- 2009.- Vol.58.- № 4.- P.773-795.

34. de Luis D.A. rs1501299 Polymorphism in the Adiponectin Gene and Their Association with Total Adiponectin Levels, Insulin Resistance and Metabolic

Syndrome in Obese Subjects // D.A. de Luis, O. Izaola, B. de la Fuente et al. // Annals of nutrition and metabolism.- 2016.- Vol. 69.- № 3- P.226-231.

35. Delvarianzadeh M. Appropriate anthropometric indices of obesity and overweight for diagnosis of metabolic syndrome and its relationship with oxidative stress / M. Delvarianzadeh, M. Abbasian, F. Khosravi et al. // Diabetes and metabolic syndrome.- 2017.- Vol.11.- Suppl 2.-S.907-911.

36. Díaz-Soto G. Beneficial effects of liraglutide on adipocytokines, insulin sensitivity parameters and cardiovascular risk biomarkers in patients with Type 2 diabetes: a prospective study / G. Díaz-Soto, D.A. de Luis, R. Conde-Vicente et al. // Diabetes research and clinical practice.- 2014.- Vol.104.- №1. P.92-96.

37. Dullaart R.P. GlycA, a biomarker of inflammatory glycoproteins, is more closely related to the leptin/adiponectin ratio than to glucose tolerance status / R.P. Dullaart, E.G. Gruppen, M.A. Connelly et al. // Clinical biochemistry.-2015.- Vol.48.- № 12.- P.811-814.

38. Edwards C.M. Prediabetes: A Worldwide Epidemic / C.M. Edwards, K. Cusi // Endocrinology and metabolism clinics of North America..- 2016.- Vol.45.- № 4.- P.751-764.

39. Eghbalzadeh K. Skeletal muscle nitric oxide (NO) synthases and NO-signaling in "diabesity" - what about the relevance of exercise training interventions? / K. Eghbalzadeh, K. Brixius, W. Bloch, C. Brinkmann // Nitric Oxide.- 2014.-Vol.37.- P.28-40.

40. El Husseny M.W. Adipokines: Potential Therapeutic Targets for Vascular Dysfunction in Type II Diabetes Mellitus and Obesity / M.W. El Husseny, M. Mamdouh, S. Shaban et al. // Journal of diabetes research.- 2017.- e8095926.

41. Engin A. Adiponectin-Resistance in Obesity / A. Engin // Advances in experimental medicine and biology.- 2017.- №960.- P.415-441.

42. Engin A. The Pathogenesis of Obesity-Associated Adipose Tissue Inflammation / A. Engin // Advances in experimental medicine and biology. -2017.- №960.- P.221-245.

43. Ertunc M.E. Lipid signaling and lipotoxicity in metaflammation: indications for metabolic disease pathogenesis and treatment / M.E. Ertunc, G.S. Hotamisligil // Journal of lipid research.- 2016.- Vol.57, №12.- P.2099-2114.

44. Fang H. Adiponectin Regulation and Function / H. Fang, R.L. Judd // Comprehensive Physiology.- 2018.- Vol.8, №3.- P.1031-1063.

45. Friedman J. The long road to leptin / J. Friedman // The Journal of clinical investigation.- 2016.- Vol.126.- №12.- P.4727-4734.

46. Fu J. The impairment of glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic ß-cells caused by prolonged glucotoxicity and lipotoxicity is associated with elevated adaptive antioxidant response / J. Fu, Q. Cui, B. Yang et al. // Food and chemical toxicology: an international journal published for the British Industrial Biological Research Association.- 2017.- №100.- P.161-167.

47. Fujioka K. Early Weight Loss with Liraglutide 3.0 mg Predicts 1-Year Weight Loss and is Associated with Improvements in Clinical Markers / K. Fujioka, P.M. O'Neil, M. Davies et al. // Obesity (Silver Spring).- 2016.-Vol.24.-№ 11.-P.2278-2288.

48. Garvey W.T. Effects of canagliflozin versus glimepiride on adipokines and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes / W.T. Garvey, L. Van Gaal, L.A. Leiter et al. // Metabolism.- 2018.- № 85. P.32-37.

49. Gasbarrino K. Circulating adiponectin and carotid intima-media thickness: A systematic review and meta-analysis / K. Gasbarrino, J. Gorgui, B. Nauche et al. // Metabolism.- 2016.- Vol.65, №7.- P.968-986.

50. Gasbarrino K. Decreased Adiponectin-Mediated Signaling Through the AdipoR2 Pathway Is Associated With Carotid Plaque Instability / K. Gasbarrino, H. Zheng, A. Hafiane et al. // Stroke.- 2017.- Vol.48, №4.- P.915-924.

51. Giglio R.V. The extra-glycemic effects of liraglutide: focus on cardiometabolic markers / R.V. Giglio, A.M. Patti, D. Nikolic et al. // Giornale italiano di cardiologia (Rome).- 2016.- Vol.17, №4.- P.253-258.

52. Grigora§ A. Adipocytes spectrum - From homeostasia to obesity and its associated pathology / A. Grigora§, C. Amalinei, R.A. Balan et al. // Annals of anatomy.- 2018.- Vol.219.- P.102-120.

53. Gumanova N.G. Ratios of leptin to insulin and adiponectin to endothelin are sex-dependently associated with extent of coronary atherosclerosis / N.G. Gumanova, N.E. Gavrilova, O.I. Chernushevich // Biomarkers.- 2016.- P.1-7.

54. Han J.H. The beneficial effects of empagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, on atherosclerosis in ApoE -/- mice fed a western diet / J.H. Han, T.J. Oh, G. Lee et al. // Diabetologia.- 2017.- Vol.60.- №2.- P.364-376.

55. Hibuse T. A pilot three-month sitagliptin treatment increases serum adiponectin level in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus - a randomized controlled trial START-J study / T. Hibuse, N. Maeda, K. Kishida et al. // Cardiovascular diabetology.- 2014- №13.- e96.

56. Horr S. Managing hypertension in type 2 diabetes mellitus / S. Horr, S. Nissen // Best practice and research. Clinical endocrinology and metabolism.- 2016.-Vol.30.- № 3.- P.445-454.

57. Hulsmans M. PPAR agonist-induced reduction of Mcp1 in atherosclerotic plaques of obese, insulin-resistant mice depends on adiponectin-induced Irak3 expression / M. Hulsmans, B. Geeraert, T. Arnould et al. // Public Library of Science one.- 2013.- Vol.8. - №4.- e62253.

58. Ida S. Effects of metformin treatment on blood leptin and ghrelin levels in patients with type 2 diabetes mellitus / S. Ida, K. Murata, R. Kaneko // Journal of diabetes.- 2017.- Vol.9.- № 5.- P.526-535.

59. Iwan-Zietek I. Association of adiponectin and leptin-to-adiponectin ratio with the function of platelets in morbidly obese patients / I. Iwan-Zietek, B. Ruszkowska-Ciastek, M. Michalska, et al. // Journal of physiology and pharmacology.- 2016.- Vol.67.- №4.- P.555-561.

60. Jezek P. Fatty Acid-Stimulated Insulin Secretion vs. Lipotoxicity / P. Jezek, M. Jaburek, B. Holendova, L. Plecita-Hlavata // Molecules.- 2018- Vol.23.- №6.-e1483.

61. Kang D.R. Impact of Serum Leptin to Adiponectin Ratio on Regression of Metabolic Syndrome in High-Risk Individuals: The ARIRANG Study / D.R. Kang, D. Yadav, S.B. Koh et al. // Yonsei medical journal.- 2017.-Vol.58.- № 2.- 339-346.

62. Kashiwagi A. , Maegawa H. Metabolic and hemodynamic effects of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitors on cardio-renal protection in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus / A. Kashiwagi, H. Maegawa // J Journal of diabetes investigation.- 2017.- Vol. 8.- № 4.- P.416-427.

63. Katsiki N. Leptin, cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus / N. Katsiki, D.P. Mikhailidis, M. Banach et al. // Acta pharmacologica Sinica.-2018.- Vol.39.- №7.- P.1176-1188.

64. Kim D.H. Adiponectin levels and the risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis / D.H. Kim, C. Kim, E.L. Ding et al. // Hypertension.-

2013.- Vol. 62.- №1.- P.27-32.

65. Kim J.Y. A prospective study of serum adiponectin and regression of metabolic syndrome: The ARIRANG study / J.Y. Kim, D. Yadav, S.V. Ahn, S.B. Koh // Biochemical and biophysical research communications.- 2015.-Vol.466.- № 2.- P.201-205.

66. Kizer J.R. Adiponectin, cardiovascular disease, and mortality: parsing the dual prognostic implications of a complex adipokine / J.R. Kizer // Metabolism.-

2014.- Vol.63.- №9.- P.1079-1083.

67. Krakauer N.Y. A New Body Shape Index Predicts Mortality Hazard Independently of Body Mass Index / N.Y. Krakauer, J.C. Krakauer // PLoS One.- 2012.- Vol.7.- №7.- e39504.

68. Leitner D.R. Obesity and Type 2 Diabetes: Two Diseases with a Need for Combined Treatment Strategies - EASO Can Lead the Way / D.R. Leitner, G. Frühbeck, V. Yumuk et al. // Obesity facts.- 2017.-Vol.10.- №5. P.483-492.

69. le Roux C. Comparison of Efficacy and Safety of Liraglutide 3.0 mg in Individuals with BMI above and below 35 kg/m2: A Post-hoc Analysis / C. le

Roux, V. Aroda, J. Hemmingsson et al. // Obesity facts.- 2017.- Vol.10.- № 6.-P.531-544.

70. Li D. Liraglutide treatment causes upregulation of adiponectin and downregulation of resistin in Chinese type 2 diabetes / D. Li, X. Xu, Y. Zhang et al. // Diabetes research and clinical practice.- 2015.- Vol.110.- №2.- P.224-228.

71. Lim S. Modulation of adiponectin as a potential therapeutic strategy / S. Lim, M.J. Quon, K.K. Koh et al. // Atherosclerosis.- 2014.- Vol.233.- № 2.- P.721-728.

72. Li Z. Temporal Proteomic Analysis of Pancreatic ß-Cells in Response to Lipotoxicity and Glucolipotoxicity / Z. Li, H. Liu, Z. Niu et al. // Molecular and cellular proteomics.- 2018.- Vol.17.- № 11.- P.2119-2131.

73. Liu M. Regulation of adiponectin multimerization, signaling and function / M. Liu, F. Liu // Best practice and research. Clinical endocrinology and metabolism.- 2014.- Vol.28.- №1.- P.25-31.

74. Liu X. Impact of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on serum adiponectin: a meta-analysis / X. Liu, P. Men, Y. Wang et al. // Lipids in health and disease.-2016.- Vol.15.- № 1.- e204.

75. Liu Z. APPLs: More than just adiponectin receptor binding proteins / Z. Liu, T. Xiao, X. Peng et al. // Cell Signalling.- 2017.- №32.- P.76-84.

76. López-Jaramillo P. The role of leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes / P. López-Jaramillo, D. Gómez-Arbeláez, J. López-López, et al. // Hormone molecular biology and clinical investigation.- 2014.- Vol.18, № 1.-P.37-45.

77. Marcadenti A. Adiposity phenotypes are associated with type-2 diabetes: LAP index, body adiposity index, and neck circumference / A. Marcadenti, F.D. Fuchs, L.B. Moreira et al. // Atherosclerosis.-2017.- № 266.- P. 145-150.

78. Marques-Oliveira G.H. Insulin as a hormone regulator of the synthesis and release of leptin by white adipose tissue / G.H. Marques-Oliveira, T.M. Silva, W.G. Lima et al. // Peptides.- 2018.- № 106.- P.49-58.

79. Marso S.P. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes / S.P. Marso, S.C. Bain, A. Consoli et al. // The New England journal of medicine.- 2016.- Vol.375.- №19.- P.1834-1844.

80. Matsuhisa M. A novel index of insulin resistance determined from the homeostasis model assessment index and adiponectin levels in Japanese subjects / M. Matsuhisa, Y. Yamasaki, M. Emoto et al. // Diabetes research and clinical practice.- 2007.- Vol.77.- №1.- P.151-154.

81. Matthaei S. Dapagliflozin improves glycemic control and reduces body weight as add-on therapy to metformin plus sulfonylurea: a 24-week randomized, double-blind clinical trial / S. Matthaei, K. Bowering, K. Rohwedder et al. // Diabetes Care.- 2015.- Vol.38.- №3.- P.365-372.

82. Mehta A. Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence / A. Mehta, S.P. Marso, I.J. Neeland // Obesity science and practice.- 2017.-Vol.3.- №1.- P.3-14.

83. Meikle P.J. Plasma lipid profiling shows similar associations with prediabetes and type 2 diabetes / P.J. Meikle, G. Wong, C.K. Barlow et al. // Public Library of Science one.- 2013.- Vol.8.- № 9. - e74341.

84. Mongraw-Chaffin M. Metabolically Healthy Obesity, Transition to Metabolic Syndrome, and Cardiovascular Risk // M. Mongraw-Chaffin, M.C. Foster, C.A.M Anderson et al. // Journal of the American College of Cardiology.-2018.- Vol.71.- № 17.- P.1857-1865.

85. Nakamura A. Serum adiponectin and insulin secretion: A direct or inverse association? / A. Nakamura, H. Miyoshi, S. Ukawa et al. // Journal of diabetes investigation.- 2018.- Vol.9.- №5.- P.1106-1109.

86. Nakashima R. Low serum levels of total and high-molecular-weight adiponectin predict the development of metabolic syndrome in Japanese-Americans / R. Nakashima, K. Yamane, N. Kamei et al. // Journal of diabetes investigation.- 2011.- Vol.34.- №8. P.615-619.

87. Neeland I.J. Cardiovascular and Metabolic Heterogeneity of Obesity: Clinical Challenges and Implications for Management / Neeland I.J., Poirier P., Després J.P. // Circulation.- 2018.- Vol.137.- №13.- P.1391-1406.

88. Neville C.E. The relationship between adipokines and the onset of type 2 diabetes in middle-aged men: The PRIME study / C.E. Neville, C.C. Patterson,

G.J. Linden et al. // Diabetes Res Clin Pract.- 2016.- Vol.120.- P.24-30.

89. Nicholson T. The role of adipokines in skeletal muscle inflammation and insulin sensitivity / T. Nicholson, C. Church, D.J. Baker, S.W. Jones // Journal of inflammation.- 2018.- №15.- e9.

90. Ntzouvani A. Reduced circulating adiponectin levels are associated with the metabolic syndrome independently of obesity, lipid indices and serum insulin levels: a cross-sectional study / A. Ntzouvani, E. Fragopoulou, D. Panagiotakos et al. // Lipids in health and disease.- 2016.- Vol.15.- № 1.- e140.

91. Oh Y.S. Fatty Acid-Induced Lipotoxicity in Pancreatic Beta-Cells During Development of Type 2 Diabetes / Y.S. Oh, G.D. Bae, D.J. Baek et al. // Frontiers in endocrinology.- 2018.- Vol.9.- e384.

92. Okamoto Y. Adiponectin provides cardiovascular protection in metabolic syndrome / Y. Okamoto // Cardiology research and practice.- 2011.-e2011:313179.

93. Okamoto A. Changes in Levels of Biomarkers Associated with Adipocyte Function and Insulin and Glucagon Kinetics During Treatment with Dapagliflozin Among Obese Type 2 Diabetes Mellitus Patients / A. Okamoto,

H. Yokokawa, H. Sanada, T. Naito // Drugs.- 2016.- Vol.16.- № 3.- P.255-261.

94. Peri-Okonny P.A. Adiponectin protects against incident hypertension independent of body fat distribution: observations from the Dallas Heart Study / P.A. Peri-Okonny, C. Ayers, N. Maalouf et al. // Diabetes/metabolism research and reviews.- 2017.- Vol.33.- № 2.- e2840.

95. Pi-Sunyer X.; SCALE Obesity and Prediabetes Investigators. Liraglutide in Weight Management / X. Pi-Sunyer, SCALE Obesity and Prediabetes

Investigators // The New England journal of medicine.- 2015.- Vol.373.- № 18.- P.1781-1782.

96. Poitout V. Lipotoxicity impairs incretin signaling / V. Poitout // Diabetologia.-2013.- Vol.56.- № 2.- P.231-233.

97. Reibe-Pal S. Adiponectin serenades ceramidase to improve metabolism / S. Reibe-Pal, M.A. Febbraio // Molecular metabolism.- 2017.- Vol.6.- № 3.-P.233-235.

98. Rizzo M. Liraglutide improves metabolic parameters and carotid intima-media thickness in diabetic patients with the metabolic syndrome: an 18-month prospective study / M. Rizzo, A.A. Rizvi, A.M. Patti et al. // Cardiovascular diabetology.- 2016.- Vol.15.- № 1.- e162.

99. Ruan H. Adiponectin signaling and function in insulin target tissues / H. Ruan, L.Q. Dong // Journal of molecular cell biology.- 2016.- Vol.8.- № 2. P.101-109.

100. Scheen A.J. Cardiovascular outcome studies in type 2 diabetes: Comparison between SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists / A.J. Scheen // Diabetes research and clinical practice.- 2018.- № 143.- P.88-100.

101. Sente T. Adiponectin resistance in skeletal muscle: pathophysiological implications in chronic heart failure / T. Sente, A.M. Van Berendoncks, V.Y. Hoymans, C.J. Vrints // Journal of cachexia, sarcopenia and muscle.- 2016.-Vol.7.- № 3.- P.261-274.

102. Sente T. The evolving role of adiponectin as an additive biomarker in HFrEF / T. Sente, A. Gevaert, A. Van Berendoncks et al. // Heart failure reviews.-2016.- Vol.21.- № 6.- P.753-769.

103. Service F.J. Glucose variability / F.J. Service // Diabetes.- 2013.- Vol.62.- № 5.- P.1398-1404.

104. Shen X. Fetuin A promotes lipotoxicity in в cells through the TLR4 signaling pathway and the role of pioglitazone in anti-lipotoxicity / X. Shen, L. Yang, S. Yan et al. // Molecular and cellular endocrinology.- 2015.- № 412.- P.1-11.

105. Shi L. Is hypoglycemia fear independently associated with health-related quality of life? / L. Shi, H. Shao, Y. Zhao, N.A. Thomas // Health and quality of life outcomes.- 2014.- №12.- e167.

106. Sramek J. Kinase Signaling in Apoptosis Induced by Saturated Fatty Acids in Pancreatic P-Cells / J. Sramek, V. Nemcova-Furstova, J. Kovar // International journal of molecular sciences.- 2016.- Vol.17.- №9.- e1400.

107. Storgaard H. Benefits and Harms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis / H. Storgaard, L.L. Gluud, C. Bennett et al. // Public Library of Science one.- 2016.- Vol.11.- № 11.- e0166125.

108. Su J.R. Relationship of Serum Adiponectin Levels and Metformin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes / Su J.R., Lu Z.H., Su Y. et al. // Hormone and metabolic research.- 2016.- Vol.48.- № 2.- P.92-98.

109. Szeto H.H. Protection of mitochondria prevents high-fat diet-induced glomerulopathy and proximal tubular injury / H.H. Szeto, S. Liu, Y. Soong et al. // Kidney international.- 2016.- Vol. 90.- № 5.- P.997-1011.

110. Trivedi P.C. Glucolipotoxicity diminishes cardiomyocyte TFEB and inhibits lysosomal autophagy during obesity and diabetes / P.C. Trivedi, J.J. Bartlett, L.J. Perez et al. // Biochimica et biophysica acta.- 2016.-Vol.12.- № Pt A.-P.1893-1910.

111. Ueta K. Glucotoxicity targets hepatic glucokinase in Zucker diabetic fatty rats, a model of type 2 diabetes associated with obesity / K. Ueta, T.P. O'Brien, G.A. McCoy et al. // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism.- 2014.- Vol.306.- № 11.- E1225-1238.

112. Unamuno X. Adipokine dysregulation and adipose tissue inflammation in human obesity / X. Unamuno, J. Gomez-Ambrosi, A. Rodriguez et al. // European journal of clinical investigation. - 2018.- Vol.48.- № 9.- e12997.

113. Upadhyaya S. Adiponectin and IL-6: Mediators of inflammation in progression of healthy to type 2 diabetes in Indian population / S. Upadhyaya, V. Kadamkode, R. Mahammed et al. // Adipocyte.- 2014.- Vol.3.- № 1.- P.39-45.

114. Vasu S. Differential molecular and cellular responses of GLP-1 secreting L-cells and pancreatic alpha cells to glucotoxicity and lipotoxicity / S. Vasu, R.C. Moffett, N.H. McClenaghan, P.R. Flatt // Experimental cell research.- 2015.-Vol.336.- № 1.- P.100-108.

115. Vilela B.S. The HOMA-Adiponectin (HOMA-AD) Closely Mirrors the HOMA-IR Index in the Screening of Insulin Resistance in the Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS) / B.S. Vilela, A.C. Vasques, R.S. Cassani et al. // Public Library of Science one.- 2016.- Vol.11.- № 8.-e0158751

116. Wang X. Impaired secretion of active GLP-1 in patients with hypertriglyceridaemia: A novel lipotoxicity paradigm? / X. Wang, J. Liu, C. Li et al. // Diabetes metabolism research and reviews.- 2018.- Vol.34.- №2.-e2964.

117. Weber K.S. Circulating adiponectin concentration is inversely associated with glucose tolerance and insulin secretion in people with newly diagnosed diabetes / K.S. Weber, K. Strassburger, G. Pacini et al. // Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association.- 2017.- Vol. 34.- № 2.- P.239-244.

118. Weiler Miralles C.S. Waist-to-height ratio (WHtR) and triglyceride to HDL-C ratio (TG/HDL-c) as predictors of cardiometabolic risk / C.S. Weiler Miralles, L.M. Wollinger, D. Marin et al. // Nutrición hospitalaria.- 2015.- Vol. 31.- № 5.- P.2115-2121.

119. Xu X. Adiponectin/(FBG x FIns) as a predictor of insulin sensitivity and metabolic syndrome in patients with polycystic ovary syndrome / X. Xu, Y. Lai, G. Yang et al. // Medicine (Baltimore).- 2016.- Vol.95.-№ 49.- e5524.

120. Yazici D. Insulin Resistance, Obesity and Lipotoxicity / D. Yazici, H. Sezer // Advances in experimental medicine and biology.- 2017.- № 960.- P.277-304.

121. Zhang Q. Combinational therapy with metformin and sodium-glucose cotransporter inhibitors in management of type 2 diabetes: systematic review and meta-analyses / Q. Zhang, J. Dou, J. Lu // Diabetes research and clinical practice.- 2014.- Vol. 105.- № 3.- P.313-321.

122. Zhao W. Adiponectin protects palmitic acid induced endothelial inflammation and insulin resistance via regulating ROS/IKKp pathways / W. Zhao, C. Wu, S. Li, X. Chen // Cytokine.- 2016.- № 88.- P.167-176.

123. Zhu Z. BR 08-1 high sodium intake reduction in diabetes with hypertension / Z. Zhu // Journal of hypertension.- 2016.- 34 Suppl 1. - ISH 2016 Abstract Book.- e544.