Клинико-генетическая диагностика и диетотерапия метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Юдочкин, Алексей Владимирович

• Юдочкин, Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Юдочкин, Алексей Владимирович

Оглавление............................................................................................................................................................2

Список сокращений......................................................................................................................................4

Введение....................................................................................................................................................................6

Глава 1. Обзор литературы 10

1.1. Современные представления о метаболическом синдроме..................10

1.2. Роль генетических факторов в развитии метаболического синдрома............................................................................................................................................20

1.3. Современные подходы к диетотерапии метаболического синдрома............................................................................................................................................30

Глава 2. Материалы и методы исследования 36

2.1. Дизайн исследования..............................................................................................................36

2.2. Клиническая характеристика пациентов..............................................................37

2.3. Описание методов исследования................................................................................39

2.3.1. Исследование пищевого статуса..............................................................39

2.3.1.1. Клиническое обследование............................................................39

2.3.1.2. Оценка фактического питания..................................................41

2.3.1.3. Определение состава тела..............................................................41

2.3.2. Лабораторные методы исследования....................................................41

2.3.3. Ультразвуковое исследование сонных артерий..........................43

2.3.4. Молекулярно-генетические методы........................................................43

2.4. Характеристика используемых диетических рационов..........................46

2.5. Статистические методы обработки данных........................................................49

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение................................................50

3.1. Пищевой статус женщин репродуктивного возраста................................50

3.2. Клинико-лабораторные показатели у женщин репродуктивного возраста........................................................................ 54

3.3. Оценка толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у женщин репродуктивного возраста............................................................................58

3.4. Исследование полиморфных маркеров РАВР2 А1а54ТЪг, РРАЖт2 Рго12А1а, Ьер С-2548А, ЬЕРЯ Агё223С1п, АРОСЗ 81/82 ^Й) и РТРЫ1В Рго387Ьеи у женщин репродуктивного возраста........................................................................ 59

3.5. Эффективность оптимизированной диетотерапии с включением специализированного продукта для энтерального питания......... 69

Глава 4. Заключение.................................................................. 75

Выводы................................................................................... 81

Практические рекомендации........................................................ 83

Список литературы................................................................... 84

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

МТ - масса тела

МС - метаболический синдром

НЖК — насыщенные жирные кислоты

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОСА - общая сонная артерия

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - соотношение окружности талии к окружности бедер ПВ - пищевые волокна

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа УЗИ - ультразвуковое исследование ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНГТ - холестерин липопротеинов низкой плотности С1 - доверительный интервал

НОМА-Ш. - индекс инсулинорезистентности НОМА (Ж - отношение шансов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая диагностика и диетотерапия метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста»

Введение Актуальность темы

Метаболический синдром (МС) является актуальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью, постоянным ростом числа больных и высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений [12, 19,28, 52].

По современным представлениям, ключевыми факторами, приводящими к развитию нарушений обмена веществ при МС, являются увеличение массы висцерального жира и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с развитием компенсаторной гиперинсулинемии, которые ассоциируются с нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонией (АГ) [12].

По данным ряда авторов, распространенность МС в России достигает 20% [24, 34], а среди женщин репродуктивного возраста - 18% [35]. При этом наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа и АГ, а также общую и сердечно-сосудистую смертность [12].

Не вызывает сомнения роль наследственной предрасположенности в формировании МС, в связи с чем актуален поиск информативных молекулярно-генетических маркеров развития МС и анализа ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Разработка технологий прогнозирования рисков развития МС на основе данных молекулярно-генетических исследований с применением протеомного и нутриметаболомного анализа позволит не только своевременно выявлять пациентов, относящихся к группе высокого риска развития МС, но и проводить превентивные мероприятия на доклинической стадии и разработать персонализированные подходы к лечению и профилактики МС.

В лечении МС первостепенными являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни, включая нормализацию массы тела, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, увеличение степени физической активности. В литературе широко обсуждается вопрос о роли отдельных

пищевых веществ и диетического рациона в целом в развитии инсулинорезистентности (ИР) и возможном улучшении чувствительности к инсулину при целенаправленном изменении структуры питания. Среди компонентов диеты, обеспечивающих коррекцию основных проявлений МС, наиболее важными являются энергетическая ценность диеты, количество и качественный состав жира, белка, углеводов, пищевых волокон, витаминов, макро- и микроэлементов, минорных компонентов пищи. Одним из наиболее эффективных путей оптимизации пищевого статуса пациентов является использование в комплексе лечебных мероприятий специализированных пищевых продуктов для диетического (лечебного и профилактического) питаният

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБУ «НИИ питания» РАМН в рамках тем №081 «Клинико-патогенетическое обоснование методов алиментарной коррекции метаболического синдрома на основе нутриметаболомного анализа» и №103 «Изучение распространенности, исследование патогенетических механизмов и разработка критериев диагностики и стандартов комплексной терапии ожирения».

Цель исследования:

Изучение клинико-генетических особенностей МС и оценка эффективности оптимизированной диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС.

Задачи исследования:

1. Провести оценку пищевого статуса у женщин репродуктивного возраста с МС.

2. Определить клинико-лабораторные особенности МС у женщин репродуктивного возраста.

3. Определить морфометрические изменения общих и внутренних сонных артерий и изучить их взаимосвязь с основными клинико-лабораторными показателями у женщин репродуктивного возраста с МС.

4. Изучить распределение генотипов и частоту встречаемости аллелей генов РАВР2 А1а54Ткг, РРА1Ю2 Рго12А1а, ЬЕР в-2548А, ЬЕРЯ Агё223в1п, АРОСЗ 81/82 и РТРИ1В Рго387Ьеи и изучить их взаимосвязь с основными компонентами МС у женщин репродуктивного возраста

5. Оценить эффективность оптимизированной диеты с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания у женщин репродуктивного возраста с МС.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка пищевого статуса женщин репродуктивного возраста с МС с использованием современных методов нутриметаболомики.

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов РАВР2, РРА1№2, ЬЕР, ЬЕРЯ, АРОСЗ и РТРИ1В у женщин репродуктивного возраста в Российской Федерации с МС и без него, а также выявлена взаимосвязь полиморфизма гена РАВР2 с развитием МС в исследуемой группе пациентов.

Впервые определены клинико-лабораторные и молекулярно-генетические показатели, оказывающие наибольшее влияние на величину толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) у женщин с МС в репродуктивном периоде.

Впервые показано, что использование в диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС специализированного пищевого продукта для энтерального питания, модифицированного по белковому, жировому, витаминному и микроэлементному составу, сопровождается улучшением показателей компонентного состава тела и клинико-биохимических параметров.

Практическая значимость.

Показано, что при диагностировании МС у женщин репродуктивного возраста, необходимо проводить более детальное обследование углеводного,

липидного и гормонального обмена, ультразвуковое исследование ТИМ ОСА и молекулярно-генетическое тестирование.

Установлено, что применение в комплексе лечебных мероприятий при МС специализированного продукта для энтерального питания, содержащего повышенное количество белка, имеющего оптимальное соотношение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейства омега-6 и омега-3, обогащенного рядом витаминов и микроэлементов, позволяет повысить эффективность оптимизированной диетотерапии в коррекции жировой массы тела на фоне сохранении активной клеточной и тощей массы, а также способствует улучшению показателей липидного обмена у этого контингента пациентов.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в учебном процессе для ординаторов, аспирантов и врачей в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XI, XII Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, 2009, 2010), 2-й ежегодной научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ «НИИ питания» РАМН (Москва, 2009).

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о метаболическом синдроме.

МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину с развитием компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), которые приводят к развитию нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии (АГ) [12].

В настоящее время нет единого мнения экспертов о причинах метаболических нарушений и критериях диагностики МС. С начала XX века ученые обращали внимание на частое сочетание ожирения, АГ и нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена. J. Moranson в 1922 году и S. Major в 1929 году описали взаимосвязь между АГ и нарушением толерантности к глюкозе, назвав АГ преддиабетическим состоянием, Е. Kylin в 1923 году описал синдром «гипертония-гипергликемия-гиперурикемия», Г.Ф. Ланг (1922 г.) и Е.М. Тареев (1948 г.) высказали предположение о наличии взаимосвязи между гипертонической болезнью, ожирением, подагрой, нарушениями углеводного и липидного обмена [18, 19, 32]. Широкое внимание ученых МС привлек в 1988 году после публикации G. Reaven, в которой он описал «синдром X», включающий в себя инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), ГИ, повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и АГ и предположил, что подобное сочетание играет центральную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД) 2 типа, преимущественно за счет формирования тканевой резистентности к действию инсулина [179].

Термин «метаболический синдром» был предложен для использования в клинической практике Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 1998 году [42]. Согласно критериям ВОЗ, для установки диагноза МС обязательным критерием являлось наличие ИР (СД 2 типа, нарушение

гликемии натощак или НТГ) и двух из следующих признаков: абдоминального ожирения, дислипидемии (гипертриглицеридемии и/или снижения ЛПВП), АГ и микроальбуминурии, при этом подчеркивалось, что каждый из компонентов МС повышает риск развития ССЗ, а их комбинация имеет гораздо большее значение в отношении развития неблагоприятных исходов [42].

Предложено множество классификаций МС [113], наиболее широко используемыми на сегодняшний день являются критерии Экспертной группы по лечению взрослых Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP АТР) и критерии Международной Федерации Диабета (IDF). Согласно критериям NCEP ATP III 2001 года (модифицированных в 2005 г.), для диагностики МС необходимо наличие как минимум трёх из пяти факторов риска развития ССЗ: абдоминальное ожирение (определяемое как увеличение окружности талии (ОТ) более 102 см у мужчин и 88 см у женщин), гипертриглицеридемия (ТГ>1,7 ммоль/л), снижение уровня ЛПВП менее 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин, АГ (АД>130/85 мм рт.ст.) и гипергликемия натощак (глюкоза сыворотки крови более 5,6 ммоль/л) [93]. Классификация IDF (2005 г.) устанавливает в качестве обязательного критерия диагностики абдоминальное ожирение (ОТ>94 см у мужчин и >80 см у женщин в европейской популяции), а также минимум два из следующих критериев: уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л или проводимая гиполипидемическая терапия, холестерин ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин или <1,29 ммоль/л у женщин, АД>130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной АГ, глюкоза плазмы крови натощак >5,6 ммоль/л или ранее диагностированный СД 2 типа [41, 212]. Экспертами IDF также предложено определение дополнительных параметров, связанных с МС, таких как нарушение распределения жировой ткани (в т.ч. определение биомаркеров жировой ткани: лептина и адипонектина), атерогенная дислипидемия, дисгликемия, ИР, сосудистые изменения, провоспалительное

и протромботическое состояние и гормональные факторы. Исследование этих параметров может применяться для дифференциальной диагностики МС, в том числе в различных этнических группах [20, 212]

В 2009 году Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) опубликовало рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) [12], согласно которым диагноз МС устанавливается при наличии абдоминального ожирения (ОТ более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин), и двух или более из следующих признаков:

• артериальная гипертония (АД > 130/85 мм рт. ст.)

• повышение уровня триглицеридов (> 1,7 ммоль/л)

• снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин)

• повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л

• гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л)

• НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л)

Распространенность МС составляет 10-40% [12, 38, 82] и зависит от пола, возраста, этнической принадлежности и используемых критериев диагностики, причем его наибольшая встречаемость отмечается в экономически развитых странах. В исследовании NHANES III, проведенном в США, согласно критериям NCEP ATP III, МС выявлен у 23,7% населения (47 млн. человек), при этом в возрасте 20-29 лет он встречался лишь у 6,7% лиц, 60-69 лет - у 43,5%, а старше 70 лет - у 42% обследованных [82].

В исследованиях, проведенных в РФ, получены различные данные о частоте встречаемости МС [38], что во многом зависело от применяемых критериев диагностики. Так, по критериям NCEP-ATP III, у жителей г. Новосибирска в возрасте 45—69 лет распространенность МС составила 25% (33% у женщин и 18% у мужчин) [29], а у мужчин, проживающих в городе Мирный, в соответствии с критериями IDF (2005) частота МС составила

30,5% [8]. Частота выявления МС при обследовании 1564 работников банковских офисов Санкт-Петербурга составила 21,5% (17,9% у женщин и 34,6% у мужчин) по критериям IDF (2005) [39]. В работе Беляевой О.Д. (2011) при обследовании служащих-жителей Санкт-Петербурга в возрасте 30-55 лет, МС диагностировался более, чем у половины пациентов с абдоминальным ожирением, примерно с одинаковой частотой как у женщин, так и у мужчин, с максимальной встречаемостью (74,2%) в возрастной группе от 50 до 55 лет, причем у больных ожирением 3 степени МС выявлялся в 81,8% случаев [4]. Среди женщин репродуктивного возраста (21-45 лет) североевропейской этнической группы, симптомокомплекс МС встречался в 17% случаев [35].

При обследовании пациентов с артериальной гипертензией, проведенном в 1995-2001 годах, МС выявлен у 64% обследованных, при этом было показано, что наличие МС в 5 раз повышало риск сердечнососудистых осложнений [21, 27]. Наиболее часто встречалось сочетание АГ с абдоминальным ожирением, гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛПВП (47%). По данным других российских исследователей, АГ и дислипидемия также являются наиболее часто встречающимися компонентами МС [4, 8, 29]. В работе Шляхто Е.В. с соавт. (2009) было выдвинуто предположение, что ведущими компонентами МС являются абдоминальное ожирение и артериальная гипертензия [39].

Клиническая значимость нарушений, составляющих

симптомокомплекс МС, состоит в том, что их сочетание значительно повышает риск развития ССЗ и СД 2 типа. В исследовании ARIC показано, что при увеличении количества компонентов МС отмечается возрастание риска развития ИБС [144], а в исследовании Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study выявлено повышение уровня как общей, так и сердечнососудистой смертности у больных с МС [126]. Также, при наличии МС повышается вероятность развития инсульта [194], а риск развития СД 2 типа повышается в 5-9 раз [9], чем у пациентов без МС.

В настоящее время нет единого мнения о первопричинах и патофизиологических механизмах формирования МС. Одни авторы рассматривают ИР, другие - ожирение как основное патогенетическое звено, приводящее к дальнейшему развитию метаболических нарушений. Ряд исследователей подтверждает возможность развития ИР и сочетания факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии без наличия ожирения [178], считая, что ожирение лишь усугубляет течение ИР.

Снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к компенсаторной гиперинсулинемии и постепенному истощению р-клеток поджелудочной железы, что в итоге ведет к повышению тощаковой и постпрандиальной гликемии и развитию СД 2-го типа. Одним из эффектов инсулина является подавление активности гормон-чувствительной липазы, которая щдролизует ТГ, хранимые в жировой ткани, на глицерин и жирные кислоты, и стимуляция фермента липопротеиновой липазы, ответственной за гидролиз ТГ в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикронов. В норме, после приема пиши, при поступлении в кровь хиломикронов, богатых экзогенными ТГ, инсулин подавляет высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани и ЛПОНП из печени. При ИР происходит нарушение постпрандиальной регуляции липидов. Высвобождение СЖК из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз липопротеиновой липазой липопротеинов богатых ТГ снижен, что приводит к гипертриглицеридемии, которая, в свою очередь, приводит к обогащению триглицеридами ЛПВП и ЛПНП, кроме того происходит увеличение концентрации мелких плотных частиц ЛПНП и снижение уровня ХС ЛПВП в плазме крови из-за повышенного переноса эфиров ХС из ЛПВП в ЛПОНП и хиломикроны в обмен на ТГ под воздействием белка-переносчика эфиров ХС. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества СЖК в систему воротной вены и в печень, что ведет к активации глюконеогенеза в печени и тормозит утилизацию глюкозы печенью и ее накопление в виде

гликогена, а также способствует усилению синтеза триглицеридов и секреции липопротеинов очень низкой плотности и аполипопротеина В. Кроме того, СЖК обладают липотоксичным эффектом на ß-клетки поджелудочной железы. Гиперинсулинемия, наряду с нарушением утилизации глюкозы в периферических тканях и усиленным глюконеогенезом, приводит к прогрессированию ИР с последующим развитием СД 2-го типа [86, 123, 160].

В исследовании Quebec Cardiovascular Study показано наличие т.н. «атерогенной метаболической триады» у больных абдоминальным ожирения и гипертриглицеридемией, включающей в себя сочетание гиперинсулинемии, повышенного уровня аполипопротеина В и мелких плотных частиц ЛПНП, и рекомендовано определять уровень триглицеридов у всех больных абдоминальным ожирением для выявления пациентов с повышенным риском развития ССЗ [132].

На формирование ИР и дислипидемии могут влиять различные генетические и средовые факторы, такие как перинатальное развитие, вредные привычки, низкая физическая активность и характер питания, в частности, избыточное потребление животных жиров [19, 28, 205].

Одна из концепций развития MC предполагает, что ключевой причиной, приводящей к снижению чувствительности тканей к инсулину, является абдоминальное ожирение.

В исследовании NHANES III MC был диагностирован у 59,6% лиц с ожирением, у 22,4% лиц с избыточным весом и лишь у 4,6% лиц с нормальной массой тела (МТ) [82]. В работе Anderson J.W. и соавт. (2001)

л

показано, что повышение индекса массы тела (ИМТ) на 1 кг/м приводит к возрастанию риска развития ССЗ на 3,3% у женщин и на 3,6% у мужчин, а увеличение МТ на 1 кг повышает риск ССЗ на 5,7% у женщин и на 3,1% у мужчин [44]. В работе Беляевой О.Д. (2011) обнаружено, что при наличии абдоминального ожирения, частота встречаемости MC среди пациентов трудоспособного возраста составила 66,7% по критериям IDF (2005), причем

при проспективном наблюдении у 20,8% больных абдоминальным ожирением, ранее не имевших метаболических нарушений, сформировался метаболический синдром, наиболее частым компонентом которого, была АГ. Это позволило выдвинуть предположение о том, что помимо абдоминального ожирения, к главным компонентам метаболического синдрома можно отнести АГ [4]. В пользу этого говорят результаты исследования, проведенного Амбросовой Т.Н. с соавт. (2000), по данным которого среди больных АГ встречаемость абдоминального ожирения составила 62% [1].

В клинической практике наиболее распространенным является классификация ожирения, предложенная ВОЗ (1998), согласно которой степень ожирения определяют по ИМТ [228]. Выделяют 3 степени ожирения: ИМТ 30,0-34,9 кг/м2 соответствует ожирению 1 степени, ИМТ

9 ___

35,0-39,9 кг/м - ожирению 2 степени и ИМТ>40,0 кг/м - ожирению 3 степени (таблица 1).

Таблица 1.

Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1998).

Тип массы тела ИМТ (кг/м2) Риск сопутствующих заболеваний

Дефицит массы тела <18,5 Низкий (повышен риск других заболеваний)

Нормальная масса тела 18,5-24,9 Обычный

Избыточная масса тела (предожирение) 25,0-29,9 Повышенный

Ожирение I степени 30,0-34,9 Высокий

Ожирение II степени 35,0-39,9 Очень высокий

Ожирение III степени >40 Чрезвычайно высокий

Однако многими учеными наиболее информативной считается диагностика абдоминального ожирения, основанная на определении

величины окружности талии (ОТ). Так, в исследовании, в котором приняли участие 5149 женщин в возрасте 18-74 лет, было показано, что показатель ОТ является более информативным для выявления повышенного риска развития ССЗ у женщин, чем ИМТ [83].

Одной из возможных причин развития МС у больных абдоминальным ожирением может являться нарушение гормонального обмена.

Так, в работе Hajamor S. с соавт. (2003) показано, что уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), может являться предиктором количества компонентов МС у женщин репродуктивного возраста [95]. Более высокий уровень ГСПГ ассоциируется с более низким риском развития СД 2 типа [70, 169], а снижение уровня ГСПГ, напротив, было взаимосвязано с развитием ожирения, повышенным уровнем ТГ и сниженным уровнем ХС ЛПВП, а также с гиперинсулинемией и ИР [196, 211].

В последние годы большое внимание исследователей уделяется роли адипокинов - гормонов, секретируемым жировой тканью, дисбаланс которых может приводить к метаболическим нарушениям. В различных работах показано, что клетки висцеральной жировой ткани вырабатывает фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-у, лептин, адипонектин, резистин и многие другие вещества, принимающие участие в развитии воспаления, PIP, атеросклероза и АГ [88, 105. 234].

Резистин, или «гормон инсулинорезистентности», является одним из адипокинов, роль которого в развитии ожирения и ИР не вполне ясна. С одной стороны, в экспериментах на мышах было выявлено, что резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями, а его уровень повышен у мышей с ожирением и СД 2 типа [197]. Введение животным резистина приводило к увеличению МТ, а под влиянием тиазолидиндионов, -препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, происходило снижение уровня резистина [226]. При изучении его роли у человека, ряд авторов не выявил влияния резистина на развитие ИР [4] и ожирения [128,

109]. Однако в некоторых работах показана взаимосвязь повышенного уровня резистина с нарушением углеводного обмена [168] и развитием ИБС [57].

Одним из наиболее изученных адипокинов является адипонектин, продукция которого в жировой ткани существенно превышает секрецию других адипокинов [36]. Адипонектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает содержание липидов в клетках и обладает противовоспалительным и антиатерогенным действием [36]. В экспериментах на мышах продемонстрировано, что адипонектин приводил к повышению секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы, уменьшению тканевой ИР и стимуляции окисления ЖК в клетках [164, 232], однако у людей прямого влияния адипонектина на секрецию инсулина выявить не удалось [203].

Уровень адипонектина в крови зависит от многих факторов. Обнаружено, что у женщин его количество значительно выше, чем у мужчин, что можно объяснить влиянием тестостерона, угнетающего секрецию адипонектина как in vivo, так и in vitro [4, 165]. В ряде работ показано, что содержащиеся в пищевых продуктах белок сои, ПНЖК омега-3, линоленовая кислота, а также умеренное употребление алкоголя способны повышать секрецию адипонектина [81, 151, 152, 172], а диета с высокой гликемической нагрузкой, напротив, приводит к снижению его концентрации в крови [172].

В ряде работ показана взаимосвязь высокого уровня адипонектина со снижением риска развития инфаркта миокарда у мужчин [171] и уменьшением риска ИБС у больных СД 2 типа [195], а при обследовании женщин было выявлено снижение его уровня при наличии ожирения и СД 2 типа [4], а гипоадипонектинемия ассоциировалась с более высоким базальным уровнем инсулина, лептина и повышенным индексом инсулинорезистентности HOMA-IR [4, 75]. В 2005 году предложена «адипонектиновая гипотеза» развития МС, согласно которой понижение концентрации или эффектов адипонектина, а также уменьшение количества

рецепторов к нему, вызванное как наследственными факторами, так и факторами окружающей среды, играет ведущую роль в развитии ИР, атеросклероза и МС [112].

Еще одним адипокином, участвующим в развитии ожирения и МС является лептин. Показано, что лептин участвует в центральной регуляции энергетического гомеостаза и ингибирует продукцию нейропептида У в гипоталамусе, что приводит к снижению аппетита [131]. Количество лептина у женщин выше, чем у мужчин и напрямую зависит от МТ, содержания жировой ткани, а также от приема пищи - после еды его уровень повышается, а при голодании, наоборот, снижается [2, 4, 7, 63]. Однако при ожирении часто наблюдается сохраненный аппетит, несмотря на наличие гиперлептинемии, что позволило выдвинуть гипотезу о наличии лептинорезистентности, как одного из механизмов развития ожирения [63], причинами которой могут быть нарушение структуры и функции рецепторов лептина, а также нарушение пострецепторных механизмов передачи сигнала [177]. В большинстве исследований обнаружена прямая взаимосвязь повышения уровня лептина со снижением концентрации инсулина в плазме крови и увеличением индекса инсулинорезистентности НОМА-Ш. [4, 7, 213], а работе РаИей А.Ь. с соавт. (1997) выявлено, что длительная гиперлептинемия приводит к снижению экспрессии мРНК инсулина [166].

В последние годы обсуждается роль субклинического воспаления в развитии ожирения, атеросклероза и СД 2 типа [4, 94, 193, 234]. При ожирении повышается продукция адипоцитами провоспалительных адипокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и выявляется повышенный уровень фибриногена и С-реактивного белка (СРБ) в крови [36]. Во многих исследованиях обнаружено повышение уровня СРБ у больных ожирением [4, 193]. В работе Беляевой О.Д. (2011) показано, что уровень СРБ был повышен у пациентов с МС по сравнению с больными абдоминальным ожирением без МС, а кроме того, наиболее высокий уровень СРБ выявлялся у пациентов с большим количеством компонентов МС [4]. Некоторые исследователи

предлагают использовать уровень СРБ как дополнительный компонент МС, однако единого мнения, является ли СРБ маркером или непосредственным участником патологических процессов, на данный момент нет [184].

Многочисленные клинические исследования показали, что одним из ранних признаков атеросклероза является утолщение стенки сонных артерий. Факторами, которые приводят к увеличению толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА), являются возраст, курение, нарушения липидного обмена, повышение уровня СРБ, гиперинсулинемия и ИР [4, 58]. В настоящее время увеличение ТИМ ОСА рассматривается как независимый фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти [111, 134, 214, 216], в том числе у здоровых людей [58]. Многими авторами выявлено увеличение ТИМ ОСА у пациентов с ожирением [4, 5, 31, 114] и МС [202], а в работе Bonora Е. с соавт. (2003) показано, что у пациентов с МС имелись более выраженные атеросклеротические изменения сонных артерий, а при длительном наблюдении отмечалась более высокая частота развития ИБС [54].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юдочкин, Алексей Владимирович, 2013 год

Список литературы

1. Амбросова Т.Н., Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Нарушения углеводного обмена и активности ФНО-а у пациентов с артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением // Укр. кардиол. журн. - 2009. - №3. — С. 34-38.

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская A.JL Влияние лептина на регуляцию массы тела // Consilium Medicum. - 2001. - Т.2, №3. - С. 309316.

3. Беловол А.Н., Ковалева О.Н., Виноградова С.В. Роль полиморфизма гена а-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, в развитии метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологии // Журн. АМН Укра'ши. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 205-224.

4. Беляева О.Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением: клинические и молекулярно-генетические аспекты: Дисс. ... док. мед. наук. Санкт-Петербург. - 2011. - 377 с.

5. Беляева О.Д., Мандал В., Ананьева Н.И. и др. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий как ранний маркер атеросклероза у пациентов с абдоминальным ожирением // Артериальная гипертензия. — 2008.-Т. 14, №1.-С. 71-76

6. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: Дисс.... док. мед. наук. Москва. - 2009. - 314 с.

7. Вискунова А.А. Разработка и оценка эффективности оптимизированных диетических рационов для пациентов с метаболическим синдромом: Дисс.... канд. мед. наук. Москва. - 2010. - 181 с.

8. Гинсар Е.А., Селятицкая В.Г., Лутов Ю.В. и др. Распространенность метаболического синдрома и его структура в зависимости от массы тела у работающих мужчин г. Мирного // Профилактич. медицина. — 2010. — Т. 13,№1.-С. 37-41.

9. Дедов H.H., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. - М.: МИА. - 2004. - 456 с.

10. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. - М.: Универсум Паблишинг. — 2000. - 239 с.

11. Демидова Т.Ю., Аметов A.C., Селиванова A.B., Ройтман А.П. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. - 2005. - №6. - С. 361-366.

12. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8, №6, Приложение 2. - 32 с.

13. Зыкина В.В. Индивидуализация диетотерапии пациентов сахарным диабетом типа 2 на основе анализа пищевого статуса с использованием методов нутриметаболомики: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук. -Москва. - 2008.

14. Зыкина В.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова O.A. Значение алиментарного фактора в коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2 // Вопр. питания. - 2007. - №5. - С.28-32.

15. Клебанова Е.М. Влияние гипокалорийной диеты на показатели углеводного обмена и содержание лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2-го типа // Вопр. питания. - 2006. - Т.75, №4. - С.29-31.

16. Клебанова Е.М. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции: Автореф. дисс.... докт. мед. наук. - Москва. - 2009.

17. Когай М.А. Структура метаболического синдрома у лиц разного пола с избыточной массой тела и ожирения: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук. -Новосибирск. - 2008.

18. Ланг Г.Ф. О гипертонии. - М.: Рус. Врач. - 1922. - 356 с.

19. Маколкин В.И. Метаболический синдром. - М.: МИА. - 2010. - 144 с.

20. Мамедов М.Н. Консенсус Международной Федерации Диабета по определению метаболического синдрома: факты и комментарии // РФК. -2009,-№6.-С. 47-50.

21. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Компоненты метаболического синдрома у больных артериальной гипертонией // Кардиология. - 1997. - №12. - С. 37-41.

22. Мартиросов Э.Г., Николаев Д.В., Руднев И.Г. Технологии и методы определения состава тела человека. - М.: Наука. - 2006. - 248 с.

23. Мещерякова В.А., Плотникова O.A., Шарафетдинов Х.Х., Яцышина Т.А. Использование комбинированных продуктов с включением соевого белка в диетотерапии пациентов сахарным диабетом 2 типа // Вопросы питания. - 2002. - Т.71, №5. - С. 19-24.

24. Никитин Ю.Н., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология. - 2001. - №9. - С. 37-40.

25. Николаев Д.В., Смирнов A.B., Бобринская И.Г., Руднев С.Г. Биоимпедансный анализ состава тела человека. - М.: Наука. - 2009. — 392 с.

26. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации. - 2008. - М., МР2.3.1.2432-08, 2008.

27. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией // Терапевт, арх. — 1998. — №12. -С. 19-23.

28. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. - М.: МЕД-пресс-информ. — 2007. - 224 с.

29. Симонова Г.И., Мустафина C.B., Печенкина Е.А. и др. Эпидемиологические предпосылки контроля нарушений углеводного обмена // Б-ни сердца и сосудов. - 2009. - №2. - С. 18-23.

30. Синицын П.А. Метаболический синдром у детей и подростков. Клинико-генетические параллели: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук. - Москва. — 2009.

31. Стародубова A.B. Влияние ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в раннем постменопаузальном периоде: Дисс. ... канд. мед. наук. Москва. - 2005. - 183 с.

32. Тареев Е.М. Гипертоническая болезнь. - М.: Медгиз. - 1948. - 130 с.

33. Тутельян В.А., Погожева A.B., Высоцкий В.Г. и др. Анализ современных концепций о роли продуктов переработки соевых бобов в диетотерапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Вопросы питания. -2000.-№5.-С. 43-51.

34. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т.8, №1. - С. 7-10.

35. Чубриева С.Ю. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дисс. ... док. мед.наук. - Санкт-Петербург. — 2009.

36. Шварц В. Адипонектин: патофизиологические аспекты // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. — №3. -С. 34-38

37. Шендеров Б.А. Функциональное питание и его роль в профилактике метаболического синдрома. - М.: Дели принт. - 2008. - 319 с.

38. Шляхто Е.В., Конради А.О. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение. // Артериальн. гипертензия. — 2007. — Т. 13, №2.-С. 95-112

39. Шляхто Е.В., Конради А.О., Ротарь О.П., Солнцев В.Н. К вопросу о критериях метаболического синдрома. Как выбор критерия влияет на

распространенность // Артериальн. гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 1. - С. 409-412.

40. Albala С., Santos J.L., Cifuentes М., Villarroel А.С. et al. Intestinal FABP2 A54T polymorphism: Association with insulin resistance and obesity in women. // Obes Res. - 2004. - Vol. 12. - P. 340-345.

41. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome - a new worldwide definition // Lancet. - 2005. - Vol.366 (9491). - P. 1059-1062.

42. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation // Diabet. Med. - 1998. -Vol. 15(7). - P. 539-553.

43. Al-Shali K.Z., House A.A., Hanley A.J.G. et al. // Genetic variation in PPARG encoding peroxisome proliferator-activated receptor у associated with carotid atherosclerosis // Stroke. - 2004. - Vol. 35(9). - P. 2036-2040.

44. Anderson J.W., Konz E.C. Obesity and Diabetes Managment: Effects of Weight Loss on Comorbid conditions // Obes. Res. - 2001. - Vol. 9. - P. 326334.

45. Azadbakht L., Mirmiran P., Esmaillzadeh A. et al. Beneficial effects of a Dietary Approaches to Stop Hypertension eating plan on features of the metabolic syndrome // Diabetes Care. - 2005. - Vol.28. - P. 2823-2831.

46. Basciano H., Federico L., Adeli K. Fructose, insulin resistance, and metabolic dyslipidemia // Nutr Metab (Lond). - 2005. - Vol. 2 - P. 5

47. Bender N., Allemann N., Marek D. et al. Association between variants of the Leptin Receptor Gene (LEPR) and Overweight: A systematic review and an analysis of the CoLaus study // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(10). - P. e26157.

48. Benoit G., Malewicz M., Perlmann T. // Digging deep into the pockets of orphan nuclear receptors: insights from structural studies // Trends in Cell Biology. - 2004. - Vol. 14(7). - P. 369-376.

49. Berkenstam A., Gustafsson J. A. // Nuclear receptors and their relevance to diseases related to lipid metabolism // Current Opinion in Pharmacology. -2005. - Vol. 5(2). - P. 171-176.

50. Bhanushali A.A., Das B.R. Influence of genetic variants in the apolipoprotein A5 and C3 gene on lipids, lipoproteins, and its association with coronary artery disease in Indians // J Community Genet. - 2010. - Vol. 1(3). P. 139148.

51. Bloomgarden Z.T. Diet and Diabetes // Diabetes Care. - 2004. - Vol.27. -P.2755-2760.

52. Boden-Albala B., Sacco R.L., Lee H.S. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk: Northern Manhattan // Stroke. - 2008. - Vol. 39(1). - P. 30-35.

53. Bodhini D., Radha V., Ghosh S. et al. Lack of association of PTPN1 gene polymorphisms with type 2 diabetes in south Indians // J Genet. - 2011. - Vol. 90(2).-P. 323-6.

54. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. Carotid atherosclerosis and coronary heart disease in the metabolic syndrome: prospective data from the Bruneck study // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(4). - P. 1251-1257.

55. Braissant O., Foufelle F., Scotto C. et al. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-a, -P, and -y in the adult rat // Endocrinology. - 1996. - Vol. 137(1). -P. 354-366.

56. Brand-Herrmann S.-M., Kuznetsova T., Wiechert A. et al. Alcohol intake modulates the genetic association between HDL cholesterol and the PPARy2 Prol2Ala polymorphism // Journal of Lipid Research. - 2005. - Vol. 46(5). -P. 913-919.

57. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006. -Vol. 91(1). - P. 64-68.

58. Cao J.J., Arnold A.M., Manolio T.A. et al. Association of carotid artery intima-media thickness, plaques, and C-reactive protein with future

cardiovascular disease and all-cause mortality: the Cardiovascular Health Study // Circulation. - 2007. - Vol.116(1). - P. 32-38.

59. Caramori M.L., Canani L.H., Costa L.A., Gross J.L. The human peroxisome proliferator-activated receptor y2 (PPARy2) Pro 12Ala polymorphism is associated with decreased risk of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2003. - Vol. 52(12). - P. 3010-3013.

60. Chhabra S., Narang R., Krishnan L.R. et al. Apolipoprotein C3 SstI polymorphism and triglyceride levels in Asian Indians // BMC Genet. - 2002. -Vol.3.-P. 9

61. Chmurzynska A. The multigene family of fatty acid-binding proteins (FABPs): Function, structure and polymorphism. // J Appl Genet. - 2006. -Vol. 47. - P. 39-48.

62. Colley S.P., Georgopoulos A., Young L.R. et al. A high-fat diet and the threonine-encoding allele (Thr54) polymorphism of fatty acid-binding protein 2 reduce plasma triglyceride-rich lipoproteins // Nutr Res. - 2011. - Vol. 31.— P. 503-508.

63. Considine R.V., Considine EX., Williams C. J. et al. The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations // Diabetes. - 1996. -Vol.45 (7).-P. 992-994.

64. Constantin A., Costache G., Sima A.V. et al. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - Vol. 391(1). - P. 282-6.

65. Dallongeville J., Helbecque N., Cottel D. et al. The Glyl6-»Argl6 and Gln27—>Glu27 polymorphisms of p2-adrenergic receptor are associated with metabolic syndrome in men // J.Clin.Endocrinol.Metab. - 2003. - Vol.88. -P.4862-4866.

66. Daly M. Sugars, insulin sensitivity, and the postprandial state // Amer.J.Clin.Nutr. - 2003. - Vol. 78(4). - P. 865S-872S.

67. de Krom M., van der Schouw Y.T. et al. Common genetic variations in CCK, leptin, and leptin receptor genes are assotiated with specific human eating patterns // Diabetes. - 2007. - Vol. 56(1). - P. 2762-2768.

68. de Luis D.A., Gonzalez Sagrado M., Aller R. et al. Metabolie syndrome and Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 in obese patients // Metabolism. - 2011. - Vol. 60. - P. 664-8.

69. Delarue J., LeFoll C., Corporeau C., Lucas D. N-3 long chain polyunsaturated fatty acids: a nutritional tool to prevent insulin resistance associated to type 2 diabetes and obesity // Reprod.Nutr.Dev. - 2004. - Vol. 44. - P. 289-299.

70. Ding E.L., Song Y., Manson J.E. et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361(12).-P. 1152-63.

71. Ding G., Fu M., Qin Q. et al. Cardiac peroxisome proliferator-activated receptor y is essential in protecting cardiomyocytes from oxidative damage // Cardiovascular Research. - 2007. - Vol. 76(2). - P. 269-279.

72. Dirlewanger M., Schneiter P., Jaquier E., Tappy L. Effects of fructose on hepatic glucose metabolism in humans // Am.J.Physiol. Endocrinol. Metab. -2000. - Vol. 279. - P. E907-E911.

73. Doney A., Fischer B., Frew D. et al. Haplotype analysis of the PPARy Prol 12Ala and CI431T variants reveals opposing associations with body weight // BMC Genetics. - 2002. - Vol. 3, article 21. - P. 1-8.

74. Duan S.Z., Ivashchenko C.Y., Russell M.W. et al. Cardiomyocyte-specffic knockout and agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-y both induce cardiac hypertrophy in mice // Circulation Research. - 2005. - Vol. 97(4). - P. 372-379.

75. Dullaart R.P., de Vries R., van Tol A., Sluiter W.J. Lower plasma adiponectin is a marker of increased intima-media thickness associated with type 2 diabetes mellitus and with male gender // Eur.J.Endocrinol. - 2007. - Vol. 156.-P. 387-394.

76. Duska F., Andel M., Kubena A., Macdonald I.A. Effect of acute starvation on

insulin resistance in obese patients with and without type 2 diabetes mellitus // Clin.Nutr. - 2005. - Vol. 24 (6). - P. 1056-1064.

77. Echwald S.M., Bach H., Vestergaard H. et al. A P387L variant in protein tyrosine phosphatase-IB (PTP-1B) is associated with type 2 diabetes and impaired serine phosphorylation of PTP-1B in vitro // Diabetes. - 2002. - Vol. 51(1).-P. 1-6.

78. Esposito K., Nappo E, Giugliano F. et al. Meal modulation of circulating interleukin 18 and adiponectin concentrations in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus // Am.J.Clin.Nutr. - 2003. - Vol. 78. -P.l 135-1140.

79. Farnsworth E., Luscombe N.D., Noakes N. et al. Effect of a high-protein, energy-restricted diet on body composition, glycemic control, and lipid concentrations in overweight and obese hyperinsulinemic men and women // Am. J.Clin.Nutr. - 2003. - Vol. 78. - P. 31-39.

80. Feher Turkovic L., Pizent A., Dodig S. et al. FABP 2 gene polymorphism and metabolic syndrome in elderly people of Croatian descent. // Biochemia Medica. - 2012. - Vol. 22(2). - P. 217-24

81. Flachs P. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 394-397.

82. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the Metabolic syndrome among US Adults. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.

83. Ford E.S., Giles W.H., Mokdad A.H. Increasing Prevalence of the Metabolic Syndrome among U.S. Adults // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 24442449.

84. Frederiksen L., Brodbaek K., Fenger M., et al. Studies of the Prol2Ala polymorphism of the PPAR-y gene in the Danish MONICA cohort: homozygosity of the Ala allele confers a decreased risk of the insulin resistance syndrome // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 87(8). - P. 3989-3992.

85. Furusawa T., Naka I., Yamauchi T., et al. The Q223R polymorphism in LEPR is associated with obesity in Pacific Islanders. // Hum Genet. - 2010. - Vol. 127(3).-P. 287-294.

86. Garvey W., Kwon S., Zheng D. et al. Effect of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. - 2003. - Vol. 52(2). - P. 453-461.

87. Gavrilova O., Haluzik M., Matsusue K. et al. // Liver peroxisome proliferator-activated receptor y contributes to hepatic steatosis, triglyceride clearance, and regulation of body fat mass // The Journal of Biological Chemistry. — 2003. — Vol. 278(36). - P. 34268-34276.

88. Goodpaster B.H., Thaete F.L., Kelley D.E. Thigh adipose tissue distribution is associated with insulin resistance in obesity and in type 2 diabetes mellitus // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol.71(4). - P. 885-892.

89. Gottlieb M.G., Bodanese L.C., Leite L.E. et al. Association between the Gln223Arg polymorphism of the leptin receptor and metabolic syndrome in free-living community elderly // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2009. - Vol. 7(4).-P. 341-348.

90. Gouni-Berthold I., Giannakidou E., Müller-Wieland D. et al. The Pro387Leu variant of protein tyrosine phosphatase-IB is not associated with diabetes mellitus type 2 in a German population // J Intern Med. - 2005. - Vol. 257(3).

- P. 272-280.

91. Grandi M. Hypertriglycerridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 13(83). - P. 25-29.

92. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome. // Br J Nutr. - 2000. - Vol. 83, Suppl l.-P. S39-48.

93. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. - 2005. - Vol.112(17).

- P. 2735 -2752.

94. Haffner S.M., Williams K., Tracy R.P. et al. C-reactive protein: an independent risk factor of type 2 diabetes in the Mexico City Diabetes Study // Circulation. - 2000. - P. 102-108.

95. Hajamor S., Despres J.P., Couillard C. et al., Relationship between sex hormone-binding globulin levels and features of the metabolic syndrome. // Metabolism. - 2003. - Vol. 52(6). - P. 724-30.

96. Hamada T., Kotani K., Tsuzaki K. et al. Association of Prol2Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor y2 gene with small dense low-density lipoprotein in the general population // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2007. - Vol. 56(10). - P. 1345-1349.

97. Hanhoff T., Lücke C., Spener F. Insights into binding of fatty acids by fatty acid binding proteins. // Mol Cell Biochem. - 2002. - Vol. 239. - P. 45-54.

98. Hegele R.A. Premature atherosclerosis associated with monogenic insulin resistance // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2225-2229.

99. Hegele R.A., Pollex R.L. Genetic and physiological insights into the metabolic syndrome // Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol. - 2005. -Vol. 289. - P. R663-R669.

100.Heo M., Leibel R.L., Fontaine K.R. et al. A meta-analytic investigation of linkage and association of common leptin receptor (LEPR) polymorphisms with body mass index and waist circumference // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2002. - Vol.26(5). - P. 640-646.

101. Hevener A.L., Olefsky J.M., Reichart D. et al. Macrophage PPARy is required for normal skeletal muscle and hepatic insulin sensitivity and full antidiabetic effects of thiazolidinediones // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. -Vol. 117(6).-P. 1658-1669.

102.Hinuy H.M., Hirata M.H. et al. Leptin G-2548A promoter polymorphism is associated with increased plasma leptin and BMI in Brazilian women. // Arq Bras Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 52(4). - P. 611-616

103. Hoffstedt J., Eriksson P., Mottagui-Tabar S., Arner P. A polymorphism in the leptin promoter region (-2548 G/A) influences gene expression and adipose

tissue secretion of leptin. // Horm Metab Res. - 2002. - Vol. 34(7). - P. 355359.

104. Hong K., Li Z., Wang H.J., Elashoff R., Heber D. Analysis of weight loss outcomes using VLCD in black and white overweight and obese women with and without metabolic syndrome // Int.J.Obes.(Lond). - 2005. - Vol.29. — P.436-442.

105.Hukshorn C.J., Lindeman J.H., Toet K.H., et al. Leptin and the proinflammatory state associated with human obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89(4). - P. 1773-1778.

106. Isharwal S., Misra A., Wasir J.S., Nigam P. Diet & insulin resistance: A review & Asian Indian perspective // Indian J.Med.Res. - 2009. - Vol. 129. - P. 485499.

107.1wata E., Matsuda H., Fukuda T. et al. Mutations of the peroxisome proliferator-activated receptor у (PPARy) gene in a Japanese population: the Prol2Ala mutation in PPARy2 is associated with lower concentrations of serum total and non-HDL cholesterol // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44(10). -P. 1354-1355.

108.1wata E., Yamamoto I., Motomura T. et al. // The association of Prol2Ala polymorphism in PPARy2 with lower carotid artery IMT in Japanese // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2003. - Vol. 62.(1). - P. 55-59.

109. Janke J., Engeli S., Gorzelniak K. et al. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance // Obes. Res. - 2002. - Vol. 10. -P. 1-5.

110. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V., et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. - 1992. - Vol. 71(1). -P. 169-180.

111.Jiang Y., Kohara K., Hiwada K. Association Between Risk Factors for Atherosclerosis and Mechanical Forces in Carotid Artery // Stroke. - 2000. -Vol. 31(10).-P. 2319-2324.

112.Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptor. // Endocrin. Rev. - 2005. - Vol. 26. - P. 439-451.

113.Kassi E., Pervanidou P., Kaltsas G., Chrousos G. Metabolic syndrome: definitions and controversies// BMC Med. - 2011 May 5; 9:48

114. Kawamoto R., Ohtsuka N., Ninomiya D., Nakamura S. Association of obesity and visceral fat distribution with intima-media thickness of carotid arteries in middle-aged and older persons // Intern. Med. - 2008. - Vol. 47(3). - P. 143149.

115. Kelly G..S. Insulin resistance: lifestyle and nutritional interventions // Altern.Med.Rev. - 2000. - Vol.5(2). -P.109-132.

116.Klaman L.D., Boss O., Peroni O.D. et al. Increased energy expenditure, decreased adiposity, and tissue-specific insulin sensitivity in protein-tyrosine phosphatase IB-deficient mice // Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 54795489.

117. Klein S., Fontana L., Young V.L. et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease // N.Engl J.Med. — 2004. - Vol. 350. - P.2549-2557.

118.Kohan L., Nasiri M., Habib A., Bolhasani A. Association of G-2548A Polymorphism in the Promoter of Leptin Gene with Plasma Leptin Level and Risk of Type 2 Diabetes // JSSU. - 2013. - Vol. 21(1). - P. 70-77.

119. Koivisto V.A., Yki-Jarvinen H. Fructose and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes // J.Intern.Med. - 1993. - Vol. 233. - P. 145-153.

120.Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y. et al.Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome // Diabetes. - 2002. - Vol .51. - P. 2325-2328.

121.Kotzka J., Muller-Wieland D. Sterol regulatory element-binding protein (SREBP)-l: gene regulatory target for insulin resistance? // Expert.Opin.Ther.Targets. - 2004. - Vol. 8. - P. 141-149.

122.Kozlitina J., Boerwinkle E., Cohen J.C., Hobbs H.H. Dissociation between APOC3 variants, hepatic triglyceride content and insulin resistance // Hepatology. -2011.- Vol. 53(2). - P. 467-74.

123.Krauss R., Siri P. Metabolic abnormalities: triglyceride and low-density lipoprotein // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 2004. - Vol. 33(2). - P. 405415.

124. Kumar S., O'Rahylly S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in disease. - Chichester, 2005. - 599 p.

125.Laakso M. Gene variants, insulin resistance, and dyslipidemia // Curr.Opin.Lipidol. - 2004. - Vol. 2. - P. 115-120.

126. Lakka H.M., Laasonen D.E., Lakka T.A., et al. The Metabolic Syndrome and Total and Cardiovascular Disease Mortality in Middle-aged Men // JAMA. -2002. - Vol. 288. - P. 2709 - 2716.

127. Lau C., Faerch K., Glumer C. et al. Dietary glycemic index, glycemic load, fiber, simple sugars, and insulin resistance. The Inter99 study // Diabetes Care - 2005. - Vol. 28. - P. 1397-1403.

128. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4848-4856.

129. Lee K. Transactivation of peroxisome proliferator-activated receptor a by green tea extracts // Journal of Veterinary Sciences - 2004. - Vol. 5(4). - P. 325-330.

130.Lefebvre P., Chinetti G., Fruchart J. C., Staels B. Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis // J.Clin.Investig . - 2006. - Vol. 116. - P. 571-580.

131. Leibowitz S.F. Specificity of hypothalamic peptides in the control of behavioral and physiological processes // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. -Vol. 739.-P. 12-35.

132.Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et al.. Hypertriglyceridemic waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? // Circulation. - 2000. -Vol. 102(2).-P. 179-184.

133.Ludovico O., Pellegrini F., Di Paola R. et al. Heterogeneous effect of peroxisome proliferator-activated receptor y2 Ala 12 variant on type 2 diabetes risk//Obesity.-2007.-Vol. 15(5).-P. 1076-1081.

134. Magyar M.T., Paragh G., Katona E. et al. Serum Cholesterols Have a More important Role Than Triglycerides in Determining Intima-Media Thickness of the Common Carotid Artery in Subjects Younger Than 55 Years of Age // J. Ultrasound Med. - 2004. - Vol. 23(9). - P. 1161-1169.

135.Malecki M.T., Cyganek K., Mirkiewicz-Sieradzka B. et al. Alanine variant of the Pro 12Ala polymorphism of the PPARy gene might be associated with decreased risk of diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2008. - Vol. 80(1). - P. 139-145.

136.Malendowicz W., Rucinski M., Macchi C. et al. Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat // Int. J. Mol. Med. - 2006. -Vol. 18(4).-P. 615-8.

137.Mammes O., Betoulle D., Aubert R. et al. Association of the G-2548A polymorphism in the 5' region of the LEP gene with overweight. // Ann Hum Genet. - 2000. - Vol. 64. - P. 391-394.

138.Manco M., Calvani M., Mingrone G Effects of dietary fatty acids on insulin sensitivity and secretion // Diab.Obes.Metab. - 2004. - Vol. 6(6). - P. 402413.

139.Marcovic T.P., Jenkins A.B., Campbeli L.V. et al. The determinants of glycemic responses to diet restriction and weight loss in obesity and NIDDM // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21(5). - P. 687-694.

140. Marin C., Perez-Jimenez F., Gomez P. et al. The Ala54Thr polymorphism of the fatty acid-binding protein 2 gene is associated with a change in insulin

sensitivity after a change in the type of dietary fat // Am J Clin Nutr. - 2005. -Vol. 82.-P. 196-200.

141. Martin de Santa Olalla L., Sanchez Muniz F.J., Vaquero M.P. N-3 fatty acids in glucose metabolism and insulin sensitivity // Nutr.Hosp. - 2009. - Vol. 24(2).-P. 113-127.

142.Matsusue K., Peters J.M., Gonzalez F.J. PPARp/5 potentiates PPARy-stimulated adipocyte differentiation // The FASEB Journal. - 2004. - Vol. 18(12).-P. 1477-1479.

143. McAuley K., Mann J. Thematic review series: Patient-Oriented Research. Nutritional determinants of insulin resistance // J.Lipid Res. - 2006. - Vol. 47. -P. 1668-1676.

144. McNeill A.M., Rosamond W.D., Girman C.J. et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28(2). - P. 385-90.

145.Meirhaeghe A., Amouyel P. Impact of genetic variation of PPAR-gamma in humans // Mol Genet Metab. - 2004. - Vol. 83. - P. 93-102.

146.Meirhaeghe A., Cottel D., Amouyel P., Dallongeville J. Association between peroxisome proliferator-activated receptor y haplotypes and the metabolic syndrome in French men and women // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 3043-3048.

147.Meirhaeghe A., Tanck M.W.T., Fajas L. et al. Study of a new PPARy2 promoter polymorphism and haplotype analysis in a French population // Molecular Genetics and Metabolism. - 2005. - Vol. 85(2). - P. 140-148.

148. Mergen H., Karaaslan C., Mergen M. et al. LEPR, ADBR3, IRS-1 and 5-HTT genes polymorphisms do not associate with obesity // Endocr J. - 2007. - Vol. 54(1).-P. 89-94

149.Michalik L., Auwerx J., Berger J.P. et al. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors // Pharmacol Rev. - 2006. - Vol. 58. - P. 726-741.

150. Montagner A., Rando G., Degueurce G. et al. New insights into the role of PPARs // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2011. - Vol. 85. - P. 235-243.

151.Nagao K. Conjugated linoleic acid enhances plasma adiponectin level and alleviates hyperinsulinemia and hypertension in Zuckeer diabetic fatty (fa/fa) rats // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - Vol. 310. - P. 562-566.

152. Nagasawa A. Effects of soy protein diet on the expression of adipose genes and plasma adiponectin // Horm Metab Res. - 2002. - Vol. 34. - P. 635-639.

153.Namvaran F., Azarpira N., Rahimi-Moghaddam P., Dabbaghmanesh M.H. Polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) Pro 12Ala in the Iranian population: relation with insulin resistance and response to treatment with pioglitazone in type 2 diabetes // Eur J Pharmacol. - 2011. - Vol. 671. - p. 1 -6.

154. National Center for Biotechnology Information, dbSNP database. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/

155.Nicol C.J., Adachi M., Akiyama T.E., Gonzalez F.J. PPARy in endothelial cells influences high fat diet-induced hypertension // American Journal of Hypertension. - 2005. - Vol. 18(4). - P. 549-556.

156.Nieters A., Becker N., Linseisen J. Polymorphisms in candidate obesity genes and their interaction with dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids affect obesity risk in a sub-sample of the EPIC-Heidelberg cohort // Eur J Nutr. - 2002. - Vol. 41 (5). - P210-221.

157.Noakes M., Keogh J.B., Foster P.R, Clifton P.M. Effect of an energy-restricted, high-protein, low-fat diet relative to a conventional high-carbohydrate, low-fat diet on weight loss, body composition, nutritional status, and markers of cardiovascular health in obese women // Am.J.Clin.Nutr. - 2005. - Vol. 81.-P. 1298-1306.

158.Nolte R.T., Wisely G.B., Westin S. et al. Ligand binding and co-activator assembly of the peroxisome proliferator- activated receptor-y, // Nature. — 1998. - Vol. 395(6698). - P. 137-143.

159. Norris A.W., Chen L., Fisher S.J. et al. Muscle-specific PPARy-deficient mice develop increased adiposity and insulin resistance but respond to thiazolidinediones // The Journal of Clinical Investigation. - 2003. - Vol. 112(4).-P. 608-618.

160. Oakes N.D., Gooney G.J., Camillerri S. et al. Mechanisms of liver and muscle insulin resistance induced by chronic high-fat feeding // Diabetes. — 1997. — Vol. 46.-P. 1768-1774.

161-Odegaard J.I., Ricardo-Gonzalez R.R., Goforth M.H. et al. Macrophagespecific PPARy controls alternative activation and improves insulin resistance // Nature. - 2007. - Vol. 447(7148). - P. 1116-1120.

162,Oguri M., Kato K., Yokoi K. et al. Association of genetic variants with myocardial infarction in Japanese individuals with metabolic syndrome // Atherosclerosis. - 2009. -Vol. 206. - P. 486-493.

163,Ohashi K., Ouchi N., Kihara S. et al. Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease // J.Am.Coll.Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1195-1200.

164. Okamoto M., Ohara-Imaizumi M., Kubota N. et al. Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration // Diabetologia. — 2008.-Vol.151.-P. 516-519.

165. Page S.T., Herbst K.L., Amory J.K. et al. Testosteron administration suppresses adiponectin levels in men // J Androl. - 2005. - Vol. 26. - P. 8592.

166. Pallett A.L., Morton N.M., Cawthorne M.A., Emilsson V. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - Vol. 38. - P. 267-270.

167.Paracchini V., Pedotti P., Taioli E. Genetics of leptin and obesity: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162(2). - P. 101-114.

168. Parker D.R., Weiss S.T., Troisi R. et al. Relationship of dietary saturated fatty acids and body habitus to serum insulin concentrations: the Normative Aging Study //AmJ.Clin.Nutr. - 1993. - Vol. 58. - P. 129-136.

169. Perry J.R., Weedon M.N., Langenberg C. et al. Genetic evidence that raised sex hormone binding globulin (SHBG) levels reduce the risk of type 2 diabetes // Hum Mol Genet. - 2010. - Vol. 19(3). - P. 535-544.

170. Peters J.M., Lee S.S.T., Li W., et al. Growths, adipose, brain, and skin alterations resulting from targeted disruption of the mouse peroxisome proliferator-activated receptor p(5) // Molecular and Cellular Biology. - 2000. -Vol. 20(14).-P. 5119-5128.

171.Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men // Jama. - 2004. - Vol. 291. - P. 1730-1737.

172.Pischon T., Girman C.J., Rifai N. et al. Association between dietary factors and plasma adiponectin concentrations in men // Am J Clin Nutr. — 2005. — Vol. 81(4).-P. 780-786.

173.Pischon T., Pai J.K., Manson J.E. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-y2 P12A polymorphism and risk of coronary heart disease in US men and women // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2005. -Vol. 25(8).-P. 1654-1658.

174.Pyrzak B., Wisniewska A., Kucharska A. et al. No association of LEPR Gln223Arg polymorphism with leptin, obesity or metabolic disturbances in children // Eur J Med Res. - 2009. - Vol. 14, Suppl. 4. - P. 201-204.

175. Qi C., Zhu Y., Reddy J.K. Peroxisome proliferatoractivated receptors, coactivators, and downstream targets // Cell Biochemistry and Biophysics. — 2000. - Vol. 32. - P. 187204.

176. Quinton N.D., Lee A.J., Ross R.J. et al. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the leptin receptor is associated with BMI, fat mass and leptin levels in postmenopausal Caucasian women // Hum. Genet. - 2001. - Vol. 108(3). -P. 233-236.

177.Ragin C.C., Dallal C., Okobia M. et al. Leptin levels and leptin receptor polymorphism frequency in healthy populations // Infect Agent Cancer. -2009.-Vol. 10(4), Suppl. l.-P. S13.

iiiiiii

178.Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals // Endocrinol. Metab. Clinics. North. Am. - 2004. - Vol. 33(2). - P. 283-303.

179.Reaven G.M. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. - 1988. - Vol. 37(12). - P. 1595-1607.

180.Reaven G..M. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment //Annu.Rev.Nutr. - 2005. - Vol. 25. - P. 391-406.

181.Riccardi G., Giacco R., Rivellese A.A. Dietary fat, insulin sensitivity and the metabolic syndrome // Clin.Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 447-456.

182.Ricote M., Li A.C., Willson T.M. et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-y is a negative regulator of macrophage activation // Nature. - 1998. - Vol. 391(6662). - P. 79-82.

183.Ridderstrale M., Carlsson E., Klannemark M. et al. FOXC2 mRNA expression and a 5' untranslated region polymorphism of the gene are associated with insulin resistance // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 35543560.

184. Ridker P.M., Cook N.R., Cheng S. et al. Alanine for proline substitution in the peroxisome proliferator-activated receptor y-2 (PPARG2) gene and the risk of incident myocardial infarction // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2003. - Vol. 23(5). - P. 859-863.

185. Ridker P.M., Wilson P.W.F., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? // Circulation. - 2004. - Vol. 109(23). - P. 2818-2825.

186. Robertson M.D., Bickerton A.S., Dennis A.L. et al. Insulin-sensitizing effects of dietary resistant starch and effects on skeletal muscle and adipose tissue metabolism // Am J Clin Nutr. - 2005. - Vol. 82(3). - P. 559-567.

187.Robitaille J., Despres J.-P., Perusse L., Vohl M.-C. The PPAR-gamma P12A polymorphism modulates the relationship between dietary fat intake and components of the metabolic syndrome: results from the Quebec Family Study // Clinical Genetics. - 2003. - Vol. 63(2). - P. 109-116.

188. Rodriguez-Esparragon F.J., Rodriguez-Perez J.C., Macias-Reyes A. Alamo-Santana F. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2-Prol2Ala and endothelial nitric oxide synthase-4a/b gene polymorphisms are associated with essential hypertension // Journal of Hypertension. - 2003. - Vol. 21(9). -P. 1649-1655.

189. Rosmond R. The glucocorticoid receptor gene and its association to metabolic syndrome//Obes.Res.-2002.-Vol. 10.-P. 1078-1086.

190.Russo G.T., Meigs J.B., Cupples L.A. et al. Association of the Sst-I polymorphism at the APOC3 gene locus with variations in lipid levels, lipoprotein subclass profiles and coronary heart disease risk: the Framingham offspring study // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 158(1). - P. 173-81.

191.Rustemoglu A., Sahin S., Tasliyurt T. et al. Relationship between obesity and Leptin (G-2548A) and Leptin receptor (668A>G (Q223R)) gene polymorphisms in Turkish population. // Endocrine Abstracts. - 2012. - Vol. 29.-P. 1273

192. Salas J., Jansen S., Lopez-Miranda J. et al. The SstI polymorphism of the apolipoprotein C-III gene determinesthe insulin response to an oral-glucose-tolerance test after consumption of a diet rich in satured fats // Am J Clin Nutr. - 1998. - Vol. 68. - P. 396-401.

193. Santos A.C., Lopes C., Guimaraes J.T. et al. Central obesity as a major determinant of increased high-sensitivity C-reactive protein in metabolic syndrome // Int. J. Obes. (Lond). - 2005. - Vol.29(12). - P. 1452-1456.

194. Schmidt M. I., Duncan B. B., Bang H. et al. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28(8). - P. 2013-2018.

195. Schulze M.B., Shai I., Rimm E.B. et al. Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. -P. 534-539.

196. Sherif K., Kushner H., Falkner B.E. Sex hormone-binding globulin and insulin resistance in African-American women. // Metabolism. - 1998. - Vol. 47(1).-P. 70-74.

197. Shojima N., Sakoda H., Ogihara T., Fujishiro M. Humoral Regulation of Resistin Expression in 3T3-L1 Mouse Adipose // Diabetes. - 2002. -Vol. 51. -P. 1737-1744.

198. Shoulders C.C., Harry P.J., Lagrost L. et al. Variation at the apo AI/CIII/AIV gene complex is associated with elevated plasma levels of ApoCIII // Atherosclerosis. - 1991. - Vol. 87. - P. 239-247.

199. Siffert W., Forster P., Jockel K.H. et al. Worldwide ethnic distribution of the G protein p3 subunit 825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and Black African individuals // J.Am.Soc.Nephrol. - 1999. - Vol. 10.-P. 1921-1930.

200. Siffert W., Rosskopf D., Siffert G. et al. Association of a human G-protein p3 subunit variant with hypertension // Nat.Genet. - 1998. - Vol. 18. - P. 45-48.

201. Sing C.F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am.J.Hum.Genet. - 1985. - Vol.37. - P268-285.

202. Skilton M.R., Moulin P., Serusclat A. et al. A comparison of the NCEP-ATPIII, IDF and AHA/NHLBI metabolic syndrome definitions with relation to early carotid atherosclerosis in subjects with hypercholesterolemia or at risk of CVD: evidence for sex-specific differences // Atherosclerosis. - 2007. -Vol. 190(2).-P. 416-422.

203. Staiger K., Stefan N., Staiger H. et al. Adiponectin is functionally active in human islets but does nott affect insulin secretory function or beta-cell lipoapoptosis // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 6707-6713.

204. Stefanski A., Majkowska L., Ciechanowicz A. et al. Association between the Pro 12Ala variant of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene and increased 24-h diastolic blood pressure in obese patients with type II

diabetes // Journal of Human Hypertension. - 2006. - Vol. 20(9). - P. 684692.

205.Stiegler P., Cunliffe A. The role of diet and exercise for the maintenance of fat-free mass and resting metabolic rate during weight loss // Sports Med. -2006. - Vol. 36(3). - P. 239-62.

206. Storlien L.H., Pan D.A., Kriketos A.D. et al. Skeletal muscle membrane lipids and insulin resistance // Lipids. - 1996. - Vol. 31. - P. S261-S265.

207. Sutton B.S., Weinert S., Langefeld C.D. et al. Genetic analysis of adiponectin and obesity in Hispanic families: the IRAS Family Study. //Hum.Genet. -2005.-Vol. 117.-P. 107-118.

208. Tahvanainen E., Molin M., Vainio S. et al. Intestinal fatty acid binding protein polymorphism at codon 54 is not associated with postprandial responses to fat and glucose tolerance tests in healthy young Europeans. Results from EARS II participants // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 152. - P. 317-325.

209. Tai E.S., Corella D., Deurenberg-Yap M. et al. Differential effects of the C1431T and Prol2Ala PPARy gene variants on plasma lipids and diabetes risk in an Asian population // Journal of Lipid Research. - 2004. - Vol. 45(4). -P. 674-685.

210. Tanaka Т., Yamamoto J., Iwasaki S., et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor 8 induces fatty acid ^-oxidation in skeletal muscle and attenuates metabolic syndrome // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100(26).-P. 15924-15929.

211.Tchernof A., Toth M.J., Poehlman E.T. Sex hormone-binding globulin levels in middle-aged premenopausal women. Associations with visceral obesity and metabolic profile // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22(11). - P. 1875-1881.

212. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. International Diabetes Federation, 2006. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf

213.Toth B., Fischl A., Scholz C. et al. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 15(4). - P.231-239.

214.Touboul P.J., Hernández-Hernández R., Küíükoglu S. et al.; PARC-AALA Investigators. Carotid artery intima media thickness, plaque and Framingham cardiovascular score in Asia, Africa/Middle East and Latin America: the PARC-AALA study // Int J Cardiovasc Imaging. - 2007. - Vol. 23(5). - P. 557-567

215.Utzschneider K.M., Carr D.B., Barsness S.M. et al. Diet-induced weight loss is associated with an improvement in P-cell function in older men // J.Clin.Endocrinol.Metab. - 2004 - Vol. 89. - P. 2704-2710.

216. van der Meer I.M., Bots M.L., Hofman A. et al. Predictive value of noninvasive measures of atherosclerosis for incident myocardial infarction: the Rotterdam Study // Circulation. - 2004. - Vol. 109(9). - P. 1089-1094.

217. van der Vleuten G.M., Kluijtmans L.A., Hijmans A. et al. The Gln223Arg polymorphism in the leptin receptor is associated with familial combined hyperlip- idemia // Int. J. Obes. (Lond). - 2006. - Vol. 30(6). - P. 892-898.

218. Vats D., Mukundan L., Odegaard J.I., et al. Oxidative metabolism and PGC-1P attenuate macrophage-mediated inflammation // Cell Metabolism. - 2006. -Vol. 4(1).-P. 13-24.

219. Vessby B., Uusitupa M., Hermansen K. et al. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: the KANWU Study // Diabetolodia. - 2001. - Vol. 44. - P. 312-319.

220. Wagenknecht L.E., D'Agostino R. Jr., Savage P.J. et al. Duration of Diabetes and Carotid Wall Thickness: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Stroke. - 1997. - Vol. 28(5). P. 999-1005.

221.Wahli W., Michalik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 23. - P. 351-363.

222. Walczak R., Tontonoz P. PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for PPARy in the control of lipid metabolism // J. Lipid. Res. - 2002. - Vol. 43. -P. 177-186.

223. Wan Y., Chong L.W., Evans R.M. PPAR-y regulates osteoclastogenesis in mice // Nature Medicine. - 2007. - Vol. 13(12). - P. 1496-1503.

224. Wang C., McConathy W.J., Kloer H.U., Alaupovic P. Modulation of lipoprotein lipase activity by apolipoproteins. Effect of apolipoprotein CIII // J Clin Invest. - 1985. - Vol. 75. - P. 383-390.

225. Waterworth D.M., Talmud P.J., Bujac S.R. et al. Contribution of apolipoprotein C-III gene variants to determination of triglyceride levels and interaction with smoking in middle-aged men // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2663-2669.

226. Way J.M., Gorgun C.Z., Tong Q. et al. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists // J. Biol. Chem. - 2001. -Vol. 276. -P. 25651-25653.

227. Weickert M.O., Mohlig M., Schofl C. et al. Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women // Diabetes Care. - 2006. — Vol. 29. - P. 775-780.

228. WHO Obesity: Report of WHO Consultation on Obesity. - 1998. - WHO, Geneva, Switzerland.

229. Wilcox G. Insulin and Insulin Resistance // Clin.Biochem.Rev. - 2005. - Vol. 26.-P. 19-39.

230. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO Consultation. Geneva: WHO; 1999

231. Wu Z., Lou Y., Jin W. et al. The Prol2Ala Polymorphism in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma-2 Gene (PPARc2) Is Associated with Increased Risk of Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis // PLoS ONE. — 2012.-Vol. 7(12): e53105.

232. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 1-8.

233. Yoshida M., McKeown N.M., Rogers G. et al. Surrogate markers of insulin resistance are associated with consumption of sugar-sweetened drinks and fruit juice in middle and older-aged adults // J.Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 2121-2127.

234.Yudkin J.S., Eringa E., Stehouwer C.D. "Vasocrine" signalling from perivascular fat: a mechanism linking insulin resistance to vascular disease // Lancet. - 2005. - Vol. 365 (9473).-P. 1817-1820.

235. Zhao T., Nzekebaloudou M., Iv J. Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 gene and fasting blood lipids: a meta-analysis // Atherosclerosis. -2010. - Vol. 210. - P. 461-467.

236. Zhu Y., Kan L., Qi C., et al. Isolation and characterization of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) interacting protein (PRIP) as a coactivator for PPAR // Journal of Biological Chemistry. - 2000. — Vol. 275(18).-P. 13510-13516.