РОЛЬ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ В ДОСТИЖЕНИИ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Абдулкадирова, Фарида Рамзановна

• Абдулкадирова, Фарида Рамзановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Абдулкадирова, Фарида Рамзановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 РОЛЬ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЯ

1.2 ЖИРОВАЯ ТКАНЬ КАК ЭНДОКРИННЫЙ ОРГАН

1.3. ЛЕПТИН КАК ОСНОВНОЙ МАРКЕР ОЖИРЕНИЯ

1.3.1 ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

1.3.2. ЛЕПТИНОРЕЗИСТЕНСТНОСТЬ

1.4 ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СИБУТРАМИНА У ПАЦИЕНТОВ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ

3.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ В ПОДГРУППАХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ОЖИРЕНИЯ

3.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ В ПОДГРУППАХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

3.4. ИЗМЕНЕНИЕ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ , МАРКЕРОВ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ И СОСТОЯНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ ПРИ ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ, ВЛИЯЮЩЕЙ НА СНИЖЕНИЕ АППЕТИТА

3.5. ИЗМЕНЕНИЕ СОСТОЯНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ ПРИ ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ, ВЛИЯЮЩЕЙ НА СНИЖЕНИЕ АППЕТИТА

3.6 ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРИЕМА ПРЕПАРАТА СИБУТРАМИН

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АТФ аденозинтрифосфат

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

гсси глюкозостимулированной секреции инсулина

ДАД диастолическое артериальное давление

ИА индекс атерогенности

ИЛ интерлейкин

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

ИРИ иммунореактивный инсулин

лпвп холестерин липопротеинов высокой плотности

лпнп холестерин липопротеинов низкой плотности

ОБ окружность бёдер

ОТ окружность талии

ОХС общий холестерин

ши постпрандиальная шликемия

пссп пероральные сахароснижающие препараты

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

ссз сердечно-сосудистые заболевания

сжк свободные жирные кислоты

СКФ скорость клубочковой фильтрации

тг триглицериды

ФНО-а фактор некроза опухоли

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ADA American Diabetes Association

Bax проапоптозный белок

GLUT транспортёр глюкозы

JNK стресс-активируемые протеин киназы

НОМА компьютерная модель оценки гомеостаза

IRS-1 субстрат 1 инсулинового рецептора

NO окись азота

NADH никотинамидаденин динуклеотид

NFkB нуклеарный фактор кВ

PAI-1 ингибитора активатора плазминогена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ В ДОСТИЖЕНИИ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Сахарный диабет 2 типа является одной из основных проблем здравоохранения в 21-м веке. По данным экспертов IDF в 2013г сахарный диабет 2 типа имели более 400 миллионов человек, (Diabetes Atlas, 2013). Угроза здоровью населения и экономические затраты в данной сфере требуют быстрых и эффективных действий по предотвращению развития заболевания.

Общеизвестным является тот факт, что избыточный вес является фактором риска развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Описанные данные подтверждаются статистикой: около 80-85% больных с сахарным диабетом 2 типа имеют ожирение, и в большинстве случаев оно предшествует развитию нарушений углеводного обмена (Аметов A.C., 2003). Показано, что на сегодняшний день в мире около 197 миллионов человек имеет нарушение толерантности к глюкозе, причиной которого является избыточный вес. По оценкам экспертов данный показатель вырастет до 420 миллионов к 2025 году (Hossain Р и соавт., 2007).

Недавние исследования продемонстрировали наличие взаимосвязи между ожирением и сахарным диабетом 2 типа, которая вовлекает в процесс провоспалительные цитокины, метаболизм свободных жирных кислот и нарушение регуляции секреции адипокинов. Это открывает новые возможности для разработки новых и усовершенствования существующих схем лечения сахарного диабета, позволяющих влиять на важные звенья патогенеза инсулинорезистентности (Eckel RH и соавт., 2011). Более того, на сегодняшний день уже достоверно известно, что снижение массы тела способствует

стабилизации углеводного обмена и восстановлению чувствительности к инсулину (Fujioka К и соавт., 2000; Scheen AJ и соавт., 2002).

Несомненно, снижение массы тела является одним из самых эффективных способов предотвратить развитие и прогрессию нарушений углеводного обмена. Однако, несмотря на наличие множества видов диетотерапии и разработку препаратов, влияющих на массу тела, в настоящее время стойкое и значительное снижение веса затруднительно для большинства пациентов. Кроме того, большинство лекарственных средств, влияющих на углеводный обмен, не только не приводят к потере массы тела, но и способствуют прогрессированию ожирения (Eckel RH и соавт., 2011).

В последние годы появились работы, которые свидетельствуют о том, что лекарственные средства, позволяющие контролировать массу тела, являются эффективными в отношении пациентов с сахарным диабетом не только посредством влияния на конституцию больного, но и за счет непосредственного воздействия на некоторые звенья метаболизма углеводов и жирных кислот (Filippatos TD и соавт., 2005; Cheng V и соавт., 2011).

Таким образом, учитывая патогенез развития сахарного диабета при ожирении, представляется оправданным применение препаратов, способствующих снижению веса, в качестве дополнения к основной антигипергликемической терапии. Однако это требует проведения новых исследований с целью оценки эффективности и безопасности такой комбинации у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Цель работы

Повышение эффективности управления сахарным диабетом 2 типа за счет одномоментного влияния на глюкозотоксичность и липотоксичность.

Задачи исследования

1. Определить состояние углеводного обмена в зависимости от степени ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Установить наиболее информативные маркеры липотоксичности

3. Изучить влияние маркеров липотоксичности на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

4. Определить взаимосвязь между лептином, СЖК, ТТ и антропометрическими показателями у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

5. Установить влияние терапии сибутрамином на жировой, липидный и углеводный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Научная новизна исследования:

Впервые в практике отечественного здравоохранения детально проанализированы маркеры липотоксичности. Установлено, что повышение уровня СЖК не является 100% маркером липотоксичности.

Доказано отсутствие компенсации СД 2типа у пациентов с увеличеным количеством жировой ткани, особенно висцеральной, наряду с повышением уровня лептина.

Установлено, что повышение уровня лептина у пациентов СД 2 типа в сочетании с ожирением, позволяет считать этот показатель одним из информативных маркеров липотоксичности.

Практическая значимость:

1. Отсутствие параллелизма между повышением уровня СЖК нарушением углеводного обмена, диктует необходимость более детального узучения СЖК по фракциям.

2. Определение уровня лептина, является целесообразным для оценки состояния липотоксичности в динамике, на фоне сахароснижающей терапии и терапии направленной на снижение массы тела.

3. Полученные в ходе исследования данные позволили разработать и внедрить в практику более эффективные, патогенетически обоснованные, схемы лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, добиваясь улучшения качества жизни и стойкой компенсации у больных данного профиля.

4. Полученные при исследовании данные дополняют современные представления о влиянии сибутрамина на состояние углеводного обмена у больных СД 2 типа в сочетании с ожирением.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 РОЛЬ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЯ

Ожирение является главным фактором риска развития сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных с ними коморбидных состояний. Традиционно считалось, что инсулинорезистентность определяется метаболизмом глюкозы. Однако в последние годы все больше и больше внимания уделяется обмену жирных кислот в организме, повышение уровня которых играет значительную роль в патофизиологических механизмах, связанных с инсулинорезистентностью (Kusminski СМ и соавт., 2009). Однако еще в 1963 году Rändle PJ выдвинул гипотезу об объединении метаболизма глюкозы и липидов. «Цикл глюкозо-жирные кислоты» основывается на взаимосвязи патофизиологических процессов, в результате которых под влиянием СЖК происходит ухудшение метаболизма глюкозы, что приводит к инсулинорезистентности (Rändle PJ и соавт., 1963).

Ожирение в большей степени характеризуют как хроническое состояние положительного энергитического баланса, при этом чрезмерное накопление неокисленных длинноцепочечных жирных кислот в какой-то момент может превысить вместимость жировой ткани, в результате чего липиды «перетекают» в нежировые ткани, такие как печень, мышцы, сердце и поджелудочная железа. Избыточное накопление жира запускает орган-специфические реакции, которые могут привести к клеточной дисрегуляции и ухудшению функционального потенциала ткани. Пагубное влияние феномена

эктопической чрезмерной аккумуляции реактивных форм липидов в нежировой ткани в настоящее время относят к понятию "липотоксичность». Однако термин липотоксичность охватывает токсичность, которая осуществляется не только за счет перегрузки липидами, индуцированной в результате избытка неокисленных жирных кислот, но и благодаря синтезу эндогенных липидов в процессе липогенеза de novo (Kusminski СМ и соавт., 2009).

СД 2 типа

А и

с ♦

липотоксичность \

По«

Повышение обраэмаиия глюкозы

Снижение инсулина

Повышение липолиэа

_^_,

глюкозотоксичностъ

Снижение транспорта гпюкоаы и аитиаация (экспрессии) GLUT-4

Рис. 1 Схематичное изображение процессов лежащих в основе патогенеза СД 2 типа.

Термин липотоксичность был предложен Я.^^ег в 2002 году для описания негативного воздействия накопления СЖК в тканях на метаболизм глюкозы. Висцеральный жир обладает большой липолитической активностью и вырабатывает большое количество СЖК, которые значительно ограничивают

9

действие инсулина и распределение глюкозы в тканях. В исследованиях in vitro хроническое повышение СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот) приводило к подавлению глюкозостимулированной секреции инсулина, потере чувствительности Р-клеток и последующему их апоптозу, а так же развитию инсулинорезистентности в печени и мышцах (Unger R.H. 2002) (рис.1).

По своему химическому строению жирные кислоты разделяются на насыщенные (не содержат двойных связей) и ненасыщенные (от 1 до 6 двойных связей). По длине цепи классифицируются на короткоцепочечные (С4-С10), среднецепочечные (С12-С14), длинноцепочечные (С16-С22) и очень длинноцепочечные (С24 и более). Основной жирной кислотой в тканях и средах организма является пальмитиновая (С 16), она синтезируется de novo из глюкозы. Под действием инсулина она превращается в олеиновую кислоту (С18:1). Две эти кислоты являются основными энергетическими субстратами, окисление которых проходит в митохондриях с образованием АТФ, а избыток депонируется в адипоцитах и других клетках.

Однако скорость окисления данных жирных кислот различна: олеиновая жирная кислота содержит двойную связь, что обеспечивает ее более быстрый распад, в то время как пальмитиновая кислота распадется в сотни раз медленнее. Синтез жирных кислот с двумя двойными связями и более в животных клетках невозможен, они являются незаменимыми. Эссенциальные жирные кислоты классифицируются в зависимости от количества атомов углерода между метальной группой и двойной связью, в организме человека основную роль играет со-3 и ю-6 семейства. К первому относятся а-линоленовая (С 18:3), эйкозапентаеновая (С20:5) и докозогексаеновая (С22:6). Источником данных жирных кислот являются морепродукты. К ©-6 семейству принадлежат линолевая (С 18:2), у-линоленовая (С 18:3), арахидоновая кислота (С20:4),

ю

эйкозатриеновая (С22:4) и докозотетраеновая (С22:4), которые содержатся преимущественно в растительных маслах. Они выполняют структурную и регуляторную функции. ПНЖК являются структурным элементом фосфолипидов и формируют мембраны клеток. Их содержание в мембране определяет активность рецепторов, транспортных и сигнальных систем [Титов, 2008]. Арахидоновая, эйкозапентаеновая и докозогексаеновая являются субстратами для синтеза эйкозаноидов (простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов). Физиологически более предпочтителен синтез биологически

N

активных веществ из эйкозапентаеновой и докозогексаеновой кислот. Жирные кислоты семейства омега-3 улучшают эндотелиальную функцию [Yli-Jama Р, 2002], обладают противовоспалительным эффектом, регулируют активность протеинкиназы С, образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов, секрецию лимфокинов и клеточную пролиферацию [Das U.N.,1999], а также обладают антикоагулянтными, антиаритмическими,

липидокорригирующими [Sniderman A.D.,2000] и антигипертензйвными свойствам [EganB.M., 1999].

Как уже упоминалось, существует сильная взаимосвязь между ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Однако жировая ткань представляет собой не только хранилище для избытка калорий, но и метаболически активную ткань, которая секретирует большое количество биологически активных веществ, таких как провоспалительные цитокины, острофазовые белки, ангиотензин II, лептин, резистин, адипонектин, PAI-1 и другие (Kershaw ЕЕ и соавт., 2004). Однако для того, чтобы установить физиологическую взаимосвязь между ожирением и инсулинорезистентностью, вырабатываемые жировой тканью факторы должны удовлетворять следующим трем условиям: 1) концентрация данного вещества должны быть повышена при ожирении; 2) физиологическое повышение уровня данной субстанции в крови должно

усугублять инсулинорезистентность; 3) снижение концентрации вещества в крови должно влечь за собой снижение инсулинорезистентности. Интересен тот факт, что из всех биологически активных веществ, вырабатываемых жировой тканью, только свободные жирные кислоты удовлетворяют всем трем условиям (Boden G, 2011).

Чрезмерное повышение уровня свободных жирных кислот ведет к ухудшению общего потенциала здоровья как следствие наличие ожирения у пациента. Однако необходимо привести некоторые разъяснения касательно метаболизма СЖК в организме (Ebbert JO и соавт., 2013). Так, например, высвобождение жировой тканью СЖК значительно выше у женщин (приблизительно на 40%), чем у мужчин (относительно энергетических потребностей и окисления липидов) (Nielsen, S и соавт., 2003), однако в то же время у женщин концентрация СЖК лишь незначительно превышает норму, а метаболическое здоровье находится в лучшем состоянии. Таким образом, можно говорить о буферных свойствах жировой ткани у женщин, что обусловливает тот факт, что ее способность накапливать СЖК значительно выше у женщин, чем у мужчин (Kissebah, А.Н и соавт., 1994).

Если проводить сравнение со стройными женщинами, то женщины с висцеральным типом ожирения имеют более низкий базальный уровень липолиза на килограмм жировой ткани, однако системное высвобождение СЖК при этом повышено из-за более высокой массы жировой ткани (Horowitz, J.F и соавт., 1999). Высвобождение СЖК на килограмм жира у пациенток с менее выраженным ожирением значительно снижено, что, учитывая отношение данного показателя к массе свободного жира, делает их метаболизм похожим на таковой у пациенток с без ожирения. Подкожный жир верхней части тела, являясь основным источником СЖК, является главным виновником

избыточного высвобождения СЖК при такого типа ожирении (Campos G и соавт., 2012).

Висцеральный тип ожирения связан с повышением высвобождения СЖК как в стадию после всасывания, так и сразу после приема пищи, однако некоторые авторы полагают, что отличительной чертой висцерального ожирения является нарушение процесса подавления высвобождения СЖК в ответ на инсулин и прием пищи в сравнении с пациентами без/с невыраженным ожирением (Guo, Z и соавт., 1999; Ebbert JO и соавт., 2013).

У больных с висцеральным типом ожирения и сахарным диабетом 2 типа в подавляющем большинстве случаев избыточное высвобождение СЖК в состоянии гиперинсулинемии происходит из подкожного, а не висцерального жира (Guo, Z и соавт., 1999). Концентрация СЖК в постпрандиальной фазе у пациентов с висцеральным ожирением в 3 раза выше, что подчеркивает тот факт, что у данных пациентов адипоциты имеют повышенную резистентность к антилиполитическому эффекту инсулина (Roust, L.R и соавт., 1993; Guo, Z и соавт., 1999).

Однако колебания уровня СЖК возникают не только на фоне приема пищи; они имеют свои собственные циркадные ритмы. Так, наименьшая концентрация СЖК в организме определяется приблизительно в период с 24:00 до 8:00. Интересен тот факт, что, по данным Reaven GM с коллегами (1988) именно в 8:00 наблюдалась ощутимая разница между концентрацией СЖК у пациентов с без сахарного диабета и пациентов с тяжелым сахарным диабетом: в последней группе уровень СЖК превышал в 2 раза соответствующие значения в группе больных без сахарного диабета (Reaven GM и соавт., 1988).

Также в литературе широко обсуждается вопрос о концентрации СЖК, достаточной для развития инсулинорезистентности. Несмотря на то, что

нормальными значениями концентрации СЖК в плазме считается 0,1-0,9 мгэкв/л, исследования показали, что пациенты, имеющие сходные возраст, расовую принадлежность, уровень глюкозы и инсулина натощак имеют почти в 2 раза более высокую вероятность развития сахарного диабета при уровне СЖК 0,3-0,67 мгэкв/л, чем в группе с концентрацией СЖК 0,04-0,15 мгэкв/л (группа контроля). Интересен тот факт, что больные с указанными показателями, имеющие концентрацию СЖК 0,16-0,20 или 0,21-0,29 мгэкв/л также имеют в 1,5 раза больший риск развития сахарного диабета, чем группа контроля (Pankow JS и соавт., 2004).

Кроме того, опыт последних лет позволяет заключить, что у больных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением происходит физиологическое повышение концентрации СЖК до уровня 0,5-0,8 мгэкв/л. Проведенные исследования показали, что четырехдневная экспозиция указанных концентраций СЖК на организм пациентов, предрасположенных к развитию сахарного диабета, приводит к снижению секреции инсулина, что, тем самым, демонстрирует эффект воздействия липотоксичности на ß-клетки поджелудочной железы (Kashyap S и соавт., 2003). Таким образом, можно сделать вывод о том, что даже незначительное повышение базального уровня СЖК является значительным фактором риска развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.

Физиологическое повышение СЖК в организме человека вызывает инсулинорезистентность посредством следующих метаболических эффектов: подавление инсулин-стимулированного транспорта, фосфорилирования и окисления глюкозы, а также торможение синтеза гликогена (Boden G. et al. 2002).

Итак, острое повышение концентрации СЖК в плазме крови снижает стимулированный инсулином захват глюкозы. Такая индуцированная воздействием СЖК инсулинорезистентность развивается приблизительно через 2 часа после начала экспозиции и исчезает приблизительно через 4 часа после нормализации уровня СЖК в плазме. Примечательно, что данный эффект является дозо-зависимым и возникает в равной степени как у мужчин, так и у женщин, независимо от того, страдают ли они сахарным диабетом или нет. Вследствие того, что стимулированный инсулином захват глюкозы происходит в основном (более 80%) в скелетной мускулатуре, можно сделать вывод о том, что СЖК вызывают острую инсулинорезистентность в ткани скелетных мышц. Также острое повышение концентрации СЖК в плазме приводит к увеличению концентрации ацил-КоА и диацилглицерола в мышцах. Они активируют протеинкиназу С, что увеличивает фосфорилирование серина с последующим торможением фосфорилирования 1118-1. Прямой эффект длинноцепочечных жирных ацил-КоА на транспорт и фосфорилирование глюкозы также был продемонстрирован в мышцах: повышение их концентрации сопровождается ингибированием субстрата инсулинового рецептора- 1 фосфоинозитол -3-

киназы и ослаблением трансмембранного транспорта глюкозы. •

Таким образом, повышенные концентрации СЖК могут вызвать резистентность к инсулину в мышцах с помощью нескольких механизмов, связанных с изменениями в различных внутриклеточных сигнальных молекул, которые оказывают ингибирующее действие на систему сигнализации инсулина, транспорт глюкозы, фосфорилирование глюкозы и гликогенсинтазы, пируватдегидрогеназы.

Кроме того, острое повышение концентрации СЖК до физиологического уровня, характерного для пациентов с ожирением, препятствует также влиянию инсулина на процесс образования глюкозы в печени. Описаная печеночная

15

инсулинорезистентность происходит, главным образом, за счет подавления гликогенолиза и незначительным эффектом на процесс глюконеогенеза. Так, в исследованиях in vitro показано, что СЖК являются мощными регуляторами продукции глюкозы печенью и делают это за счет увеличения активности пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируват карбоксикиназы, которые ограничивают скорость ферментов глюконеогенеза. Увеличение уровня СЖК в плазме приводит к повышенному их поглощению гепатоцитами, где в свою очередь происходит ускоренное окисление липидов и накопление ацетил-КоА. Повышенная концентрация ацетил-КоА стимулирует активность пируваткарбоксилазы, которая тормозит скорость ферментов глюконеогенеза, а также глюкозо-6-фосфатазы, контролирующей скорость высвобождения глюкозы из гепатоцитов. Увеличение скорости окисления жирных кислот обеспечивает постоянный источник энергии (в виде АТФ) и снижает уровень нуклеотидов (NADH) для управления глюконеогенезом (Bruneau G. et'al. ,1999). Повышение в плазме СЖК вызывает резистентность к инсулину в печени путем ингибирования трансдукции сигнала инсулина.

Кроме того, СЖК активируют апоптоз гепатоцитов, что приводит к развитию стеатогепатоза. Возможными механизмами являются: активация TLR4 (регулирует продукцию ФНО-а и ИЛ-6), INK, Вах (инициируют апоптоз гепатоцитов), увеличение проницаемости лизосом, и оксидативный стресс в эритроцитах. Гибель гепатоцитов и насыщение печени липидами так же способствуют развитию инсулинорезистентности.

Влияние СЖК на Р-клетку опосредуется несколькими патофизиологическими механизмами. При воздействии высокого уровня СЖК на культуру р-клеток и изолированные островки нарушается первая фаза глюкозостимулированной секреции инсулина (ГССИ), при этом происходит повышение базального уровня инсулина. Данный эффект физиологически

16

обоснован, так как увеличение концентрации СЖК в крови стимулирует секрецию инсулина, который необходим для подавления липолиза. Однако, у лиц с ожирением, употребляющих в пищу избыточное количество жиров, это приводит к избыточной стимуляции Р-клеток и хронической гиперинсулинемии. В то же время потеря первой фазы ГССИ приводит к отсутствию адекватной секреции инсулина в кровь во время приема пищи. По последним данным длительное воздействие на островки глюкозы и СЖК, подавляет секрецию инсулина на очень поздней стадии. экзоцитоза, влияя на высвобождение инсулина при слиянии пор. Кроме того, пальмитиновая кислота ингибирует экспрессию гена SUR-1, что также может являться одним из молекулярных механизмов подавления глюкозостимулированной секреции инсулина.

По данным исследований in vitro СЖК вызывают апоптоз р-клеток. При изучении островков выявлено увеличение уровня СЖК-индуцированного апоптоза, который был ассоциирован с высоким уровнем церамида (Shimabukuro М. et al., 1998). Он может запускать гибель Р-клеток путем активации NFkB, который регулирует нитратоксидсинтазу. Таким образом, внутри клетки повышается уровень оксида нитрата и запускается апоптоз. Существуют данные об активации гибели клеток в результате оксидативного стресса в эндоплазматическом ретикулуме.

Еще одним интересным фактом является то, что повышение уровня СЖК уже само по себе независимо от наличия у пациента ожирения может вызывать развитие инсулинорезистентности. Однако данный феномен был показан только на пациентах, имеющих испано-американские корни (Miller MR и соавт., 2012). Тем не менее описанный факт представляет значительный интерес и требует проведения дальнейших исследований.

В исследовании Bogardus,C et al. 1984, была показана прямая линейная зависимость между уровнем гликемии натощак и плазменным уровнем СЖК у пациентов с диабетом и здоровых людей. В то же время более высокие уровни СЖК сопровождались снижением окисления глюкозы и увеличением перекисного окисления липидов.

В исследовании Hawks et al. 2003, изучалась роль СЖК в эффективности гликемического контроля. Уровень СЖК был выше у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, в периоды нормогликемии и гипергликемии. В то же время у пациентов с адекватным контролем глюкозы наблюдалось снижение уровня СЖК после периода гипергликемии, а у пациентов с декомпенсацией сахарного диабета концентрация СЖК оставалась повышенной в течение 6 часов. Кроме того, при повышении гликемии в 2 раза у пациентов с адекватным гликемическим контролем сохранялась способность к эффективному распределению глюкозы на периферии и подавлению ее эндогенной продукции. В то же время достижение оптимального уровня гликемии в течение 72 часов у пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа сопровождалось нормализацией ответа СЖК на гипергликемию и восстановлением эффективного гликемического контроля. Таким образом, у людей с неудовлетворительными показателями гликемии наблюдаются более высокие уровни СЖК, что играет важную роль в недостаточно эффективном гликемическом контроле.

Тот факт, что хроническое повышение концентрации СЖК, наблюдающееся у большинства пациентов с ожирением, является причиной развития инсулинорезистентности, был доказан на примере нормализации уровня СЖК у пациентов с ожирением, сахарным диабетом и без него. В результате проведенного исследования наблюдалось восстановление чувствительности к инсулину до уровня 25-50% от нормы у больных с

18

ожирением и сахарным диабетом 2 типа (БапШтаиго АТМв и соавт., 1999). Похожие результаты были продемонстрированы на пациентах, имеющих генетическую предрасположенность к развитию сахарного диабета (С1Ш К и соавт., 2007).

Таким образом, учитывая описанные выше данные, изучение взаимосвязи маркеров липотоксичности с процессами, регулирующими обмен глюкозы, представляет огромный практический интерес и позволит в дальнейшем осуществлять более эффективный контроль над инсулинорезистентностью и сахарным диабетом, а также влиять на процессы, их вызывающие.

1.2 ЖИРОВАЯ ТКАНЬ КАК ЭНДОКРИННЫЙ ОРГАН

Ожирение рассматривается как многофакторное заболевание, к его наиболее очевидным причинам относится избыточная калорийность пищи с преобладанием жиров и углеводов, беспорядочный режим питания, недостаточный по отношению к количеству потребляемой пищи уровень физической активности. Важной составляющей патогенеза ожирения является собственно «жировая ткань». Долгое время жировая ткань рассматривалась как относительно инертное статистическое энергетическое депо. Однако как показали исследования последних лет, жировая ткань является также эндокринной железой, секретирующей значительное количество гормонов и биологически активных пептидов, обладающих эндокринными, паракринными и аутокринными механизмами действия (Панков Ю.А. 1999; Galic S. et al. 2006). Подобное явление позволяет назвать жировую ткань эндокринным органом, гуморально регулирующим свое собственное состояние.

В последнее время, в реализации компонентов ожирения рассматривается ряд метаболических нарушений синтеза и секреции адипокинов жировой тканью (Панков Ю.А. 1999; Correia M.L. et al. 2006; White U.A. et al. 2010). Доказано вовлечение лептина, резистина, грелина и адипонектина в регуляцию активности нейроэндокринной системы, в механизмы мобилизации и расхода энергетических субстратов, а также в контроль метаболизма периферических тканей (Hedbacker К. et al. 2010; Lee M.-J. et al. 2006; Rossmeisl M.et al. .-2004).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абдулкадирова, Фарида Рамзановна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов A.C. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 27. С. 1477-1480

2. Аметов A.C. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с Diabetus mellipidus// Эффективная фармакотерапия - 2013 - Эндокринология. Спецвыпуск - С. 7-11

3. Далантаева Н.С., Пигарова Е.А., Дзеранова JI.K. Центральные механизмы, регулирующие энергетический обмен, и сибутрамин// Ожирение и метаболизм - 2012 - №3 - 33-36

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов A.C., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа.//Сахарный диабет.- 4/2011.- с. 6-17

5. Демидова Т.Ю., Прилепская В.В. Современные возможности терапии ожирения. Результаты наблюдательной программы ВЕСНА// Эндокринология - 2013 - Спецвыпуск № 1 - С. 62-70

6. Драпкина О.М., Дикур О.Н. Избыточный вес и недостаток массы тела: между Сциллой и Харибдой// Артериальная гипертензия - 2009 - №6 - С. 633-639

7. Журавлева М.В. Наблюдательные программы в отечественной клинической практике - объективный метод надежного обеспечения безопасности терапии ожирения// Эффективная фармакотерапия - 2013 - Эндокринология. Спецвыпуск - С. 12-15

8. Кляритская И.Л. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика, лечение// Крымский терапевтический журнал - 2005 - №2 - С.50-57

9. Панков Ю.А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции // Биохимия.- 1999.-Вып.6. - с 725-734.

10. ЧубенкоЕ.А. лептин и метаболический синдром.//Российский физиологический журнал им Сеченова.-2010-Т-96, №10.-с945-965;

11. Ahima R.S. Revisiting leptin's role in obesity and weight loss / R.S. Ahima// J. Clinical Investigation-2008.-V118.-P.2380-2383;

12. Ahima R.S., Qi Y., Singhal N.S. Adipokines that link obesity and diabetes to the hypothalamus// Prog Brain Res - 2006 - Vol. 153 - P. 155-174;

13. Baranowska B, Wolin'ska-Witort E, Martyn'ska L, et al. Sibutramine therapy in obese women - effects on plasma neuropeptide Y (NPY), insulin, leptin and beta-endorphin concentrations// Neuro Endocrinol Lett - 2005 - Vol. 26 - P. 675-679

14. Barkeling B, Elfhag K, Rooth P, Rossner S. Short-term effects of sibutramine (Reductil) on appetite and eating behaviour and the long-term therapeutic outcome// Int J Obes Relat Metab Disord - 2003 - Vol. 27 - P. 693-700

15. Bays HE. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets// Obes Res - 2004 - Vol. 12 - P. 1197-1211

16. Belfort R, Mandarino L, Kashyap S et al. Dose response effect of elevated plasma FFA on insulin signaling // Diabetes - 2005 - Vol. 54 - P. 1640-1648

17. Birkenfeld AL, Schroeder C, Boschmann M, Tank J, Franke G, Luft FC, Biaggioni I, Sharma AM, Jordan J Paradoxical effect of sibutramine on autonomic cardiovascular regulation// Circulation - 2002 - Vol. 106 - P. 2459

18. Boden G Obesity, Insulin Resistance and Free Fatty Acids// Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes-2011-Vol. 18-P. 139-143

19. Boden G, Chen X, Rosner J, Barton M Effects of a 48 hour fat infusion on insulin secretion and glucose utilization// Diabetes - 1995 - Vol. 44 - P. 1239-1242

20. Boden G., Shulman G.I., Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and p-cell dysfunction // Eur J Clin Invest -2002 - Vol. 32 - Suppl 3 - P. 14-23.

21. Bogardus C, Lillioja S, B. V. Howard, G. Reaven, and Mott D. Relationships between Insulin Secretion, Insulin Action, and Fasting Plasma Glucose Concentration in Nondiabetic and Noninsulin-dependent Diabetic Subjects //The Journal of Clinical Investigation, Inc. Volume 74, October 1984, 1238-1246

22. Bruneau G, Vaisse C, Caraty A, Monget P: Leptin: A key for reproduction. Med Sci 1999;15:191-196

23. Cheah JS. Anti-obesity. Current management of obesity// Singapore Med J - 1996 -Vol. 37-P. 299-303

24. Cheng V, Kashyap SR Weight Considerations in Pharmacotherapy for Type 2 Diabetes// Journal of Obesity - 2011 - Vol. 2011 - P. 1-9

25. Choussein S, Makri AA et al. Effect of antiobesity medications in patients with type 2 diabetes mellitus// Diabetes, Obesity and Metabolism - 2009 - Vol. 11 - P. 641-664

26. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: executive summary. Expert panel on the identification, evaluation, and treatment of overweight in adults// Am J Clin Nutr - 1998 - Vol. 68-P. 899-917

27. Correia M.L.G., Rahmouni K. Role of leptin in the cardiovascular and endocrine complications of metabolic syndrome / M.L.G. Correia, K. Rahmouni // Diabetes, Obesity and Metab.-2006.-V.8, N6.-P.603-610 224

28. Covey S.D., Wideman R.D., McDonald C., Unniappan S., Huynh F., Asadi A., Speck M., Webber T., Chua S.C., Kieffer T.J. The pancreatic b cell is a key site for mediating the effects of leptin on glucose homeostasis// Cell Metabolism - 2006 -Vol. 4-P. 291-302

29. Cowley M.A., Smart J.L., Rubinstein M., Cerdan M.G., Diano S., Horvath T.L., Cone R.D., Low M J. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus// Nature - 2001 - Vol. 411 - P. 480-484

30. Cusi K, Kashyap S, Gastaldelli A, et al. Effect on insulin secretion and insulin action of a 48-h reduction of plasma free fatty acids with acipimox in nondiabetic subjects genetically predisposed to type 2 diabetes// Am J Physiol Metab - 2007 -Vol. 292 - P. E1775-E1781

31. Dardeno N. A. Leptin in human physiology and therapeutics / T. A. Dardeno, S.H.Chou, H.S. Moon et. Al. //Front Neuroedocrinol. -2010.-V.31 (3).-P.377-393;

32. Day C, Bailey CJ. Effect of the antiobesity agent sibutramine in obese-diabetic ob/ob mice// Int J Obes Relat Metab Disord - 1998 - Vol. 22 - P. 619-623

33. Diabetes Atlas 2013

34. Derosa G, Maffioli P et al. Effects of One Year Treatment of Sibutramine on Insulin Resistance Parameters in Type 2 Diabetic Patients// J Pharm Pharmaceut Sci - 2010 - Vol. 13 - P. 378 - 390

35. Ebbert JO, Jensen MD Fat Depots, Free Fatty Acids, and Dyslipidemia// Nutrients -2013-Vol. 5-P. 498-508

36. Eckel RH, Kahn SE et al. Obesity and Type 2 Diabetes: What Can Be Unified and What Needs to Be Individualized?// Diabetes Care - 2011 - Vol. 34 - P. 14241430

37. El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjorbaek C, Flier JS. Two defects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induced obesity// The Journal of Clinical Investigation - 2000 - Vol. 105 - P. 1827-1832

38. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency// J Clin Invest - 2002 - Vol. 110 - P. 1093-1103

39. Farooqi IS, O'Rahilly S Monogenic obesity in humans// Annu Rev Med - 2005 -Vol. 56 - P. 443—458

40. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S et al. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor// N Engl J Med - 2007 -Vol. 356-P. 237-247

41. Filippatos TD, Kiortsis DN et al. A review of the metabolic effects of sibutramine// Current medical research and opinion - 2005 - Vol. 21 - P. 457-466

42. Fruhbeck G Intracellular signalling pathways activated by leptin// Biochemical Journal - 2006 - Vol. 393 - P. 7-20

43. Fujikawa T, Chuang JC, Sakata I, et al. Leptin therapy improves insulin-deficient type 1 diabetes by CNS-dependent mechanisms in mice// Proc Nat Acad Sci USA -2010-Vol. 107-P. 17391-17396

44. Fujioka K, Seaton TB et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus// Diabetes, Obesity and Metabolism - 2000 - Vol. 2 - P. 175-187

45. Galic S. adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic, J.S. Oakhill, G.R. Steinberg // Molecular and Cellular Endocrinology.-2006.-49, N1.-P.49-55.

46. Gokcel A, Karakose H, Ertorer EM, Tanaci N, Tutuncu NB, Guvener N. Effects of sibutramine in obese female subjects with type 2 diabetes and poor blood glucose control// Diabetes Care - 2001 - Vol. 24 - P. 1957-1960

47. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, Bolla GB, Lanfranchi A, Colombo M, Giannattasio C, Brunani A, Cavagnini F, Mancia G Sympathetic activation in obese normotensive subjects// Hypertension - 1995 - Vol. 25 - P.560-563

48. Gray SL, Donald C, Jetha A, Covey SD, Kieffer TJ Hyperinsulinemia precedes insulin resistance in mice lacking pancreatic b-cell leptin signaling// Endocrinology -2010-Vol. 151 -P. 4178-4186

49. Guo Z, Hensrud DD, Johnson CM, Jensen MD Regional postprandial fatty acid metabolism in different obesity phenotypes// Diabetes - 1999 - Vol. 48 - P. 15861592

50. Hainer V, Kunesova M, Bellisle F, Hill M, Braunerova R, Wagenknecht M. Psychobehavioral and nutritional predictors of weight loss in obese women treated with sibutramine// Int J Obes (Lond) - 2005 - Vol. 29 - P. 208-216

51. Hauner H, Meier M, Wendland G, Kurscheid T, Lauterbach K; for Study Group SA; SAT Study. Weight reduction by sibutramine in obese subjects in primary care medicine: the SAT Study// Exp Clin Endocrinol Diabetes - 2004 - Vol. 112 - P. 201-207

52. Hawkins, Julia Tonelli, Preeti Kishore, Daniel Stein, Enzo Ragucci, Alon Gitig, and Kalpana Reddy Contribution of Elevated Free Fatty Acid Levels to the Lack of Glucose Effectiveness in Type 2 Diabetes //DIABETES, VOL. 52, NOVEMBER 2003

53. Hedbacker K. Antidiabetic Effects of IGFBP2, a leptin-Regulated Gene./K. Hedbacker, K. Birsoy, R.W. Wysocki et. Al. //Cell Metab. -2010.-V.6; N11 (1) P. 11-22;

54. Hidaka S, Yoshimatsu H, Kondou S, et al. Chronic central leptin infusion restores hyperglycemia independent of food intake and insulin level in streptozotocininduced diabetic rats// FASEB J - 2002 - Vol. 16 - P. 509-518

55. Hollander P. Anti-diabetes and anti-obesity medications: effects on weight in people with diabetes// Diabetes Spectrum - 2007 - Vol. 20 - P. 159-165

56. Horowitz JF, Coppack SW, Paramore D, Cryer PE, Zhao G, Klein S Effect of short-term fasting on lipid kinetics in lean and obese women// Am J Physiol - 1999 - Vol. 276 - P. E278-E284

57. Hossain P, Kawar B, Nahas ME Obesity and Diabetes in the Developing World — A Growing Challenge// N Engl J Med - 2007 - Vol. 356P. 213-215;

58. Iwaki M, Matsuda M, Maeda N, et al. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors// Diabetes - 2003 -Vol. 52-P. 1655-1663

59. James WP, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance// Lancet - 2000 - Vol. 356 - P. 2119-2125

60. James WPT The SCOUT study: risk benefit profile of sibutramine in overweight high risk cardiovascular patients // Eur Heart J Suppl - 2005 - Vol. 7 - P. L44-L48

61. James WP, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp-Pedersen C, Sharma AM, Shepherd GM, Rode RA, Renz CL; SCOUT Investigators. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects// N Engl J Med - 2010 - Vol.363 - P. 905-917

62. Jequier E. Leptin signalling, adiposity and energy balance// Ann NY Acad Sei -2002 - Vol. 967 - P. 379-388

63. Jung CH, Kim MS Molecular mechanisms of central leptin resistance in obesity// Arch Pharm Res - 2013 - Vol. 36 - P. 201-207

64. Jung SH, Park HS, Kim KS, et al. Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss// J Nutr Biochem - 2008 - Vol. 19-P. 371-375

65. Kang E.S. Circulating vaspin and visfatin are not affected by acute or chronic energy deficiency or leptin administration in humans / E.S. Kang, F Magkos, E. Sienkiewicz, C.S. Mantzoros //Eur. J. Endocrinol.-2011. -V.164(6)-P.911-917

66. Kang JG, Park CY Anti-Obesity Drugs: A Review about Their Effects and Safety// Diabetes Metab J - 2012 - Vol. 36 - P. 13-25

67. Kashyap S, Beifort R, Gastaldelli A et al. A Sustained Increase in Plasma Free Fatty Acids Impairs Insulin Secretion in Nondiabetic Subjects Genetically

Predisposed to Develop Type 2 Diabetes// Diabetes - 2003 - Vol 52 - P. 24612474

68. Kelesidis T, Kelesidis I, Chou S, Mantzoros CS Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications// Ann Intern Med -2010-Vol. 152-P. 93-100

69. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ// J Clin Endocrinol Metab - 2004 - Vol. 89 - P. 2548-2556

70. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Lüben R, Welch A, Day N Association of Hemoglobin Ale with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk// Ann Intern Med - 2004 - Vol. 141-P. 413-420

71. Kim DM, Yoon SJ, Ahn CW, et al. Sibutramine improves fat distribution and insulin resistance, and increases serum adiponectin levels in Korean obese nondiabetic premenopausal women// Diabetes Res Clin Pract - 2004 - Vol. 66 — P. S139-S144

72. Kissebah AH, Krakower GR Regional adiposity and morbidity// Physiol Rev -1994-Vol. 74-P. 761-811

73. Kleinridders A, Schenten D, Konner AC, Belgardt BF, Mauer J, Okamura T, Wunderlich FT, Medzhitov R, Bruning JC MyD88 signaling in the CNS is required for development of fatty acid-induced leptin resistance and diet-induced obesity// Cell Metabolism - 2009 - Vol. 10 - P. 249-259

74. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin// N Engl J Med - 2002 -Vol. 346 - P. 393^403

75. Kuehnen P, Laubner K, Raile K, Schofl C, Jakob F, Pilz I, Path G, Seufert J Protein phosphatase 1 (PP-l)-dependent inhibition of insulin secretion by leptin in

INS-1 pancreatic b-cells and human pancreatic islets// Endocrinology - 2011 - Vol. 152-P. 1800-1808

76. Kusminski CM, Shetty S, Orci L, Unger RH, Scherer PE Diabetes and apoptosis: lipotoxicity// Apoptosis - 2009 - Vol. 14 - P. 1484-1495

77. Lee M.-J. Multilevel regulation of leptin storage, turnover, and secretion by feeding and insulin in rat adipose tissue / M.-J.Lee, S. K. Fried // J. Lipid Res.-2006/-47, N9.-P.1984-1993.

78. Levi J, Gray SL, Speck M, Huynh FK, Babich SL, Gibson WT, Kieffer TJ Acute disruption of leptin signaling in vivo leads to increased insulin levels and insulin resistance// Endocrinology - 2011 - Vol. 152 - P. 3385-3395

79. Levin BE, Dunn-Meynell AA. Sibutramine alters the central mechanisms regulating the defended body weight in diet-induced obese rats// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol - 2000 - Vol. 279 - P. R2222-R2228

80. Libby P, Plutzky J Diabetic macrovascular disease: the glucose paradox?// Circulation - 2002 - Vol. 106 - P. 2760-2763

81. Licinio J, Caglayan S, Ozata M et al. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults// Proc Natl Acad Sci USA - 2004 - Vol. 101 - P. 4531-4536

82. Lin CY, Higginbotham DA, Judd RL, et al. Central leptin increases insulin sensitivity in streptozotocin-induced diabetic rats// Am J Physiol Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 282 - P. E1084- E1091

83. Mantzoros CS, Magkos F, Brinkoetter M, et al. Leptin in human physiology and pathophysiology// Am J Physiol Endocrinol Metab - 2011 - Vol. 301 - P. E567-E584

84. Marroqui L, Gonzalez A, Neco P et al. Role of leptin in the pancreatic b-cell: effects and signaling Pathways// Journal of Molecular Endocrinology - 2012 - Vol. 49 - P. R9-R17

85. Mason TM, Goh T, Tchipashvili V, Sandhu H Prolonged elevation of plasma free fatty acids desensitizes the insulin secretory response to glucose in vivo in rats// Diabetes - 1999 - Vol. 48 - P. 524-530

86. Matarese G, Moschos S, Mantzoros CS Leptin in immunology// The Journal of Immunology - 2005 - Vol. 174 - P. 3137-3142

87. McLaughlin T, Abbasi F, Lamendola C, Kim HS, Reaven GM. Metabolic changes following sibutramine-assisted weight loss in obese individuals: role of plasma free fatty acids in the insulin resistance of obesity// Metabolism - 2001 - Vol. 50 - P. 819-824

88. McMahon FG, Fujioka K, Singh BN et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1-year, doubleblind, placebo-controlled, multicenter trial //Arch Intern Med - 2000 - Vol. 160 - P. 2185-2191

89. McNulty SJ, Ur E, Williams G. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin// Diabetes Care-2003-Vol. 26-P. 125-131

90. Miller MR, Rocio I. Pereira, Carl D. Langefeld et al. Levels of Free Fatty Acids (FFA) Are Associated with Insulin Resistance But Do Not Explain the Relationship between Adiposity and Insulin Resistance in Hispanic Americans: The IRAS Family Study// J Clin Endocrinol Metab - 2012 - Vol. 97 - P. 3285-3291

91. Mingrone G, DeGaetano A, Greco AV, Capristo E, Benedetti G, Castagneto M Reversibility of insulin resistance in obese diabetic patients: role of plasma lipids// Diabetologia - 1997 - Vol. 40 - P. 599-605

92. Mittendorfer B, Horowitz JF, DePaoli AM, et al. Recombinant human leptin treatment does not improve insulin action in obese subjects with type 2 diabetes// Diabetes - 2011 - Vol. 60 - P. 1474-1477

93. Moon H.S. Efficacy of metreleptin in obese patients with type 2 diabetes: cellular and molecular pathways underlying leptin tolerance // Diabetes -2011. V.-60 (6). -P. 1647-1656

94. Morrison CD, Huypens P, Stewart LK, Gettys TW. Implications of cross-talk between leptin and insulin signaling during the development of diet induced obesity// Biochim Biophys Acta - 2009 - Vol. 1792 - P. 409-416

95. Muoio DM. Intramuscular triacylglycerol and insulin resistance: guilty as charged or wrongly accused?// Biochim Biophys Acta - 2010 - Vol. 1801 - P. 281-288

96. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance// Annu Rev Physiol - 2008 - Vol. 70 - P. 537-556

97. Nelson DL, Gehlert DR. Central nervous system biogenic amine targets for control of appetite and energy expenditure// Endocrine - 2006 - Vol. 29 - P. 49-60

98. Nielsen S, Guo Z, Albu JB, Klein S, O'Brien PC, Jensen MD Energy expenditure, sex, and endogenous fuel availability in humans// J Clin Invest - 2003 - Vol. Ill — P. 981-988

99. Niswender KD, Baskin DG, Schwartz MW. Insulin and its evolving partnership with leptin in the hypothalamic control of energy homeostasis// Trends Endocrinol Metab - 2004 - Vol. 15 - Vol. 362-369

100. Oswal A, Yeo G Leptin and the Control of Body Weight: A Review of Its Diverse Central Targets, Signaling Mechanisms, and Role in the Pathogenesis of Obesity// Obesity - 2010 - Vol. 18 - P. 221-229

101. Padwal RS, Majumdar SR. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant// Lancet - 2007 - Vol. 369 - P. 71-77

102. Pagel-Langenickel I, Bao J, Pang L, Sack MN. The role of mitochondria in the pathophysiology of skeletal muscle insulin resistance// Endocr Rev - 2010 - Vol. 31 - P. 25-51

103. Pankow JS, Duncan BB, Schmidt MI Fasting Plasma Free Fatty Acids and Risk of Type 2 Diabetes// Diabetes Care - 2004 - Vol 27 - P.77-82

104. Perez C, Fernandez-Galaz C, Fernandez-Agullo T, Arribas C, Andres A, Ros M & Carrascosa JM Leptin impairs insulin signaling in rat adipocytes// Diabetes - 2004 -Vol. 53-P. 347-353

105. Posey KA, Clegg DJ, Printz RL, Byun J, Morton GJ, Vivekanandan-Giri A, Pennathur S, Baskin DG, Heinecke JW, Woods SC, Schwartz MW, Niswender KD Hypothalamic proinflammatory lipid accumulation, inflammation, and insulin resistance in rats fed a high-fat diet// American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism - 2009 - Vol. 296 - P. E1003rE1012

106. Quilliot D, Bohme P, Zannad F, Ziegler O. Sympathetic-leptin relationship in obesity: effect of weight loss// Metabolism - 2008 - Vol. 57 - P. 555-562

107. Randle PJ, Garland PB, Hales CN et al. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus// Lancet -1963-Vol. 1-P. 785-789

108. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY et al. Measurement of Plasma Glucose, Free Fatty Acid, Lactate, and Insulin for 24 h in Patients With NIDDM// Diabetes -1988-Vol. 37-P. 1020-1024

109. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY et al. Measurement of Plasma Glucose, Free Fatty Acid, Lactate, and Insulin for 24 h in Patients With NIDDM// Diabetes -1988-Vol. 37-P. 1020-1024

110. Roden M, Price TB, Perseghin G, Petersen KF, Rothman DL, Cline GW, Shulman GI. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans// J Clin Invest - 1996 - Vol. 97 - P. 2859-2865

111. Rodrigues AM, Radominski RB, Suplicy Hde L, De Almeida SM, NiclewiczPA, Boguszewski CL. The cerebrospinal fluid/serum leptin ratio during

pharmacological therapy for obesity// J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87 -P. 1621-1626

112. Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, et al. Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight// J Clin Invest - 2005 - Vol. 115 - P. 3579-3586

113. Rosenbaum M., Leptin reverses weight loss-induced change in regional neural activity responses to visual food stimuli / M. Rosenbaum, M.Sy, K. Pavlovich, et al. //J. Clin. Invest.-2008.-l 18.-V8.-P.2583-2591

114. Rossetti L, Massillon D, Barzilai N, et al. Short term effects of leptin on hepatic gluconeogenesis and in vivo insulin action// J Biol Chem - 1997 - Vol. 272 - P. 27758-27763

115. Rossmeisl M. Role of energy charge and AMP -activated protein kinase in adipocytes in the control of body fat stores fMJ Rosssmeisl, P.Flachs, P. Brauner et al. // Int. J. Obesity.-2004.-28, Suppl.4-P 38-44

116. Roust LR, Jensen MD Postprandial free fatty acid kinetics are abnormal in upper ' body obesity// Diabetes - 1993 - Vol. 42 - P. 1567-1573

117. Sanchez-Reyes L, Fanghanel G, Yamamoto J, Martinez-Rivas L, Campos-Franco E, Berber A. Use of sibutramine in overweight adult hispanic patients with type 2 diabetes mellitus: a 12-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial// Clin Ther - 2004 - Vol. 26 - P. 1427-1435

118. Santomauro ATMG, Boden G, Silva M, et al. Overnight lowering of free fatty acids with acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects// Diabetes - 1999 - Vol.48 - P. 1836-1841

119. Scarpace PJ, Zhang Y. Leptin resistance: a prediposing factor for diet-induced obesity// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol - 2009 - Vol. 296 - P. R493-R500

120. Schaffer JE Lipotoxicity: when tissues overeat// Current Opinion in Lipidology -2003-Vol. 14-P. 281-287

121. Scheen AJ, Ernest P. New antiobesity agents in type 2 diabetes: overview of clinical trials with sibutramine and orlistat// Diabetes Metab - 2002 - Vol. 28 - P. 437-445

122. Scheen AJ, Ernest P. New antiobesity agents in type 2 diabetes: overview of clinical trials with sibutramine and orlistat// Diabetes Metab - 2002 - Vol. 28 - P. 437-445

123. Scheen AJ. Cardiovascular risk-benefit profile of sibutramine// Am J Cardiovasc Drugs - 2010 - Vol.10 - P. 321-334

124. Scherer T, Lehnert H, Hallschmid M Brain Insulin and Leptin Signaling in Metabolic Control From Animal Research to Clinical Application// Endocrinol Metab Clin N Am - 2013 - Vol. 42 - P. 109-125

125. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG Central nervous system control of food intake// Nature - 2000 - Vol. 404 - P. 661-671

126. Serrano-Rios M, MelchiondaN, Moreno-Carretero E. Role of sibutramine in the treatment of obese type 2 diabetic patients receiving sulphonylurea therapy// Diabet Med - 2002 - Vol. 19 - P. 119-124

127. Shechter M, Beigel R, Freimark D, Matetzky S, Feinberg MS. Shortterm sibutramine therapy is associated with weight loss and improved endothelial function in obese patients with coronary artery disease// Am J Cardiol - 2006 -Vol. 97-P. 1650-1653

128. Shimabukuro M, Zhou YT, Levi M, Unger RH: Fatty acid-induced p-cell apoptosis: a link between obesity and diabetes. Pwe Natl Acad Sci USA 95:24982502,1998

129. Stanley S, Wynne K, McGowan B, Bloom S. Hormonal regulation of food intake// Physiol Rev-2005-Vol. 85-P. 1131-1158

130. Suliburska J, Bogdanski P et al. Short-Term Effects of Sibutramine on Mineral Status and Selected Biochemical Parameters in Obese Women// Biol Trace Elem Res-2012-Vol. 149-P. 163-170

131. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss// N Engl J Med - 2011 - Vol. 365 - P. 15971604

132. Tambascia MA, Geloneze B, Repetto EM, Geloneze SR, Picolo M, Magro DO. Sibutramine enhances insulin sensitivity ameliorating metabolic parameters in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial// Diabetes Obes Metab - 2003 -Vol. 5 - P. 338-344

133. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus// N Engl J Med - 1993 - Vol. 329-P. 977-986

134. Torp-Pedersen C, Caterson I, Coutinho W, Finer N, Van Gaal L, Maggioni A, Sharma A, Brisco W, Deaton R, Shepherd G, James P; SCOUT Investigators Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial// Eur Heart J - 2007 - Vol.28 - P. 29152923

135. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance// N Engl J Med-2001 - Vol. 344-P. 1343-1350

136. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)// Lancet - 1998 - Vol. 352-P. 837-853

137. Unger R.H. Lipotoxic diseases //Ann. Rev. Med. 2002. Vol. 53. P. 319-336

138. Valsamakis G, McTernan PG, Chetty R, et al. Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical treatment are associated with favorable changes in serum adipocytokines// Metabolism - 2004 - Vol. 53 - P. 430^34

139. Vettor R, Serra R et al. Effect of Sibutramine on Weight Management and Metabolic Control in Type 2 Diabetes// Diabetes Care - 2005 - Vol. 28 - P. 942949

140. Wang M.Y. Leptin therapy in insulin-deficient type 1 diabetes / M.Y Wang, L. Chen, G. Clark et al. // Proc. Natl. Acad Sei. U.S.A. -2010.-V. 107(11). -P.4813-4819.

141. Wang TF, Pei D, Li JC et al. Effects of sibutramine in overweight, poorly controlled Chinese female type 2 diabetic patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled study// Int J Clin Pract - 2005 - Vol. 59 - P. 746-750

142. White U.A. Transcriptional factors that promote formation of white adipose tissue / U.A. White, J.M. Stephens // Molecular and Cellular Endocrinology.-2010-V. 318.-P.10-14

143. Wu J, Lei MX, Chen HL Serum leptin and insulin resistance in obesity and effects of sibutramine on them// Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao - 2003 - Vol. 28 - P. 605607

144. Yadav A, Kataria MA, Saini V, Yadav A Role of leptin and adiponectin in insulin resistance// Clin Chim Acta. - 2013 - Vol. 417 - P. 80-84

145. Yip I, Go VL, Hershman JM, et al. Insulin-leptin-visceral fat relation during weight loss// Pancreas - 2001 - Vol. 23 - P. 197-203

146. Yu X, Park BH, Wang MY, et al. Making insulin-deficient type 1 diabetic rodents thrive without insulin// Proc Natl Acad Sei USA - 2008 - Vol. 105 - P. 1407014075

147. Zhang X, Zhang G, Zhang H, Karin M, Bai H, Cai D Hypothalamic IKKbeta/NF-kappaB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity// Cell -2008-Vol. 135-P. 61-73

148. Zlokovic BV, Jovanovic S, Miao W, Samara S, Verma S, Farrell CL Differential regulation of leptin transport by the choroid plexus and blood-brain barrier and high affinity transport systems for entiy into hypothalamus and across the blood-cerebrospinal fluid barrier// Endocrinology - 2000 - Vol. 141 - P.