Роль дефицита тестостерона в развитии инсулинорезистентности у мужчин с сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Ворожцова, Екатерина Ивановна

• Ворожцова, Екатерина Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ворожцова, Екатерина Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Этиология, патогенез, клиника возрастного андрогенного дефицита

1.2 Влияние половых гормонов на углеводный, липидный обмен и адипокины

1.3 Влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Состояние углеводного и жирового обмена у больных сахарным диабетом

2 типа, ишемической болезнью сердца и их сочетанием

3.2 Андрогенный статус у больных сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца и их сочетанием

3.3 Содержание адипонектина, лептина и резистина у больных сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца и их сочетанием

3.4 Гормонально-метаболические показатели у больных сахарным диабетом

2 типа, ишемической болезнью сердца и их сочетанием

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

ГПСГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин плазмы

КА - коэффициент атерогенности

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

СД - сахарный диабет

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

НОМА-IR - Homeostasis model assessment - малая модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности

IDF - International Diabetes Federation - Международная федерация диабета

IS SAM - International Society for the Study of the Aging Male - Международное общество по изучению проблем старения у мужчин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль дефицита тестостерона в развитии инсулинорезистентности у мужчин с сахарным диабетом 2 типа»

Введение

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является острой медико-социальной проблемой современности и относится к приоритетным национальным программам здравоохранения практически всех стран мира, защищенным нормативными документами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). По данным экспертов ВОЗ в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн больных, страдающих СД, в 2000 году - 157,3 млн пациентов, в 2003 - 194 млн, а в 2011 году эта цифра достигла 366 млн (ВОЗ, 2011). По данным Международной диабетической федерации - IDF (The International Diabetes Federation) - к 2030 году число больных СД достигнет 552 мл, в основном за счет больных СД 2 типа (The International Diabetes Federation, 2012).

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД 2 типа является поражение сердечно-сосудистой системы (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2002). В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета отмечено, что сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания подобны двум сторонам одной монеты (Ryden S. et al., 2007). Смертность больных сахарным диабетом 2 типа от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности составляет около 60% (Шестакова М.В. и соавт., 2001). У больных СД повышен риск возникновения всех форм ИБС, в том числе стенокардии, безболевой ишемии миокарда, внезапной сердечной смерти (Almdal Т. et al., 2004). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) у пациентов СД представляет собой особую проблему здравоохранения, в странах, достигших значительных успехов в борьбе с ней, смертность от данной патологии при СД снижается незначительно. При этом отмечается неуклонный рост заболеваемости ИБС у больных СД (Пожарская Н.И., 2000).

Известно, что ИБС в 3 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин (Гороховская Г.Н. и соавт., 2011), а заболеваемость ИБС в мужской популяции с возрастом увеличивается, при этом наблюдается параллельное снижение

секреции тестостерона (Basaría S., Dobs A.S., 2007; Khaw K.T et al., 2007; Cattabiani C. et al., 2012). Аналогичная ситуация прослеживается и в отношении СД 2 типа. Для данного заболевания характерна манифестация в пожилом возрасте, а учитывая тот факт, что со старением у мужчин происходят функциональные изменения всей эндокринной системы, то в большинстве случаев развитие диабета происходит одновременно со снижением секреции общего и свободного тестостерона (Bhatia V. et al., 2006).

Взаимосвязь дефицита андрогенов и инсулинорезистентности показана в ряде исследований (Farrell J.B. et al., 2008; Traish A.M. et al., 2009). Тем не менее, данный вопрос на сегодняшний день до конца не изучен. Кроме того, некоторыми авторами наличие данных связей подвергается сомнению (Chen R. Y. et al., 2006). Таким образом, становится необходимым дальнейшее исследование этих вопросов.

В последнее время активно изучается влияние гормонов жировой ткани (лептина, адипонектина, резистина и других) на гормонально-метаболические показатели, в том числе и на уровень тестостерона. Однако данные исследований по этому вопросу имеют неоднозначные результаты. Кроме того, в современной научной литературе о взаимосвязях дефицита тестостерона и резистина у человека в настоящее время и вовсе отсутствуют какие-либо сведения.

В связи с этим актуальным является изучение влияния дефицита тестостерона на развитие инсулинорезистентности и метаболизм адипокинов при СД 2 типа и ИБС, что необходимо для оптимизации диагностики и лечения данных заболеваний.

Цель исследования: оценить роль дефицита тестостерона в развитии инсулинорезистентности и его взаимосвязь с адипокинами у мужчин с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ишемической болезни сердца.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние углеводного обмена путем определения глюкозы и иммунореактивного инсулина сыворотки крови у мужчин с СД 2 типа, ИБС и их сочетанием. В этих же группах больных определить выраженность инсулинорезистентности методом НОМА - ГО..

2. Изучить показатели жирового обмена: общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, коэффициента атерогенности у мужчин с СД 2 типа, ИБС и их сочетанием.

3. Оценить выраженность андрогенного дефицита с помощью анкетирования у мужчин с СД 2 типа, ИБС и их сочетанием.

4. Исследовать содержание общего и свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, пролактина в сыворотке крови у мужчин с СД 2 типа, ИБС и их сочетанием.

5. Определить содержание адипонектина, лептина, резистина в сыворотке крови у мужчин с СД 2 типа, ИБС и их сочетанием.

6. Изучить влияние дефицита тестостерона на обмен углеводов, липидов и адипокинов.

Научная новизна

В рамках одного исследования изучено содержание общего и свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, инсулина, лептина, адипонектина, резистина у больных сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца и их сочетанием.

Установлено наличие инсулинорезистентности, атерогенной дислипидемии, гиперлептинемии, гиперрезистинемии и гипоадипонектинемии у больных с СД 2 типа, ИБС и с их сочетанием.

Показано, что максимальная выраженность симптомов андрогенного дефицита имеется у мужчин с сочетанием СД 2 типа и ИБС, чем при изолированном наличии этих заболеваний.

Установлено влияние дефицита тестостерона на развитие инсулинорезистентности у мужчин с сочетанием СД 2 типа и ИБС.

Обнаружено, что дефицит тестостерона у больных сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца и их сочетанием негативно влияет на развитие и поддержание метаболических нарушений.

Практическая значимость

Установлена роль гипотестостеронемии у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ишемической болезнью сердца в развитии атерогенной дислипидемии и инсулинорезистентности. На основании проведенных исследований показана необходимость определения содержания общего и свободного тестостерона у пациентов с СД 2 типа и ИБС.

Выявленные гормонально-метаболические нарушения у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца позволяют наметить пути патогенетически обоснованной терапии.

Внедрение в практику

На основании полученных данных дополнена схема обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, которая используется в работе эндокринологических отделений I и II ММУ ГБ №6 г.о. Самара. Результаты исследования используются в курсе лекций и практических занятий по эндокринологии для студентов, клинических интернов и ординаторов, слушателей института последипломного образования ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Дефицит тестостерона у больных с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, а также их сочетанием играет определенную роль в развитии и поддержании инсулинорезистентности, атерогенной дислипидемии, гипоадипонектинемии. Для пациентов с дефицитом тестостерона характерны гиперлептинемия и гиперрезистинемия

2.Сочетание сахарного диабета 2 типа и ишемической болезни сердца оказывает более выраженное негативное влияние на андрогенный статус мужчин, чем изолированное их наличие.

Апробация работы состоялась 18 апреля 2013 года на межкафедральном заседании кафедры эндокринологии и кафедры геронтологии и гериатрии СамГМУ. Основные положения диссертации доложены на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2011), Всероссийской научно-профилактической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания: современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), XX Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2013).

Публикации

По материалам проведенных исследований опубликовано 10 работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура работы

Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 4 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает 237 наименования (45 отечественных и 190 зарубежных, 2 электронных источника).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДЕФИЦИТЕ АНДРОГЕНОВ У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ИШЕМИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Сахарный диабет является одной из актуальных медицинских и социальных проблем настоящего времени, что обусловлено его широкой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, высокой инвалидизацией и преждевременной смертностью населения вследствие этого заболевания (Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В., 2006; Аметов A.C., 2009; Древаль A.B., 2009; Мазуров В.И., Ворохобина Н.В, 2009). По данным Международной диабетической федерации - IDF (The International Diabetes Federation) число людей, страдающих сахарным диабетом, в 2012 достигло 372 миллионов, а к 2030 прогнозируется увеличение количества этих больных до 552 миллионов, в основном за счет больных СД 2 типа (The International Diabetes Federation, 2012). В России в 2012 году зарегистрировано более 3,5 млн. больных СД. По расчетам реальная распространенность данного заболевания в нашей стране в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную и составляет около 9 млн человек (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011). В структуре общей смертности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (Воробьева И.В., Репкина М.Ю., 2009).

Американская Ассоциация Сердца (AHA, S.С. Smith., 2006) и Европейское Общество Кардиологов (ESC, L. Rydén, 2007) рассматривают СД 2 как эквивалент ишемической болезни сердца в отношении риска последующих сердечнососудистых событий. Распространенность ИБС среди больных СД 2 типа превышает в 2-4 раза аналогичный показатель в общей популяции и составляет 70-80% (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006). На момент постановки диагноза СД 2 типа ИБС регистрируется уже у трети пациентов (Аметов A.C., Кочергина И.И., 2007). У больных диабетом статистически достоверно выше риск возникновения недостаточности кровообращения и смерти, связанной с ИБС (Thrainsdottir I.S. et

al., 2005). Высокая частота встречаемости ИБС у больных СД обусловлена тем, что СД 2 типа с одной стороны сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой - часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертонией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие (Чугунова JI.A., 2004; Шестакова М.В., 2006).

СД и ИБС как любые хронические заболевания негативно влияют на секрецию тестостерона у мужчин, приводя к ускорению наступления андрогенного дефицита (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Верткин А.Л. и соавт., 2006). По данным Эндокринологического научного центра распространенность возрастного андрогенного дефицита при сахарном диабете 2 типа составляет 68%, а при ишемической болезни сердца - 60% (Калинченко С.Ю., 2009).

1.1.Этиология, патогенез, клиника возрастного андрогенного

дефицита

Возрастной андрогенный дефицит у мужчин по определению International Society for the Study of the Aging Male - Международное общество по изучению проблем старения у мужчин (ISSAM) определяется как биохимический синдром, обусловленный возрастным снижением уровня тестостерона в крови, значительно ухудшающий качество жизни и негативно влияющий на функцию многих органов и систем (Morales A., Lunenfeld В., 2002).

Частота клинически выраженного возрастного андрогенного дефицита по данным разных авторов у мужчин старше 50 лет широко варьирует в диапазоне от 0,5% (Hameed A. et al., 2003) до 50% (Araujo А.В. et al., 2007). Значительные колебания показателей распространённости дефицита андрогенов связаны с отсутствием единых критериев его диагностики. Ряд авторов (Harman S.M. et al., 2000; Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006) предлагают рассматривать данный показатель не в целом в популяции, а отдельно в различных возрастных группах.

Отсутствует единое мнение исследователей и о сроках начала андрогенного дефицита. Так, в ходе Балтиморского исследования старения у мужчин (Baltimore Longitudinal Study of Aging) было выявлено снижение уровня тестостерона начиная с 30 лет (Harman S.M. et al., 2001). По данным A.Vermeulen (1998) снижение среднего уровня общего тестостерона происходит в возрасте 5055 лет. Однако большинство авторов считают возраст наступления андрогенного дефицита у мужчин 40 лет, со скоростью снижения уровня общего тестостерона 1-2% в год (Wu F.С. et al., 2008; Feldman H.A., 2002). Проблема установления возраста наступления дефицита андрогенов у мужчин связана, прежде всего, с наличием индивидуальных особенностей организма. Так, по мнению И.И. Дедова и С.Ю. Калинченко (2006) вклад в становление сроков андрогенного дефицита вносят конституциональные особенности половой системы. Ряд авторов (Tenover J.L., 1998; Krithivas К. et al., 1999) определяющим в различиях сроков наступления дефицита андрогенов считают генотип андрогенного рецептора.

В настоящее время отсутствует однозначное мнение о патогенезе старения гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы у мужчин.

Длительное время существовала наиболее общепринятая и традиционная точка зрения, согласно которой, возрастное снижение уровня андрогенов у мужчин было связано с поражением клеток Лейдига: уменьшением их количества (Harman S.M., Tsitouras P.D., 1980), снижением плотности рецепторов к ЛГ (Neaves W.B. et al., 1984), снижением активности ферментов метаболического пути синтеза тестостерона (Takahashi J. et al., 1983).

Снижение концентрации тестостерона по механизму отрицательной обратной связи должно приводить к повышению уровня лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), однако, при возрастном андрогенном дефиците уровни гонадотропинов, как правило, не превышают нормальных величин (Печерский A.B., 2007).

Это может быть связано с возрастанием активности при возрастном андрогенном дефиците 5а-редуктазы и ароматазы, которые в свою очередь приводят к увеличению концентрации 5-а-дигидротестостерона и 17-В-эстрадиола (РесЬегБку А.У. et а1., 2002). Увеличенные уровни 5-а-дигидротестостерона и 17-В-эстрадиола в свою очередь приводят к подавлению секреции ЛГ, ФСГ и гонадолиберина (Лавин Н., 1999). Более того, подавляющее действие на продукцию гонадотропинов могут оказывать инсулиноподобный фактор роста-1 и эпидермальный фактор роста, которые играют роль эстромединов - посредников эффекта эстрадиола. Повышение уровней этих факторов происходит при снижении продукции тестостерона (Печерский А.В., 2005).

Кроме того, часто при возрастном снижении уровня тестостерона отмечается не только отсутствие повышения ЛГ, но даже его снижение (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).

В исследовании А. ¡гапшапезЬ и соавт. (2001), посвященном изучению секреции ЛГ у пожилых мужчин, показано уменьшение амплитуды пиков выброса ЛГ при одновременном увеличении их частоты по сравнению с молодыми, что может приводить к десенситизации клеток Лейдига к стимулирующему влиянию ЛГ. Кроме того, в ходе этой работы выявлено нарушение пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. Поскольку секреция ЛГ носит импульсный характер с наибольшим пиком секреции в утренние часы, то и секреция тестостерона также имеет циркадный ритм с повышением секреции в 6.00-8.00 часов и понижением - в 20.00-22.00. Процесс старения сопровождается сглаживанием ритма секреции тестостерона с уменьшением пиков секреции, а также нарушением суточного ритма, что является отражением возрастных изменений секреции ЛГ (Вгешпег 1983). При

введении экзогенного ГнРГ происходит восстановление ритма секреции ЛГ, т.е. первичное поражение происходит на уровне гипоталамуса, что говорит о дисфункции гипоталамуса в патогенезе возрастного андрогенного дефицита (ТгапшапезЬ А., УеШИшБ Ш., 2001).

Однако ряд авторов считают, что возрастное снижение тестостерона обусловлено одновременным сочетанием дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы и повреждения клеток Лейдига, прогрессирующее с возрастом (БргаИ ОЛ. ег а1., 1987; УеМЬшз З.В. & а1, 1992).

По мнению Дедова И.И. и Калинченко С.Ю. (2006) патогенез дефицита андрогенов у мужчин гетерогенен и зависит от возраста: от 30 до 50 лет преобладают нарушения функции системы гипоталамус-гипофиз, для возраста 5070 лет характерен смешанный генез дефицита андрогенов, после 70 лет прогрессируют явления апоптоза в клетках Лейдига.

Таким образом, данные современной научной литературы на сегодняшний день не содержат единого взгляда на патогенез возрастных изменений гипоталамо-гипофизарной-тестикулярной системы у мужчин, что делает необходимым дальнейшее изучение этого вопроса.

Несмотря на отсутствие четких диагностических критериев, единого мнения исследователей о сроках наступления, этиологии и патогенезе возрастного дефицита андрогенов несомненным остается факт возрастного снижения уровня тестостерона у всех здоровых мужчин, что было доказано в работе А.Уегшеи1еп (2002).

Тестостерон является основным мужским половым гормоном, относящимся к группе андростановых стероидных гормонов. Его синтез на 95% осуществляется из холестерина клетками Лейдига яичек (6-7 мг/сутки), остальные андрогены имеют надпочечниковое происхождение (Кушлинский Н.Е., Дегтярь В.Г., 2005). Холестерин, из которого происходит синтез тестостерона, извлекается клеткой из липопротеинов низкой плотности или синтезируется в клетках Лейдига из ацетилкоэнзима А. Биосинтез тестостерона у человека осуществляется в основном по дельта-5-пути, включающем прегнолон и андростендион (Розен В.Б., 1984). Основное количество тестостерона секретируется в кровь, лишь незначительная его доля остается в яичках.

В большинстве тканей под влиянием 5а-редуктазы тестостерон превращается в восстановленную форму - дигидротестостерон, являющимся наиболее активным андрогеном, обеспечивающим биологическую активность тестостерона.

Эффекты тестостерона реализуются после его связывания со специфическими андрогенными рецепторами, представленными во многих органах и тканях - мышцах, яичках, предстательной железе, сердце, гипофизе, гипоталамусе, почках (Dankbar В. et al., 1995).

Более 98% тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: основная часть (примерно 57%) соединена с тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином (глобулин, связывающий половые гормоны, ГСПГ), около 40% - в связи с альбумином и только около 1-2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Альбумин связывает андрогены слабее, чем эстрогены. Связь тестостерона и альбумина достаточно слабая, вследствие чего тестостерон из этого соединения может высвобождаться, поэтому биологически активным считают свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Снижение концентраций этих фракций тестостерона происходит в более раннем возрасте - с 35 лет (Harman S.M. et al., 2001).

Определенный вклад в возрастное снижение тестостерона вносит ГСПГ, возрастное увеличение которого подтверждено рядом исследований (Liu P.Y. et al., 2007; Holland J. et al., 2011). Помимо возраста факторами, повышающими концентрацию ГСПС, являются эстрогены, цирроз печени и гипертиреоз. Андрогены, пролактин и инсулин, напротив, понижают уровень ГСПС. Снижение концентрации ГСПС вызывают такие заболевания, как ожирение, гипотиреоз и состояния, связанные с потерей белка (Маршалл Д., 2000). ГСПС имеет большее сродство к тестостерону, чем к эстрогенам, поэтому при увеличении его секреции, повышается доля связанного с ним тестостерона (биологически неактивного), а также изменяется соотношение тестостерон/эстрадиол, и усиливаются эффекты эстрогенов.

Известно, что андрогены оказывают влияние практически на все органы и ткани, кроме того тестостерон имеет множество тканей-мишеней, все это обуславливает полиморфность клинической картины андрогенного дефицита.

Все его симптомы можно разделить на несколько групп (Нишлаг Э., Бере Г.М., 2005): 1) сексуальные нарушения - снижение либидо, эректильная дисфункция; 2) соматические и эндокринные расстройства - висцеральный тип ожирения, возрастная гинекомастия, снижение мышечной массы и силы, остеопороз, выпадение волос, появление морщин, сухость кожи и т.д.; 3) вегетативно-сосудистые расстройства - «горячие приливы», кардиалгии, повышенная потливость, колебания артериального давления, головокружения, похолодание конечностей; 4) психоэмоциональные расстройства - быстрая утомляемость, раздражительность, снижение памяти, депрессия, расстройства сна и т.д. Выявлена обратная связь между уровнем тестостерона и выраженностью депрессии (Мишустина E.H., 2013; Khera М., 2013). Назначение препаратов тестостерона у мужчин с гипогонадизмом приводит к снижению уровня тревоги и значительному улучшению настроения (Miner М.М. et al., 2013).

Однако данные жалобы по отдельности не могут быть специфическими для гипогонадизма, необходимым является лабораторное обследование.

В настоящее время отсутствуют четкие диагностические критерии в определении нижнего предела общего тестостерона - по различным данным он варьирует от 7 до 13 нмоль/л. Определение свободного тестостерона считается более информативным методом, т.к. при возрастном гипогонадизме не всегда происходит значительное снижение общего тестостерона. Однако, метод определения свободного тестостерона достаточно трудоемкий и дорогостоящий, поэтому, как правило, для этого используется калькулятор расчёта свободного тестостерона. Некоторыми исследователями используется андрогенный индекс. Необходимым лабораторным подтверждением гипогонадизма является определение уровня ГСПС (Молоков Ю.М., 2000) Определение уровней ЛГ, ФСГ используется при дифференциальной диагностике характера гипогонадизма.

1.2 Влияние половых гормонов на углеводный, липидный обмен и

адипокины

Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и дефицита андрогенов начала активно исследоваться в последние 20 лет, когда впервые появились работы, указывающие на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина — с другой (Ebeling P. et al., 1995).

Еще в 1986 T. Lin и соавт. было установлено наличие у мышей в клетках Лейдига рецепторов к инсулину.

В исследовании E.Y. Adashi и соавт. (1982) показано, что при развитии экспериментального диабета у крыс происходит снижение уровня тестостерона в периферической крови и уменьшение функциональной активности клеток Лейдига, а также уменьшение в них числа рецепторов к ЛГ. Введение животным инсулина сопровождалось увеличением секреции тестостерона и рецепторов ЛГ до нормального уровня.

В ряде исследований (Grossmann M., 2011; Haren М.Т et al., 2011; Rao P.M. et al., 2013) выявлено, что андрогены могут непосредственно влиять на метаболизм глюкозы, а их дефицит - на развитие резистентности к инсулину. Достоверно доказано наличие отрицательной корреляции между концентрациями тестостерона и инсулина (Pitteloud N. et al., 2005; Osuna J.A. et al., 2006; Praven E.P. et al., 2012). В исследовании TELECOM эта связь сохранялась и после внесения поправок на вес, возраст, наличие ожирения, уровень гликемии, потребление алкоголя и курение (Simon D. et al., 1997). В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) (Haffner S.M., 1996) показано, что мужчины с низкими уровнями тестостерона и ГСПС имеют более высокий риск развития СД 2 типа, из чего был сделан вывод о том, что низкие концентрации андрогенов можно расценивать как предикторы развития СД 2 типа.

Тем не менее, в ряде работ данные закономерности подвергаются сомнению. Так, в исследовании R.Y. Chen и соавт. (2006), несмотря на более

низкий уровень общего тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом по сравнению с контрольной группой здоровых, взаимосвязь между низким уровнем тестостерона и риском развития СД 2 не установлена.

Также остается открытым вопрос: что же первично — снижение уровня тестостерона (обусловленное возрастными изменениями), которое вносит определенный вклад в развитие ИР и СД 2, или наличие СД 2, ведущего к снижению секреции тестостерона?

Определенный ответ на данный вопрос был получен в ходе крупнейшего на сегодняшний день проспективного исследования проблем возрастного снижения андрогенов - MMAS (Массачусетское исследование старения у мужчин), в которое было включено 1709 мужчин от 40 до 70 лет (Feldman H.R. et al., 2002). У обследованных определялись исходные уровни свободного тестостерона и ГСГТГ, а через 10 лет производилась оценка заболеваемости и риска возникновения СД 2 типа. Исследование показало, что низкие уровни тестостерона и ГСГТГ - прогностические факторы развития СД 2 типа. При снижении на 1 стандартное отклонение свободной фракции тестостерона и ГСПГ риск возникновения СД 2 типа составил 1,58 и 1,89 - соответственно.

Исходя из того, что инсулин является фактором, снижающим секрецию ГСПГ в печени (Маршалл Д., 2000), концентрация ГСПГ может служить маркером гиперинсулинемии. В работе И.И.Дедова и С.Ю. Калинченко (2006) сообщается о том, что в ходе эугликемического гипергликемического клэмпа у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа острое введение инсулина и хроническая гиперинсулинемия сопровождались уменьшением концентрации ГСПГ. Снижению уровня ГСПГ сопутствовало и снижение уровня общего тестостерона.

Положительные эффекты терапии андрогенами на метаболические показатели больных СД 2 типа описаны в ряде исследований. Так, в ходе работы Boyanov М.А. и соавт. (2003) было установлено, что заместительная терапия андрогенами у мужчин с СД 2 типа приводит к улучшению метаболических

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ворожцова, Екатерина Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, A.C. Достижение двух целей терапии: контроль гликемии и снижение массы тела / A.C. Аметов // РМЖ. Эндокринология. - 2009. - № 24. - С. 1596-1598.

2. Аметов, A.C. Применение Дибикора при сахарном диабете 2 типа и сердечно-сосудистой патологии / A.C. Аметов, И.И. Кочергина // Лекции для врачей. - 2007. - № 2.- С. 40-49.

3. Башнина, Е.Б Показатели жирового обмена у больных с сахарным диабетом 1 типа на фоне лечения аналогами инсулина / Е.Б. Башнина, Н.В. Ворохобина, М.М. Шарипова // Российский семейный врач: медицинский научно-практический журнал. - 2006. - Том 10, № 1. - С. 23.

4. Бутрова, С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / С.А. Бутрова // Лечащий врач. — 1999.— № 7.— С. 32—36.

5. Василькова, О.Н. Возрастной андрогенный дефицит, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа: есть ли взаимосвязь? / О.Н. Василькова, Т.В. Мохорт, A.B. Рожко // «Медицинские новости». - 2008. - № 3. - С. 14-17.

6. Вербовой, А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена / А.Ф. Вербовой, Е.С. Скудаева, A.B. Пашенцева // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 3. - С. 5760.

7. Верткин, А.Л. Дефицит тестостерона и соматическая патология / АЛ. Верткин, Л.Ю.Моргунов, E.H. Аринина // Лечащий врач. - 2006. - №10. - С. 34 -41.

8. Воробьева, И.В. Практические рекомендации о наблюдении больных с диабетической ретинопатией / И.В.Воробьева, М.Ю.Репкина // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. —2009. -Т.17., №24. —С. 1591-1595.

9. Гороховская, Г.Н. Тендерные аспекты ишемической болезни сердца: реальная клиническая практика и перспективы / Г.Н. Гороховская, Е.С.Соколова, М.М. Петина // СагсИоСоматика. Диагностика, лечение, реабилитация и

профилактика: научно-практический рецензируемый медицинский журнал. -2011.-№4.-С. 54-60.

10. Григоренко, М.Н. Изменения гормональной регуляции у мужчин с ишемической болезнью сердца и нарушениями ритма дис....канд. мед. наук: 14.00.06 / Григоренко Марина Николаевна. - СпБ, 2004. -130 с.

11. Дедов, И.И. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: состояние проблемы - Материалы Второго Всероссийского диабетологического конгресса / Дедов И.И., М.В. Шестакова - 2002. - С.2-6.

12. Дедов, И.И. Эндокринология. Учебник для ВУЗов / И.И. Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В. Фадеев - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 432 с.

13. Дедов, И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / Дедов И.И., Шестакова M.B. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 342 с.

14. Дедов, И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин / И.И. Дедов, С.Ю.Калинченко - М.: Практическая медицина, 2006. - 240 с.

15. Дедов, И.И. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника. Лечение. Практическое руководство для врачей / Дедов И.И., Шестакова М.В. -М.: Дипак, 2011. -80 с.

16. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр) / ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008. - Т.7., № 6 (Приложение 4). - С.6-39.

17. Древаль, A.B. Влияние возраста и массы тела на уровень глюкозы в плазме крови при пероральном тесте на толерантность к глюкозе у лиц без нарушений углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В.Мисникова, И.А. Барсуков // Терапевтический архив. - 2009. - №10. - С.34-38.

18. Ермачек, Е.А. Влияние пероральной сахароснижающей терапии на андрогенный статус и состояние половой функции у мужчин с сахарным диабетом типа 2 : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 ; 14.00.03. / Ермачек Елена Александровна. - М., 2007. - 22 с.

19. Калинченко, С.Ю. Опыт применения силденафила цитрата (виагры) у пациентов с сахарным диабетом / Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Дедов И.И. и др. // Терапевтический архив. - 1999. - №10. - С. 78-80.

20. Калинченко, С.Ю. Практическая андрология / С.Ю.Калинченко, И.А. Тюзиков - М.: Практическая медицина, 2009. - 399 с.

21. Калинченко, С.Ю. Заболевания предстательной железы и метаболический синдром: новая патогенетическая концепция (литературный обзор) / С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков // Медицинский алфавит. Больница. - 2011. - № 4. -С. 38^13.

22. Караченцев, А.Н. Вазоактивные эффекты половых гормонов / А.Н. Караченцев, П.В.Сергеев // Проблемы эндокринологии. - 1997. - Т.43, №2. - С.45-53.

23. Котельников, Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика: Монография / Г.П. Котельников, A.C. Шпигель. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 242 с.

24. Кушлинский, Н.Е. Метаболизм и механизм действия андрогенов / Н.Е. Кушлинский, В.Г.Дегтярь. - М.: Издательство РАМН, 2005. - 182 с.

25. Лавин, Н. Эндокринология / Н. Лавин. - М.: Практика, 1999. - 534 с.

26. Мазуров, В.И. Инновационные технологии в лечении сахарного диабета. / В.И. Мазуров, Н.В. Ворохобина, A.B. Кузнецова. // Медицинский академический журнал. - 2009. - Т.8, №1. - С. 152-159.

27. Маршалл, Д. Клиническая биохимия / Д. Маршалл. - Изд. 2-е, перераб,- М.: Binom.-2000.-384 с.

28. Мишустина, E.H. Особенности андрогенного статуса у мужчин с метаболическим синдромом и коррекция выявленных нарушений : дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Мишустина Елена Николаевна - Пермь, 2013. - 126 с.

29. Молоков, Ю.М. Клинико-морфологические и гормональные корреляции при мужском бесплодии / Ю.М. Молоков, Б.Л. Бердичевский, А.Д. Чибисов // Андрология и генитальная хирургия. - 2000. - №1. - С. 108

30. Моргунов, Л.Ю. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в общесоматической практике: автореф. дис. ... док. мед. наук : 14.00.05; 14.00.03. / Моргунов Леонид Юльевич. - М., 2008. - 48 с.

31. Мычка, В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2. / В.Б. Мычка, И.Е.Чазова // Consilium Medicum. - 2003. - Т. 5, №9. - С. 504-509.

32. Нишлаг, Э. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы / Э. Нишлаг, Г.М. Бере - М.: Медицинское информационное агентство, 2005.-554 с.

33. Осина, А.С. Оценка взаимосвязи инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа: дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Осина Анна Сергеевна. - Самара, 2010.- 107 с.

34. Пашенцева, А.В. Роль лептина и резистина в развитии инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа : дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Пашенцева Анна Владимировна. - Самара, 2012. - 105 с.

35. Перова, Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н.В.Перова, В.А. Метельская, Р.Г.Оганов // Кардиология. -2001. - № 3.- С. 44-49.

36. Петрик, Г.Г. Показатели метаболизма и гемостаза у больных сахарным диабетом 2-го типа с различной выраженностью ангиопатий / Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 2. - С. 15-19.

37. Печерский, А.В. Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом / А.В. Печерский // Лабораторная диагностика. - 2007. - № 3. - С. 22 - 24.

38. Печерский, А.В. Частичный возрастной андрогенный дефицит. / А.В. Печерский - Спб.: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, 2005. - 48с.

39. Пожарская, Н.И. Влияние терапии эналаприлом, карведиолом и их комбинацией на нейрогуморальный профиль и вариабельность сердечного ритма у больных с хронической сердечной недостаточностью: дис....канд. мед. наук: 14.00.05 / Пожарская Наталья Ивановна. - М., 2000. - 176 с.

40. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии // Системные гипертензии. - 2010. - №3. -С.5-26.

41. Розен, В.Б. Основы эндокринологии / В.Б. Розен. - Изд.2, перераб. и доп, М.: Высшая школа, 1984. - 336 с.

42. Фролов, Д.С. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин с ишемической болезнью сердца / Д.С. Фролов, Ю.Ш. Халимов, С.Б. Шустов // Проблемы эндокринологии. - 2011. - Т. 57, №2 - С.19-22.

43. Чугунова, J1.A. Лечебная тактика при сахарном диабете типа 2 с дислипидемией (по результатам крупных международных исследований) / Л.А. Чугунова, М.Ш. Шахмалова, М.В. Шестакова // Consilium medicum. - 2004. - № 9. - С. 625-627.

44. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и России / М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов, И.И.Дедов // Сахарный диабет. - 2001. -№3. - С. 2-4.

45. Шестакова, М.В. Многокомпонентный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений / М.В. Шестакова // Терапевтический архив. - 2006. - №10. - С. 33-36.

46. Adashi, E.Y. Insulin augmentation of testosterone production in a primary culture of rat testicular cells / E.Y. Adashi, C. Fabics, A.J. Hsueh // Biol Reprod. - 1982. -Vol. 26, №2.—P. 270-280.

47. Allan, C.A. Waist-to-height ratio as a predictor of serum testosterone in ageing men with symptoms of androgen deficiency / C.A. Allan, R.E. Peverill, B.J. Strauss et al. // Asian J Androl. - 2011. - 13, №3. - P.424-431.

48. Almdal, T. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13,000 men and women with 20 years of follow-up / T. Almdal, H. Scharling, J.S. Jensen et al. // Arch Intern Med. -2004. - Vol. 26, №2. — P. 270-280.

49. Araujo, A.B. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men / A.B. Araujo, G.R. Esche, V. Kupelian et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, №11. —P. 4241-4247.

50. Asakawa, H. Relationship of leptin level with metabolic disorders and hypertension in Japanese type 2 diabetes mellitus patients / H. Asakawa, K. Tokunaga, F. Kawakami // J. Diabetes Complications. - 2001. - Vol.15, №2. — P. 57-62.

51. Aversa A. Efficacy and safety of two different testosterone undecanoate formulations in hypogonadal men with metabolic syndrome / A. Aversa, R. Bruzziches, D. Francomano et al. // J. Endocrinol. Invest. - 2010. - Vol. 33, №11. - P. 776-783.

52. Bai, J. Relationship between adiponectin and testosterone in patients with type 2 diabetes / J.Bai, Y.Liu, G.F. Niu // Biochem Med. - 2011. - Vol. 21, № 1. -P.65-70.

53. Barret-Connor E. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men a prospective population- based study / E. Barret-Connor, K.T. Khaw // Circulation -1991.-Vol .78-P. 539-545.

54. Barud, W. Inverse relationship between total testosterone and anti-oxidized low density lipoprotein antibody levels in ageing males / W. Barud, R. Palusinski, J. Beltkowski et al. // Atherosclerosis. - 2002. - Vol .164, №2. - P.283-288.

55. Basaria, S. Testosterone making an entry into the cardiometabolic world / S. Basaria, A.S. Dobs // Circulation. - 2007. - Vol. 116, №23. - P. 2658-2661.

56. Bhasin, S. Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men / S. Bhasin, T.W. Storer, N. Berman et al. / J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, №2. - P. 407-413.

57. Bhatia, V. Low testosterone and high Creactive protein concentrations predict low hematocrit in type 2 diabetes / V. Bhatia, A. Chaudhuri, R. Tomar et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, №10. - P.2289 -2294.

58. Brand, J.S. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies / J.S.Brand, I. van der Tweell, D.E. Grobbee et al. // Int J Epidemiol. - 2013. - Vol. 40. - P. 189 -207.

59. Breier, C.H. Essential role of post-heparin lipoprotein lipase activity and of plasma testosterone in coronary artery disease / C.H. Breier, H. Drexel, H.J. Lisch et al. // Lancet. - 1985. - Vol.1, №8440. - P. 1242-1244.

60. Bremner, W.J. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men / W.J. Bremner, M.V. Vitiello, P.N. Prinz // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 56. - P. 1278-1281.

61. Bjorntorp, P. Fatty acids, hyperinsulinemia, and insulin resistance:which comes first? / P. Bjorntorp // Current opinion in lipidology. — 1994. — Vol.5, №166. — P. 174.

62. Boden, G. Effects of prolonged hyperinsulinemia on serum leptin in normal human subjects / G. Boden, X. Chen, J.W. Kolaczynski // J Clin Invest. - 1997. - Vol. 100, №5.-P. 1107-1113.

63. Boyanov, M.A. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency / M.A. Boyanov, Z. Boneva, V.G. Christov // Aging Male. - 2003. - Vol. 6, №1. - P. 1-7.

64. Burnett, M.S. The potential role of resistin in atherogenesis /M.S. Burnett, C.W. Lee, T.D. Kinnaird et al. // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 182, №2. - P. 241-248.

65. Burnett, M.S. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance / M.S. Burnett, J.M. Devaney, R.J. Adenika et al. // J. Clin. Endocrinol.Metab. — 2006. — Vol. 91, №1. — P. 64-68.

66. Cairrao E. Potassium channels are involved in testosterone-induced vasorelaxation of human umbilical artery / E. Cairrao, E. Alvarez, A.J. Santos-Silva et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2008. - Vol. 376. - P. 375383.

67. Caminiti G. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study / G. Caminiti, M. Volterrani, F. Iellamo et al. // J Am Coll Cardiol. -2009. - Vol. 54, №10. - P. 919-927.

68. Campeau L. Letter: Grading of angina pectoris / L. Campeau 11 Circulation. -1976. - Vol.54, №3. - 522-523.

69. Cattabiani, C. Relationship between testosterone deficiency and cardiovascular risk and mortality in adult men / C. Cattabiani, S. Basaria, G.P. Ceda et al. // J. Endocrinol. Invest. -2012. - Vol. 35, №1. - P. 104-120.

70. Chen, R. Y. Relative androgen deficiency in relation to obesity and metabolic status in older men / R.Y. Chen, G.A. Wittert, G.R. Andrews et al. // Diabetes Obes Metab. - 2006. - Vol. 8, №4. - P.429-435.

71. Chin K.Y. Total testosterone and sex hormone-binding globulin are significantly associated with metabolicsyndrome in middle-aged and elderly men / K.Y. Chin, Ima-S. Nirwana, I.N. Mohamed // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2013. - Vol. 121, № 7. -P.407-412.

72. Cohen P.G. The hypogonadal-obesity cycle: role of aromatase in modulating the testosterone-estradiol shunt—a major factor in the genesis of morbid obesity / P.G. Cohen // Med Hypotheses. - 1999. - Vol. 52, №1. -P. 49-51.

73. Combs, T.P. A transgenic mouse with a deletion in the collagenous domain of adiponectin displays elevated circulating adiponectin and improved insulin sensitivity / T.P. Combs, U.B. Pajvani, A.H. Berg et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, №1. -P.367-383.

74. Corona G. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis / G. Corona, G. Rastrelli, M. Monami et al. // Eur J Endocrinol. - 2013. - Vol. 168, №6. - P.829-843.

75. Cunningham, M.J. Leptin's actions on the reproductive axis: perspectives and mechanisms / M.J. Cunningham, D.K. Clifton, R.A. Sterner // Biol Reprod. - 1999. -Vol. 60, №2. - P.216-222.

76. Dagogo-Jack, S. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans / S. Dagogo-Jack, C. Fanelli, D. Paramore et al. // Diabetes. - 1996. - Vol. 45, № 5. - P.695-698

77. Dankbar, B. Ubiquitous expression of the androgen receptor and testis-specific expression of the FSH receptor in the cynomolgus monkey (Macaca fascicularis)

revealed by a ribonuclease protection assay / B. Dankbar, M.H. Brinkwort, H. Schlatt et al. // J. of Steroid Bioch. and Mol.Biol. - 1995. - Vol. 55.-P.35-41.

78. Deenadayalu, V. Testosterone-induced relaxation of coronary arteries: activation of BKCa channels via the cGMP-dependent protein kinase / V. Deenadayalu, Y. Puttabyatappa, A.T. Liu et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2012. - Vol. 302, №1. -P.115-123.

79. Denmeade S.R. A history of prostate cancer treatment / S.R. Denmeade, J.T. Isaacs // Nature Reviews Cancer. - 2002. - Vol.2. - P.389-396.

80. De Pergola, G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone / G. De Pergola // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. -Vol. 24 - P.59-63.

81. Dobs, A.S. Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system /A.S. Dobs, A.W. Meikle, S. Arver et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86, № 3. - P.1026-1033.

82. Eglit T. Gender differences in serum high-molecular-weight adiponectin levels in metabolic syndrome / T. Eglit, M. Lember, I. Ringmets et al. // Eur J Endocrinol. -2013. -Vol.168, № 3. -P.385-391.

83. English, K.M. Testosterone acts as a coronary vasodilator by a calcium antagonistic action / K.M. English, R.D. Jones, T.H. Jones et al. // J Endocrinol Invest. -2002. - Vol. 25, № 5. -P.455-458.

84. Ebeling, P. Androgens and insulin resistance in type 1 diabetic men / P. Ebeling, U.H. Stenman, M. Seppala t al. // Clin Endocrinol.- 1995. - Vol. 43, № 5. - P.607.

85. Farrell, J.B. Low testosterone and the association with type 2 diabetes / J.B. Farrell, A. Deshmukh, A.A. Baghaie // Diabetes Educ. - 2008. - Vol. 34, № 5. - P.799-806.

86. Feldman, H.A. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study / H.A. Feldman, C. Longcope, C.A. Derby et al. // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2002. -Vol. 87, № 2. - P.559-598.

87. Frederiksen, L. Testosterone therapy decreases subcutaneous fat and adiponectin in aging men / L. Frederiksen, K. Hojlund, D.M. Hougaard et al. // Eur J Endocrinol. -2012. - Vol. 166, № 3. - P.469-476.

88. Frias, J.P. Decreased susceptibility to fatty acid-induced peripheral tissue insulin resistance in women / J.P. Frias, G.B. Macaraeg, J. Ofrecio et al. // Diabetes. - 2001. -Vol. 50, № 6. - P.1344-1350.

89. Garevik N. Single dose testosterone increases total cholesterol levels and induces the expression of HMG CoA reductase / N. Garevik, C. Skogastierna, A. Rane et al. // Subst Abuse Treat Prev Policy. - 2012. - Vol.20 - P.7-12.

90. Gannage-Yared, M. Serum adiponectin and leptin levels in relation to the metabolic syndrome, androgenic profile and somatotropic axis in healthy non-diabetic elderly men / M. Gannage-Yared, S. Khalife, M. Semaan et al. // Eur. J. Endocrinol. -2006. - Vol. 155, № 1. - P. 167-176.

91. Garcia-Cruz E. Hypertension, dyslipidemia and overweight are related to lower testosterone levels in a cohort of men undergoing prostate biopsy / E. GarciaCruz, M. Piqueras, J. Huguet et al. // Int J Impot Res. - 2012. - Vol.24, №3. - P.l 10113.

92. Goodman-Gruen, D. A prospective study of sex hormone-binding globulin and fatal cardiovascular disease in Rancho Bernardo men and women / D. Goodman-Gruen, E. Barrett-Connor // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - Vol. 81, №8. - P.2999-3003.

93. Groeneveld M.P. Adiponectin and leptin in human severe insulin resistance -diagnostic utility and biological insights / M.P. Groeneveld, I. Huang-Doran, R.K. Semple et al. // Biochimie. - 2012. - Vol. 94, № 10. - P. 2172-2179.

94. Grossman, M. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes / M. Grossman, M. Thomas, S. Panagiotopoulos et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93, №5. - P. 1834-1840.

95. Grossmann, M. Low testosterone in men with type 2 diabetes: significance and treatment / M. Grossmann // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, №8. -P.2341-2353.

96. Gupta, R. Body-mass index, waist-size, waist-hip ratio and cardiovascular risk factors in urban subejcts / R. Gupta, P. Rastogi, M. Sarna et al. // J. Assoc. Physicians India. - 2007. - Vol. 55. -P.621-627.

97. Guzel, S. Osteoprotegerin, leptin and IL-6: Association with silent myocardial ischemia in type 2 diabetes mellitus / S. Guzel, A. Seven, A. Kocaoglu et al. // Diab Vase Dis Res. - 2013. - Vol. 10, №1. -P.25-31.

98. Haffner, S.M. Low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone predict the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in men. MRFIT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial / S.M. Haffner, J. Shaten, M.P. Stern et al. // Am. J. Epidemiol. - 1996. - Vol. 143, №9. - P. 889-897.

99. Hameed, A. Delivery of testosterone replacement therapy / A. Hameed, T. Brothwood, P. Bouloux // Curr Opin Investig Drugs. - 2003. - Vol. 4, №10. - P. 12131219.

100. Haren M.T. Testosterone modulates gene expression pathways regulating nutrient accumulation, glucose metabolism and protein turnover in mouse skeletal muscle / M.T. Haren, A.M. Siddiqui, H.J. Armbrecht et al. // Int J Androl. - 2011. - Vol.34. - P.55-68.

101. Harman, S.M. Adverse events observed in healthy women and men over 65 years of age treated with GH and sex steroid hormone replacement / S.M. Harman, K.M. Pabst, T. Munzer // In Programs and Abstracts of the Endocrine Societe annual meeting. Toronto. - 2000. - P.394.

102. Harman, S.M. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men / S.M. Harman, E.J. Metter, J.D. Tobin et al. // J Clin Endocr Metab. -2001. -Vol. 86. - P.724-731.

103. Harman, S.M. Reproductive hormones in aging men. I. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic gonadotropin / S.M. Harman, P.D. Tsitouras // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980. -Vol. 51, №1. -P.35-40.

104. Harvey, J. Essential role of phosphoinositide 3-kinase in leptin-induced K(ATP) channel activation in the rat CRI-G1 insulinoma cell line / J. Harvey, N.G. McKay, K.S. Walker et al. // J Biol Chem.- 2000. - Vol. 275, №7. -P.4660-4669.

105. Hassan, N.A. Doping and effects of anabolic androgenic steroids on the heart: histological, ultrastructural, and echocardiographic assessment in strength athletes / N.A. Hassan, M.F. Salem, M.A. Sayed // Hum Exp Toxicol. - 2009. - Vol. 28, №5. -P.273-283.

106. Hatzis G. Adiponectin: merely a bystander or the missing link to cardiovascular disease? / G. Hatzis, S. Deftereos, D. Tousoulis et al. // Curr Top Med Chem. - 2013. -Vol. 13, №2. - P.139-163.

107. Hergenc, G. Associations of obesity markers, insulin, and sex hormones with HDL-cholesterol levels in Turkish and German individuals / G. Hergenc, H. Schulte, G. Assmann et al. // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 145, №1. - P.147-156.

108. Herman, S.M. Androgen deprivation is associated with enhanced endothelium-dependent dilatation in adult men / S.M. Herman, J.T. Robinson, R.J. McCredie et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1997. - Vol. 17, №10. - P.2004-2009.

109. Hirata A. High serum C1 q-adiponectin/total adiponectin ratio correlates with coronary artery disease in Japanese type 2 diabetics / A. Hirata, K. Kishida, H. Nakatsuji et al. // Metabolism. - 2012. - Vol. 12. - P.403-409.

110. Holland J. Testosterone levels and cognition in elderly men: a review / J. Holland, S. Bandelow, E. Hogervorst // Maturitas. - 2011. - Vol. 69, № 4. - P.322-337.

111. Holmang, A. The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats / A. Holmang, P. Bjorntorp // Acta Physiologica Scandinavica. - 1999. - Vol. 146, №1. —P. 505-510.

112. Huang, L. Leptin: a multifunctional hormone / L. Huang, C. Li // Cell Res. -2000.-Vol.10-P. 81-92.

113. Iranmanesh, A. Muting of androgen negative feedback unveils impoverished gonadotropin-releasing hormone/luteinizing hormone secretory reactivity in healthy older men / A. Iranmanesh, J.D. Veldhuis, A. Zwart // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol.86, №2. - P.529-535.

114. Isidori, A.M. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels / A.M. Isidori, M. Caprio, F. Strollo et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006.- Vol.91-P.843-835.

115. Jaffe, M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression / M.D. Jaffe // Br Heart J. - 1977. - Vol.39, № 11. - P. 1217-1222.

116. Jahan, S. Leptin levels in infertile males / S. Jahan, R. Bibi, S. Ahmed, et al. // J Coll Physicians Surg Pak. - 2011. - Vol. 21, №7. - P.393-397.

117. Jee S.H. Serum adiponectin and type 2 diabetes: a 6-year follow-up cohort study / S.H. Jee, C.W. Ahn, J.S. Park et al. // Diabetes Metab J. - 2013. - Vol. 37, №4. -P.252-261.

118. Jeong S.M. Effect of testosterone replacement treatment in testosterone deficiency syndrome patients with metabolic syndrome / S.M. Jeong, B.K. Ham, M.G. Park et al. // Korean J Urol. -2011. - Vol. 52, №8. - P.566-571.

119. Jockenhovel, F. Testosterone substitution normalizes elevated serum leptin levels in hypogonadal men / F. Jockenhovel, W. Blum, E. Vogel et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol. 82, №8. - P.2510-2513.

120. Jones T.H. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES 2 Study) / T.H. Jones, S. Arver, H.M. Behre // Diabetes Care. -2011. - Vol.34. - P.828-837.

121. Kalin, M.F. Sex hormones and coronary disease: a review of the clinical studies / M.F. Kalin, B. Zumoff// Steroids. - 1990. - Vol. 55, №8. - P.330-352.

122. Kapoor, D. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity / D. Kapoor, H. Aldred, S.Clark et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, №4. -P.l 1-17.

123. Katznelson, L. Using quantitative CT to assess adipose distribution in adult men with acquired hypogonadism / L. Katznelson, D.I.Rosenthal, M.S. Rosol et al. // Am J Roentgenol. - 1998. - Vol. 170, №2. - P.423-427.

124. Khaw, K.T. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study / K.T. Khaw, M.B. Chir, M. Dowsett et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116, №23. - P.2694-701.

125. Khera M. Patients with testosterone deficit syndrome and depression / M. Khera //Arch Esp Urol.-2013. - Vol. 66, №7.-P.729-736.

126. Kirkland R.T. Decrease in plasma high-density lipoprotein cholesterol levels at puberty in boys with delayed adolescence. Correlation with plasma testosterone levels / R.T. Kirkland, B.S. Keenan, J.L. Probstfield et al. // JAMA. - 1987. - Vol. 257, № 4. - P.502-507.

127. Kissebah, A.H. Regional adiposity and morbidity / A.H. Kissebah, G.R. Krakower // Physiol Rev. - 1994. - Vol. 74, №4. - P.761-811.

128. Kleinridders A. Leptin regulation of Hsp60 impacts hypothalamic insulin signaling / A. Kleinridders, H.P. Lauritzen, S. Ussar // J Clin Invest. - 2013. - Vol. 123, № 10. -P.4479-4481.

129. Koenig, W. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany / W. Koenig, N. Khuseyinova, J. Baumert et al. // Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, №7. - P. 13691377.

130. Kopelman, P.G. Investigation of obesity / P.G. Kopelman // Clin Endocrinol (Oxf). - 1994. - Vol. 41, №6. - P.703-708.

131. Kopff, B. Adipokines: adiponectin, leptin, resistin and coronary heart disease risk / B. Kopff, A. Jegier // Przegl Lek. - 2005. - Vol. 62, №3. - P.69-72.

132. Krithivas, K. Evidence that the CAG repeat in the androgen receptor gene is associated with the age-related decline in serum androgen levels in men / K. Krithivas, S.M. Yurgalevitch, B.A. Mohr et al. // J Endocrinol. - 1999. -Vol.162, №1. - P.137-142.

133. Kumada, M. Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome / M. Kumada, S. Kihara, S. Sumitsuji etal.//Diabetes. -2002. - Vol. 51, №7. -P. 2325-2328.

134. Kupelian, V. Low sex hormonebinding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic

syndrome in nonobese men / V. Kupelian, S.T. Page, A.B. Araujo et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - Vol.91. -P.843-935.

135. Laaksonen, D.E. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study / D.E. Laaksonen, L. Niskanen, K. Punnonen et al. // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol.149, №6. - P. 601-608.

136. Lanfranco, F. Serum adiponectin levels in hypogonadal males: influence of testosterone replacement therapy / F. Lanfranco, M. Zitzmann, M. Simoni et al. / Clin Endocrinol. - 2004 - Vol. 60, №4. - P.500-507.

137. Lee, J.H. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects / J.H. Lee, J.L. Chan, N. Yiannakouris et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88, №10. - P.4848-4856.

138. Lesser, M.A. Testosterone propionate therapy in one hundred cases of angina pectoris / M.A. Lesser // J Clin Endocrinol Metab. - 1946. - Vol. 6. - P.549-557.

139. Li C. Association of testosterone and sex hormone-binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men / C. Li, E.S. Ford, B. Li et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33 - P. 1618-1624.

140. Lin, T. Direct stimulatory effects of insulin-like growth factor-I on Ley dig cell steroidogenesis in primary culture / T. Lin, J. Haskell, N. Vinson et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1986. - Vol. 137, №3. - P.950 - 956.

141. Lindsay, R.S. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population / R.S. Lindsay, T. Funahashi, R.L. Hanson et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 360. - P.57-58.

142. Ling, C. Increased resistin expression in the adipose tissue of male prolactin transgenic mice and in male mice with elevated androgen levels / C. Ling, J. Kindblom, H. Wennbo et al. //FEBS Lett. - 2001. - Vol. 507, №2. - P. 147-150.

143. Liu, P.Y. Age-related changes in serum testosterone and sex hormone binding globulin in Australian men: longitudinal analyses of two geographically separate

regional cohorts / P.Y. Liu, J. Beilin, C. Meier et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92, №9. - P. 3599-3630.

144. Lu Y. The vasodilatory effect of testosterone on renal afferent arterioles / Y. Lu, Y. Fu, Y. Ge et al. // Gend Med. - 2012. - Vol. 9, № 2. - P. 103-111

145. Luukkaa, V. Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men / V. Luukkaa, U. Pesonen, I. Huhtaniemi et al. // // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. -Vol. 83, №9.-P. 3243-3246.

146. Magni, P. Expression of a leptin receptor in immortalized gonadotropin-releasing hormone-secreting neurons / P. Magni, R. Vettor, C.Pagano et al. // Endocrinology. -1999. - Vol. 140, №4.-P.1581-1585.

147. Makhsida, N. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy / N. Makhsida, J. Shah, G. Yan et al. // J Urol. - 2005. - Vol. 174. -P.827-834.

148. Malkin, C.J. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men / C.J. Malkin, P.J. Pugh, R.D. Jones et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. - Vol. 89, №7. — P. 3313-3318.

149. Malkova, J. Hyperinsulinemia-the common denominator in type II diabetes mellitus, obesity, hypertension, hypertriglyceridemia and atherosclerosis / J. Malkova, M. Andel, P. Stolba et al. // Cas Lek Cesk. - 1994. - Vol. 133, №2. — P. 41-45.

150. Marin, P. Androgens and abdominal obesity / P. Marin, S. Arver // J. Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol.12, №3. — P. 441^151.

151. Mathur A. Long-term benefits of testosterone replacement therapy on angina threshold and atheroma in men / C. Malkin, D. Saeed et al. //Eur J Endocrinol. - 2009. -Vol.161. -P.443-449.

152. Matsuzawa, Y.Adiponectin and metabolic syndrome / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S. Kihara S. et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2004. — Vol. 24, №1,— P. 29-33.

153. Matthews, D. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. Matthews, J.P. Hosker, A.S. Rudenski et al. // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28, №7. — P. 412-419.

154. McCredie, R.J. Vascular reactivity is impaired in genetic females taking highdose androgens / R.J. McCredie, J.A. McCrohon, L. Turner et al. // J Am Coll Cardiol. - 1998.-Vol. 32, №5. —P. 1331-1335.

155. McTernan, P.G. Resistin and type 2 diabetes: regulation of resistin expression by insulin and rosiglitazone and the effects of recombinant resistin on lipid and glucose metabolism in human differentiated adipocytes / P.G. McTernan, F.M. Fisher // J ClinEndocrinolMetab. - 2003. -Vol. 88, №12. -P.6098-6106.

156. Miner M.M. 12-month observation of testosterone replacement effectiveness in a general population of men / M.M. Miner, R.K. Bhattacharya, G. Blick et al. // Postgrad Med.-2013.-Vol. 125, №5. - P.8-18.

157. Mitchell, R. Age related changes in the pituitary-testicular axis in normal men; lower serum testosterone results from decreased bioactive LH drive / R. Mitchell, S. Hollis, C. Rothwell et al. // Clin Endocrinol (Oxf). - 1995. - Vol. 42, №5. -P.501-507.

158. Monroe A.K. The effect of androgens on lipids / A.K. Monroe, A.S. Dobs // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. -2013. - Vol.20, №2. - P.132-139.

159. Morales, A. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Official recommendations of IS SAM. International Society for the Study of the Aging Male / A. Morales, B.Lunenfeld // Aging Male. - 2002. -Vol.5, №2. -P.74-86.

160. Morimoto, S. Protective effect of testosterone on early apoptotic damage induced by streptozotocin in rat pancreas / S. Morimoto, C.A. Mendoza-Rodríguez, M. Hiriart et al.//J Endocrinol. - 2005. - Vol. 187, №2. — P. 217-214.

161. Morley, J. E. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations / J.E. Morley // Diabet Med. - 1998. - Vol. 15. - P.41-46.

162. Muller, M. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men / M. Muller, A.W. van den Beld, M.L. Bots et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2004. - Vol. 9, №17. - P. 2074-2079.

163. Naharci, M.I. Effect of testosterone on insulin sensitivity in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism / M.I. Naharci, M. Pinar, E. Bolu et al. // Endocr Pract. - 2007 - Vol. 13, №6. - P.629-635.

164. Neaves, W.B. Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in aging men / W.B. Neaves, L. Johnson, J.S. Porter et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1984. - Vol. 59, №4. - P.756-763.

165. Nogueiras, R. Regulation of resistin by gonadal, thyroid hormone, and nutritional status / R. Nogueiras, O. Gualillo, J.E. Caminos et al. // Obes Res. - 2003. - Vol.11, №3. - P.408-414.

166. Ng Tang Fui M. Obesity and age as dominant correlates of low testosterone in men irrespective of diabetes status / M. Ng Tang Fui, P. Hoermann, A.C. Cheung // Andrology. -2013. - Vol.1, №5. - P. 247-297.

167. Oka, R. Impacts of visceral adipose tissue and subcutaneous adipose tissue on metabolic risk factors in middle-aged Japanese / R. Oka, K. Miura, M. Sakurai et al. // Obesity (Silver Spring). - 2010. - Vol. 18, № 1. - P. 153-160.

168. Oppenheim, D.S. Elevated serum lipids in hypogonadal men with and without hyperprolactinemia / D.S. Oppenheim, S.L. Greenspan, N.T. Zervas et al. // Ann Intern Med. - 1989. - Vol. 111, №4. - P. 288-292.

169. Osuna, J.A. Relationship between BMI, total testosterone, sex hormone-binding-globulin, leptin, insulin and insulin resistance in obese men / J.A. Osuna, R. Gómez-Pérez, G. Arata-Bellabarba et al. // Arch Androl. - 2006. - Vol. 52, №5. - P. 355-361.

170. Ouchi, N. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Circulation. - 1999. - Vol.100, №25. - P.2473-2476.

171. Pang X.N. Lower levels sex hormone-binding globulin independently associated with metabolicsyndrome in pre-elderly and elderly men in China / X.N. Pang, Y. Hu, Y. Yuan // J Geriatr Cardiol. - 2013. - Vol. 10, №1. -P.28-33.

172. Pechersky, A.V. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume / A.V. Pechersky, V.F. Semiglazov, V.I. Mazurov et al. // Int. J. Andr. - 2002. - Vol. 25. -P. 119-125.

173. Phillips, G.B. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men / G.B. Phillips, B.H. Pinkernell, T.Y. Jing // Arterioscler Thromb. -1994. - Vol. 14, №5. -P.701-706.

174. Piemonti, L. Fasting plasma leptin, tumor necrosis factor-alpha receptor 2, and monocyte chemoattracting protein 1 concentration in a population of glucose-tolerant and glucose-intolerant women: impact on cardiovascular mortality / L. Piemonti, G. Calori, A. Mercgulation et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, №10. - P.2883-2889.

175. Pitteloud, N. Relationship between testosterone levels, insulin sensitivity, and mitochondrial function in men / N. Pitteloud, V.K. Mootha, A.A. Dwyer et al. // Diabetes Care. -2005. - Vol. 28, №7. -P.1636-1642.

176. Plymate, S.R. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin / S.R. Plymate, L.A. Mateg, R.E. Jones et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1988. -Vol. 67. - P. 460^164.

177. Praveen E.P. Plasma testosterone in adult normoglycaemic men: impact of hyperinsulinaemia / E.P. Praveen, M.L. Khurana, B. Kulshreshtha et al. // Andrologia. -2012. - Vol. 44, №5. - P. 293-298.

178. Ramwell P.W. Sex steroids and the cardiovascular system / P. Ramwell, G. Rubanyi, E. Schillinger // Berlin: Springer-Verlag. - 1992. - Vol. 22. - P.201.

179. Rao P.M. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men / P.M. Rao, D.M. Kelly, T.H. Jones // Nat Rev Endocrinol. - 2013. -Vol. 9, №8.-P. 479-493.

180. Rosano, G.M. Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease / G.M. Rosano, F. Leonardo, P. Pagnotta et al. // Circulation. - 1999. -Vol. 99, №13. - P.1666-1670.

181. Rosenbaum, M. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin / M. Rosenbaum, M. Nicolson, J. Hirsch et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. -Vol. 81, №9. -P. 3424-3427.

182. Ryden, S. ESC and EASD Guidliness / P. Ryden, E. Standi, M. Bartnik et al. // European Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P.88-136.

183. Saad, M.F. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity / M.F. Saad, M.G. Riad-Gabriel, A. Khan et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol.83, №2. - P.453-459.

184. Schulze, M. B.Relationship Between Adiponectin and Glycemic Control, Blood Lipids, and Inflammatory Markers in Men With Type 2 Diabetes / M.B. Schulze, E.B. Rimm, I. Shai et al. // Diabet. Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1680-1687.

185. Shao Y. Waist-hip ratio correlates with the levels of reproductive endocrine hormones in abdominally obese males / Y. Shao, R. Zeng, Q. Yao et al. // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2013. - Vol.19, №7. - Vol.634-636.

186. Shores M.M. Low serum testosterone and mortality in male veterans / M.M. Shores, A.M. Matsumoto, K.L. Sloan et al. // Arch Intern Med. -2006. - Vol. 166, №15. -P.1660-1665.

187. Seidell, J.C. Visceral fat accumulation in men is positively associated with insulin, glucose, and C-peptide levels, but negatively with testosterone levels / J.C. Seidell, P. Bjorntorp, L. Sjostrom et al. // Metabolism. - 1990. - Vol. 39, №9. - P.897-901.

188. Shores, M.M. Low serum testosterone and mortality in male veterans / M.M. Shores, A.M. Matsumoto, K.L. Sloan et al. // Arch Intern Med. -2006. - Vol. 166, №15. - P. 1660-1665.

189. Silha, J.V. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance / J.V. Silha, M. Krsek, J.V. Skrha et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol.149, №4. - P.331-335.

190. Simon, D. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study / D. Simon, M.A. Charles, K. Nahoul et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol .82. - P.682-685.

191. Smith, S.C. AHA/ACC Guideline / S.C. Smith, J. Allen, S.N. Blair // Circulation. -2006. - Vol.113 - P. 2363-2372.

192. Spratt, D.I. Effects of increasing the frequency of low doses of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) on gonadotropin secretion in GnRH-deficient men / D.I.

Spratt, J.S Finkelstein, J.P. Butler et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1987. - Vol. 64, №6.-P.l 179-1186.

193. Stumvoll, M. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy / M. Stumvoll, B.J. Goldstein, T.W. van Haeften // Lancet. - 2005. - Vol. 365, № 9467. -P.1333-1346.

194. Takahashi, J. Studies of the human testis. XVIII. Simultaneous measurement of nine intratesticular steroids: evidence for reduced mitochondrial function in testis of elderly men / J. Takahashi, Y. Higashi, J.A. La Nasa et al. // J Clin Endocrinol Metab. -1983. - Vol.56, №6. - P. 1178-1187.

195. Tchernof, A. Obesity and metabolic complications: contribution of dehydroepiandrosterone and other steroid hormones / A. Tchernof, F. Labrie, A. Belanger et al. // J Endocrinol. - 1996. -Vol.150. - P. 155-164.

196. Tenover, J.L. Male hormone replacement therapy including "andropause" / J.L. Tenover // Endocrinol Metab Clin North Am. - 1998. - Vol.27, №4. - P.969-987.

197. Teoh, H. Differential effects of 17beta-estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries / H. Teoh, A. Quan, S.W. Leung et al. //Br J Pharmacol. -2000.-Vol.129, №7.-P. 1301-1308.

198. Tibblin, G. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913 / G. Tibblin, A. Alderberth, G. Lindstedt et al. // Diabetes. - 1996. -Vol.45, №11.-P. 1605-1609.

199. Toth, B. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy / B. Toth, A. Fischl, C. Scholz et al. // Mol Hum Reprod. - 2009. -Vol.15, №4. -P.231-239.

200. Thrainsdottir, I.S. Glucose abnormalities and heart failure predict poor prognosis in the population-based Reykjavik Study / I.S. Thrainsdottir, T. Aspelund, G. Thorgeirsson et al. // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2005. - Vol.12, №5. - P.465-471.

201. Traish, M. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance / M. Traish, F. Saad, R. Feeley et al. // J. Androl. - 2009. -Vol. 30. -P.23-32.

202. Tsai, E.C. Low serum testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japanese-American men / E.C. Tsai, E.J. Boyko, D.L. Leonetti et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2000. -Vol. 24, №4. -P.485-491.

203. Tsubakio-Yamamoto K. Serum adiponectin level is correlated with the size of HDL and LDL particles determined by high performance liquid chromatography / K. Tsubakio-Yamamoto, T. Sugimoto, M. Nishida // Metabolism. - 2012. - Vol.61, № 12. -P.1763-1770.

204. Tsujimura, A. Adiponectin and testosterone in patients with symptoms of late-onset hypogonadism: is there a link? / A. Tsujimura, S. Takada, Y. Matsuoka et al. // Int J Urol. - 2009. - Vol. 16, №10. - P.830-835.

205. Tworoger, S.S. Relationship of plasma adiponectin with sex hormone and insulinlike growth factor levels / S.S. Tworoger, C. Mantzoros, S.E. Hankinson // Obesity (Silver Spring). - 2007. - Vol.15, №9. - P.2217-2224.

206. Uyanik, B.S. Beneficial effects of testosterone undecanoate on the lipoprotein profiles in healthy elderly men. A placebo controlled study / B.S. Uyanik, Z. Ari, B. Gumus et al. // Jpn Heart J. - 1997. - Vol. 38, №1. - P.73-82.

207. Veldhuis, J.D.Attenuation of luteinizing hormone secretory burst amplitude as a proximate basis for the hypoandrogenism of healthy aging in men / J.D. Veldhuis, R.J. Urban, G. Lizarralde et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1992. - Vol.75, №3. - P.707-713.

208. Vermeulen, A. Androgen replacement therapy in the aging male - a critical evaluation / A.Vermeulen // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86, №6. -P.2380-2390.

209. Vermeulen, A. Some reflections on the endocrinology of the aging male / A. Vermeulen//Aging Male. - 1998. -Vol. 16. - P. 163-168.

210. Vermeulen, A. Diagnosis of hypogonadism in the aging male / A. Vermeulen, J.M Kaufman // Aging Male. - 2002. - Vol.5, №3 - P. 170-176.

211. Vermeulen, A. Testicular endocrine function in the ageing male / A. Vermeulen, J.P. Deslypere // Maturitas. - 1985 - Vol.7, №3 - P.273-279.

212. Vermeulen, A. Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men / A. Vermeulen, J.M. Kaufman // Hormone Research. - 1995. - Vol.43, №1 - P. 1289-1292.

213. Vernet, D. Reduction of penile nitric oxide synthase in diabetic BB/WORdp (type I) and BBZ/WORdp (type II) rats with erectile dysfunction / D. Vernet, L. Cai, H. Garbin et al. // Endocrinology. - 1995. -Vol.136, №12. -P.5709-5717.

214. Villarreal-Molina M.T. Adiponectin: anti-inflammatory and cardioprotective effects / M.T. Villarreal-Molina, B. Antuna-Puente // Biochimie. - 2012. - Vol. 94 (10). - P.2143-2149.

215. Vinik, A. Erectile dysfunction in diabetes / A. Vinik, D. Richardson // Diabetes Rev. - 1998.-Vol. 6, №1. -P.16-33.

216. Wu, F.C. Endocrine aspects of anabolic steroids / F.C. Wu // Clin. Chen. - 1997. -Vol.43.-P.1289-1292.

217. Wabitish, M. Contribution of androgens to the gender difference in leptin production in obese children and adolescents / M. Wabitsch, W.F. Blum, R. Muche et al. //J Clin Invest. - 1997. - Vol.100, №4. - P. 808-813.

218. Wallerstedt, S.M. Serum leptin and myocardial infarction in hypertension / S.M. Wallerstedt, A.L. Eriksson, A. Niklason et al. // Blood Press. - 2004. - Vol.13, № 4. -P.243-246.

219. Wang, H. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome / H. Wang, D.Y. Chen, J.Cao et al. // Chin Med Sci J. - 2009. - Vol. 24, №3. -P.161-166.

220. Wang, Y. Post-translational modifications of adiponectin: mechanisms and functional implications / Y.Wang, K.S. Lam, M.H. Yau et al. // Biochem J. - 2008. -Vol.409, №3. -P.623-633.

221. Wang, C. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males / C.Wang, E. Nieschlag , R.S. Swerdloff et al.// Aging Male. - 2009. - Vol.12, №1. - P.5-12.

222. Weyer, C. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia / C. Weyer, T. Funahashi, S. Tanaka et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. - Vol.86, №5. - P. 1930-1935.

223. Whitsel, E.A. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis / E.A. Whitsel, E.J. Boyko, A.M. Matsumoto et al. // Am J Med. -2001. - Vol. 111, №4. - P.261 -269.

224. Wu, F.C Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study / F.C. Wu, A.S. Tajar, S.R. Pye et al. // - J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol.93, №7. - P.2737-2745.

225. Xu, A. Testosterone selectively reduces the high molecular weight form of adiponectin by inhibiting its secretion from adipocytes / A. Xu, K.W. Chan, R.L. Hoo et al. // J Biol Chem. - 2005. - Vol.280, №18. - P. 18073-18080.

226. Yamada, M. Serum leptin profiles in the normal menstrual cycles and gonadotropin treatment cycles / M. Yamada, M. Irahara, M. Tezuka et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2000. - Vol. 49, №2. - P. 119-123.

227. Yamamoto, Y. PPAR (gamma) 2 gene Pro 12Ala polymorphism may influence serum level of an adipocyte-derived protein, adiponectin, in the Japanese population / Y. Yamamoto, H. Hirose, K. Miyashita et al. // Metabolism. - 2002. - Vol.51, №11.-P.1407-1409.

228. Yannakoulia, M. Body fat mass and macronutrient intake in relation to circulating soluble leptin receptor, free leptin index, adiponectin, and resistin concentrations in healthy humans / M. Yannakoulia, N. Yiannakouris, S. Bluher et al. // - J Clin Endocrinol Metab. -2003. - Vol. 88, №4. - P. 1730-1736.

229. Yarnell, W.G. Endogenous sex hormones and ischemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study / W.G. Yarnell, A.D. Beswick, P.M. Sweetnam et al. // Arterioscler Thromb. - 1993. - Vol.13, №4. - P.517-520.

230. Yarrow J.F. Influence of androgens on circulating adiponectin in male and female rodents / J.F. Yarrow, L.A. Beggs, C.F. Conover et al. // PLoS One. - 2012. -Vol.7, № 10. - P. 47315.

231. Yassin, A.A. Alpha-adrenoceptors are a common denominator in the pathophysiology of erectile function and BPH/LUTS - implications for clinical practice. / A.A. Yassin, F. Saad, A. Haider et al. // Urol. - 2005. - Vol.175, №4. - P.1730-1736.

232. Yasui, Т. Associations of adiponectin with sex hormone-binding globulin levels in aging male and female populations / T. Yasui, J. Tomita, Y. Miyatani et al. // Clin Chim Acta. - 2007. - Vol.386, №1-2. - P. 69-75.

233. Zhang, Y. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei et al. // Nature. - 1994. - Vol. 372, № 6505. - P.425-432.

234. Zoico, E. Interrelationships between leptin resistance, body composition, and aging in elderly women // E. Zoico, V. Di Francesco, L. Bissoli et al. // J. Am. Geriatr. Soc. -2008. - Vol.56, №9. - P. 1768-1769.

235. Zorn, B. Leptin levels in infertile male patients are correlated with inhibin B, testosterone and SHBG but not with sperm characteristics / B. Zorn, J. Osredkar, H. Meden-Vrtovec et al. // International Journal of Andrology - 2007. - Vol.30, №5. - P. 439-444.

236. Диабет. Информационный бюллетень ВОЗ № 312. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.who.int/diabetes/ru/.

237. International Diabetes Federation. The Diabetes Atlas, five edition. - 2012. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.idf.org/diabetesatlas.