Иммунопрофилактика рецидива при хирургическом лечении поверхностного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Саранкин, Александр Геннадьевич

• Саранкин, Александр Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саранкин, Александр Геннадьевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1 Показатели заболеваемости раком мочевого пузыря.

1.2 Классификация рака мочевого пузыря, используемая в работе.

1.3 Характеристика поверхностного рака мочевого пузыря.

1.4 Канцерогенез рака мочевого пузыря в свете современных представлений.

1.5 Проблема диагностики поверхностного рака мочевого пузыря, выделение факторов прогноза развития опухолевого процесса.

1.6 Иммунитет при раке мочевого пузыря.

1.7 Лечение поверхностного рака мочевого пузыря.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы обследования больных.

2.2.1 Общеклиническое обследование пациентов.

2.2.2 Цитологическое исследование.

2.2.3 Гистологическое исследование.

2.2.4 Иммунологическое обследование.

2.2.5 Исследование биоптатов опухолей на папилломавирусную инфекцию методом ПЦР.

2.3 Методика проводимой противорецидивной иммунотерапии.

2.4 Статистическая обработка материала.

2.5 Програмное и техническое обеспечении.

Глава 3. Результаты обследования больных поверхностным раком мочевого пузыря.

Глава 4. Результаты иммунотерапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря после хирургического лечения.

4.1 Общая характеристика больных, получавших иммунотерапию.

4.2 Характеристика больных поверхностным раком мочевого пузыря, получавших лечение по группам.

4.3. Результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопрофилактика рецидива при хирургическом лечении поверхностного рака мочевого пузыря»

Опухоли мочевого пузыря, включая новообразования типа папиллом с относительно доброкачественным течением, относятся к числу распространенной онкологической патологии. Рак мочевого пузыря в общей статистике всех злокачественных новообразований составляет около 4%. Изучение динамики структуры заболеваемости раком мочевого пузыря населения России за 1990-1997 гг. свидетельствует о росте показателей в 1,1-1,5 раза у мужчин во всех экономических районах [25].

За последние два десятилетия резко возросло количество информации о канцерогенезе, биологическом развитии, новых способах диагностики и лечения рака мочевого пузыря. В последние годы установлено, что развитие отдельных форм рака мочевого пузыря сопряжено с дефектами в специфических супрессорных генах и изменениями в онкогенезе. Известно, что в низкозлокачественных папиллярных переходноклеточных опухолях, ограниченных пределами слизистой, обнаруживается дефект хромосомы 9 и повышенная экскреция VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста), тогда как изменения в хромосоме 17 (ген р53) выявляются только в опухолях, которые обладают высокой злокачественностью и становятся инвазивными. Поэтому корреляция между генетическими аномалиями и клиническим течением различных форм рака мочевого пузыря позволяет совершенно иначе рассматривать его биологическую сущность. В этой связи, поиск новых методов воздействия на опухолевый процесс с учетом появляющихся данных о канцерогенезе и биологическом «поведении» опухолей мочевого пузыря занимает умы исследователей всего мира и находит отражение в многочисленных публикациях последних лет. Не случайно разделение рака мочевого пузыря на так называемый поверхностный и инвазивный. Клиническое течение и подходы к лечению этих групп рака заметно отличаются. Известно относительно благоприятное длительное течение папиллярных, неинвазивных опухолей мочевого пузыря, и крайне агрессивное - в случаях вторжения рака в мышечные слои стенки мочевого пузыря. Особое место занимает рак in situ, который хотя и относится к группе поверхностного рака, по сути своей, обли-гатный прединвазивный рак, и является высокозлокачественным. Установлено, что существующие формы рака мочевого пузыря могут развиваться на фоне действия различных этиологических факторов, или как сейчас принято говорить, факторов риска. Проведенные исследования С.Н. Spruck et al. (1993), Т. Uchida et al. (1995) доказали воздействие курения на мутацию гена-супрессора р53, играющего ключевую роль в развитии инвазивного рака мочевого пузыря. Вместе с тем имеются сообщения об этиологической роли человеческого папилломавируса (HPV) в развитии папиллярных форм рака мочевого пузыря [110]. В то же время, сведения о частоте обнаружения папило-мавирусной инфекции в различных опухолях мочевого пузыря скудны. Так М. Ludvig et al. (1996) нашли данную инфекцию в 29% случаев переходнок-леточного рака мочевого пузыря. Не установлено влияние папилломавирус-ной инфекции на течение и развитие рака мочевого пузыря, и соответственно методы воздействия на инфекционный процесс в современных схемах лечения опухолей мочевого пузыря не предусмотрены. На долю поверхностного (стадии CIS, Та, Ti) рака мочевого пузыря (ПРМП) приходится более 70% уротелиальных опухолей мочевого пузыря в мире. Его особенностью является высокая склонность к развитию рецидивов после хирургического лечения, число которых может достигать 90%. «Золотым» стандартом в хирургическом лечении ПРМП по сей день является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Являясь эндоскопической и малотравматичной операцией, ТУР позволяет радикально удалить опухоль, при этом данную операцию можно проводить многократно. Но, несмотря на все преимущества, ТУР не может претендовать на исключительную роль в лечении ПРМП ввиду очень большого числа рецидивов заболевания после операции.

В качестве противорецидивного лечения после хирургического удаления опухолей мочевого пузыря чаще всего прибегают к внутрипузырным инстилляциям различных химиопрепаратов (митомицин С, доксорубицин, фармрубицин, ТиоТЭФ), иммунопрепаратов (вакцина БЦЖ, интерфероны, интерлейкин-2). Наиболее эффективными агентами признаются митомицин С и вакцина БЦЖ. Внутри пузырная терапия позволяет снизить количество рецидивов ПРМП более чем на половину. Однако, результаты лечения ПРМП до сих пор нельзя назвать удовлетворительными [15]. В доступной нам литературе не найдено сведений о системном воздействии на макроорганизм больного ПРМП с целью улучшения результатов лечения, кроме назначения бропиримина.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет улучшения обследования больных и применения системной иммунотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных этапах течения заболевания.

2. Изучить корреляцию системных иммунных нарушений и изменений происходящих в самой опухоли.

3. Изучить влияние папилломавирусной инфекции на течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV.

4. Разработать и обосновать схему противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной нами методике.

Научная новизна работы

Изучено состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных стадиях течения заболевания.

Впервые установлена взаимосвязь системных иммунных нарушений и патологических изменений происходящих непосредственно в опухоли мочевого пузыря.

Исследованы удаленные опухоли на папилломавирусную инфекцию. Впервые изучено течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV.

Впервые разработана, обоснована и внедрена в клиническую практику схема противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь.

Оценены ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной методике.

Практическая ценность

Практическая ценность работы состоит во внедрении в клиническую практику методики противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона-а2Ь (имеются 3 акта внедрения на местном уровне). Доказано, что применение сочетания системной и внутрипузырной иммунотерапии при ПРМП эффективно и безопасно. Разработанные методики обследования используются в алгоритме диагностики рака мочевого пузыря, используемом в работе Уронефрологического центра МУЗ ГКБ № 11 г.Рязани.

Апробация работы

Основные положения и результаты доложены на заседании Совета Областного Уронефрологического центра, (март 2005г г.Рязань), на Городской конференции, посвященной вопросам лечения онкоурологических больных (апрель 2005г. г.Рязань). Окончательные результаты работы доложены на Всероссийской конференции, посвященной 60-летию Рязанского Областного Клинического Онкологического Диспансера (сентябрь 2006г. г.Рязань).

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Саранкин, Александр Геннадьевич

Выводы

1. Состояние иммунитета у пациентов с клинически определяемым поверхностным раком мочевого пузыря носит характер вторичного Т- клеточного иммунодефицита.

2. При поверхностном раке мочевого пузыря имеется взаимосвязь системных иммунных изменений и местных клеточных проявлений строме опухоли, выражающаяся в повышении клеточной стромаль-ной инфильтрации при снижении показателей Т-клеточного звена иммунитета.

3. Критериями для назначения системной иммунотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря являются: снижение показателей клеточного иммунитета, а также высокая (45,9%) частота обнаружения ДНК папилломавирусов в папиллярных поверхностных опухолях.

4.Сочетание внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ с системной иммунотерапией интерфероном позволяет снизить частоту рецидивов папиллярных форм ПРМП у инфицированных HPV пациентов до 13,8% в течение 1 года, у неинфицированных больных—до 23,8% в течение 1 года после оперативного лечения. При этом выявлено восстановление нормальных показателей клеточного иммунитета.

5.Учитывая возрастание количества рецидивов в среднем на 8,2% в длительные (до 33 мес.) сроки наблюдения после сочетанной иммунотерапии, считаем целесообразным не ограничиваться индуцирующим курсом БЦЖ терапии, проводить отсроченные курсы системной иммунотерапии.

Практические рекомендации

1. Всем больным поверхностным раком мочевого пузыря целесообразно проводить иммунологическое обследование с оценкой Т,В-лимфоцитов периферической крови в предоперационном периоде и в дальнейшем при обнаружении рецидива заболевания. Также, больным ПРМП показано ПЦР-обследование биоптатов удаленных опухолей на папилломавирусную инфекцию в целях адекватного планирования противорецидивного лечения.

2. Больным поверхностным раком мочевого пузыря с умеренным и высоким риском рецидивироваиия и прогрессии, при снижении показателей Т-клеточного звена иммунитета а также при обнаружении ДНК папилломавирусов в опухолевой ткани можно рекомендовать в качестве агента, усиливающего эффективность внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ—интерферон а2Ь системно. Лекарственная форма ИНФ-а2Ь, показавшая свою эффективность-отечественный препарат «Виферон», который назначается Зх недельным курсом по 1 млн. ME в сутки. Препарат выпускается в виде ректальных суппозиториев, и вводится по 500 ООО ME дважды в день.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саранкин, Александр Геннадьевич, 2007 год

1. Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря: автореф. дис. канд. мед. наук / Б .Я. Алексеев. М., 1998.

2. Аль-Шукри С.Х. Место трансуретральной электрорезекции в лечении больных опухолями мочевого пузыря / С.Х. Аль-Шукри // Пленум Всерос. о-ва урологов: тез. докл. Кемерово, 1995. -С.188-189.

3. Анализ некоторых показателей онкологической заболеваемости в Рязанской области / О.П. Журавлева и др. // Диагностика и лечение больных онкологического профиля.- Рязань, 2004.- С. 64-68.

4. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин: монография / И.А. Аполихина. М., 2002,- 112с.

5. Баран Л.А. Комбинированное и комплексное лечение злокачественных опухолей / Л.А Баран, В.Л. Ганул.- Киев, 1979.- С. 5-7.

6. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря вакциной БЦЖ / Б.П. Матвеев и др. // Вестн. ОНЦ АМН России.- 1994.- №4.- С.47-51.

7. Камалов А.А. Иммунотерапия вакциной БЦЖ в профилактике и лечении больных с опухолями мочевого пузыря / А.А. Камалов, Б.Л. Гущин, Ф.В. Токарев // Рак мочевого пузыря: материалы конф.( Ростов н/Д., 21-22 мая 1998г.).- Ростов н/Д., 1998.- С.30-31.

8. Каприн А.Д. Мониторинг больных поверхностным раком мочевого пузыря / А.Д. Каприн, А.А. Костин, С.В. Гармаш // Материалы 1-го конгр. Рос. о-ва урологов: тез.- М., 2006.- С.86.

9. Лечение поверхностного низкодифференцированного рака мочевого пузыря / А.Д Панахов и др. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Рак мочевого пузыря: материалы 4-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ.- М., 2001.- С.72-73.

10. Лоран О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря / О.Б. Лоран // Рак мочевого пузыря: материалы конф. (Ростов /н Д., 2122 мая 1998г.).- Ростов н/Д., 1998.- С.58-60.

11. Мавричев А.С. Применение методов иммунологии для улучшения диагностики лечения и прогнозирования течения рака почки: метод, рекомендации / А.С. Мавричев.- Минск, 1982.

12. Мак Каллах Д.Л. Трудный диагноз в урологии: пер. с англ. / Д.Л. Мак - Каллах.- М.: Медицина, 1997.- 440с.

13. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря / Б.П. Матвеев, К. М. Фигурин, О.Б. Карякин.-М.,2001.-243с.

14. Матвеев Б.П. Консервативные методы лечения рака мочевого пузыря / Б.П. Матвеев, К.М. Фигурин // Пленум Всерос. о-ва урологов: тез. докл. Кемерово, 1995.- С.175-187.

15. Матвеев Б.П. Новые тенденции и технологии в диагностике рака мочевого пузыря. / Б.П. Матвеев // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Рак мочевого пузыря: материалы 4-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ.- М., 2001.- С. 18-27.

16. Матвеев Б.П. Статистика онкоурологических заболеваний / Б.П. Матвеев // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: материалы конф.- Обнинск, 2003.- С.98.

17. Матэ Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и имммунореабилитация: пер. с франц. / Ж. Матэ.- М., 1980.- С. 4246.

18. Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря / Б.П. Матвеев и др. // Урология и нефрология.-1995,- №5,-С.35-37.

19. Органосохраняющее лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря / Н.А. Огнерубов и др..- Воронеж, 1999.- 484с.

20. Переверзев А.С. Опухоли мочевого пузыря / А.С. Переверзев, С.Б. Петров.- Харьков, 2002.- 303с.

21. Переверзев А.С. Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря / А.С. Переверзев // Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике: материалы конф.- М.,2004. С.41-42.

22. Пирцхалаишвили Г.Г. Место трансуретральной резекции в комбинированном и комплексном лечении рака мочевого пузыря: ав-тореф. дис. канд. мед. наук / Г.Г. Пирцхалаишвили.- М., 1990.

23. Поверхностный рак мочевого пузыря / В.А Романов и др. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Рак мочевого пузыря: материалы 4-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ.- М., 2001.- С.76-78.

24. Редкий случай БЦЖ-вакцинального сепсиса у больного раком мочевого пузыря / Е.С. Горобец и др. // Анестезиология и реаниматология. 1997.- №6.- С.54-55.

25. Результаты иммунопрофилактики больных поверхностным раком мочевого пузыря различными дозами вакцины БЦЖ имурон. 592летнее наблюдение / И.В. Серегин и др. // Материалы 1-го конгр. Рос. о-ва урологов: тез.- М., 2006.- С.114-115.

26. Результаты применения вакцины БЦЖ в лечении поверхностного рака мочевого пузыря в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко / В.Г. Гнило-рыбов и др. // Рак мочевого пузыря: материалы конф. (Ростов н/Д., 21-22 мая 1998г.).- Ростов н/Д., 1998.- С.19.

27. Руководство по урологии / под ред. Н.А. Лопаткина. М., 1998.-Т.З. - 672с.

28. Русаков И.Г. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря / И.Г.Русаков // Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний: тез. докл. симпоз. М., 1998.- С.8-11.

29. Самсонов В.А. Опухоли мочевого пузыря / В.А. Самсонов.- М.: Медицина, 1978.- 166с.

30. Сафиуллин К.Н. Комбинированное лечение рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря / К.Н. Сафиуллин, О.Б. Карякин // Материалы 1-го конгр. Рос. о-ва урологов: тез.- М., 2006.- С.113.

31. Серегин И.В. Иммунопрофилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря различными дозами вакцины БЦЖ и ронколейкина: автореф. дис. канд. мед. наук / И.В. Серегин. М., 2003.

32. Симонов В.Я. Диагностика, оперативное и комбинированное лечение опухолей мочевого пузыря / В.Я. Симонов, М.Ф. Полянич-ко.- Ростов н /Д., 1986. С.70- 83.

33. Симонов В.Я. Эндоскопическая хирургия и дистанционная ли-тотрипсия / В.Я. Симонов, Г.И. Варенцов; под ред. В.Я. Симонова. М., 1992. -С.71-81.

34. Ситдыков Э.Н. Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря / Э.Н. Ситдыков, М.Э. Ситдыкова // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: материалы 2-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ.- Обнинск, 1997.- С.71.

35. Строцкий А.В. Пути улучшения результатов лечения больных опухолями мочевого пузыря: метод, рекомендации / А.В. Строцкий, Н.Е. Савченко.- Минск, 1981.

36. Фигурин К.М. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря: автореф. дис. д-ра мед. наук / К.М. Фигурин.- М., 1993.

37. Цигану В.И. Изменения иммунного статуса у больных раком мочевого пузыря в процессе химио и иммунотерапии: дис. канд. мед. наук / В.И. Цигану.-М., 1991.

38. Частота рецидивов опухолей мочевого пузыря после трансуретральной резекции при комбинированном лечении / Б.П. Матвеев и др. // Урология и нефрология.- 1990.- №3.- С.53-56.

39. Чепуров А.К. Осложнения трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу его опухоли / А.К. Чепуров, А.А. Неменова // Урология и нефрология.- 1996.- №2.- С.21-23.

40. Шевцов И.П. Оперативная урология: руководство / И.П. Шевцов, К.Ф. Товстолес; под ред. Н.А. Лопаткина, И.П. Шевцова. Л., 1986.- С.223-228.

41. Шипилов В.И. Рак мочевого пузыря / В.И. Шипилов.- М., 1983.

42. Эндоурология: компакт-диск / Н.А Лопаткин и др..- М., 1998.

43. Яненко Э.К. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря / Э.К. Яненко, Л.Г. Кульга // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: материалы 2-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ. Обнинск, 1997. - С.87-88.

44. A low dose bacillus Calmette-Guerin regimen in superficial bladder cancer therapy: Is it effective? / F. Pagano et al. // J.Urol.-1991 .V. 146.- P.32.

45. A pilot study comparing different dose levels and administration schedules of interferon-?2b combined with epirubicin for prevention of recurrence in bladder cancer / V. Seretta et al. // Anti Cancer Drugs.-1992.- V.3,N3.- P. 19-23.

46. A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillation mitomycin С and bacillus Calmette-Guerin in patients withsuperficial bladder carcinoma / C. Lundholm et al. // J.Urol.-1996.-V. 156, N2.- P.372-376.

47. A randomized study of intravesical Mito-mycin C, Bacille Calmette-Guerin Tice and Bacille Calmette-Guerin RTVM treat-ment in pTa-pTI papillary carcinoma and carcinoma in situ of the bladder / P.D. Vegt et al. // J. Urol. 1995. - V.153. - P.929-933.

48. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder / D.L. Lamm et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - V.325. - P. 1205-1209.

49. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection alone in Та and T1 bladder cancer / M.D. Shelley et al. // B.J.U.Internat.- 2001.- V.88.- P.209-216.

50. Algaba F. The WHO-ISUP 1998 and WHO 1999 new classifications / F. Algaba // ESU Course 'Uropatology".- Geneva, 2001.

51. Alpha-interferon in superficial bladder cancer: a Northern California Oncology Group study / F.M. Torti et al. // J.Clin.Oncol.- 1988.-V.6,N3.- P.476-483.

52. Alternating mitomycin С and bacillus Calmette-Guerin instillation therapy for carcinoma in situ of the bladder / E. Rintala et al. // J.Urol.-1995.-V.l54.- P.2050-2053.

53. Althausen A.F. Noninvasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ / A.F. Althausen, G.F. Prout, J.J. Daly // J.Urol. 1976. - V.l 16. - P.575-580.

54. Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial tran-sitional cell carcinoma of the bladder / D.L. Lamm et al. // J. Urol. 1995. -V.153,N50. - P.1444-1450.

55. Aynaud O. Lack of evidence for role of human papillomaviruses in transitional cell carcinoma of bladder / O. Aynaud, P. Tranbaloc, G. Orth // J.Urol.- 1998.- V.159.- P.86-90.

56. Bacillus Calmette-Guerin plus intravesical interferon-alpha 2B in patients with superficial bladder cancer / P. Strieker et al. // Urology. -1996. V.48. - P. 957-962.

57. Badalament R.A. More is simply more and not necessary better / R.A. Badalament // J.Urol. 1998.- V.156.- P.61-62.

58. BCG intravesical instillation: recommendation for side-effects management / P. Rischmann et al. // Eur.Urol. 2000. - V.37(Suppl. 1). -P. 33-36.

59. BCG update: Intravesical therapy / J.A. Martinez-Pineiro et al. // Eur. Urol. 1997.- V.3l(Suppl.l). - P. 31-41.

60. BCG vs interferon A for prevention of recurrence of superficial bladder cancer. A prospective randomized study / T. Kalbe et al. // Urologe (A). 1994.- V.33,N2.- P.133-137.

61. Becich M. Internalization of bacille Calmette-Guerin by bladder tumor cells / M. Becich, S. Carroll, T. Ratliff // J. Urol.- 1991.- V.145, N6.-P.1316.

62. Biermann C.W. Ledensgualitat in der urologichen Oncologie / C.W. Biermann // Uroonkologie.- Berlin: Springer, 1997.

63. Biolodgy and management of bladder cancer / D. Raghavan et al. // N.Enge J.Med.- 1990. -V.322.- P.l 129-1138.

64. Biological markers of prognosis in transitional cell carcinoma of the bladder: current concepts / A.G. Aprikyan et al. // Sem. Urol.-1993.- V.ll. P.137.

65. Bladder tumor staging / B. Kim et al. // Radiology. 1994. - V.193. P. 239-245.

66. Boccardo F. Profilaxis of superficial bladder cancer with mitomycin or interferon a2b: results of multicentric Italian Study / F. Boccardo, D. Cannata, A. Rubagotti // J. Clin. Oncol.- 1994.- V. 12, №1.- P.7-13.

67. Boccon-Gibod L. Primary carcinoma in situ of the urinary bladder: diagnosis and management / L. Boccon-Gibod // Eur. Urol.- 1999.- V.35, №3.-P.49-51.

68. Bochle A. BCG mechanism of action-increasing our understanding / A. Bochle // Eur. Urol.- 2000.- V.37.- P. 1-8.

69. Bohle A. Der Einsatz von BCG beim oberflachlichen Harnblasenk-arzinom / A. Bohle, C. Durek // Urolodge (A). 2001.- H.5.- S.403-411.

70. Bono A.V. Transurethral resection and seguential chemoimmunopro-phylaxis in primary T1G3 bladder cancer / A.V. Bono, J.A. Lovisolo, G. Sarebi //Eur. Urol.- 2000.- V.37.- P.478-483.

71. Cairns P. Initiations of bladder cancer may involve deletion of a tumor suppressor gene on Chromosome 9 / P. Cairns, M.E. Shaw, M.A. Knowles//Oncogene.- 1993.-V.8,- P.1298-1304.

72. Cancer Facts and Figures-1997. Atlanta: American Cancer Society, Inc., 1997.

73. Cancer incidence and mortality in the European Union / R.J. Black et al. // Eur.J. Cancer.- 1997.- V.33.- P.1075-1107.

74. Carcinoma in situ of the bladder / D.C. Utz et al. // Cancer.- 1980.-V.45(Suppl.7).- P.1842-1848.

75. Cella D.F. Quality of life during and cancer treatment / D.F. Cella, E.A. Cherin // Comp Ther. 1998,- V.14.- P.69-75.

76. Chmedwundoh F.I. Polymorphism and smoking in the carcinogenesis / F.I. Chmedwundoh, A.V. Kaisary // Br. J. Urol.- 1966.- V.77.-P.672-675.

77. Chodac G.W. Intravesical interferon treatment of superficial bladdercancer / G.W Chodac // Supl. Urol.- 1989.- V.XXX1V, N4.- P.84-86.

78. Clinical evalution of a method for detecting superficial carcinoma of the bladder / P. Jichlinski et al. // Laters Surg.Med.- 1997.- V.20.-P.402-408.

79. Clinical significance of interobserver differences in the staging and grading of superficial bladder cancer / I. Tosoni et al. // Br.J.Urol.Inter.- 2000.- V.85.- P.48-53.

80. Clinicopathological evaluation of repeated courses of intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation for preventing regurrent of initially resistant superficial bladder cancer / T. Okamura et al. // J. Urol.-1996.- V.156,№3.- P.967-971.

81. Co-administration of interferon-alpha 2B with BCG is effective in patients with superficial bladder cancer previously failing BCG alone / M.A. O'Donnell et al. // J. Immunother. 1999. - V.22.- P. 463.

82. Do human papillomavirus have a role in the patogenesis of bladder carcinoma? / M. Mvula et al. // J.Urol.- 1996.- V.155.- P.471-474.

83. Does isoniazid reduce side affects of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy superficial bladder cancer / P.D. Vegt et al. // J. Urol. 1997. - V.157. - P.1246-1249.

84. Effects of intravesical installation of 5-fluoracil and interferon in patients with recurrent superficial urinary bladder carcinoma / J. Hugos-son et al. // Scand. J. Urol. Nephrol.- 1997.- V.31.- P.343-347.

85. Elevations of cytokines interleukin 1, interleukin - 2, and tumor necrosis factor in the urine of patients after intravesical bacillus Calmette-Guerin immunotherapy / A. Bohle et al. // J. Urol.- 1990.-V. 144.- P.59-64.

86. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection / E.L. Franco et al. // New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention / eds.: E. Franco, J. Monsonego.- Oxford: Blackwell Science, 1997. P.14-22.

87. Eufita Kimio. The role of adjuvance immunotherapy in superficial bladder cancer / Kimio Eufita // Cancer.- 1987.-V.59, №12.- P.2027-2030.

88. Extracutaneous delayed hypersensitivity, particularly in die guinea- pig bladder / J.E. Сое et al. // Immunology. 1966. -V.10.- P. 127-136.

89. Factors affecting reccurence and progression in superficial bladder tumours / K.H. Kurth et al. // Eur.J. Cancer.-1995.- V.31A.- P. 18401846.

90. Foresman W.H. Bladder cancer: natural history, tumor markers and early detection strategies / W.H. Foresman, E.M. Messing // Semin.surg.Oncol.- 1997.- V.13. P. 299.

91. Fundamental studies on intravesical instillation of interferons in the treatment of bladder cancer / M. Hara et al. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1989. - V.80,N2. - P. 158-160.

92. Genetic alterations in bladder cancer / G. Dalbagni et al. // Lancet.-1993.- V.324.- P. 469.

93. Giannopoulos A. Determination of interferon-a receptors in urothelial cancer and in normal urothelium / A.Giannopoulos, C. Constantinides, A. Kortsaris // J. Urol.- 1997.- V.157. P.79-82.

94. Goldman P.M. Human papillomavirus types 16 and 18 asssociation with invasive human bladder tumor / P.M. Goldman, R.B. Bracken, J.V. Tricoli // Urology.- 1991,- Part 2.- P.145 (311 A, abstr. 396).

95. Golpel M. TNM orientirte Therapie-planung beim Harnblasen-karcinom/M. Golpel, H. Rubben // Urol.(A). - 1991.- V.30. -S.I51.

96. Human papillomavirus in tissue of bladder and bladder carcinoma speciem / M. Ludvig et al. // Eur.Urol.- 1996.- V.30.- P.96-102.

97. Husband J.E. Review: staging bladder cancer / J.E. Husband // Clin.Radiol.- 1992.- V.46. P.153-159.

98. Immune RNA in Neoplasia / J.B. De Kernion et al.; ed.: M.A. Fink.- New York, 1976.- P. 259-272.

99. Immunotherapy of cancer: regression of intradermal tumors and prevention of growth of lymph node metastases after inlralesional injection of living Mycobacterium bovis / B. Zbar et al. // J. Nat. Cancer. Inst. 1972. - V.49. - P.l 19-130.

100. Induction of ICAM 1 expression on bladder tumors by BCG immunotherapy / A.M. Jackson et al. // J.Clin.Pathrol.- 1994.- V.47.- P.309-312.

101. Interferon-?2b instillation prophylaxis in superficial bladder cancer-a prospective, controlled three-armed trial / U. Ungelmann et al. // Anti- Cancer Drugs.- 1992.- V.3.- P.33-37.

102. Intravesical BCG treatment for stage T1 grade 3 transitional cell carcinoma of bladder / J. Baniel et al. // J.Urol.- 1998.- V.52.- P.785.

103. Intravesical chemotherapy (MMC) versus immunotherapy (BCG) in superficial bladder cancer / E. Rintala et al. // Europ.Urol. 1991. -V.20. - P.19-25.

104. Intravesical instillation of Beta-Interferon in the treatment of bladder cancer / R. Migliari et al. // Brit.J.Urol.- 1994.- V.70.- P. 1247-1251.

105. Intravesical instillation of mitomycin-C in 242 patients with superficial bladder cancer at high risk of recurrence: long-term results / R. Hurle et al. // Urol.Int.- 1998.- V.61.- P.206-220.

106. Intravesical versus intravesical plus intredermal Bacillus Calmette-Guerin: a prospective prospective study in patients with recurrent superficial bladder tumors / W. Luftenegger et al. // J.Urol.-1996.-V.155, N2.- P.483-487.

107. Jewett H.J. Tumors of the bladder / H.J. Jewett // Campbell.Urology.- Auflage: Saunders, 1970.-Band 2, 3.

108. Jocham D. Maligne Tumoren der Harnblase / D. Jocham // Praxis der Urologie.- Stuttgart: Thime,2000.

109. Jurincic C.D. Immunotherapy in bladder cancer with keyhole limpet hemocyanin (KLH): a randomized study / C.D. Jurincic, U.Engelman, J. Gasch // J.Urol.-1998.- V.139, №4.- P.723-726.

110. Knowles M.A. Molecular genetics of bladder cancer / M.A. Knowles // Br.J.Urol. 1995. - V. 75. - P. 57-66.

111. Lamm D.L. BCG in perspective: advances in the treatment of superficial bladder cancer / D.L. Lamm // Europ. Urol.- 1995.- V.27(Suppl. 1). P. 2-8.

112. Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer / D.L. Lamm Anti-Cancer Drugs.- 1992.- V.3, №1.- P.39-47.

113. Lamm D.L. Preventing progression and improving survival with BCG BCG maintenance / D.L. Lamm // Eur. Urol.- 2000.-V.37(Suppl.l).- P.9-15.

114. Landis S. Cancer statistics / S. Landis, T. Murrey // Cancer J. Clin.-1999.- V.49.- P.124.

115. Lee R. The natural history of bladder cancer / R. Lee, M.J. Droller // Urol.Clin. N. Amer.- 2000.- №4.-P. 1-13.

116. Leuvocytes in the urine after intravesical BCG treatment for superficial bladder cancer/Е.С. Boer et al. //Urol.Res.- 1991.- V.19. P.45-50.

117. Local immune responses after intravesical BCG treatment for carcinoma in situ / M.I. Demiry et al. // Brit J.Urol. 1987.- V.60.- P.543-548.

118. Local immunotherapy by intravesical instillation of recombinant in-terleukin-2 in patients with low stage bladder cancer: a phase IB study / A. Tubaro et al. // 22-nd Congr. Soc.Int.Urol.(Sevilla, Spain Nov. 3-7, 1991).- Sevilla (Spain),1991.- P.159.

119. Long-term results of intravesical bacillus Calmette-Guerin for stage T1 superficial bladder cancer / M.Brake et al. // Urology.- 2000.-V.55.- P.673-678.

120. Low dose BCG prophylaxis in superficial bladder tumor / M. Ce-malettin et al. // Eur.Urol. 1998.-V.33.- P.101.

121. Low dose standard dose BCG therapy of superficial bladder cancer: final results of a phase III randomized trial / P. Bassi et al. // J. Urol.-1999.-V.161, N4.- P.285(N 1160).- (Cont.: AUA Annual Meeting, May 1-6 1999,Dallas (Texas).

122. Low-dose BCG-Pasteur strain in the treatment superficial bladder cancer: preliminary results / F. Pagano et al. // EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCG in superficial bladder cancer.- New York:Alan R.Liss,1989.- P.253-261.

123. Lutzeyer W. Prognostic parameters in superficial bladder cancer: An analysis of 315 cases / W. Lutzeyer, H. Rubben // J.Urol.- 1982.-V.127.- P.250-252.

124. Macvicar A.D. Bladder cancer staging / A.D. Macvicar // B.J.U.Intern. 2000. - V.86. - P. 111-122.

125. Maintenance BCG immunotherapy for recurrent Та, T1 and Tis tran-sitionsl cell carcinoma of the bladder: a randomized SWOG group study / D.L. Lamm et al. // J. Urol. 2000. - V.163. - P. 1124-112.

126. Malmstrom P.U. Improved patients outcomes with BCG immunotherapy vs chemotherapy Swedish and worldwide experience / P.U. Malmstrom // Eur.Urol. - 2000. - V.37.- P. 16-20.

127. Martinez-Pineiro J.A. BCG vs. chemotherapy in T1G3 bladder carcinoma / J.A. Martinez-Pineiro // Oxford Medicine Publ. Found / eds.: A.Boechle, D. Jocham.- Oxford, 1997.- P.75-85.

128. Microscopic haematuria: urological investigation using a standard protocol / S.R. Sultana et al. // Br.J.Urol.- 1996.- V.78.- P.691-698.

129. Morales A. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors / A. Morales, D. Eidinger // J. Urol.-1976.-V.116.- P.180-183.

130. Mostov F.K. A study of 2678 patients with initial carcinoma of the bladder: I Survical rates in the relation to therapy / F.K. Mostov // J. Urol.-1956.-V.75.- P.492.

131. Nants H. Enchancement of Natural Resistance to renal Cancer Beneficial Effects of Concurrent Infections and Immunotherapy with Bacterial Vaccines / H. Nants.- New York, 1973.

132. P 53 mutations and prognosis in bladder cancer / T. Uchida et al. // J.Urol.- 1995.-V.153.- P.1097-1104.

133. Parkin D.M. Estimates of the world-wide incidence of 18 major cancer in 1985 / D.M. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay // Int. J. Cancer.-1993.-V.54, N4.- P. 594-606.

134. Photodynamic inverstigation of mucosa-associated human papillomavirus efforescences / P. Schneede et al. // B.J.U.Intern.- 2001.-V.88. P.117-119.

135. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective / F.X. Bosch et al. // J. Natl.Cancer Inst. 1995. - V.87, N 111.- P.796- 802.

136. Profilaxis del cancer vesical superficial con 1 mg de BCG endovesi-cal: comparracion con otras doris / D. Corti Ortiz et al. // Actas Urol. Esp. 1993.-V. 17.-P. 239-242.

137. Ratliff T.L. Reguirement of a thymus dependent immune response for BCG-mediated antitumor activity / T.L. Ratliff, D. Gillen, W. Catalona // J.Urol.-1987.-V.137,N1.- P.155-158.

138. Risks and benefits of repeated courses of intravesical bacillus Cal-mette-Guerin therapy for superficial bladder cancer / W.J. Catalona et al. // J. Urol.- 1987.- V.137.- P.220.

139. Rubben H. Harnblasenkarzinom / H. Rubben, T. Otto // H. Rubben. Uroonkologie / (Hr.Sg.): H. Rubben.- Berlin: Springer, 2000.

140. Rubben H. Therapie des oberflachlichen Blasenkarzinoms / H. Rubben, D. Jocham // Urologe (A). 1991. - H.30. - S.2-9.

141. Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: A rabdomized prospective study / B. Ali-El-Dein et al. // J. Urol.- 1999.- V.162.-P.339-342.

142. Severe bacillus Calmelle-Guerin cystitis responds to systemic steroids when and tuberculous drugs and local steroids fail / R. Wittes et al. // J. Urol. 1999.- V.161.- P.1568-1569.

143. Significance of bladder biopsies in Ta, T) bladder tumors: a report from the EORTC-G U Group van der / A. Meijden et al. // Eur. Urol.-1999.- V.35.- P.267-271.

144. Simoneau M. Low frequency of human papillomavirus infection in initial papillary bladder tumors / M. Simoneau, H. Larue, Y. Fradet // Urol. Res.-1999.-V.27.-P. 180-184.

145. Solowey M.S. Bacillus Calmette-Guerin for treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder in patients who have failed thiotepa and/or mitomycin С / M.S. Solowey, A. Perry // J.Urol.-1987.-V.137.- P.871-873.

146. Stage T1 grade3 transitional cell carcinova of the bladder of the bladde: An unfavourable tumor? / G. Jakse et al. // J.Urol.- 1987.-V.137.- P.39-43.

147. Staging urinary bladder cancer after transurethral biopsy / J.O. Barentsz et al. // Radiology.- 1996.- V.201. P. 185-193.

148. Sternberg C.N. Chemotherapy and management of bladder tumors / C.N. Sternberg, F. Calabro // Br.J.Urol.Intern.- 2000,- V.85.- P.599-610.

149. Superficial bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: a multivariate analysis of factors affecting tumor progression / H.W. Herr et al. // J. Urol. 1989. - V.l41. - P.22-29.

150. Superficial bladder cancer: progression and recurrence / N.M. He-ney et al. // J. Urol. 1983. - V. 130.- P.1083-1086.

151. The 2nd TUR for superficial bladder cancer: A must? / A. Mersdorf et al. // J. Urol.-1998.-V.159(Suppl.).- P.143.

152. The absorption of pirarubicin instilled intravesically immediately after transurethral resection of superficial bladder cancer / Y.Yamamoto et al. // B.J.U.International.- 2000.- V.86.- P.802-804.

153. The preventive recurrent results of postoperative intra-vesical instillation therapy in bladder cancer / S. Zhang et al. // Chung Hua Wai Ко Tsa Chih. 1995. - V.33,N5.- P.304-306.

154. The relationship among multiple recurrences, progression and prognosis of patient / S. Holmang et al. // J.Urol.(Baltimore).- 1995.-V.153.- P.1769-1823.

155. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15 year outcome / M.S. Cookson et al. // J. Urol.- 1997.- V.158.- P.62-67.

156. Thompson I.M. The impact of cigarette smoking on stage, grade and number of recurrences of transitional cell carcinoma of the bladder / I.M. Thompson, M. Peek, F. Rodriguez // J. Urol.-1987.- V.37.-P.401.

157. Tolley D.A. The effect of intravesical mitomycin С on reccurents of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow up / D.A. Tolley, M.K. Parmar, K.M. Grigor // J. Urol.- 1996.- V.155.- P.1233-1238.

158. Toxicity of intravesical BCG and its management in patients with superficial bladder tumors / E. Orichuela et al. // Cancer.- 1987.- V.60.-P.326-333.

159. Transferrin receptor expression in primary superficial human bladder tumors indentifies patients who develop recurrens / N.W. Smith et al. // Br.J.Urol.- 1990.- V.65.- P.339-344.

160. Transurethral resection with perioperative instillations of interferon -a or epirubicin for the prophylaxis of recurrents of primary superficial bladder cancer, a prospective randomized multicentre study

161. Finnbladder III / P. Rajala et al. // J.Urol.- 1999.-V.161 ,N4.- P.l 1331136.

162. Treatment of cancer // Clinical practice: bladder / B.van der Werf-Messing et al.. London, 1988.- Part II.- P.457-474.

163. Tumor regression after intralesional injection of interleukin-2 in bladder cancer. Preliminary report / G.C. Pizza et al. // Int. J. Cancer. 1984. - V.34,N3. - P. 359-367.

164. Urinary cytokines during intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: processing, stability and prognostic value / M. Theo et al. // J. Urol.- 1996.- V.155,№2.- P.477-482.

165. Urinary interleukin-2 monitoring during prolonged Calmette-Guerin treatment: Can it predict the optimal number of instillations ? / T.M. Reijke et al. // J.Urol.-1999.-V.161.- P.67-71.

166. Vahlensieck W. Bladder cancer surgery / W.Vahlensieck // Denis L. Clinical bladder cancer / L. Denis. New York: Plenum Press, 1982.-P.71.

167. Value of immunohistochemistry in staging T1 urothelial bladder carcinoma / P. Mhawech et al. // European Urology.- 2002.- V.42.-P.459-463.

168. Vogeli T.A. Prospective study for guality control of TUR of bladder tumors by routine 2nd TUR / T.A. Vogeli, M.O. Grimm, V. Askermann // J. Urol. 1998. - V.159. - P.143.

169. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? / A.M. Zlotta et al. // Europ. Urol. 2000. - V.37. - P.470-477.

170. Witjes J.A. Superficial bladder cancer, including T1G3 disease / J.A. Witjes // Eur. Urol. 1998. - N34(Pt.2).- P. 1-6.

171. Wynder E.L. The epidemiology of bladder cancer / E.L. Wynder, R. Goldsmith // Cancer.- 1997.- V.40.- P.1246.

172. Zderic S.A. Urological applications of human papillomavirus typing using deoxyribonucleric acid probes for the diagnosis and treatment of genital condiloma / S.A. Zderic, V.L. Capiniella, T.R. Malloy // J.Urol. 1989.- V.141. - P.63-65.