Приобретенный синдром Виллебранда у детей. Клиника. Диагностика. Течение. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Люгаев, Егор Викторович

• Люгаев, Егор Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Люгаев, Егор Викторович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о системе гемостаза

1.2 Болезнь Виллебранда

1.3 Приобретенный синдром Виллебранда

1.4 Резюме

Глава 2. Материал и методы исследования

2.2Клиническая характеристика обследованных детей

2.2 Методы обследования

2.3 Методы статистической обработки данных

Глава 3. Результаты лабораторного обследования

Глава 4. Характеристика и динамика геморрагического

синдрома

4.1 Клинические проявления геморрагического синдрома

4.2 Динамика геморрагического синдрома

4.3 Резюме

4.4 Семейный гемостазиологический анамнез

Глава 5. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список используемых сокращений.

АГТТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АР - агрегация тромбоцитов с ристомицином

ATIII - антитромбин ITI

6В - болезнь Виллебранда

ВСК - время свертывания крови

ДК - длительность кровотечения

GP Ib — гликопротеин Ib

GP Ilb/IIIa - гликопротеин Ilb/IIIa

иАПТВ - индекс активированного парциального тромбопластинового времени

IgG - иммуноглобулин G

МГ - моноклональные гаммапатии

МГНЗ — моноклональная гаммапатия неустановленного значения ММ - молекулярная масса

LD-RIPA - ристоцетин-индуцированная агрегация тромбоцитов с низкой дозой ристоцетина

ПСВ - приобретенный синдром Виллебранда

Тр - тромбоциты

ф.УШ - фактор свертывания VITT

фВ - фактор Виллебранда

VWF:Ag - антиген фактора Виллебранда

VWF:AgII - антиген II фактора Виллебранда

VWF:RCo - ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда VWF:RCo/Ag - отношение ристоцетинкофакторной активности фактора Виллебранда к антигену фактора Виллебранда

VWF:CBA/Ag - отношение коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда к антигену фактора Виллебранда

з

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Приобретенный синдром Виллебранда у детей. Клиника. Диагностика. Течение.»

Введение.

Актуальность проблемы.

Патология системы гемостаза в структуре клинической патологии человека занимает одно из ведущих мест, характеризуется высокой частотой, разнообразием и потенциально высокой опасностью геморрагических и тромботических заболеваний и синдромов [21]. Повышенная кровоточивость у детей в настоящее время остается актуальной проблемой современной педиатрии [39]. По опыту ведущих гематологических клиник России, больные с геморрагическими диатезами в разные годы составляли около 4050% от всех госпитализированных в специализированные гематологические отделения стационаров [3]. Данные состояния могут быть обусловлены как врождёнными видами патологии гемостаза, так и осложнениями другого патологического процесса и представлять собой приобретённые гемостазиопатии. Диагностика нарушений системы гемостаза при различных патологических состояниях необходима для профилактики геморрагических и тромботических осложнений, а также для коррекции выявленных дефектов в процессе лечения основного заболевания [53]. В 70-80 % случаев повышенная кровоточивость бывает обусловлена недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза и у половины из этих пациентов объясняется нарушением функции тромбоцитов: тромбоцитопатиями и болезнью Виллебранда, которую многие исследователи также относят в числу тромбоцитопатий [88]. Болезнь Виллебранда, протекающая чаще всего в виде первого, реже второго и третьего типа заболевания, является генетически детерминированной патологией, симптоматика и диагностика которой достаточно хорошо изучена, но и до настоящего времени включает в себя ряд нерешённых проблем [23]. К таковым, в частности, относится изучение состояний, связанных с приобретенным дефектом фактора

Виллебранда, названным в литературе приобретенным синдромом

4

Виллебранда - ПСВ [101]. Синдром Виллебранда имеет аналогичные клинические проявления с болезнью Виллебранда, характеризуется одинаковой симптоматикой у взрослых пациентов и у детей [29].

По сравнению с изученными и описанными патогенетическими механизмами болезни Виллебранда, разработанными стандартами её диагностики и лечения, о ПСВ известно значительно меньше. Имеющаяся в доступной литературе информация представлена, в основном, описаниями клинических и лабораторных особенностей у отдельных взрослых пациентов, основанными на ретроспективных исследованиях [97]. Проспективных исследований, посвященных ПСВ у детей в доступной литературе не встретилось. Не вызывает сомнения, что прогнозирование возникновения и своевременная диагностика данного состояния необходимы для выработки адекватной тактики ведения пациента, позволяющей избежать геморрагических осложнений. В то же время, не менее важной является и дифференциальная диагностика ПСВ с болезнью Виллебранда, требующей в ряде случаев, серьёзного гемостатического лечения, длительного наблюдения, выполнения ряда рекомендаций и ограничений в течение всей жизни. Гипердиагностика болезни Виллебранда влечет за собой излишние ограничения, ухудшая качество жизни пациента, имеет отчётливые негативные социально-экономические последствия.

В настоящее время известно, что ПСВ - это синдром, осложняющий

течение некоторых заболеваний и состояний; частота его встречаемости не

установлена, данные литературы по этому вопросу противоречивы.

Недостаточно изучены и особенности клинической динамики ПСВ. Не

существует чётко отработанных рекомендаций о наиболее информативных

лабораторных показателях для диагностики ПСВ. Не выработаны

практические рекомендации для лечения и наблюдения пациентов с ПСВ,

основанные на знании динамики его клинико-лабораторных проявлений. Это

5

порождает противоречивые подходы к тактике ведения пациентов с ПСВ от преувеличено активной гемостатической терапии и комплекса излишних режимных ограничений до необоснованного игнорирования вероятности геморрагических осложнений и отсутствия их профилактики. Ограниченность имеющихся данных о ПСВ у детей, наряду с распространённостью и разнообразием у них геморрагических синдромов, необходимость знания особенностей возникновения ПСВ при различных заболеваниях, динамики клинико-лабораторных показателей, а также дифференциально-диагностических приёмов с болезнью Виллебранда, позволяют считать настоящее исследование актуальным.

Цель исследования.

Уточнение критериев диагностики приобретенного синдрома Виллебранда для дифференцированного подхода к тактике ведения и диспансерному наблюдению детей с проявлениями геморрагического синдрома.

Задачи исследования:

1. Уточнить критерии диагностики синдрома Виллебранда.

2. Оценить клинико-лабораторную динамику синдрома Виллебранда у детей с различными видами патологии.

3. Изучить катамнез детей, перенесших синдром Виллебранда.

4. Разработать практические рекомендации детям с приобретенным синдромом Виллебранда.

Научная новизна.

Впервые изучены особенности клинических проявлений и изменений лабораторных тестов системы гемостаза у детей с приобретенным

б

синдромом Виллебранда. Выявлена преобладающая мопосимптомность геморрагического синдрома, отсутствие гематомного компонента у детей с ПСВ. Проанализирована динамика клинических проявлений, лабораторных данных у пациентов с ПСВ, в том числе в катамнезе, и выявлено исчезновение проявлений повышенной кровоточивости и нормализация лабораторных тестов при прекращении активности основного заболевания. Впервые с диагностической целью у детей использован показатель отношения активности к уровню фактора Виллебранда (У\\Ф:ИСоА^), и выявлено его снижение у 1/3 части (33,3%) пациентов при манифестации геморрагического синдрома и у 26,7% при сохранении активности основного заболевания. Впервые показана специфичность данного теста в диагностике ПСВ, но в сочетании с его ограниченной чувствительностью.

Практическая значимость результатов работы.

Предложены практические рекомендации по ранней диагностике приобретенного синдрома Виллебранда у детей с различными видами патологии. Предложены основные клинические и лабораторные признаки, позволяющие дифференцировать приобретенный синдром Виллебранда и болезнь Виллебранда. Даны рекомендации по тактике ведения и наблюдению пациентов с ПСВ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения лабораторных показателей при ПСВ аналогичны таковым при БВ. Характерной особенностью ПСВ является преобладающее снижение активности фВ по сравнению с уровнем антигена фВ. Это может быть подтверждено также снижением показателя отношения активности фВ к антигену фВ (У\УР:КСо/А§), являющимся специфическим тестом для ПСВ.

2. Приобретенный синдром Виллебранда может развиваться у детей любого возраста в качестве приобретенной гемостазиопатии при различных заболеваниях соматической, инфекционной и онкологической природы. Развитие ПСВ сопровождается проявлениями повышенной кровоточивости, аналогичными таковым при болезни Виллебранда, но отличающимися меньшей интенсивностью, более редким сочетанием нескольких геморрагических симптомов, благоприятным течением в динамике, вплоть до полного, стойкого прекращения кровоточивости.

3. При исчезновении активности заболевания, обусловившего развитие ПСВ происходит нормализация лабораторных показателей и угасание геморрагического синдрома. Напротив, при сохранении активности основного заболевания изменения лабораторных показателей, типичных для ПСВ, а также проявления повышенной кровоточивости могут рецидивировать.

Структура и объем диссертационного исследования.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав с результатами исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 160 страницах, содержит 37 рисунков и 38 таблиц.

Апробация работы.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета Санкт-Петербургского Педиатрического Медицинского Университета, доложены на 2-ой Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век», «Масловских чтениях». По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Люгаев, Егор Викторович

Выводы.

1. Приобретенный синдром Виллебранда возникает у детей любого возраста с неотягощенным гемостазиологическим анамнезом на фоне заболеваний различной природы в виде транзиторных геморрагических проявлений и изменений лабораторных тестов аналогичным таковым при 6В.

2. В период манифестного геморрагического синдрома у детей с ПСВ, как и у детей с болезнью Виллебранда отмечаются изменения лабораторных показателей: увеличение длительности кровотечения по Дыоку, индекса АПТВ, нарушенная агрегация тромбоцитов с ристомицином за счет увеличения латентного периода, сниженной скорости агрегации на 30 секунде и увеличения времени достижения максимальной амплитуды. Степень выраженности нарушений, частота их сочетаний при ПСВ достоверно меньше чем при болезни Виллебранда, у 33,9% детей обнаружено нарушение лишь одного из этих показателей.

3. На фоне обострения геморрагических проявлений отмечается сниженный уровень У\¥Р:А§ у 56,7%) детей с ПСВ и у 100% детей с болезнью Виллебранда. При исчезновении симптомов VWF:Ag нормализуется у пациентов с ПСВ и остается сниженным у 67,7% детей с болезнью Виллебранда.

4. Показатели активности фактора Виллебранда и ее отношения к уровню антигена достоверно снижены при ПСВ по сравнению с таковыми при болезни Виллебранда. В 50% случаев они остаются сниженными в течение длительного времени у детей с ПСВ, что обусловлено характером основного заболевания, и указывает на сохраняющуюся вероятность повышенной кровоточивости. Показатель, отношения к активности фактора Виллебранда обладает высокой специфичностью, обнаруживая изменения практически только у пациентов с ПСВ, но отличается невысокой чувствительностью.

5. Особенностями геморрагического синдрома при ПСВ в отличие от такового при БВ является наличие у большинства пациентов - в 53,6%, одного вида геморрагических проявлений, полисимптомность отмечается значительно реже - у 7,1%) детей. С наибольшей частотой при ПСВ имеют место носовые кровотечения - в 50%, отличающиеся умеренной интенсивностью в 80% случаев, непродолжительностью у 73,3% и кожный геморрагический синдром микроциркуляторного типа - в 43,3%).

6. Диагностика ПСВ у детей должна быть основана на наличии геморрагического синдрома микроциркуляторного типа у пациентов с неотягощенным гемостазиологическим анамнезом на фоне различных заболеваний; изменении характерных лабораторных показателей: длительности кровотечения, индекса АПТВ, агрегации тромбоцитов с ристомицином, а также активности фактора Виллебранда и отношения активности к антигену фактора Виллебранда, в некоторыъх случаях -антигена фактора Виллебранда. Наличие хотя бы одного вида геморрагий и одного измененного лабораторного показателя является диагностически значимым в диагностике ПСВ при наличии основного заболевания. Дополнительным подтверждением диагноза является соответствующая положительная динамика клинико-лабораторпых данных на фоне динамики основного заболевания.

7. Катамнез детей с ПСВ отличается отсутствием геморрагических проявлений и нормализацией лабораторных данных в 46,7% случаев; минимальными эпизодами геморрагий и выраженной положительной динамикой лабораторных показателей у 50% детей, в отличие от пациентов с болезнью Виллебранда, имевших во всех наблюдениях рецидивы геморрагического синдрома и изменения лабораторных показателей даже в периодах длительного клинического благополучия.

Практические рекомендации.

1. При возникновении геморрагического синдрома, даже в виде единственного вида геморрагий, у детей на фоне заболеваний: острый лейкоз, лимфома, Эпштейн-Барр вирусная инфекция, талассемия, гипотиреоз; врожденные аномалии сердечно-сосудистой системы и других видах патологии рекомендовано уточнение гемостазиологичесвого анамнеза ребенка и членов семьи и лабораторное обследование для диагностики системы гемостаза в данный период времени.

2. Лабораторное обследование для диагностики ПСВ должно включать определение длительности кровотечения, индекса АПТВ, активность фактора VIII, исследование динамической функции тромбоцитов с определением агрегации с ристомицином, а также активность фактора Виллебранда, уровень антигена фактора Виллебранда и отношение показателя активности к уровню антигена.

3. Для подтверждения приобретенного характера дефекта фактора Виллебранда необходимо оценивать динамику клинических проявлений геморрагического синдрома в совокупности с динамикой лабораторных данных на фоне лечения основного заболевания.

4. Клинические проявления геморрагического синдрома, характерные для ПСВ не требуют активной гемостатической терапии, пациентам показано лечение основного заболевания с минимальным использованием симптоматических гемостатических средств: фитотерапия, препараты кальция, магния. Ограничения в приеме некоторых препаратов (дезагреганты, салицилаты и др.),

151 противопоказанных при болезни Виллебранда, носят временный характер. При необходимости проведения инвазивных процедур, оперативных вмешательств объем дополнительной гемостатической терапии определяется индивидуально с учетом данных дополнительного исследования гемостаза.

5. Для уточнения рекомендаций в отдаленные сроки целесообразно изучение катамнеза пациентов, имевших какие-либо геморрагические симптомы на фоне различных патологических состояний. Дети, перенесшие ПСВ, в отличие от пациентов с болезнью Виллебранда, не требуют в дальнейшем специальных курсов гемостатического лечения, ограничений физических нагрузок, каких-либо специфических рекомендаций по диете и образу жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Люгаев, Егор Викторович, 2013 год

Список литературы:

1. Абдулкадыров K.M. Тромбоцитопении и геморрагический синдром. Гематологические синдромы в общей клинической практике: справочник. / Абдулкадыров K.M., Рукавицын O.A., Шилова Е.Р., Удальцова В.Ю. - СПб., 1999 сс.25-40.

2. Абергауз A.M. Геморрагические заболевания у детей. - Л., 1970. - 324 с.

3. Алексеев H.A. Гематология детского возраста: Руководство для врачей. -Спб., 1998.-544 с.

4. Алексеев H.A. Геморрагические диатезы и тромбофилии: Руководство для врачей - Спб.: Гиппократ, 2004. - 608 с.

5. Алексеев H.A., Гематология и иммунология детского возраста. - Спб.: Гиппократ, 2009. - 1044 с.

6. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов H.H., Тлепушков И.К. - M. - 1995. - 243 с.

7. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей. - М.: Медицина, 1993. — 176 с.

8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988.-528 с.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-е дополненное - М.: Ныодиамед, 2001. - 296 с.

10. Баркаган З.С. Невритическая кровоточивость и нераскрытые механизмы регуляции системы гемостаза: Лекция / Баркаган З.С., Белых В.И., Моисеева Н.В. - Терапевтический архив №7, 2001, СС. 45-48

11. Белевитин А.Б., Щербак С.Г. Клиническая интерпритация лабораторных исследований. - Спб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 384 с.

12. Беляева E.H., Маркович Т.А., Реева C.B., Ппарфенова H.H. Распространенность внутренних фенов соединительной дисплазии /Педиатрия на рубеже веков; проблемы, пути развития: сборник материалов конференции. Ч.П. -Спб.. 137.

13. Берман Р.Э. Педиатрия по Нельсону: в 5 т.: пер. с англ. / Р.Э. Бермап, P.M. Клигман, Х.Б. Дженсон / Под ред. A.A. Баранова. - Т. 4. - М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. - 1112 е.: сс.824-963.

14. Бессмельцев С.С., Трофимов В.И. Геморрагический синдром в общетерапевтической практике и его дифференциальная диагностика / лекция, ч. 1 / Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 1997. - № 1.-е. 33-41.

15. Боровиков В.П. Statistical искусство анализа данных на компьютере -СПб.:Питер, 2003 - 688с.

16. Бэйн Б.Дж. Справочник гематолога. A-Z / Б.Дж. Бэйн, Р. Гупта; Пер. С англ. т.п. Мосоловой; Под ред. O.A. Рукавицына — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004. - е., ил.

17. Васильев С.А. Лабораторные методы в диагностике геморрагических состояний / Клиническая лабораторная диагностика. №9 - 2001. - с. 17.

18. Вейнер М.А., Кейро М.С. Секреты детской онкологии и гематологии/Пер.

с англ. - М. - Спб.: «Издательство БИНОМ» - «Издательство «Диалект», 2008. -272 с.

19. Воронцов И.М., Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней. - 3-е изд., доп. И перераб. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2009. - 1008 е.; ил.

20. Вуд М.Э., Банн П.А. Общая гематология / Секреты гематологии. - М.: Бином, 1997.-325 с.

21. Гематология детского возраста: учебное пособие / Булатов В.П., Черезова И.Н., Макарова Т.П., Шаммасов Р.З. - Ростов н/Д: Феникс, 2006. - 176 с.

22. Гематология и трансфузиология, том 56, № 1 январь-февраль 2011, под ред. Воробьева А.И., М.: «Издательство медицина», сс. 38-44.

23. Гематология/онкология детского возраста / под ред. А.Г. Румянцева и Е.В Самочатовой — М.: ИД Медпрактика-М, 2004, 792 с.

24. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей: диагностика, терапия: учеб. пособие / Супрова A.B., Лоскутова С.А., Анмут С.Я., Стуров В .Г. - Ростов н/Д.: Феникс, 2007 - 234 сс.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М.: Практика, 1998-459с.

26. Глобин М.В. Критерии лабораторной диагностики болезни Виллебранда / Глобин М.В., Чернов В.М., Румянцев А.Г., Якунина Л.Н., Вдовин В.В. -Гематология и трансфузиология. - 2002 - т.47 - №5 - СС. 12-19.

27. Грицюк А.И., Амосова E.H. Практическая гемостазиология. - Киев.: Здоровье, 1994-256 с.

28. Детские болезни: учебник / под. Ред. A.A. Баранова. - 2-е изд., испр. И доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - СС. 575-596.

29. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. - М.- Тверь: ООО «Издательсто «Тиада»», 2005. - 227 е., 150 ил.

30. Залепухина О.Э. Изучение активности факторов VIII и Виллебранда у лиц с различными группами крови по системе ABO / Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. IV Всерос. Съезда гематологов и трансфузиологов 6-8 июня 200 г. - СПб., 200. - с. 189.

31. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. - Казань, 2000. - 364 с.

32. Кадурина Т.И., Горбунова О.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. - СПб.: Элби-СПб, 2009 - 704 с.

33. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. - СПб.: Невский диалект., 2000-272 с.

34. Клиническая гематология: Руководство для врачей / Под ред. А.Н. Богданова и В.И Мазурова — Спб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 488 с.

35. Клюева С.К. Генеалогический метод в работе практического врача: Учеб. пособие.-СПб.: СПб МАПО, 1999.-21с.

36. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. - М., 1998. - 480 с.

37. Кузник Б.И., Стуров В.Г, Максимова О.Г Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей: патогенез, клиника,

диагностика, терапия и профилактика - Новосибирск: Наука, 2012 - 456 сс.

38. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии - Чита.: Экспресс-издательство. - 2010. - 826 с.

39. Кузник Б.И., Максимова О.Г. Клиническая гематология детского возраста

- Чита.: Вузовская книга. - 2010. - 316 с.

40. Кузник Б.И., Максимова О.Г. Общая гематология. Гематология детского возраста. - М.: Феникс. - 2007. - 573 с.

41. Кузьмина J1.A. Гематология детского возраста. - М.: Медицина. - 1989. -320 с.

42. Купришвили JI.K. Выявление и принципы диспанзеризации групп повышенного риска нарушений гемостаза: Автореф. дисс. канд. мед. наук -СПб.. 1991.

43. Лекарственные препараты в России: справочник. - М.: АстраФармСервис, 2011.- 1728 с.

44. Летаген С.Р. Лечение болезни Виллебранда / Гематология и трансфузиология. - 1996. №5. - с.32.

45. Летаген С. Гемостаз и геморрагические заболевания / Пер. с англ. - М.: Аир-Арт, 2004. - 82 с.

46. Лиссойер Т., Клэйден Г. Детские болезни / пер. с англ. Под ред. H.A. Геппе. -М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. - СС. 441-451.

47. Лыоис С.М. Практическая и лабораторная гематология / С.М. Лыоис, Б. Бэйн, И. Бэйтс; пер. с англ. Под ред. А.Г. Румянцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

- 672 с.

48. Макацария А.Д. Болезнь Виллебранда в практике врача акушера-гинеколога. - М.: Руссо, 2000. - 190с.

49. Максимова О.Г., Кузник Б.И., Маюн Л.Б. Здоровый ребенок: издание 3. -Чита.: Вуз. Книга., 2008. - 260 с.

50. Мамаев А.Н. Коагулопатиируководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 264 с.

51. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. - Спб.: Фолиант, 2000. - 528 с.

52. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых: руководство для врачей - М.:АСТ; СПб.: Сова, 2005. - 798 с.

53. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / СПб.: ФормаТ - 2006. - 208с.

54. Наглядная гематология / Пер. С англ. Под ред. В.И. Ершова. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 116 е.: ил.

55. Новик A.A. концепция исследования качества жизни в медицине / Новик A.A., Ионова Т.И., Кайнд П. - СПб.: Элби, 1999. - 140 с.

56. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов, том 5, Диагностика болезней системы крови. Диагностика болезней почек: — М.: Медицинская литература., 2001. - 512 е.: ил.

57. Павлова М.П. Гематологические болезни у детей. - Минск, 1996. - 440 с.

58. Папаян Л.П. Болезнь Виллебранда: Лекция / яГематология и трансфузиология. - 1996. - №5. - с. 5-8.

59. Папаян Jl.П. Новое в представлении процесса свертывания крови / Трансфузиология. - 2004. - №1. - с. 7-22.

60. Папаян Л.П., Головина О.Г. Имеется ли тромбоцитопатия при болезни Виллебранда? / Наследственные и приобретенные тромбоцитопатии: Сб. науч. Тр. Всерос. НИИ гематологии и трансфузиологии. - Л., 1989. -СС. 36-40.

61. Патрушев Л.И., Коваленко Т.Ф. Возможности современных методов ДНК-диагностики тромбозов и геморрагий / Клиническая лабораторная диагностика. -2001. - №9.-сс. 17-19

62. Петрищев H.H., Папаян Л.П. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: Учеб. пособие. - СПб., 1999. - 117 с.

63. Петрищев H.H. Тромборезистентность сосудов. - Спб., 1994. - 130 с.

64. Плющ О.П., Копылов К.Г. Амбулаторное лечение больных гемофилией и болезнью Виллебранда / Гематология и трансфузиология №3 - 2002. - СС. 3033.

65. Практическая коагулология / Пантелеева М.А., Васильеве.А., Синауридзе E.H., Воробьев А.И., Аталлаханов Ф.Н.; под. ред. Воробьева А.И.. - М.: Практическая медицина. 2012 - 192 сс.

66. Преаналитический этап в гемостазиологии: методическое руководство / Козлов A.A., Берковский А.Л., Сергеева Е.В., Суворов A.B. - М.: Репам, 2011 -49 сс.

67. Проблемы патологии системы гемостаза, сборник трудов, посвященный памяти З.С. Баркагана / под ред. Брюханова В.М., Федорова В.Г. - Барнаул

68. Пшеничная К.И. Врожденные тромбоцитопатии у детей: особенности диагностики, симптоматики и течения: Автореферат. Дисс. Докт. - Спб., 2002.

69. Пшеничная К.И. Диагностика наследственных тромбоцитопатий у детей: Учебно-методическое пособие. - Спб., 2004. - 20 с.

70. Пшеничная К.И., Чистякова В.Ю. К Клинические проявления геморрагического синдрома у детей, перенесших внутричерепные кровоизлияния в периоде новорожденное™ (катамнестические исследования) / Педиатрия/2007/Том 86/№1

71. Пшеничная К.И., Шабалов Н.П. Лечение тромбоцитопатий / Педиатрия — 2005 - №3. - с. 89-94.

72. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». - Москва, Медиа Сфера, 2002 - С.380.

73. Ромашок Ф.П., Алферов В.П. Часто болеющие дети: Метод, пособие для врачей. - СПб. - 2000.

74. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева, Ю.И. Лорие — М.: Медицина. 1979. - 584 е., илл.

75. Саидов P.A. Ювенильные маточные кровотечения и система гемостаза / Акушерство и гинекология / хроника XV международного конгресса по гинекологии и акушерству. - 1998. - №4.

76. Синха А., Цымбал И.Н., Мирюсин A.B., Петров В.Ю., Платуха Т.Г., Соловьев Г.Л. Медико-генетическое консультирование семей и пренатальная

диагностика болезни Виллебранда / Гематология и трансфузиология. - 1996. -№5. - с. 36-39

77. Скалли К., Диос П., Джангранде П., Ли К. Уход за полостью рта у больных гемофилией и другими наследственными коагулопатиями. Пер. С англ. / Лечение гемофилии., № 27, октябрь 2002

78. Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями, М.: ИД Медпрактика-М, 2009, 576 с.

79. Стандарты качества в службе крови / под. ред. Е.Б. Жибурта - М.:НГГЦ Интелфорум, 2005. - 256 с.

80. Суворова A.B. Наследственные тромбоцитопатии у детей и их связь с дисплазиями соединительной ткани: Автореф. дисс. док. мед. наук. — Барнаул, 2000

81. Сухомлина E.II. Диагностика нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. / Сухомлина E.H., Дуткевич И.Г., Магальсагов А.Г. - Спб., 2004. - с. 22-24.

82. Хоффбранд В., Петит Д. Гематология. Атлас-справочник. Пер. С англ. - М.: Практика, 2007. 408 е., 1277.

83. Чернов В.М. Эпидемиология болезни Виллебранда у детей Москвы / Гематология и трансфузиология. - 2000. - т. 45. - №6. - СС.27-30.

84. Чупрова A.B., Белоусова Г.В. Диссеменированное внутрисосудистое свертывание крови у детей - М.: Медицинская книга, 2004 - 160 сс.

85. Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 5-е изд. В двух томах. Т. 2 — Спб: Питер, 2007. - сс. 243-351.

86. Шитикова A.C. Основы диагностики тромбоцитопатических синдромов. / Автореф. дис. док. мед. наук.: Л. - 1984.

87. Шитикова A.C. Значение анамнеза при обследовании больных с нарушениями в системе гемостаза / Терапевтический архив. - 1977. №6. — СС. 44-47.

88. Шитикова A.C. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные. / Под ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. Спб.: ИИЦ BMA, 2008. - 320 с.

89. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз. - Спб: Издательство Спб ГМУ, 2000.-227 с. СС. 122-141

90. Шиффман, Ф. Дж. Потофизиология крови / Пер. С англ. - М.: «Издательство БИНОМ», 2007 — 448 с.

91. Эрман Л.В. Справочник педиатра/Эрман Л.В., Булатова Е.М., Симаходский A.C. - СПб.: «Любавич», 2010. - 168 с.

92. Эрман М.В. Лекции по педиатрии - СПб.: Фолиант, 2001. - 480 с.

93. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. -СПб.: ВмедА, 2005. - 266 с.

94. Янушевская Е.В. Определение фактора Виллебранда с помощью иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител. Применение метода для диагностики болезни Виллебранда / Янушевская Е.В.,

Баркевич Е.А., Хаспекова С.Г. и др. - Гематология и трансфузиология. - 2005. -т. 50. - №2. - СС. 20-25.

95. Abnormally large von Willebrand factor multimers in Ilenoch-Schonlein purpura / Casonato A, Pontara E., Bertomoro A. et al. - Am. J. Hematol. - 1996. -v.51. — pp. 7-11.

96. Acquired von Willebrand Disease / Kumar, MD; Rajiv К. Pruthi M., Nichols W.

- Mayo Clin Proc. 2002;77:181-187.

97. Acquired von Willebrand's Disease Associated with Multiple Myeloma and Lupus-Like Anticoagulant / Perez M., Cabello-Inchausti В., Nixon D.D., Robinson M.J. - Labmedicine, 2004, Vol. 35, № 11 - pp. 674-678.

98. Acquired von Willebrand disease associated with multiple myeloma: characterization of an inhibitor to von Willebrand factor / Mohri PI., Tanabe J., Ohtsuka M. et al.: blood Coagul. Fibrinolysis., 1995; №6-pp. 561-566.

99. Acquired von Willebrand disease due to inhibitor of human myeloma protein specific for Willebrand factor / Mohri II., Noguchi N., Kodama F. et al.: Amer. J. Clin. Pathol., 1987; 87, №5 - pp. 663-668.

100. Acquired von Willebrand Syndrome: A Single Institution Experience / Kumar S., Pruthi R.K., Nichols W.L. - American Journal of Hematology 72:243-247 (2003).

101. Acquired von Willebrand Syndrome: Data from an International Registry / Federici A.B., Rand J.H., Bucciarelli P., Budde U., Van Genderen P.J.J., Mohri PL, Meyer D., Rodeghiero F., Sadler J.E. - Thromb Haemost 2000; №84: pp. 345-349.

102. Acquired von Willebrand Syndrome: Diagnostic Problems and Therapeutic Options / Eikenboom J.C.J., Tjernberg P., Van Marion V., Heering K.J. - American Journal of Hematology, 2007, № 82, pp. 55-58.

103. Acquired von Willebrand syndrome in children with patent ductus arteriosus / Rauch R., Budde U., Koch A., Girisch M., Hofbeck M. - Pleart, 2002;88 - pp.87-88.

104. Acquired von Willebrand syndrome as side effect of valproic acid therapy in children is rare / Eberl W., Budde U., Bentele K., Schneppenheim R. -www.haemostaseologie-online.com on 2011-11-20 | IP: 188.134.32.148.

105. Acquired von Willebrand's syndrome with IgM inhibitor against von Willebrand's factor / Gouault-Heilmann M, Dumont M., Intrator L., Cehinal M. et al.

- Journal of Clinical Pathology, 1979, 32, pp. 1030-1035.

106. Acquired von Willebrand Syndrome: from Pathophysiology to Management / Veyradier A., Jenkins C.S.P., Fressinaud E., Meyer D. - Thromb Haemost 2000; 84: 175-82.

107. Antibody-induced von Willebrand's disease: a newly defined inhibitor syndrome / Handin R.I, Martin V., Moloney W.C. - Blood, 1976, № 48: pp. 393-405.

108. Assay of the von Willebrand factor (VWF) propeptide to identify patients with type 1 von Willebrand disease with decreased VWF survival / Haberichter S.L., Balistreri M., Christopherson P., Morateck P. et al. - Blood, 15 nov. 2006, Vol. 108, № 10.

109. Bergmann II., Rastetter J. Klinical hematologic. Stuttgart, New-York, 1986

110. Bennett J.S., Mousa S. Platelet function inhibitors in the year 2000. / Thromb. Haemost. 2001; 85, №3 - pp. 395-400.

111. Bennett J.S. Platelet-Fibrinogen interactions / Annals of the New YorkAcademy of Sciences. - 2001. - Vol. 936. - pp. 340-354.

112. Cattaneo M., Mannucci P.M. Desmopressin in the treatment of congenital and acquired defects of platelet functions. Desmopressin in bleeding disorders / Nato Associated series. Series A: Life series. - 1992. -V. 242. - pp. 155-160.

113. Clinical Significance of Inhibitors in Acquired von Willebrand Syndrome / H. Mori, S. Motomura, H. Kanamori, M.Matsuzaki et al. - Blood, Vol 91, No 10 (May 15), 1998: pp 3623-3629.

114. Consultative Hemostasis and Thrombosis / 2nd edition / Craig S. K., Barbara A K., Craig M. K. - London.: Saunders. - 2007. - 800 p.

115. Desmopressin: therapeutic limitations in children and adults with inherited coagulation disorders / Nolan B., White B., Smith J. et al. - British Journal of Hematology. - 2000. Vol. 109. - p. 865.

116. Deutsch V.R., Tomer A. Megakaryocyte development and platelet production / British journal of Hematology. - 2006. - Vol. 134. - p. 453.

117. D-Dimer for the Exclusion of Acute Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism / Stein P.D., Hull R.D., Patel K.C., Olson R.E., et. al. - Annals of Internal Medicine, Vol. 140, № 8, pp. 76-89.

118. Evidence that high von Willebrand factor and low AD AMTS-13 levels independently increase the risk of a non-fatal heart attack / Crawley J.T.B., Lane D.T., Woodward M., Rumley A., Lowe G.D.O. - Journal of Thrombosis and Haemostasis №6-pp. 583-588.

119. Effect of sex difference on platelet aggregation using an optical method in healthy subjects / Beyan C, Kaptan K., Ifran A. et al. Clinical & Laboratory Hematology. - 2006. - Vol.28.

120. Federici A.B. Acquired von Willebrand syndrome is it an exteremely rare disorder or do we see only the tip of the iceberg? / Thromb Haemost 2008, №6 - pp. 565-568.

121. Goudermand J., Acquired type II von Willebrand's disease: demonstration of a complexed inhibitor of the von Willebrand factor-platelet interaction and response to treatment. / Brit. J. Haematol. 1988; 68 №2 - pp. 227-233.

122. Hemostasis and thrombosis: basics principles and clinical practice. 4-th edition / Colman R.W., Hirish J., Marder V.J. - Philadelphia, Baltimore, NY et al.: Lippincott Williams and Wilkins; 2006. 1827 p.

123. Heemskerk J.W.M., Bevers E.M., Lindhout T. Platelet activation and blood coagulation / Thromb Hemost. - 2002. - Vol. 88 - pp. 185-197.

124. Influence of ABO blood groups on primary hemostasis / Moeller A., Weippert-Kretschmer M., Prinz PI. et. AI. - Transfusion. - 2001. - Vol. 4L- pp.55-57.

125. Joist J.H., Georg J.N. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 4-th ed. / Philadelphia, Baltimore, New York - 2001. 1973 p.

126. Mill A.W. Acquired von Willebrand Syndrome in Childhood and Adolescence / JCD,№67 2009.-63-71.

127. Mohri PI. Acquired von Willebrand Syndrome:Features and Management / American Journal of Hematology, 2006, № 81 - pp.616-623.

128. Mohri H. Acquired von Willebrand disease and storage pool disease in chronic myelocytic leukemia / Amer. J. hematol. - 1986; 22, №4 - pp. 391-401.

129. Nikiforova M., Retzinger G. Acquired von Willebrand Disease / LabLines An Educational Bulletin september/october, 2003, volume 9, issue 5 - pp. 48-65.

130. Pauls J.M. Analytical Rewiew Multiple Differentiation in Megakaryocytes ana Platelets / Blood. - 1991. - Vol. 29. - №3. pp. 407-416.

131. Platelets in the paediatric population: the influence of age and the limitations of automation / Felle P., McMahon C., Rooney C. et al. Clinical and Laboratory Plematology. - 2005. - Vol. 27. - pp. 247-259.

132. Qualitative platelet disorders / Cattaneo M., O'Shaughnessy D., Markis M., Lillcarp D. et al. - Practical hemostasis and thrombosis.; NY.: Blackwell Publishing Ltd.; 2005. 83-90.

133. Rao A.K. Acquired disorders of platelet function. In: Mendelson A.D. (ed.) Platelets. Second edition. / Amsterdam, Boston, Pleidelberg et al.: Elsevier Inc. Academic Press; 2007. Ch. 58. PP. 1051-1076.

134. Rao G.II.R. Platelet physiology and pharmacology: an overview. In: Rao G.H.R. (ed.) Handbook of platelet physiology and pharmacology. Boston, Dortrecht, London: Kluwer Academic Publishers; 1999.

135. Rajiv K. Pruthi A Practical Approach to Genetic Testing for von Willebrand Disease / Mayo Clin Proc. 2006;81, №5 - pp.679-691.

136. Simone J.V. Acquired von Willebrand's syndrome in systemic lupus erythematosus. / Simone J.V., Cornet J.A., Abilgoard C.F. - Blood 1968; 31: 806-12

137. Stuart H. O. Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood: Expert Consult: 7th edition / Stuart II. O., David G. N., David G. et al. - London.: Saunders. -2008.- 1872 p.

138. van Genderen P.J., Michiels J.J. Acquired von Willebrand disease / Baillieres Clin Haematol. - 1998 Jun; 11, №2 - pp. 319-30.

139. Varda R.D., Aaron T. Megakaryocyte development and platelet production / British Journal of Hematology. - 2006. - Vol. 134. - pp. 453-466.

140. Von Willebrand factor propeptide as a marker of disease activity in systemic sclerosis (scleroderma) / Scheja A., Äkesson A., Geborek P., Wildt M. -http://arthritis-research.eom/content/3/3/178.

141. Von Willebrand disease: basic and clinical aspects / Federici A.B. et al. -Chichester.: Wiley-Blackwell, 2011. - 254 p.

142. von Tefferi A, Nichols WL. Acquired von Willebrand disease: concise review of occurrence, diagnosis, pathogenesis, and treatment. Am J Med 1997; №103 — pp. 536-40.

143. Vinder MR, Richard RE, Rinder PIM. Acquired von Willebrand's disease: a concise review. Am J Hematol 1997; №54 - pp. 139-45.

144. van Genderen PJ, Michiels JJ. Acquired von Willebrand's disease. Baillieres Clin Haematol 1998; №11 - pp. 319-30 ^

///O