Применение широкополосного импульсного света и противовоспалительных доз антибиотикотерапии у больных акне тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Назаренко Алина Руслановна

• Назаренко Алина Руслановна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Назаренко Алина Руслановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и факторы риска акне

1.2 Экспозом факторы и коморбидная патология при акне

1.3 Микробиом при акне

1.3.1 Микробиом кожи и сально-волосяных желез

1.3.2 Акне и нарушение микробиома кишечника

1.4 Современный взгляд на патогенез акне

1.4.1 Роль факторов врожденного иммунитета в развитие акне

1.4.2 Акне и воспаление

1.4.3 Участие матриксных металлопротеиназ в воспалении при акне

1.5 Оценка степени тяжести акне

1.5.1 Оценка психоэмоционального статуса и качества жизни пациентов с акне

1.6 Терапия больных акне

1.6.1 Лекарственная терапия

1.6.2 Системная терапия акне

1.6.3 Антибиотикорезистентность и дополнительные клинические эффекты тетрациклинов

1.7 Фототерапия в лечении больных акне

1.7.1 Лазерная терапия пациентов с акне и постакне

1.7.2 ГРЬ-терапия: механизмы действия и показания к применению

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Первый этап исследования

2.1.1 Критерии включения и невключения в исследование

2.1.2 Дизайн исследования на 1 этапе

2.1.3 Клинико-анамнестические сведения о пациентах 1 этапа

2.1.4 Рандомизация пациентов в группы исследования на 1 этапе

2.1.5 Методика определения микроорганизмов по химическим маркерам с применением метода хромато-масс-спектрометрии

2.1.6 Определение уровня матриксных металлопротеиназ-1,2,3, 9 в сыворотке

крови

2.2. Второй этап исследования

2.2.1 Критерии включения и не включения в исследование

2.2.2 Клинико-анамнестические сведения о пациентах

2.2.3 Рандомизация пациентов в группы исследования

2.2.4 Сравнительные данные клинических характеристик пациентов по группам

2.2.5 Методы терапии

2.3 Клинические методы исследования, использованные в работе на 2 этапе

2.3.1 Дерматологический индекс шкалы симптомов

2.3.2 Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ)

2.3.3 Глобальная шкала тяжести акне

2.4 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРВОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты исследования содержания матриксных металлопротеиназ у пациентов с акне

3.2 Результаты исследования состава микробиоты кожи у пациентов с акне

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ВТОРОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Анализ содержания ММП у пациентов с акне под влиянием комбинированного метода

4.2 Анализ состава микробиоты кожи под влиянием комбинированного метода

4.3 Анализ динамики клинической симптоматики в соответствии с индексом ДИШС

4.4 Анализ динамики индекса качества жизни

4.5 Глобальная оценка эффективности разработанного метода

4.6 Результаты отдаленных наблюдений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМАТИКИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение широкополосного импульсного света и противовоспалительных доз антибиотикотерапии у больных акне»

Актуальность темы исследования

Результаты эпидемиалогических исследований свидетельствуют о том, что по своей масштабности акне может рассматриваться как одна из самых распространенных нозоологий многофакториальной природы, затрагивающая людей всех возрастов, образа жизни и рода деятельности. Безусловно, пик заболеваемости приходится на пубертатный период. Себорея и комедоны (как открытые, так и закрытые) являются первыми проявлением дерматоза [21]. У большинства пациентов акне разрешается до 18-20 лет, тем не менее у части пациентов акне приобретает рецидивирующий характер [18, 27], поэтому отдельно выделяют такую форму, как акне взрослых (Acne tarda).

Значимость акне обусловлена ее клиническими проявлениями -возникновение элементов, таких как комедоны, папулы, пустулы, узлы и рубцы преимущественно на лице, которые влияют не только на здоровье пациента, но и на его психоэмоциональное состояние и социальную адаптацию [2]. Наличие как воспалительных элечементов, так и формирование вторичных элементов в виде рубцов у большинства пациентов приводит к психоэмоциональному дистрессу и снижает качество жизни [23]. В литературе встречается упоминание акне как заболевания, которое может негативно сказываться на социальную составляющую пациентов, так в ряде исследований было продемонстрировано, что данная патология вызывает депрессивные и тревожные состояния, вплоть до суицидальных мыслей [21, 79]. По влиянию на качество жизни пациентов с акне и рядом хронических заболеваний (например, бронхиальная астма, эпилепсия) угревая болезнь показывает более низкие показатели, втом числе на социальные и психоэмоциональные аспекты жизни больных [80].

При первичных элементах акне воспалительный компонент является ведущим и предшествует формированию фолликулярноого гиперкератоза, а роль C.acnes в большей степени рассматривается инициирующей принимают активное участие в формировании микрокомедонов, в результате чего происходит

активация врожденного и адаптивного иммунитета и вокруг сальной железы формируются воспалительные элементы [1, 120].

В настоящее время установлено, что одна из ключевых ролей в воспалении при акне принадлежит матриксным металлопротеиназам (ММП). ММП участвуют в разрушении межклеточного матрикса, усиливают повреждение сально-волосяного фолликула и способствуют таким образом распространению воспалительного процесса [44]. ММП активируют антимикробные белки-продефензимы, усиливают миграцию макрофагов и лимфоцитов, проницаемость сосудов, а также регулируют активность воспалительных медиаторов-цитокинов и хемокинов. И наконец, ММП участвуют в стадии ремоделирования, потому что именно они растворяют грануляционную ткань и, как следствие, препятствуют формированию патологических рубцов [142]. Среди ММП наибольшей регуляторной активностью в отношении процессов воспаления и коллагенообразования обладают ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, ММП-13 [84]. Таким образом, современные данные о патогенезе акне свидетельствуют о воспалительной природе данного дерматоза.

На протяжении длительного времени базовыми препаратами для лечения акне средней и тяжелой степени тяжести у большинства пациентов оставались антибиотики системного и наружного применения. Они оказывают бактериостатическое действие в отношении С. acne за счет ингибирования синтеза бактериальных белков. Однако в последние годы многочисленными исследования была показана роль С. acne в формировании и поддержании воспаления, в связи с чем антибиотики ушли на второй план в лечении акне, а противовоспалительные препараты стали рассматриваться как препараты выбора [179]. В тоже время в ряде зарубежных клинических рекомендациях по терапии акне и розацеа включены противовоспалительные дозы системных антибиотиков тетрациклинового ряда, обладающих прежде всего противовоспалительным эффектом [86]. Механизм противовоспалительного действия данной группы антибиотиков заключается в уменьшении концентрации свободных жирных

кислот в кожном сале, ингибировании хемотаксиса нейтрофилов и ингибировании провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ [122].

Магистральным направлением в современной дерматологии является разработка методов терапии акне, включающих комбинацию, как фармакологических средств, так и физических факторов. Такой подход повышает эффективность лечения и снижает частоту побочных эффектов [50, 91].

Использование лазерных технологий позволяет получить эффективный патогенетически обоснованный способ лечения акне. За последние десятилетия лазеры рассматриваются методами выбора в лечении широкого спектра кожных заболеваний, в том числе и акне [38, 123]. При акне реализация эффекта осуществляется преимущественно за счет взаимодействия синего света c длинной волны 405 нм с порфиринами, производимыми С. acnes и красного света с длинной волны 650 нм, оказывающего выраженный противовоспалительный эффект. В тоже время в клинической практике все чаще используются широкополосные источники света, которые обладают более широким спектром фотобиологических эффектов и характеризуются высокой безопасностью и отсутствием побочных эффектов. C точки зрения повышения эффективности, включение импульсного высокоинтенсивного широкополосного света (IPL) в комплекс терапии акне является обоснованным.

Степень разработанности темы исследования

Проблема эффективной терапии акне является актуальной и требует дальнейшего изучения. Современные тенденции, в том числе реализация парадигмы «5-P медицины» (Предиктивная, Превентивная, Персонализированная, Пациентоориентированная, Прецизионная) подразумевает выбор индивидуального подхода в лечении и профилактике, ориентируясь, прежде всего, на качество жизни больных. При этом важным аспектом является понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания. Несмотря на то, что металлопротеиназы являются известной группой ферментов, их биологические функции, механизм действия и клинико-прогностическое

значение при акне практически не изучены. До настоящего времени не исследована роль ММП при различных клинических формах акне, а также влияние методов терапии на активность ряда металлопротеиназ, участвующих в патогенезе акне. Дальнейшее изучение звеньев патогенеза акне позволит установить особенности течения протеолитических процессов при различных патогенетических вариантах воспаления, и послужит важным этапом, как с научной, так и практической точки зрения.

В последнее десятилетие активно обсуждается концепция субантимикробного действия (САД) тетрациклинов при терапии акне. Ответ на вопрос, почему тетрациклины являются базисными антибиотиками при лечении акне кроется в воздействии на патофизиологические механизмы развития данного дерматоза. Считается, что субантимикробная доза, например, доксициклина составляет 20 мг дважды в день в течение 3 месяцев, а антимикробная доза - 100 мг два раза в день в течение 14 дней [72]. Препараты в минимальных дозах не оказывают побочного действия, но обладают мощной противовоспалительной активностью. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование показало, что САД доксициклина снижает содержание биомаркеров системного воспаления, в том числе тканево-деструктивной протеиназы - металлопротеиназы-9, провоспалительного цитокина интерлейкина-6 и острофазового С-реактивного белка у пациентов со средне-тяжелыми акне [155]. Известно, что металлопротеиназы, в том числе MMП-8, MMП-13 и ММП-9 способны вызывать распад коллагена как в тканях, так и в базальной мембране и играют важную роль в репаративных процессах. В исследовании Gu Y. и соавт. было показано снижение данных металлопротеиназ после назначения САД тетрациклина [93]. Данные литературы свидетельствуют о высокой эффективности применения доксициклина в дозировке 40 мг в день в лечении акне средней степени тяжести. Проспективное рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование (РИК) было проведено у 100 пациентов с акне на лице (средняя степень тяжести). Пациенты были разделены на 2 группы: пациенты первой группы получали 40 мг доксициклина, пациенты второй группы - 100 мг.

Кратность приема препарата -2 раза в день. Терапия доксициклином значительно снизило количество воспалительных элементов вне зависимости от дозы препарата [167].

Имеются данные о том, что тетрациклины в низкой дозе эффективны в снижении заболеваемости острым инфарктом миокарда в отличие от других антибиотиков, потому что только тетрациклины показывают уникальные неантимикробные механизмы воздействия, особенно ингибирование металлопротеиназ, а также способность подавлять воспалительные медиаторы, в том числе цитокины, простагландины, оксид азота и активные формы кислорода [88].

Миноциклин, обладающий противовоспалительным действие - один из таких препаратов. Миноциклин считается наиболее мощным ингибитором ММП, который относится к классу тетрациклиновых антибиотиков и подавляет активность ММП in vivo при менее высоких концентрациях препарата в крови по сравнению с теми, которые требуются для его антимикробного действия. В результате высокой биодоступности миноциклина возможно использование более низких доз, что минимизирует риск развития нарушений колониальной резистентности [73]. Препарат обладает высоким уровнем липофильности, быстро проникает через липидный слой и интенсивно акумулируется в сальных железах, что обосновывает его применение в противовоспалительных дозах при акне.

По данным исследования, проведенного H. Torok, в которое вошли 233 пациента с различной степенью тяжести акне, получавшие миноциклин (по 1,2,3 мг/кг миноциклина) или плацебо ежедневно в течение 12 недель. Число воспалительных элементов у пациентов в исследовании уменьшилось на 46,656,8%, вне зависимости от дозировки препарата [168]. Несмотря на это, работы по применению низких доз миноциклина носят единичный характер и данный вопрос требует дальнейшего исследования, в том числе с точки зрения возможности комбинирования с фототехнологиями.

Среди аппаратных методов лечения основные исследования касаются лазерных технологий, однако побочные эффекты, длительный реабилитационный

период, невозможность комбинированного применения с лекарственной терапией (системные или топические ретиноиды), преимущественная эффективность в отношении уже сформировавшихся симптомов постакне, ограничивают их использование в широкой практике у пациентов с воспалительными элементами акне [31, 54, 61]. Применение широкополосного импульсного света, способного избирательно воздействовать на ткани, оказаывая противовоспалительное и регенеративное воздействие, позитивно влиять на сосудистый и пигментый компоненты, обосновано и преспективно [163, 141]. Таким образом, IPL-терапия имеет все основания для включения в комплекс лечения пациентов с папуло-пустулезной формой акне средней и тяжелой степенью тяжести, в том числе, в сочетании субантимикробными дозировками миноциклина.

Цель исследования

Разработать и научно обосновать комбинированный метод терапии больных папуло-пустулезной формой акне средне-тяжелой степени тяжести с применением противовоспалительных доз перорального антибиотика миноциклина и широкополосного импульсного света с учетом содержания матриксных металлопротеиназ (ММП 1,2,3,9) в сыворотке крови, состава микробиоты кожи и клинической симптоматики.

Задачи исследования

1. Провести анализ содержания матриксных металлопротеиназ (ММП 1,2,3,9) в сыворотке крови и исследовать качественный состав микробиоты кожи в зависимости от клинической формы акне и степени тяжести дерматоза.

2. Изучить качественный состав микробиоты кожи после применения разработанного комбинированного метода, включающего противовоспалительные дозы миноциклина и широкополосный импульсный свет в зависимости от исходного состояния микробиоты кожи.

3. Оценить эффективность разработанного комбинированного метода на основании изучения влияния на содержание ряда матриксных металлопротеиназ (ММП 1,2,3,9) в сыворотке крови.

4. Провести сравнительный анализ терапевтической эффективности разработанного комбинированного метода на основе данных индекса дерматологического статуса и глобальной шкалы степени тяжести акне.

5. Проанализировать влияние разработанного комбинированного метода на качество жизни больных папуло-пустулезной формой акне средне-тяжелой степени тяжести по данным динамики дерматологического индекса качества жизни.

Научная новизна

В исследовании впервые проведен анализ содержания ряда матриксных металлопротеиназ и степени тяжести акне, а также рисков формирования рубцов постакне. Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести акне и ММП-1 г = 0,968 (p<0,001), ММП-2 г = 0,761 (p<0,001), ММП-3 г = 0,828 (p<0,001), ММП-9 г = 0,915 (p<0,001). Результатами исследования доказана корреляционная связь между ММП-3 (р=0,0175) и ММП-9 (р=0,0015) с повышенным риском формирования рубцов. В тоже время количество ММП-1 не коррелирует с рисками исхода акне в рубцы (р=0,2485), по ММР-2 достоверных данных также не наблюдается (р=0,0635). Впервые в работе показана связь тяжелых форм акне и риска формирования рубцов постакне с гиперколонизацией Staphylococcus aureus (р=0,0134) и грибов рода Malassezia (р=0,0192).

В работе впервые научно обоснована целесообразность применения комплексного метода терапии, включающего фототерапию импульсным широкополосным светом и противовоспалительных доз миноциклина у пациентов с папуло-пустулезной формой акне средне-тяжелой степени тяжести. В работе вперые продемонстрирован и объективно доказа высокий терапевтический эффект разработанного метода комплексной терапии акне, базирующийся на

выраженном противовоспалительном действии, что подтверждается динамикой содержания матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови. Комбинированный метод положительно влияет на качественный состав микробиоты кожи у пациентов с исходно измененными показателями качественного состава микробиоты и не вызывает изменений у пациентов с исходно не измененными показателями.

Высокая эффективность комбинированной терапии подтверждается динамикой снижения индекса ДИКЖ в подгруппах 1Б и 2Б (92,5% и 92,8%), в то время как в 1А и 2А подгруппа снижение составило 68,1% и 82,5% шответсвенно.

Отдаленные результаты наблюдений подтвердили профилактическую эффективность разработанного комбинированного метода: у 100% пациентов в подгруппах 1Б и 2Б через 12 месяцев наблюдалось сохранение эффекта, в то время как после терапии низкими дозами препарата миноциклин и наружным препаратом из группы ретиноидов эффект сохранялся у 60% и 75% пациентов в подгруппах 1А и 2А соответсвенно.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений о роли матриксных металлопротеиназ в патогенезе акне, в частности в выраженности воспалительного компонента и симптомов постакне (рубцы). Полученные данные могут использоваться для определения предикторов тяжести течения акне и рисков формирования симптомокомплекса постакне. Результатами исследования показана роль Staphylococcus aureus и грибов рода Malassezia в воспалительной фазе акне и развитии симптомов постакне.

Дифференцированный подход к назначению противовоспалительных доз миноциклина, импульсного широкополосного света и их комбинации позволяет повысить эффективность, в том числе, в долгосрочном периоде наблюдения и улучшить качество жизни пациентов с акне.

Практическая значимость работы заключается в новом подходе к лечению больных акне, который включает противовоспалительные дозы миноциклина и

импульсный широкополосной свет. Представленная технология лечения характеризуется высокой эффективностью (более 92%), за счет сочетания воздействия на основные звенья патогенеза акне и профилактической направленностью (100% пациентов с сохраненных эффектом через 1 год).

Разработанная клиническая технология будет востребована дерматовенерологами, физиотерапевтами и косметологами. Возможность такого широкого применения сопряжена с минимальными рисками развития неблагоприятных явлений. Представленные методы лечения являются неинвазивными, хорошо переносятся пациентами и могут быть рекомендованы для широкого применения в клинической практике.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование было открытым, рандомизированным, проспективным, сравнительным и контролируемым. В период с 2018 по 2021 гг. в исследовании были включены 100 пациентов с папуло-пустулезной формой акне, средне-тяжелой степенью тяжести.

На 1 этапе проводилось исследование качественного состава микробиоты кожи методом ГХМС с анализом в режиме мультиионной масс-фрагментографии, что позволило выявить корреляцию степени тяжести акне и качественного состава микробиоты. Также было проведено определение уровня матриксных металлопротеиназ-1,2,3, 9 в сыворотке крови и выявлена корреляция ряда ММП со степенью тяжести и рисками развития рубцов постакне.

С целью изучения эффективности и безопасности разработанного метода пациенты были разделены на 4 подгруппы. Оценка эффективности проводилась с учетом клинических шкал и индексов (ДИШС, ДИКЖ, GSS) и специальных методов (ГХМС с анализом в режиме мультиионной масс-фрагментографии, исследование уровня матриксных металлопротеиназ-1,2,3, 9 в сыворотке крови), что позволило с достаточной степенью объективности оценить клиническую и профилактичускую эффективность разработанного комбинированного метода у пациентов с акне.

Протокол проведения научного исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ ДПО «ЦГМА» выписка от 05 февраля 2019 протокол № 1-Л/19.

Положения, выносимые на защиту

1. Различий в распределении степени тяжести акне у мужчин и женщин не отмечается (р=0,822). У пациентов с более тяжелыми формами акне наблюдается более высокое содержание матриксных металлопротеиназ: выявлена прямая зависимость между количеством воспалительных элементов акне и ММП-1, ММП-2, ММП-3 и ММП-9 (р=0,013). Прямая сильная корреляция с формированием рубцов постакне наблюдается в отношении содержания ММП-9 (р=0,005) и ММП-3 (р=0,018). У пациентов с большим числом воспалительных элементов акне отмечается корреляция с гиперколонизацией Staphylococcus aureus и грибов рода Malassezia, что может вносить вклад в патогенез данного заболевания и должно учитываться при выборе метода терапии.

2. Применение комбинированного метода лечения, включающего широкополосной импульсный свет и противовоспалительные дозы миноциклина у пациентов с папуло-пустулезной формой акне средне-тяжелой степени тяжести, обладает патогенетической направленностью, что подтверждается динамикой снижения уровней ММП-1,2,3,9, нормализацией состава микробиоты кожи при наличии исходных нарушений.

3. Разработанный комбинированный метод с применением широкополосного импульсного света и противовоспалительных доз миноциклина способствует более высокой клинической эффективности и пролонгированному терапевтическому эффекту, о чем свидетельствуют результаты ближайших и отдаленных наблюдений, и сопровождается более выраженным повышением качества жизни пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности диссертационного исследования, основанная на отображенных результатах апробированного научно - методического подхода, подвергается аналитическим методам обработки полученных результатов, точным расчетом, статистическому анализу и интерпретации полученных результатов.

Результаты диссертационной работы используются в качестве учебного материала на кафедре физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики, кафедре дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, а также в практической деятельности Отдела оказания специализированной медицинской помощи государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы» и в отделении косметологии АО «Институт пластической хирургии и косметологии».

Апробация диссертации была проведена 25 января 2024 г (протокол № 1/2) на совместном заседании кафедры физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «ЦГМА», кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» и научного отдела государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы».

Личный вклад автора

В рамках работы автором самостоятельно был проведен анализ научной литературы, написан обзор литературы, сформулирована цель и задачи исследования. В соответствии с поставленной целью были определены критерии включения и невключения в исследование для объективизации полученных результатов. Автор самостоятельно проводил набор пациентов и рандомизацию в группы. Автор самостоятельно применял все методы лечения, проводил оценку

клинических шкал и индексов. Полученный цифровой материал был статистически обработан и систематизирован, результаты исследования представлены в виде таблиц и диаграмм. Автором самостоятельно были подготовлены, доложены и опубликованы основные результаты исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в образовательный процесс и клиническую практику.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликованы 6 печатных работ в рецензируемых научных изданиях, включенных в перечень ВАК при Минобрнауки России с учетом их категорирования.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 138 страницах печатного текста. Включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы, результаты собственных исследований, клинические примеры, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, иллюстрирована 21 таблицами, 35 рисунками. Список литературы включает 183 источника (34 отечественных и 149 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Значимость акне, как мультифакториального заболевания, обусловлена ее клиническими проявлениями - возникновение элементов, таких как комедоны, папулы, пустулы, узлы и рубцы, проявляющиеся на различных частях тела влияют не только на здоровье пациента, но и на его психоэмоциональное состояние и социальную адаптацию [1]. Микробиологические, гормональные, эндокринные, наследственные, ряд заболеваний, ассоциированных с ЦНС, ЖКТ могут располагать к возникновению акне [9, 26, 34, 183].

Следует отметить, собственно, что существуют всевозможные различные корреляции в распространенности и течении угревой болезни в зависимости от географического месторасположения. В России данный показатель составляет 514%, в Китае и Бельгии 90% молодых людей был поставлен диагноз «акне», 50% - в Великобритании. В Стране восходящего солнца и Корее по сопоставлению с европейскими государствами отмечается наименьшая частота заболеваемости (приблизительно 1:3), и заболевание протекает в более легкой форме. Представителей негроидной расы, 25% латиноамериканцев и у 10% людей из азиатских государств наблюдаются узловато-кистозные формы акне [87]. Себорея и микромедоны, появляющиеся в результате андроген-опосредованной гиперстимуляции сальных желез - старт заболевания. Чаще всего течение заболевания связано с образованием воспалительных элементов. (открытые и закрытые комедоны).

Половые распределения в угревой болезни приблизительно равны, впрочем, у мужчин угревая болезнь имеет возможность протекать с превалированием тяжелых форм и демонстрировать большую длительность. В отдельных случаях, так называемое, Acne tarda (акне взрослых) диагностируется у пациентов старше 25 лет. Формирование рубцов значимо влияет на психоэмоциональный фон таких пациентов. Акне по-прежнему остается заболеванием, которое привлекает

внимание многих исследователей, однако остается много противоречий, вызывающих повышенный интерес к проблеме [18, 24, 26].

1.1 Этиология и факторы риска акне

Большой вклад в развитие акне вносит генетическая предрасположенность. Размер сальных желез, во многом предопределенный наследственностью, является предиктором более тяжелой степени выраженности заболевания [11, 55]. Тяжелая форма акне (кареотип XYY), особенно в случае кистозной формы, ассоциирована с полиморфизмом дупликаций генов GGN и CAG (рецептора андрогенов Хq11q12, Xq12-13) [10, 140, 180, 181]. В свою очередь, в

литературе встречается понятие «гены кожи» - ГЬ-4, ГЬ-6, ГЬ-13, TNFa, многочисленные изменения в данных генах, могут свидетельствовать о предрасположенности к заболеваниям кожи.

Сегодня в сообществе дерматовенерологов сформировалось устойчивое мнение, которое связывает акне с генами (олигонуклеотидными полиморфизмами), отвечающими за продукцию (Т№а) и интерлейкинов 1 и 6 (ГЬ-1, ГЬ-6). Синтез фактора некроза опухоли ассоциирован с продукцией интерлейкинов, которые способствуют привлечению в очаг воспаления клетки иммунной системы, в том числе лейкоциты. Данные литературы демонстрируют, что продукция интерлекина-6, ассоциирована с развитием острофазного ответа, выраженного в появлении таких белков, как например С-реактивный белок [24, 117,173].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Назаренко Алина Руслановна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Самцов, А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография / А.В. Самцов. - М.: ООО "ЮТКОМ", 2009. - 287 с.

2. Адаскевич, В.П. Акне вульгарные и розовые: [ил. рук.] / В.П. Адаскевич. - М.: Мед. кн.; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2005. - 159 с.

3. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии / В.П. Адаскевич. - 2-е изд. - М.: Изд-во Панфилова: БИНОМ, 2014. - 341 с.

4. Адаскевич, В.П. Периоральный дерматит: клиническая картина, диагностика, лечение / В.П. Адаскевич // Дерматология. - 2008. - № 1. - С. 17-20.

5. Акне вульгарные и розовые / Под ред. В.П. Адаскевича. - Новгород: НГМА. 2003. - 159 с.

6. Акне и розацеа / Под ред. Л.С. Кругловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 207 с.

7. Акне и розацеа: [монография] / Н.Н. Потекаев [и др.]; под ред. Н.Н. Потекаева. - М.: Бином, 2007. - 213 с.

8. Анисимова, М.Ю. Акне (acne vulgaris) с позиции доказательной медицины / М.Ю. Анисимова // Вестник репродуктивного здоровья. - 2010. - № 12. - С. 14-23.

9. Волкова, Н.В. Психосоматические аспекты акне / Н.В. Волкова, Л.К. Глазкова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 4. -С. 51-54.

10. Вулф, К. Дерматология по Томасу Фицпатрику: атлас-справочник / К. Вулф, Р. Джонсон, Д. Сюрмонд; пер. с англ. Е. А. Окишевой, А. В. Снеговской, Е. Р. Тимофеевой; ред. пер. Е. Р. Тимофеева. - 2-е рус. изд. - М.: Практика, 2007. -1248 с.

11. Дашкова, Н.А. Акне: природа возникновения и развития, вопросы систематизации и современные ориентиры в выборе терапии / Н.А. Дашкова, М.Ф. Логачев // Дерматология. - 2006. - № 4. - С. 8-13.

12. Джораева, С.К. Состав и функции микробиоценозов различных биотопов макроорганизма и клиническая значимость их нарушений / С.К. Джораева, В.В. Гоначаренко, Е.В. Щеголева // Дерматология и венерология. -2015. - № 2. - С. 5-19.

13. Жукова, О.В. Акне: современные тенденции ведения пациентов / О.В. Жукова, Л.С. Круглова // Клиническая дерматология и венерология. - 2016. - № 5.

- С. 36-43.

14. Иванов, О.Л. Психиатрия и психофармакотерапия / О.Л. Иванов, А.Н. Львов // Журнал для психиатров и врачей общей практики. - 2004. - Т. 6, № 6. -С. 266-267.

15. Кабаева, Т.Н. Изучение чувствительности штаммов Staphylococcus spp., выделенных от пациентов с акне, к антибиотикам / Т.Н. Кабаева, В.Г. Арзуманян, Е.В. Зайцева [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология.

- 2004. - № 4.- С. 70-73.

16. Кайбышева, В.О. Микробиом человека: возрастные изменения и функции / В.О. Кайбышева, М.Е. Жарова, К.Ю. Филимендикова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2020. - Т. 9, № 2. - С. 42-55.

17. Колчева, П.А. Физиотерапевтические методы в терапии акне и постакне / П.А. Колчева, Л.С. Круглова, О.В. Жукова // Физиотерапевт. - 2015. -№ 3. - С. 31-38.

18. Круглова Л.С. Психические расстройства, социальная дезадаптация и качество жизни пациентов с акне и симптомами постакне / Л.С. Круглова. М.А. Самушия. А.М. Талыбова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.

- 2018. - Т. 118. №12. - С.4-10.

19. Круглова, Л.С. Акне и сиптомокомплекс постакне: клиническая картина и методы терапии / Л.С. Круглова, А.М. Талыбова, М.М. Глузмина // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2018. - № 1. - С. 21-26.

20. Круглова, Л.С. Актуальные вопросы терапии больных акне / Л.С. Круглова, Н.В. Грязева, Э.М. Гешева // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2019. - № 1. - С.112-116.

21. Круглова, Л.С. Современные аспекты патогенеза и терапии акне / Л.С. Круглова // Les nouvelles esthetiques. - 2021. - № 4. - С. 11-16.

22. Круглова, Л.С. Состав микробиоты кожи у детей и его влияние на патогенез акне / Л.С. Круглова, Н.В. Грязева, А.В. Тамразова // Вопросы современной педиатрии. - 2021. - Т. 20, № 5. - С. 430-435.

23. Круглова, Л.С. Терапия и профилактика поствоспалительной пигментации акне у взрослых / Л.С. Круглова, Н.В. Грязева, В.В. Бондаренко // Медицинский алфавит. - 2021. - № 9. - С. 72-78.

24. Круглова Л. С. Эффективность и безопасность применения изотретиноина Lidose® / Л.С. Круглова, Н.В. Грязева, А.В. Тамразова // Медицинский алфавит. 2023 (24): 36-40.

25. Масюкова, С.А. Лечение акне низкими дозами изотретиноина / С.А. Масюкова, В.В. Мордовцева, Н.Н. Кахишвили [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - Т. 11, № 6. - С. 7-12.

26. Перламутров, Ю.Н. Современные аспекты патогенетических механизмов и тактики лечения пациентов с акне / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская // Пластическая хирургия и косметология. - 2010. - № 1. - C. 81.

27. Потекаев, Н.Н. Лазер в дерматологии и косметологии: [монография] / Н.Н. Потекаев, Л.С. Круглова. - (3-е издание дополненное) 978-5-906099-91-4, М.: 2018. - 280 с.

28. Рахманова, С.Н. Структура и иерархия таксономических групп микробиоты кожи больных УБ в Приморском крае / С.Н. Рахманова, В.А. Шаркова, А.Д. Юцковский // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 34-36.

29. Самгин, М.А. Новые возможности в терапии розацеа и заболеваний сальных желез / М.А. Самгин, А.Н. Львов, Н.С. Потекаев [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 3. - С. 60-65.

30. Талыбова, А.М. Классификация рубцовых поражений и критерии эффективности терапии / А.М. Талыбова, Л.С. Круглова, А.Г. Стенько [и др.] // Медицина труда и промышленная экология. - 2017. - № 8. - С. 22-26.

31. Стенько А.Г. Консервативное лечение формирующихся рубцов: обзор современных технологий / А.Г. Стенько, Л.С. Круглова, А.А. Шматова, С.Г. Течиева // Вестник эстетической медицины. 2014. Т. 13. № 2. С. 42-50.

32. Харитонова, Л.А. Микробиота человека: как новая научная парадигма меняет медицинскую практику / Л.А. Харитонова, К.И. Григорьев, С.Н. Борзакова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т. 161, № 1. - С. 55-63.

33. Юдина, Ю.В. Микробиота кишечника как отдельная система организма / Ю.В. Юдина, А.А. Корсунский, А.И. Аминова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2019. - № 8 (4-5). - С. 36-43.

34. Юцковская, Я.А. Эстетические аспекты комбинированной гормональной терапии с антиандрогенными прогестагенами в различные периоды жизни женщин / Я.А. Юцковская, С.В. Юренева // Пластическая хирургия и косметология. - 2011. - № 3. - С. 385-576.

35. Akamatsu, H. Increased hydrogen peroxide generation by neutrophils from patients with acne inflammation / H. Akamatsu, T. Horio, K. Hattori // Int. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 42(5). - P. 366-339.

36. Al Robaee, A.A. Assessment of general health and quality of life in patients with acne using a validated generic questionnaire / A.A. Al Robaee // Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. - 2009. - Vol. 18(4). - P. 157-164.

37. Alster, T.S. Manual of cutaneous laser techniques / T.S. Alster. -Philadelphia: Lippincott, Williams Wilkins, 2000.

38. Alster, T.S. Review of cutaneous lasers and their applications / T.S. Alster, M.S. Bettencourt // South. Med. J. - 1998. - Vol. 91. - P. 806-814.

39. Armstrong, P.W. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial / P.W. Armstrong, L. Roessig, M.J. Patel [et al.] // JACC Heart Fail. - 2018. - Vol. 6(2). - P. 96-104.

40. Arora, M.K. Role of hormones in acne vulgaris / M.K. Arora, A. Yadav, V. Saini // Clinical Biochemistry. - 2011. - Vol. 44. - P. 1035-1040.

41. Ashkenazi, H. Eradication of Propionibacterium acnes by its endogenic porphyrins after illumination with high intensity blue light / H. Ashkenazi, Z. Malik, Y. Harth [et al.] // FEMS Immunol. Med.Microbiol. - 2003. - Vol. 35. - P. 17-24.

42. Balta, I. Insulin resistance in patients with post-adolescent acne / I. Balta, O. Ekiz, P. Ozuguz [et al.] // International Journal of Dermatology. - 2015. - Vol. 54(6). - P. 662-666.

43. Baquerizo Nole, K.L. Probiotics and prebiotics in dermatology / Nole KL. Baquerizo, E. Yim, J.E. Keri // J Am Acad Dermatol. - 2014. - Vol. 71(4). - P. 814821.

44. Beyot, C. Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne / C. Beyot, N. Auffret, F. Poli [et al.] // J. Eur. Acard. Dermatol. Venereol. - 2014. - Vol. 28(3). - P. 271-278.

45. Bez, Y. High social phobia freguency and related disability in patients witn acne vulgaris / Y. Bez, Y. Yesilova, M.C. Kaya [et al.] // Eur. J. Dermatol. - 2011. -Vol. 21(5). - P. 756-760.

46. Bhat, Y.J. Update on etiopathogenesis and treatment of Acne / Y.J. Bhat, I. Latief, I. Hassan // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2017. - Vol. 83(3). - P. 298306.

47. Bollenbach, T. Antimicrobial interactions: mechanisms and implications for drug discovery and resistance evolution / T. Bollenbach // Curr Opin Microbiol. -2015. - Vol. 27. - P. 1-9.

48. Bowe, W. Acne vulgaris, probiotics and the gut-brain-skin axis: from anecdote to translational medicine / W. Bowe, N.B. Patel, A.C. Logan // Benef Microbes. - 2014. - Vol. 5(2). - P. 185-199.

49. Bowe, W.P. Acne vulgaris, probiotics and the gut-brain-skin axis - back to the future? / W.P. Bowe, A.C. Logan // Gut Pathog. - 2011. - Vol. 3(1). - P. 1-11.

50. Byre, P.A. Minocycline-related lupus / P.A. Byre, B.D. Williams, M.H. Prichard // Br. J. Rheumatol. - 1994. - Vol. 33. - P. 674-676.

51. Cemil, B.C. Effects of isotretinoin on body mass index, serum adiponectin, leptin, and ghrelin levels in acne vulgaris patients / B.C. Cemil, H.H. Ayvaz, G. Ozturk [et al.] // Adv Dermatol Allergol. - 2016. - Vol. 33. - P. 294-299.

52. Chang, J. Impaired intestinal permeability contributes to ongoing bowel symptoms in patients with inflammatory bowel disease and mucosal healing / J. Chang, RW. Leong, VC. Wasinger [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 153. - P. 723731.

53. Chiang, A. Skin lesion metrics: role of photography in acne / A. Chiang, F. Hafeez, H.I. Maibach // J Dermatolog Treat. - 2014. - Vol. 25(2). - P. 100-105.

54. Chivot, M. Acne flares and deteriorations during oral isotretinoin therapy / M. Chivot // Ann. Dermatol. Venereol. - 2001. - Vol. 128. - P. 224-228.

55. Chivot, M. Acne scars: epidemiology, physiopathology, clinical features and treatment / M. Chivot, H. Pawin, C. Beylot // Ann. Dermatol.Venereol. - 2006. -Vol. 10. - P. 813-824.

56. Clark, A. Exercise-induced stress behavior, gut-microbiota-brain axis and diet: a systematic review for athletes / A. Clark, N. Mach // J Int Soc Sports Nutr. -2016. - Vol. 13(1). - P. 43.

57. Clark, AK. Edible Plants and Their Influence on the Gut Microbiome and Acne / AK. Clark, KN. Haas, R.K. Sivamani // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18(5). - P. 1070.

58. Coenye, T. In vitro and in vivo model systems to study microbial biofilm formation / T. Coenye, H.J. Nelis // J Microbiol Methods. - 2010. - Vol. 83(2). - P. 89105.

59. Cordain, L. Acne vulgaris: A disease of Western civilization / L. Cordain, S. Lindeberg, M. Hurtado [et al.] // Archives of Dermatology. - 2002. - Vol. 138(12). -P. 1584-1590.

60. Dasgeb, B. What are scars? / B. Dasgeb, T. Phillips // Procedures in cosmetic dermatology / K.A. Arndt, J.S. Dover, M. Alam, eds. - China: Elsevier Saunders, 2006. - P. 15-18.

61. Dawson, A.L. Acne vulgaris / A.L. Dawson, R.P. Dellavalle // BMJ. -2013. - Vol. 346. - P. 2634.

62. Del Rosso, J.Q. Status Report from the Scientific Panel on Antibiotic Use in Dermatology of the American Acne and Rosacea Society: Part 3: Current Perspectives on Skin and Soft Tissue Infections with Emphasis on Methicillinresistant Staphylococcus aureus, Commonly Encountered Scenarios when Antibiotic Use May Not Be Needed, and Concluding Remarks on Rational Use of Antibiotics in Dermatology / J.Q. Del Rosso, T. Rosen, D. Thiboutot [et al.] // J Clin Aesthet Dermatol. - 2016. - Vol. 9(6). - P. 17-24.

63. Del Rosso, J.Q. The sequence of inflammation, relevant biomarkers, and the pathogenesis of acne vulgaris: what does recent research show and what does it mean to the clinician? / J.Q. Del Rosso, L.H. Kircik // J Drugs Dermatol. - 2013. - Vol. 12(8 Suppl). - P. s109-s115.

64. Demirba§, A. The relationship between acne vulgaris and irritable bowel syndrome: A preliminary study / A. Demirba§, O.F. Elmas // J Cosmet Dermatol. -2021. - Vol. 20(1). - P. 316-320.

65. Diep, B.A. Complete genome sequence of USA300, an epidemic clone of community-acquired meticillin-resistant Staphylococcus aureus / B.A. Diep, S.R. Gill, R.F. Chang [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 367(9512). - P.731-739.

66. Dreno, B. Assessing Quality of Life in Patients with Acne Vulgaris: Implications for Treatment / B. Dreno // Am J Clin Dermatol. - 2006. - Vol. 7(2). - P. 99-106.

67. Dreno, B. Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Antibiotic stewardship in dermatology: limiting antibiotic use in acne / B. Dreno, D. Thiboutot, H. Gollnick [et al.] // Eur J Dermatol. - 2014. - Vol. 24(3). - P. 330-334.

68. Dreno, B. Microbiome in healthy skin, update for dermatologists / B. Dreno, E. Araviiskaia, G. Berardesca [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2016. -Vol. 30(12). - P. 2038-2047.

69. Duarte, F.J. Laser physicist / F.J. Duarte // Optics J. - 2012. - Vol. 12(6). -P. 26-33.

70. Dunn, L.K. Acne in adolescents: quality of life, mood, and psychological disorders / L.K. Dunn, J.L. O'Neill, S.R. Feldman // Dermatol. Online J. - 2011. - Vol. 17(1). - P. 1-12.

71. Emiroglu, N. Insulin resistance in severe acne vulgaris / N. Emiroglu, FP. Cengiz, F. Kemeriz // Postepy Dermatologii i Alergologii. - 2015. - Vol. 32(4). - P. 281-285.

72. Engebretson, S.P. Sub-antimicrobial doxycycline for periodontitis reduces hemoglobin A1c in subjects with type 2 diabetes: a pilot study / S.P. Engebretson, J. Hey-Hadavi // Pharmacol Res. - 2011. - Vol. 64(6). - P. 624-629.

73. Epstein, E.L. Safety and efficacy of tazarotene foam for the treatment of acne vulgaris / E.L. Epstein, L. Stein Gold // Clin Cosmet Investig Dermatol. - 2013. -Vol. 6. - P. 123-125.

74. Eutamene, H. The role of mucoprotectants in the management of gastrointestinal disorders / H. Eutamene, C. Beaufrand, C. Harkat [et al.] // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2018. - Vol. 12 (1). - P. 83-90.

75. Fabbrocini, G. Supplementation with Lactobacillus rhamnosus SP1 normalises skin expression of genes implicated in insulin signalling and improves adult acne / G. Fabbrocini, M. Bertona, O. Picazo [et al.] // Benef Microbes. - 2016. - Vol. 7(5). - P. 625-630.

76. Fanelli, M. Antibiotics, acne, and Staphylococcus aureus colonization / M. Fanelli, E. Kupperman, E. Lautenbach [et al.] Arch Dermatol. - 2011. - Vol. 147(8). -P. 917-921.

77. Finlay, A.Y. Dermatology Life Quality Index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use / A.Y. Finlay, G.K. Khan // Clin Exp Dermatol. - 1994. - Vol. 19(3). - P. 210-216.

78. Forsythe, P. Moody microbes or fecal phrenology: what do we know about the microbiota-gut-brain axis? / P. Forsythe, W. Kunze, J. Bienenstock // BMC Med 2016. - Vol. 14. - P. 58-72.

79. Fried, R. Acne quality of life and patient satisfaction following treatment with tretinoin pump / R. Fried, M. Nighland // J Drugs Dermatol. - 2009. - Vol. 8. - P. 1080-1085.

80. Fried, R.G. Medical and psychosocial impact of acne / R.G. Fried, G.F. Webster, L.F. Eichenfield [et al.] // Semin Cutan Med Surg. - 2010. - Vol. 29(1). - P. 9-12.

81. Fritz, S.A. Staphylococcus aureus colonization in children with communityassociated Staphylococcus aureus skin infections and their household contacts / S.A. Fritz, P.G. Hogan, G. Hayek [et al.] // Arch Pediatr Adolesc Med. -2012. - Vol. 166(6). - P. 551-557.

82. Fuchs-Tarlovsky, V. Probiotics in dermatologic practice / V. Fuchs-Tarlovsky, M.F. Marquez-Barba, K. Sriram // Nutrition. - 2016. - Vol. 32(3). - P. 289295.

83. Fukui, H. Increased Intestinal Permeability and Decreased Barrier Function: Does It Really Influence the Risk of Inflammation? / H. Fukui // Inflamm Intest Dis. - 2016. - Vol. 1(3). - P. 135-145.

84. Ganceviciene, R. The role of neuropeptides in the multifactorial pathogenesis of acne vulgaris / R. Ganceviciene, M. Bohm, S. Fimmel [et al.] // Dermatoendocrinol. - 2009. - Vol. 1(3). - P. 170-176.

85. Gao, L. Folic acid exerts antidepressant effects by upregulating brain-derived neurotrophic factor and glutamate receptor 1 expression in brain / L. Gao, X. Liu, L. Yu [et al.] // Neuroreport. - 2017. - Vol. 28(16). - P. 1078-1084.

86. Gollnick, H.P. A consensus-based practical and daily guide for the treatment of acne patients / H.P. Gollnick, V. Bettoli, J. Lambert [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2016. - Vol. 30. - P. 1480-1490.

87. Gollnick, H.P. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne / H.P. Gollnick, W.J. Cunliffe, D. Berson [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2003. - Vol. 49(1). - P. S1-37.

88. Golub, L.M. Tetracycline use and risk of acute myoTetracycline use and risk of acute myocardial infarction / L.M. Golub, R.A. Greenwald, R.W. Thompson // JAMA. - 1999. - Vol. 282. - P. 1997-1998.

89. Goodarzi, A. The potential of probiotics for treating acne vulgaris: A review of literature on acne and microbiota / A. Goodarzi, S. Mozafarpoor, M. Bodaghabadi [et al.] Dermatol Ther. - 2020. - Vol. 33(3). - P. e13279.

90. Goodman, G.J. Treatment of acne scarring / G.J. Goodman // Int J Dermatol. - 2011. - Vol. 50. - P. 1179-1194

91. Gough, A. Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematous-like syndrome / A. Gough, S. Chpman, K. Wagstaff // Br. Med. J. - 1996.

- Vol. 312. - P. 169-172.

92. Graziani, C. Intestinal Permeability in Physiological and Pathological Conditions: Major Determinants and Assessment Modalities / C. Graziani, C. Talocco, R. De Sire [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2019. - Vol. 23(2). - P. 795-810.

93. Gu, Y. Non-antibacterial tetracycline formulations: clinical applications in dentistry and medicine / Y. Gu, C. Walker, M.E. Ryan [et al.] // J Oral Microbiol. -2012. - Vol. 4(1). - P. 19227.

94. Guy, R. Modelling the infundibulum in acne / R. Guy, T. Kealey // Dermatol Basel Switz. - 1998. - Vol. 196(1). - P. 32-37.

95. Hassanzadeh, P. Bacterial resistance to antibiotics in acne vulgaris: an in vitro study / P. Hassanzadeh, M. Bahmani, D. Mehrabani // Indian J Dermatol. - 2008.-Vol. 53(3). - P. 122-124.

96. Holland, D.B. The role of inflammation in the pathogenesis of acne and acne scarring / D.B. Holland, A.H. Jeremy // Semin Cutan Med Surg. - 2005. - Vol. 24.

- P. 79-83.

97. Iinuma, K. Involvement of Propionibacterium acnes in the augmentation of lipogenesis in hamster sebaceous glands in vivo and in vitro / K. Iinuma, T. Sato, N. Akimoto [et al.] // J Invest Dermatol. - 2009. - Vol. 129(9). - P. 2113-2119.

98. Jacob, C.I. Acne scarring: a classification system and review of treatment options / C.I. Jacob, J.S. Dover, M.S. Kaminer // J Am Acad Dermatol. - 2001. - Vol. 45. - P. 109-117.

99. Jahns, A.C. Spatial distribution of bacterial-fungal communities in facial skin / A.C. Jahns, I. Golovleva, R.H. Palmer [et al.] // J Dermatol Sci. - 2013. - Vol. 70(1). - P. 71-73.

100. Jappe, U. Propionibacterium acne and inflammation in acne: P acnes has T-cell mitogenic activity / U. Jappe, E. Igham, J. Henwood [et al.] // Br. J. Dermatol.-2002. - Vol. 146. - P. 202-209.

101. Jarratt, M. Tazarotene foam versus tazarotene gel: a randomized relative bioavailability study in acne vulgaris / M. Jarratt, CP. Werner, A.B. Alió Saenz // Clin Drug Investig. - 2013. - Vol. 33(4). - P. 283-289.

102. Jemec, G.B. Acne: treatment of scars / G.B. Jemec, B. Jemec // Clin Dermatol. - 2004. - Vol. 22. - P. 434-438.

103. Jeremy, A.H.T. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation / A.H.T. Jeremy, D.B. Holland, S.G. Roberts [et al.] // J Invest Dermatol. - 2003. - Vol. 121(1). - P. 20-27.

104. Jiang, H. Serum homocysteine levels in acne patients / H. Jiang, C. Li, B. Wei [et al.] // Journal of Cosmetic Dermatology. - 2018. - Vol. 17(3). - P. 523-526.

105. Kang, S. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear factor-kappaB and activator protein-1 in inflammatory acne lesions in vivo / S. Kang, S. Cho, J.H. Chung [et al.] // Am J Pathol. - 2005. - Vol. 166. - P. 1691-1699.

106. Kim, H.W. The safe delivery of fractional ablative carbon dioxide laser treatment for acne scars in Asian patients receiving oral isotretinoin / H.W. Kim, S.E. Chang, J.E. Kim [et al.] // Dermatol Surg. - 2014. - Vol. 40. - P. 1361-1366.

107. Kingsley, M. Treatment of acne scarring with ablative fractionated laser resurfacing following isotretinoin therapy / M. Kingsley, E. Graber, Y. Soo [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2012. - Vol. 66(4). - P. AB216.

108. Kong, H.H. Skin microbiome: genomics-based insights into the diversity and role of skin microbes / H.H. Kong // Trends Mol Med. - 2011. - Vol. 17(6). - P. 320-328.

109. Konig, K. Fluorescence detection and photodynamic activity of endogenous protoporphyrin in human skin / K. Konig, A. Ruck, H. Schneckenburger // Opt. Eng. - 1992. - Vol. 31. - P. 1470-1474.

110. Kumar, S. Biochemistry of bacterial multidrug efflux pumps / S. Kumar, M.F. Varela // Int J Mol Sci. - 2012. - Vol. 13(4). - P. 4484-4495.

111. Kumar, S. Future perspective of probiotics in dermatology: an old wine in new bottle / S. Kumar, B.B. Mahajan, N. Kamra // Dermatol Online J. - 2014. - Vol. 20(9). - P. 13030.

112. Lacy, B.E. Rome Criteria and a Diagnostic Approach to Irritable Bowel Syndrome / B.E. Lacy, N.K. Patel // J Clin Med. - 2017. - Vol. 6(11). - P. 99.

113. Laplante, M. An emerging role of mTOR in lipid biosynthesis / M. Laplante, D.M. Sabatini // Current Biology. - 2009. - Vol. 19. - P. 1046-1052.

114. Layton, A. The use of isotretinoin in acne / A. Layton // Dermatoendocrinology. - 2009. - Vol. 1. - P. 162-169.

115. Layton, A.M. A clinical evaluation of acne scarring and its incidence / A.M. Layton, C.A. Henderson, W.J. Cunliffe // Clin Exp Dermatol. - 1994. - Vol. 19. -P. 303-308.

116. Layton, A.M. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne / A.M. Layton, W.J. Cunliffe // J Am Acad Dermatol. - 1992. - Vol. 27. - P. S2-S7.

117. Le Clerc, S. A genome-wide association study in Caucasian women points out a putative role of the STXBP5L gene in facial photoaging / S. Le Clerc, L. Taing, K. Ezzedine [et al.] // J Invest Dermatol. - 2013. - Vol. 133(4). - P. 929-935.

118. Lee, Y.B. Potential Role of the Microbiome in Acne: A Comprehensive Review / Y.B. Lee, E.J. Byun, H.S. Kim // J Clin Med. - 2019. - Vol. 8(7). - P. 987.

119. Leeming, J.P. The microbial colonization of inflamed acne vulgaris lesions / J.P. Leeming, K.T. Holland, W.J. Cuncliffe // Br J Dermatol. - 1988. - Vol. 118(2). -P. 203-208.

120. Leite, L.M. Anti-inflammatory properties of Doxycycline and Minocycline in experimental models:an in vitro comparative study / L.M. Leite, A. Carvalho, P. Ferrreira [et al.] // Inflammopharmacology. - 2011. - Vol.19(2). - P. 99-110.

121. Leyden, J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne / J. Leyden, L. Stein-Gold, J. Weiss // Dermatology and Therapy. - 2017. - Vol. 7(3). - P. 293-304.

122. Leyden, J.J. Oral antibiotic therapy for acne vulgaris: pharmacokinetic and pharmacodynamics perspectives / J.J. Leyden, J.Q. Del Rosso // J. Clin. Aesthet. Dermatol. - 2011. - Vol. 4(2). - P. 40-47.

123. Lou, W.W. Dermatologic laser surgery / W.W. Lou, R.G. Geronemus // Semin.Cutan. Med. Surg. - 2002. - Vol. 21. - P. 107-128.

124. Lu, C.Y. Gastrointestinal involvement of primary skin diseases / CY. Lu, MS. Hsieh, KC. Wei [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2020. - Vol. 34(12). -P. 2766-2774.

125. Lynn, D.D. The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence / D.D. Lynn, T. Umari, C.A. Dunnick [et al.] // Adolescent Health, Medicine and Therapeutics. - 2016. - Vol. 7. - P. 13-25.

126. Maiti, R. Efficacy and Safety of Tazarotene 0.1% Plus Clindamycin 1% Gel Versus Adapalene 0.1% Plus Clindamycin 1% Gel in Facial Acne Vulgaris: A Randomized, Controlled Clinical Trial / R. Maiti, C.S. Sirka, M.A. Ashique Rahman // Clin Drug Investig. - 2017. - Vol. 37(11). - P. 10831091.

127. Maloney, J.M. A randomized controlled trial of a low-dose combined oral contraceptive containing 3 mg drospirenone plus 20 microg ethinylestradiol in the treatment of acne vulgaris: lesion counts, investigator ratings and subject self-assessment / J.M. Maloney, P. Dietze Jr, D. Watson [et al.] // Journal of Drugs in Dermatology. - 2009. - Vol. 8(9). - P. 837-844.

128. Margolis, D.J. Association of pharyngitis with oral antibiotic use for the treatment of acne: a cross-sectional and prospective cohort study / D.J. Margolis, M. Fanelli, E. Kupperman [et al.] // Arch Dermatol. - 2012. - Vol. 148(3). - P. 326-332.

129. Melnik, B.C. Acne vulgaris: The metabolic syndrome of the pilosebaceous follicle / B.C. Melnik // Clinics in Dermatology. - 2018. - Vol. 36. - P. 29-40.

130. Melnik, B.C. Acne: Risk Indicator for Increased Body Mass Index and Insulin Resistance / B.C. Melnik, S.M. John, G. Plewig // Acta Dermato-Venereologica.

- 2013. - Vol. 93. - P. 644-649.

131. Metiko, B. Is the current model for acne pathogenesis backwards? / B. Metiko, K. Brooks, C.G. Burkhart [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2015. - Vol. 72(6).

- P. e167.

132. Mills, O. Jr. Bacterial resistance and therapeutic outcome following three months of topical acne therapy with 2% erythromycin gel versus its vehicle / O. Mills Jr, C. Thornsberry, C.W. Cardin [et al.] // Acta Derm Venereol. - 2002. - Vol. 82(4). -P. 260-265.

133. Misitzis, A. Skin disease related to metabolic syndrome in women / A. Misitzis, P.R. Cunha, G. Kroumpouzos // International Journal of Women's Dermatology. - 2019. - Vol. 5(4). - P. 205-212.

134. Mottin, V.H.M. An approach on the potential use of probiotics in the treatment of skin conditions: acne and atopic dermatitis / V.H.M. Mottin, E.S. Suyenaga // Int J Dermatol. - 2018. - Vol. 57(12). - P. 1425-1432.

135. Nakase, K. Relationship between the severity of acne vulgaris and antimicrobial resistance of bacteria isolated from acne lesions in a hospital in Japan / K. Nakase, H. Nakaminami, Y. Takenaka [et al.] // J Med Microbiol. - 2014. - Vol. 63(5).

- P. 721-728.

136. Nakatsuji, T. Vaccine therapy for P. acnes-associated diseases / T. Nakatsuji, L. Rasochova, C.M. Huang // Infect. Disord. Drug Targets. - 2008. - Vol. 8.

- P.160-165.

137. Nast, A. European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne / A. Nast, B. Dreno, V. Bettoli [et al.] // JEADV - 2018. - Vol. 2 (1). - P. 1-29.

138. Nguyen, C.M. The psychosocial impact of acne, vitiligo, and psoriasis: a review / C.M. Nguyen, K. Beroukhim, M.J. Danesh [et al.] // Clin Cosmet Investig Dermatol. - 2016. - Vol. 20(9). - P. 383-392.

139. Otani, K. Microbiota Plays a Key Role in Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Small Intestinal Damage / K. Otani, T. Tanigawa, T. Watanabe [et al.] // Digestion. - 2017. - Vol. 95(1). - P. 22-28.

140. Pang, Y. Combination of short CAG and GGN repeats in the androgen receptor gene is associated with acne risk in North East China / Y. Pang, Y. Liu // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2009. - Vol. 23(1). - P. 113.

141. Papageorgiou, P. Treatment of rosacea with intense pulsed light: Significant improvement and long-lasting results / P. Papageorgiou, W. Clayton, S. Norwood [et al.] // Br J Dermatol. - 2008. - Vol. 159. - P. 628-632.

142. Parks, W.C. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation and innate immunity / W.C. Parks, C.L. Wilson, Y.S. Lopez-Boado [et al.] // Nat Rev Immunol. - 2004. - Vol. 4(8). - P. 617-629.

143. Percival, S.L. Microbiology of the skin and the role of biofilms in infection / S.L. Percival, C. Emanuel, K.F. Cutting [et al.] // Int Wound J. - 2012. - Vol. 9(1). -P. 14-32.

144. Picosse, F.R. Early chemabrasion for acne scars after treatment with oral isotretinoin / F.R. Picosse, S. Yarak, N.C. Cabral [et al.] // Dermatol Surg. - 2012. -Vol. 38. - P. 1521-1526.

145. Rahmayani, T. The Effect of Oral Probiotic on the Interleukin-10 Serum Levels of Acne Vulgaris / T. Rahmayani, I.B. Putra, N.K. Jusuf // Open Access Maced J Med Sci. - 2019. - Vol. 7(19). - P. 3249-3252.

146. Ramli, R. Acne analysis, grading and computational assessment methods: an overview / R. Ramli, A.S. Malik, A.F. Hani [et al.] // Skin Res Technol. - 2012. -Vol. 18(1). - P. 1-14.

147. Revol, O. Psychological impact of acne on 21st-century adolescents: decoding for better care / O. Revol, N. Milliez, D. Gerard // Br J Dermatol. - 2015. -Vol. 172(1). - P. 52-58.

148. Ross, J.I. Antibiotic-resistant acne: lessons from Europe / J.I. Ross, A.M. Snelling, E. Carnegie [et al.] // Br J Dermatol. - 2003. - Vol. 148(3). - P. 467-748.

149. Rubenstein, R. Atypical keloids after dermabrasion of patients taking isotretinoin / R. Rubenstein, H.H. Roenigk Jr, S.J. Stegman [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 1986. - Vol. 15. - P. 280-285.

150. Salem, I. The Gut Microbiome as a Major Regulator of the GutSkin Axis / I. Salem, A. Ramser, N. Isham [et al.] // Front Microbiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1459.

151. Saxton, R.A. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease / R.A. Saxton, D.M. Sabatini // Cell. - 2017. - Vol. 169. - P. 361-371.

152. Selway, J.L. Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: Implications for the pathogenesis of acne / J.L. Selway, T. Kurczab, T. Kealey [et al.] // BMC Dermatol. - 2013. - Vol. 13. - P.10.

153. Shaheen, B. Acne sans C. Acnes / B. Shaheen, M. Gonzalez // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2013. - Vol. 27(1). - P. 1-10.

154. Shishehgar, F. Does a restricted energy low glycemic index diet have a different effect on overweight women with or without polycystic ovary syndrome? / F. Shishehgar, P. Mirmiran, M. Rahmati [et al.] // BMC Endocrine Disorders. - 2019. -Vol. 19(1). - P. 93.

155. Skidmore, R. Effects of subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate acne / R. Skidmore, R. Kovach, C. Walker [et al.] // Arch Dermatol. -2003. - Vol. 139(4). - P. 459-464.

156. Smith, R.N. The effect of a high-protein, low glycemic-load diet versus a conventional, high glycemic-load diet on biochemical parameters associated with acne vulgaris: a randomized, investigator-masked, controlled trial / R.N. Smith, N.J. Mann, A. Braue [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2007. - Vol. 57(2). - P. 247-256.

157. Syzon, O.O. Indicators of phagocytosis in women with acne during comprehensive treatment that included immunotherapy and probiotics / O.O. Syzon, M.O. Dashko // Wiad Lek. - 2018. - Vol. 71 (1 Pt 2). - P. 144-147.

158. Szepietowski, J. Tr^dzik zwyczajny: patogeneza i leczenie / J. Szepietowski, M. Kapinska-Mrowiecka, A. Kaszuba [et al.] // Konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol. - 2012. - Vol. 99. - P. 649-673.

159. Tan, J.K. Development and validation of a Scale for Acne Scar Severity (SCAR-S) of the face and trunk / J.K. Tan, J. Tang, K. Fung // J Cutan Med Surg. -2010. - Vol. 14. - P. 156-160.

160. Tan, J.K. Effect of quality-of-life impact and clinical severity on adherence to topical acne treatment / J.K. Tan, M. Balagurusamy, K. Fung [et al.] // J Cutan Med Surg. - 2009. - Vol. 13(4). - P. 204-208.

161. Tanghetti, E.A. The noncompliant patient with acne / E.A. Tanghetti // Skin Therapy Lett. - 2011. - Vol. 16(10). - P. 4-5.

162. Tanghetti, E.A. The role of inflammation in the pathology of acne / E.A. Tanghetti // J Clin Aesthet Dermatol. - 2013. - Vol. 6(9). - P. 27-35.

163. Taub, A.F. Treatment of rosacea with intense pulsed light / A.F. Taub // J Drugs Dermatol. - 2003. - Vol. 2. - P. 254-259.

164. Thiboutot, D. Acne: hormonal concepts and therapy / D. Thiboutot // Clin Dermatol. - 2004. - Vol. 22(5). - P. 419-428.

165. Thiboutot, D. Hormones and acne: pathophysiology, clinical evaluation, and therapies / D. Thiboutot // Semin Cutan Med Surg. - 2001. - Vol. 20(3). - P. 144153.

166. Thiboutot, D. Human skin is a steroidogenic tissue: steroidogenic enzymes and cofactors are expressed in epidermis, normal sebocytes, and an immortalized sebocyte cell line (SEB-1) / D. Thiboutot, S. Jabara, J.M. McAllister [et al.] // J Invest Dermatol. - 2003. - Vol. 120(6). - P. 905-914.

167. Toossi, P. Subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate facial acne / P. Toossi, M. Farshchian, F. Malekzad // J Drugs Dermatol. - 2008. - Vol. 7(12). - P. 1149-1152.

168. Torok, H.M. Extended-release formulation of minocycline in the treatment of moderate-to-severe acne vulgaris in patients over the age of 12 years / H.M. Torok // J. Clin. Aesthet. Dermatol. - 2013. - Vol. 6(7). - P. 19-22.

169. Toyne, H. Propionibacterium acnes (P. acnes) resistance and antibiotic use in patients attending Australian general practice / H. Toyne, C. Webber, P. Collignon [et al.] // Australas J Dermatol. - 2012. - Vol. 53(2). - P. 106-111.

170. Trivedi, M.K. Emerging Therapies for Acne Vulgaris / M.K. Trivedi, S.S. Bosanac, R.K. Sivamani [et al.] // Am J Clin Dermatol. - 2018. - Vol. 19(4). - P. 505516.

171. Trivedi, N.R. Gene array expression profiling in acne lesions reveals marked upregulation of genes involved in inflammation and matrix remodeling / NR. Trivedi, K.L. Gilliland, W. Zhao [et al.] // J Invest Dermatol. - 2006. - Vol. 126. - P. 1071-1079.

172. Van den Akker, M. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases / M. Van den Akker, F. Buntinx, JF. Metsemakers [et al.] // J Clin Epidemiol. - 1998. - Vol. 51(5). - P. 367-375.

173. Vierkotter, A. MMP-1 and -3 promoter variants are indicative of a common susceptibility for skin and lung aging: results from a cohort of elderly women (SALIA) / A. Vierkotter, T. Schikowski, D. Sugiri [et al.] // J Invest Dermatol. - 2015. - Vol. 135(5). - P. 1268-1274.

174. Walker, N. Quality of life and acne in Scottish adolescent schoolchildren: use of the Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) and the Cardiff Acne Disability Index (CADI) / N. Walker, M.S. Lewis-Jones // J Eur Acad Dermatol and Venereol. - 2006. - Vol. 20(1). - P. 45-50.

175. Walsh, T.R. Systematic review of antibiotic resistance in acne: an increasing topical and oral threat / T.R. Walsh, J. Efthimiou, B. Dreno // Lancet Infect Dis. - 2016. - Vol. 16(3). - P. 23-33.

176. Warren, R. Staphylococcus aureus--a cross sectional study of prevalence and risk factors in one general practice / R. Warren // Aust Fam Physician. - 2012. -Vol. 41(5). - P. 325-328.

177. Whelan, H.T. Effect of NASA light-emitting diode irradiation on molecular changes for wound healing in diabetic mice / H.T. Whelan, E.V. Buchman, A. Dhokalia [et al.] // J. Clin. Laser. Med. Surg. - 2003. - Vol. 21. - P. 67-74.

178. Wilkins, M. New approaches to the treatment of biofilm-related infections / M. Wilkins, L. Hall-Stoodley, R.N. Allan [et al.] // J Infect. - 2014. - Vol. 69(1). - P. 47-52.

179. William, F.D. Acne: causes and practical management / F.D. William. -England: Wiley-Blackwell, 2015. - 256 p.

180. Wolff, K. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine / K. Wolff, L. Goldsmith, S. Katz [et al.]. - 7th Edition. - New York, 2008.

181. Yang, Z. Relationship between the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and acne in the Han ethnic group / Z. Yang, H. Yu, B. Cheng // Dermatology. - 2009. - Vol. 218(4). - P. 302-306.

182. Yu, Y. Changing our microbiome: probiotics in dermatology / Y. Yu, S. Dunaway, J. Champer [et al.] // Br J Dermatol. - 2020. - Vol. 182(1). - P. 39-46.

183. Zouboulis, C.C. Beyond acne: Current aspects of sebaceous gland biology and function / C.C. Zouboulis, M. Picardo, Q. Ju [et al.] // Rev Endocr Metab Disord. -2016. - Vol. 17(3). - P. 319-334.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Дерматологический индекс шкалы симптомов (ДИШС)

Признак Выраженность клинических Баллы

симптомов

Комедоны Отсутствует 0

Единичные 1

>5 2

>10 3

>20 4

Папулы Отсутствуют 0

Единичные 1

>5 2

>10 3

>20 4

Пустулы Отсутствуют 0

Единичные 1

>5 2

>10 3

>20 4

Узлы Отсутствуют 0

Единичные 1

- одна зона лица 2

-несколько зон лица 3

-распространенные 4

Рубцы Отсутствует 0

Редко 1

Периодически 2

Часто 3

Каждый день, несколько раз 4

в день

Жжение, зуд, покалывание, По степени выраженности 0-4

гиперчувствительность субъективных ощущений пациента

кожи, жирность, отек

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Таблица Б. 1 - Анкета-опросник для определения индекса ДИКЖ

Вопросы Ответы (баллы)

1.Испытывали ли Вы зуд, жжение или болезненность на прошлой неделе? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

2. Испытывали ли Вы ощущение неловкости или смущение в связи с состоянием Вашей кожи? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

3. Как сильно Ваши проблемы с кожей мешали Вам заниматься уборкой дома или покупками? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

4. Насколько сильно состояние Вашей кожи влияло на выбор Вашего гардероба на прошлой неделе? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

5. Как сильно влияло состояние Вашей кожи на Ваш досуг и социальную активность на прошлой неделе? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

6. На прошлой неделе состояние Вашей кожи мешало Вам заниматься спортом? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

7. Пропускали ли Вы учебу, отсутствовали на работе из-за состояния Вашей кожи? Если Вы ответили «нет», то насколько сильно Вас беспокоило состояние Вашей кожи, когда вы находились на работе или учебе да 3 нет 0

8, Влияло ли состояние Вашей кожи на Ваши отношения с родственниками, партнерами, друзьями на прошлой неделе? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0

9. Насколько сильно Ваши проблемы с кожей влияли на Вашу сексуальную жизнь? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1Нет 0

10. На прошлой неделе насколько сильно лечение заболевания кожи причиняло Вам неудобства, отнимало время, создавало проблемы? Очень сильно 3 Достаточно сильно 2 Незначительным образом 1 Нет 0