Комбинированное применение низких доз изотретиноина и фототерапии(440-950 нм) у пациентов с различными подтипами розацеа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат наук Агафонова Елена Владимировна

• Агафонова Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Агафонова Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Предрасполагающие факторы, проиводяшие к развитию розацеа

1.2.Коморбидные патологии при розацеа

2. Этиология, патогенез

2.1. Триггерные факторы и рецепторы кожи

2.2. Розацеа и воспаление

2.3. Ангионевроз - как составляющая этиопатогенеза

2.4. Нарушение в работе иммунитета кожи

2.4.1. Дисрегуляция врожденного иммунитета

2.4.2. Дисрегуляция адаптивной иммунной системы

3. Современная классификация и клиническая картина

3.1. Классификация розацеа в клинической практике дерматолога

3.2. Современная классификация розацеа

3.3. К вопросу современной классификации

4. Лечение больных розацеа

4.1 Лечение клинических проявлений розацеа наружными и системными лекарственными препаратами

4.1.1. Лечение эритематозного подтипа розацеа

4.1.2. Лечение папуло-пустулезного подтипа розацеа

4.1.3. Изотретиноин в лечении больных розацеа

4.1.4. Терапия при фиматозных изменения и офтальморозацеа

4.2 Поддерживающая терапия

4.3. Физиотерапевтические методы лечения розацеа

4.3.1.Физиотерапевтические методы, используемые при папуло-пустулезной форме розацеа

4.3.2. Физиотерапевтические методы, используемые для лечения эритематозно-телеангиоэктатической формы розацеа

4.3.3. Методы лазеротерапии, используемые для лечения розацеа

4.3.4. Варианты физической терапии для лечения фиматозных форм

розацеа

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. I этап исследования

2.1.1. Клинико-анамнестические сведения о пациентах

2.1.2. Критерии включения и невключения в исследование

2.1.3. Рандомизация пациентов на группы

2.1.4. Методика определения микроорганизмов по химическим маркерам с применением метода хромато-масс-спектрометрии

2.1.5. Метод генетического анализа

2.2. II этап исследования

2.2.1. Клинико-анамнестические сведения о пациентах

2.2.2. Критерии включения и невключения в исследование

2.2.3. Рандомизация пациентов на группы

2.2.4. Методы терапии

2.3. Клинические методы исследования, использованные в работе

2.3.1. ДИШС (дерматологический индекс шкалы симптомов)

2.3.2. ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

2.3.3. GSS (Global Severity Ssore), глобальная шкала тяжести

2.4. Методы статистической' обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОТИПА И МИКРОБИОМА КОЖИ У ПАЦИЕНТОВ С РОЗАЦЕА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОДТИПА

3.1.Результаты исследования генетических маркеров: VEGFrs2010963, VEGFR2rs2305948, VEGFR2rs1870377, EDN1rs5370, p22phoxrs4673, HTR2Ars7997012, HTR2A ^6313 у пациентов при эритематозно-телеангиэктатическом, папуло-пустулезном и сочетании подтипов розацеа

3.2 Результаты исследования качественного и количественного состава

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ИЗОТРЕТИНОИНА И ШИРОКОПОЛОСНОГО НЕКОГЕРЕНТНОГО СВЕТА У БОЛЬНЫХ РОЗАЦЕА

4.1. Оценка влияния комбинированного применения изотретиноина и широкополосного некогерентного света на количественный и качественный состав микробиоты кожи лица у пациентов с розацеа

4.2. Сравнительная оценка эффективности комбинированного метода лечения по данным динамики индекса дерматологического статуса

4.3 Сравнительная оценка влияния разработанного комбинированного метода на качество жизни пациентов с различными подтипами розацеа

4.4. Сравнительные данные глобальной оценки эффективности различных методов терапии розацеа

4.5. Результаты отдаленных наблюдений

99

микробиоты кожи больных в зависимости от подтипов розацеа

109

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

143

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

144

ВЫВОДЫ

156

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

5

157

Список сокращений

ЭТПР - эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа

ПППР - папуло-пустулезный подтип розацеа

AMPs - антимикробный пептид

CAMP- антимикробный пептид кателицидин

GWAS- полногеномный поиск ассоциаций

ROS - активные формы кислорода

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

ММР - матриксная металлопротеиназа

TLR- толл-подобный рецептор

TRP-ванилоидные рецептор

VEGF- фактор роста эндотелия сосудов

CGRP- кальцитонин-ген-регулирующий пептид

PACAP - полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза

VIP - вазоактивный интестинальный пептид

VDR - рецептор витамина Д

ДИШС - дерматологический индекс шкалы симптомов ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни GSS - индекс глобальной терапевтической эффективности проводимого лечения

УФА - ультрафиолетовое излучение А УФВ - ультрафиолетовое излучение В EDN1- эндотелин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное применение низких доз изотретиноина и фототерапии(440-950 нм) у пациентов с различными подтипами розацеа»

Актуальность темы и степень разработанности проблемы.

Розацеа - это хроническое воспалительное, рецидивирующее заболевание, в патогенезе которого ведущую роль играет ангионевроз и нарушения иммунной реактивности кожи [Круглова Л.С., 2017].

По проведенным эпидемиологическим исследованиям

распространенность заболевания варьирует в пределах 2-10% среди населения Европы [Tan J., Sch€ofer H., Araviiskaia E., et al., 2016].

На сегодняшний момент актуальными вопросами являются: широкая распространенность без тенденции к снижению заболеваемости, изучение новых аспектов патогенеза, терапевтичекие мероприятия, в том числе при сочетании нескольких подтипов розацеа у одного пациента, длительный контроль над заболеванием, качество жизни больных розацеа.

В 2002 году экспертным комитетом Национального общества розацеа (NRS) разработана актуальная классификация, в рамках которой было принято различать розацеа по подтипам [Wilkin J., Dahl M., Detmar M., et al., 2002]. Спустя 15 лет, основываясь на новых данных о патогенезе розацеа, опыте практикующих врачей, были внесены поправки в классификацию и диагностические критерии, что отразилось на подходах к лечению [Del Rosso J.Q., Gallo R.L., Tanghetti E., et al., 2013].

Так, при назначении терапии, кроме подтипов, рекомендуется учитывать степень тяжести (выраженности) клинических симптомов, их сочетание, то есть одновременное присутствие в клинической картине сосудистых проявлений, воспалительных элементов, фиматозных изменений. Кроме того, необходимо учитывать наличие высыпаний в период ремиссии (стойкая или транзиторная эритема, телеангиэктазии) [Tan J., Blume-Peytavi U., Ortonne J.P., et al., 2olmes A.D., Steinhoff M., 2017]. На экспертном совете ROSCO в 2016 году были обобщены последние научные данные и предложено классифицировать розацеа по фенотипическим признакам с выделением 4 основных фенотипов. В рамках данных подтипов выделяются основные и дополнительные клинические критерии: транзиторная/стойкая эритема и телеангиэктазии, папулы и пустулы,

фиматозные изменения, глазные проявления и несколько второстепенных симптомов: жжение, покалывание, отек, ксероз и повышенная чувствительность кожи [Tan J., Almeida L., Bewley A., et al., 2017].

Углубленное изучение патогенеза привело к более расширенному пониманию патофизиологических механизмов развития фенотипических признаков розацеа. Так, эритема и телеангиэктазии считаются следствием развития первичной нейрососудистой воспалительной реакции, тогда как появление папуло-пустулезных высыпаний считается следствием сочетания нейрогенного воспаления и нарушений реактивности врожденного и адаптивного иммунитета вследствие воздействия триггерных факторов [Wladis E.J, Iglesias B.V., Adam AP, et al., 2012]. Однако недавние исследования указывают на сочетание патогенетических путей в реализации развития воспалительных и сосудистых реакций при розацеа [Muto Y., Wang Z., Vanderberghe M., et al., 2014; Yamasaki K., Kanada K., Macleod D.T., et al., 2011].

Таким образом, на сегодняшний день к основным звеньями патогенеза относят иммунные нарушения и ангионевроз у лиц с генетической предрасположенностью к определенному типу реагирования на экзогенные и эндогенные факторы. При этом значительная роль отводится образу жизни пациентов, наличию триггерных факторов (УФО, острая пища, высокие, низкие температуры, стресс). Однако данные факторы больше рассматриваются как провоцирующие, нежели как этиологические [Schauber J., Gallo R.L., 2008].

Таким образом, под воздействием триггерных факторов у пациентов с определенной генетической предрасположенностью происходит активация системы врожденного (кателицидин-каллекрииновая система, Толл-подобные рецепторы) и адаптивного (Т-клеточное звено) иммунитета. В частности, повышенная экспрессия многофункциональных белков (кателицидина) приводит к активации иммунных систем, реализации реакции воспаления и сосудистых изменений. В то же время, под воздействием тех же факторов, происходит активация ваниллоидных рецепторов (TRP), что, в свою очередь, приводит к повышенной выработке нейромедиаторов таких как субстанция P,

кальцитонин-ген-регулирующий пептид (CGRP), полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP) и вазоактивный интестинальный пептид (VIP)[Baylie R L, Brayden J E. Acta Physiol 2011: 203: 99-116. Helfrich Y R, Maier L E, Cui Y, et al., 2015].

Довольно хорошо изучены процессы активации Toll-ассоциированной системы кателицидина, которой отводится центральное место в работе врожденного иммунитета кожи. Также достаточно много исследований посвящено ангионеврозу как основной составляющей этиопатогенеза. Однако значительно меньше публикаций посвящено вопросам генетической предрасположенности розацеа.

Первые сообщения о генетической предрасположенности розацеа были опубликованы в 2007 году на основании исследования монозиготных близнецов [Palleschi G.M., Torchia D., 2007]. Позднее, в 2010 году в ретроспективном исследовании, было показано, что риски развития заболевания у членов семьи больных розацеа были повышены более чем в четыре раза [Abram K., Silm H., Maaroos H-I et al., 2010]. Недавнее исследование в рамках полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) идентифицировали два полиморфизма (SNP), rs763035 и rs111314066, среди европейцев с розацеа [Chang A.L., Raber I., Xu J., Li R., Spitale R., Chen J., Kiefer A.K., Tian C., Eriksson N.K., Hinds D.A., et al., 2015].

Последние современные методы анализа транскриптомных профилей у пациентов с ЭТПР, ПППР, ФПР подтвердили существование определенных генов, характерных для каждого подтипа болезни, хотя наблюдалось также перекрывание генов [Steinhoff M, Buddenkotte J, Aubert J, Sulk M, Novak P, Schwab VD, et a!., 2011]. Анализ транскриптомных профилей наряду с количественным методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией показал, что клинические подтипы розацеа имеют профили генов, которые отличаются от здоровой кожи. С помощью этого анализа также подтвердилось наличие нейрососудистых и нейроиммунных механизмов развития первых проявлений розацеа, наряду с воспалительными и иммунными

[Schauber J, Gallo RL., 2007; Steinhoff M., Buddenkotte J., Shpacovitch V., Rattenholl A.,Moormann C, Vergnolle N, et al., 2005].

Остается открытым и обсуждаемым вопрос, как можно объяснить степень тяжести и степень выраженности различных клинических симптомов розацеа у конкретного пациента? Благодаря каким механизмам происходит прогрессирование процесса, приводящее к сочетанию подтипов и тяжелому течению у одних пациентов и проявление заболевания в пределах одного подтипа без тенденции к усугублению у других? Необходимо дальнейшее углубленное изучение генетической составляющей патогенеза розацеа с выявлением комплекса генетических ассоциаций заболевания, определяющих степень тяжести и степень выраженности различных клинических симптомов розацеа у конкретного пациента.

Кроме того, в последнее время все чаще обсуждается роль микробиоты кожи и нарушения защитной функции эпидермального барьера в патогенезе розацеа [Weinstock L.B., Steinhoff M., 2013]. Но на данный момент четкой связи между специфической микробной колонизацией и заболеванием не выявлено. Ни один из микроорганизмов, таких как Helicobacter pylori, Demodex folHculorum, Staphylococcus epidermidis, и Chlamydia pneumonia не являются причиной розацеа. Вероятно, речь должна идти о совокупности микроорганизмов и их взаимосвязи, а не об отдельной субпопуляции [Gao Z, Perez-Perez GI, Chen Y, Blaser MJ., 2010]. Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой один из врожденных механизмов антимикробной защиты, посредствам которого иммунная система способна распознавать конкретные пептиды различных инфекционных агентов [Takeda K, Kaisho T, Akira S., 2003]. С другой стороны, после обнаружения специфического состава микроорганизмов кожи по средствам Toll-подобных рецепторов (TLR), эпидермальные клетки Лангерганса могут запускать Th17 клеточный ответ, который, в свою очередь, будет контролировать секрецию AMP (антимикробных пептидов) кератиноцитами [Jiang D, Liang J, Fan J, et al., 2005]. Таким образом, помимо врожденного иммунного ответа, эпидермальные клетки

имеют способность вовлекать адаптивную иммунную систему, тем самым создавая сложную взаимосвязь врожденного и адаптивного иммунитета [Taylor KR, Yamasaki K, Radek KA, et al., 2007].

Учитывая, что адекватная работа врожденного иммунитета кожи напрямую зависит от состояния микробиоты, большой интерес представляет собой изучение качественного и количественного состава микрофлоры кожи больных розацеа, особенно в плане определенных корреляций с подтипами.

Однако данные вопросы требуют проведение дальнейших исследований с последующим анализом полученных результатов, что обуславливает актуальность выбранной тематики.

Разнообразие клинических форм, усугубляющихся под постоянным влиянием провоцирующих факторов, отсутствие единого понимания механизма возникновения данного заболевания, значительно усложняет лечение пациентов с розацеа. Несмотря на то, что в арсенале врача, согласно Клиническим Рекомендациям РОДВ (2015), имеется достаточно обширный перечень лекарственных препаратов, остается открытым вопрос выбора оптимальной схемы лечения розацеа, особенно у пациентов с сочетанием нескольких подтипов.

В связи с тем, что в отличие от стойкой лицевой эритемы и воспалительных поражений кожи лица, другие проявления розацеа, такие как телеангиэктазии и фиматозные изменения лишь в ограниченной степени поддаются фармакотерапии, перспективными методами лечения рассматриваются физиотерапевтические технологии, в частности методы фототерапии [Lonne-Rahm S, Nordlind K, Edstrom DW, Ros AM , Berg M., 2004].

Фототерапия (светолечение) - применение с лечебной и профилактической целью энергии солнца или искусственных источников света. В соответствие с длинной волны поляризованного света при применении специальных линз возможно получение излучения в достаточно узком диапазоне, что позволяет более «прицельно» воздействовать на определенные целевые хромофоры. В зависимости от использованного излучения различают

следующие основные виды фототерапии: ультрафиолетовая терапия, лазеротерапия, ИК-терапия [Круглова Л.С., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н., 2017].

Лазерные технологии, используемые для лечения пациентов с розацеа, воздействуют на сосуды, так как максимальная эмиссия приходится на диапазон пиковой абсорбции оксигемоглобина [Clark SM , Lanigan SW , Marks R 2002, Jasim ZF , Woo WK , Handley JM 2004, Bernstein EF , Kligman A., 2008]. К часто используемым лазерам относят: лазер с удвоенной частотой калий-титанил-фосфатный (КТР 532 нм), неодимовый лазер на алюмоиттриевом гранате(Ш: YAG, 1064нм), PDL импульсный лазер на красителе (585- 595 нм).

Кроме того, интересными являются исследования по применению фотолечения широкополосным некогерентным светом (длина волны 440-950 нм) в лечении больных розацеа. В реализации данного метода используется полихроматический свет и специальные фильтры, восприимчивые для определенных хромофоров. Принцип действия основан на селективном фототермолизе или способности проникать в биоткани и избирательно воздействовать на ее структуры. При этом поверхность кожи остается неповрежденной, что является довольно важной характеристикой в лечении больных с эритематозно-телеангиэктатичекими проявлениями заболевания [Круглова Л.С., Котенко К.В.,Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н., 2016].

Учитывая распространенность данного заболевания, сочетание различных подтипов розацеа у одного пациента, перед врачом до сих пор стоит непростая задача выбора индивидуальной терапии, направленной на устранение клинических проявлений дерматоза. Например, при сочетании эритематозно-телеангиэктатического и папуло-пустулезного подтипов розацеа терапия, в первую очередь, направлена на купирование воспалительных папуло-пустулезные высыпаний, в дальнейшем приоритет лечебной тактики -устранение сосудистого компонента в виде эритемы и телеангиэктазий. Таким образом, актуальным является разработка комбинированных методов лечения,

позволяющих воздействовать на различные клинические симптомы и звенья патогенеза розацеа.

Комбинированное применение низких доз изотретиноина и широкополосного некогерентного света (440-950 нм) у пациентов с розацеа имеют все теоретические предпосылки для включения в терапевтический комплекс лечения пациентов с данным заболеванием при сочетании эритематозно-телеангиэктатического подтипа и папуло-пустулезного подтипа розацеа, что определило цель и задачи данного исследования.

Цель исследования:

Изучить генетические маркеры различных подтипов розацеа и дать научное обоснование целесообразности применения комбинированного метода, включающего низкие дозы изотретиноина и фототерапию широкополосным некогерентным светом с длиной волны 440-950 нм у пациентов с различными подтипами розацеа.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту встречаемости полиморфизма генов УЕ0Егв2010963, УЕ0ЕК2гв2305948, УЕаЕК2гв1870377, ЕВ№ге5370, р22р^х^4673, НТК2А^7997012, НТЯ2А ге6313 в зависимости от подтипа розацеа и на основании полученных данных определить основные предикторы развития розацеа.

2. Провести сравнительный анализ влияния комбинированного применения низких доз изотретиноина и фототерапии широкополостным светом с длиной волны 440-950 нм на клинические симптомы розацеа по данным динамики дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС) у пациентов с различными подтипами розацеа.

3. Изучить влияние разработанного комбинированного метода на качественный и количественный состав микробиоты кожи у пациентов с различными подтипами розацеа.

4. Определить терапевтическую эффективность и профилактическую ценность разработанного комбинированного метода с учетом индексов GSS и качества жизни (ДИКЖ) у пациентов с различными подтипами розацеа по данным непосредственных и отдаленных наблюдений.

Научная новизна

В работе впервые было исследовано распределение аллелей генов в зависимости от подтипа розацеа. В результате исследования было выявлено, что у большинства пациентов при ЭТПР шифр аллеля 3 определялся по генам VEGF, HTR2A (rs6313), VEGR2 (rs1870377), реже - EDN1 rs53. При изучении гена P22 Phox(rs4673) у 60% пациентов отмечался умеренный риск развития оксидативного стресса. В то время как при ПППР шифр аллеля 3 определялся по гену VEGF и VEGR2(rs1870377. При этом у 100% пациентов наблюдалась мутация в гене, кодирующем HTR2A (rs6313) и P22 Phox(Rs4673), что может свидетельствовать о повышенной противовоспалительной активности серотонинэргических рецепторов и наличии выраженного оксидативного стресса при данном подтипе. При сочетании подтипов, наблюдалось более часто встречающееся высокое значение шифра аллелей гена HTR2A(rs7997012), который в данном случае, можно рассматривать как маркер тяжести процесса.

В работе впервые было проведено исследование качественного и количественного состава микробиоты кожи больных розацеа методом масс-спектрометрии. В ходе данного исследования были выявлены девиации микроорганизмов в зависимости от подтипа розацеа. Так, при ЭТПР было выявлено снижение количества таких резидентных микроорганизмов как Bacillus сereus, Clostridium hystolyticum, Clostridium ramosum, Clostridium difficile, Rodococcus spp, Peptpstreptococcus anaerobius, Propionibacterium acnes и увеличение Staphylococcus spp и Candida spp. При ПППР и сочетании подтипов было выявлено увеличение количества всех вышеперечисленных резидентных микроорганизмов.

Впервые в работе доказана и обоснована целесообразность применения комбинированного метода, включающего применение низких доз изотретиноина и широкополосного некогерентного света (440-950 нм) у пациентов с различными подпимами розацеа и их сочетанием. При

монотерапии изотретиноином эффективность наблюдалась у пациентов в отношении воспалительных проявлений заболевания и в меньшей степени в отношении сосудистых изменений. В то время как на фоне комбинированной терапии у пациентов с ЭТПР высокая эффективность отмечалась в отношении всех симптомов: уменьшение эритемы на 94,8%, телеангиэктазий на 79,1%, «симптома вспыхивания» на 72,3%, субъективных ощущений в виде повышенной чувствительности кожи на 98,1%. У пациентов с ПППР, купирование симптомов было следующим: эритемы на 96,8%, папулы на 98%, пустулы на 97,8%, гиперрективности кожи на 97,5%. В меньшей степени положительной динамике подверглись такие симптомы как телеангиэктазии -79,3% и «симптом вспыхивания» - 66,8%. Выраженный положительный результат был отмечен в подгруппе пациентов с сочетанием подтипов: эффективность в отношении всех симптомов более 90%. Высокий терапевтический эффект разработанного комбинированного метода основывается на положительном влиянии на качественный и количественный состав микрофлоры, что подтверждалось данными хромато-масс -спектрометрии микробных маркеров.

Более высокая эффективность комбинированного метода лечения в сравнении с монотерапией подтверждалось динамикой показателей индекса ДИКЖ, который редуцировал на 70,5%/36,3%, 88,5%/ 72,4% и 95%/73,8% соответственно.

Результаты отдаленных наблюдений также выявили преимущества комбинированного метода: так, пациентов с сохраненным эффектом через 2 месяца было 100%, через 6 месяцев - 88,9%, через 12 месяцев - 61,1% в то время как в 1 группе после курса низкими дозами изотретиноина через 2 месяца пациентов с сохраненным эффектом было 92,3%, через 6 месяцев - 53,8%, через 12 месяцев - 30,8%.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы обусловлена углублением понимания генетической основы розацеа, расширением знаний о составе и особенностях микробиоты кожи больных розацеа в зависимости от подтипа.

В результате проведенного генетического исследования получены данные о высоком риске недостаточности эндотелиальной функции, о сниженной

компенсаторной реакции со стороны нейрорегуляции воспалительного процесса и сосудистого компонента, а также о нарушенной регуляции вазоконстрикции при ЭТПР. При сравнении с другими подтипами получены данные о недостаточности эндотелиальной функции у всех пациентов, что свидетельствует о ведущей роли сосудистого компонента в патогенезе розацеа вне зависимости от подтипа. Также была показана степень адаптивного потенциала функциональных резервов клеток при окислительно-восстановительных реакциях у больных розацеа. Кроме того, с помощью данного исследования было выдвинуто предположение о маркере тяжести процесса, что может быть использовано для прогнозирования предрасположенности к тяжелому течению и для своевременного подбора эффективной терапии.

Практическому здравоохранению предложен новый комбинированный метод лечения пациентов с различными подтипами и сочетанием подтипов розацеа, который включает на первом этапе применение низких доз изотретиноина в непрерывном режиме, затем в интермиттирующем режиме в комбинации с широкополосным некогерентным светом. Данный метод показывает высокую клиническую эффективность за счет комплексного воздействия на различные звенья патогенеза заболевания. Низкие дозы препарата, неинвазивная методика физиотерапевтического воздействия препятствуют развитию нежелательных побочных эффектов и хорошо переносятся пациентами, что позволяет широко использовать данный метод в практике дерматовенеролога, косметолога и физиотерапевта.

Методология и методы диссертационного исследования

В работе на 1 этапе было проведено исследование частоты встречаемости полиморфизма генов VEGFrs2010963, VEGFR2rs2305948, VEGFR2rs1870377, EDN1rs5370, р22рЫхге4673, ШШАге7997012, НТК2А ^6313 в зависимости от подтипа розацеа. Кроме того, на данном этапе проводилось исследование качественного и количественного состава микробиоты кожи больных в зависимости от подтипов розацеа по методу хромато-масс - спектрометрии микробных маркеров. На 2 этапе проводился сравнительный анализ терапевтической эффективности комбинированной терапии низкими дозами

изотретиноина и широкополосным некогерентным светом с учетом его влияния на качественный и количественный состав микробиоты, а также по данным динамики индекса дерматологического статуса (ДИШС), качества жизни (ДИКЖ). Применяемая методология позволила не только проанализировать морфофункциональные различия подтипов розацеа, но и оценить результаты применения комбинированного метода лечения при различных подтипах.

Положения, выносимые на защиту

1. Подтипы розацеа различаются частотой встречаемости генов. При ЭТПР у большинства пациентов отмечается высокий шифр аллеля в генах VEGF HTR2A (rs6313), VEGR2 (rs1870377), EDN1 rs53. При ПППР у большинства пациентов наблюдается мутация в гене VEGF, VEGR2(rs1870377), в гене HTR2A (rs6313) и P22 Phox (Rs4673) у 100%. При сочетании подтипов более часто встречается высокое значение шифра аллелей гена HTR2A(rs7997012) в сравнении с другими подтипами.

2. У пациентов с розацеа в зависимости от подтипов различается качественный и количественный состав микробиоты. Так, при ЭТПР было выявлено снижение таких резидентных микроорганизмов как, Bacillus Cereus, Clostridium hystolyticum, Clostridium ramosum, Clostridium difficile, Rodococcus spp, Peptpstreptococcus anaerobius, Propionibacterium acnes и увеличения Staphylococcus spp и Candida spp. При ПППР и сочетании подтипов, напротив, было выявлено увеличение количества резидентных микроорганизмов за исключением Clostridium ramosum, который снижен при ПППР.

3. Разработанный комбинированный метод, вне зависимости от подтипа розацеа, обладает более высокой эффективностью по сравнению с монотерапией изотретиноином.

4. Разработанный комбинированный метод способствует повышению качества жизни и пролонгации терапевтического эффекта, о чем свидетельствует результат отдаленных наблюдений.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности диссертационного исследования, основанная на отображенных результатах апробированного научно-методического подхода,

подвергается аналитическим методам обработки полученных результатов, точным расчетам, статистической обработке и интерпретации накопленных результатов.

Основные положения диссертационной работы были представлены на:

- X Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов. -Москва. - 2017;

- I Научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в дерматологии и косметологии». - Москва. - 2017;

- XXXV Научно-практической конференции с международным участием «Перспективные направления диагностики и терапии в дерматовенерологии и косметологии». - Москва. - 2018;

- XI Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов. -Москва. - 2018;

- VIII Межрегиональном Форуме дерматовенерологов и косметологов.-Москва. - 2018;

- 27th EADV Congress. - Париж. - 2018.

- X Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов. -Москва. - 2018;

Апробация диссертации была проведена 18 сентября 2018г (протокол №8) на заседании кафедры восстановительной медицины и медицинской реабилитации с курсами педиатрии, сестринского дела, клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УДП РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 4 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования в практическую деятельность

Результаты и материалы диссертационной работы применяются в виде учебного материала на кафедре восстановительной медицины и медицинской реабилитации с курсами педиатрии, сестринского дела, клинической

психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УДП РФ, кафедре дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УДП РФ, а также в практической деятельности дерматовенерологического отделения ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» УДП РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведена работа по обработке и анализу данных российских и зарубежных источников литературы с целью написания обзора литературы диссертационного исследования. Автором самостоятельно проводился отбор пациентов для предстоящего исследования, сбор анамнеза, распределения по группам в соответствие с критериями включения и невключения. Автором самостоятельно проводился забор биологического материала для генетического исследования и определения качественного и количественного состава микрофлоры. Результаты данных исследований автором подвергались систематизации, статистической обработке и оформлению в виде таблиц и диаграмм. Автором самостоятельно назначались курсы терапии и проводились физиотерапевтические процедуры (фотолечение). Проведен сравнительный анализ эффективности комбинированного метода терапии по данным динамики индекса дерматологического статуса (ДИШС, ДИКЖ, GSS). Автором самостоятельно сформулированы научная новизна, практическая значимость, заключение и выводы, даны практические рекомендации по применению разработанного метода. По результатам исследования были написаны и опубликованы научные статьи. По этапам проведенного исследования делались доклады на конференциях. Проведено внедрение разработанного комбинированного метода в клиническую практику.

Соответствие специальности

Диссертационная работа «Комбинированное применение низких доз изотретиноина и фототерапии (440-950 нм) у пациентов с сочетанием подтипов

розацеа» соответствует специальности 14.03.11 - Восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия (медицинские науки).

Структура и объем диссертации

Диссертация выполнена на 178 страницах печатного текста. Включает в себя введение, обзор литературы, главу материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, клинические примеры, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 44 рисунками. Список литературы включает 240 источников (23 отечественных и 217 зарубежных).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агафонова Елена Владимировна, 2019 год

Список литературы.

1. Адаскевич, В.П. Акне вульгарные и розовые.- М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА.- 2003.-160 с.

2. Аравийская Е.Р. Симптомокомплекс «чувствительной» кожи: механизмы развития и тактика ведения пациентов. Клин. дерматол. и венерол.- 2008; 5: 458.

3. Барабанов Л.Г., Музыченко А.П. Применение изотретиноина в терапии розацеа. Тезисы 3 НПК Санкт-Петербургские дерматологические чтения. СПб.-2009.

4. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Школьников М.М. К вопросу о патогенезе, клинике и терапии розацеа. Клиническая дерматология и венерология. -2006. -No2. С. 53-57.

5. Галкина О.А. Применение широкополосного интенсивного импульсного светового излучения при лечении пациентов с розацеа: Дисс. канд. мед. наук: 14.00.11.-Москва.- 2007.-121 с.

6. Давыдова А.В, Бакулев А.Л., Моррисон А.В., Леонова М.А. Молекулярные механизмы патогенеза розацеа. Саратовский научно-медицинский журнал. -2013. -Т. 9.,No3..C. 561-565.

7. Делекторский В.В., Середнякова Н.И., Вавилов А.М., Рыжкова Е.И. Электронно-микроскопическое изучение капилляров сосочкового слоя дермы больных кистозной формой розацеа в разные сроки после дермабразий. Вестн. дерматол. и венерол. - 1981.- 6: 8-12.

8. Ефимов Е. А., Букина Т. В., Кобзарь В. Е. О возможности влияния механического фактора на полноту восстановления кожи на спине у мышей. Бюл. экспер. биол. -1988. - Т. 106, № 11. - С. 224-226.

9. Круглова Л.С., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н. Физиотерапия в дерматологии .-2016. - С: 1-9.

10. Курдина М.И. Розацеа (этиология, патогенез, клиника, лечение). Эстетическая медицина.- 2005.- N.3.- P.55-57.

11. Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Потекаев С.Н., Львов А.Н. Современные представления о патогенезе розацеа (обзор литературы). Вестн. дерматол. и венерол. М.- 1998.- 2: 16-9.

12. Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Самгин М.А. Розацеа (учебное пособие). М.-1999; 24 c.

13. Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А., Олейник И.А. Место системных ретиноидов в лечении розацеа. Украинский журнал дерматологии, венерологии и косметологии.-2013.-№1 (48).-С. 113-117.

14. Лалаева А.М., Данилов С.И., Пирятинская В.А., Грибанова Т.В. Современные представления о патогенезе и лечении розацеа. Клин. дерматол. и венерол.- 2003; 2: 29-34.

15. Музыченко А.П. Патогенетические особенности и современные способы лечения розацеа. Рецепт. -2012. - No1.,C. 114-121.

16. Олисова О. Ю., Егорова К. Новое в патогенезе и лечении розацеа. Эстетическая медицина, 2015. №2. С. 279-284.

17. Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция. Клиническая дерматология и венерология. — 2012.-№1.-С. 49-55.

18. Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В. Современные методы лечения розацеа. Лечащий врач.-2012.-№10.-С. 10-18.

19. Потекаев Н.Н. Розацеа. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 2000.

20. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография.-Москва: ЮТКОМ.-2009.-287с.

21. Самцов А.В., Горбунов Ю.Г. Изотретиноин в лечении розацеа. Вестник дерматологии и венерологии.-2012.-№4.,С. 102-104.

22. Хайрутдинов В .Р. Розацеа: современные представления о патогенезе , клинической картине и лечении. Эффективная фармакотерапия.-2014.-N.3.,C32.

23. Черкасова М.В. Новые аспекты патогенеза и лечение розацеа. (Клинико-эпидемиологические и иммунологические исследования). Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1997.

24. Abram K., Silm H., Maaroos H-I et al. Risk factors associated with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. -2010. - 24:565-71.

25. Akilov O.E., Mumcuoglu K.Y. Immune response in demodicosis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2004. - 18:440-444.

26. Akin Belli A., Ozbas Gok S., Akbaba G., Etgu F., Dogan G. The relationship between rosacea and insulin resistance and metabolic syndrome. Eur. J. Dermatol. -2016. - 26:260-264.

27. Al-Dabagh A., Davis SA., McMichael A.J., et al. Rosacea in skin of color: not a rare diagnosis. J Dermatol Online. - 2014. - 20(10).

28. Aldrich N., Gerstenblith M., Fu P., Tuttle M.S., Varma P., Gotow E., Cooper K.D., Mann M., Popkin D.L. Genetic vs. environmental factors that correlate with rosacea: A cohort-based survey of twins. J JAMA Dermatol. -2015. -151:1213-1219.

29. Aloi F., Tomasini C., Soro E., et al. The clinicopathologic spectrum of rhinophyma. J Am Acad Dermatol.- 2000.- 42: 468-72.

30. Aroni K., Tsagroni E., Kavantzas N., et al. A study of the pathogenesis of Rosacea: how angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process. Arch. Dermatol. Res. - 2008. - 125-131.

31. Aubdool A.A., Brain S.D. Neurovascular aspects of skin neurogenic inflammation. J Invest Dermatol Symp Proc.- 2011.- 15: 33.

32. Bae Y.I., Yun S.J., Lee J.B., et al. Clinical evaluation of 168 Korean patients with rosacea: the sun exposure correlates with the erythematotelangiectatic subtype. J Ann Dermatol. -2009. -21:243-249.

33. Baylie R.L., Brayden J.E. TRPV channels and vascular function. Acta Physiol. - 2011. - 203: 99-116.

34. Belkaid Y., Segre J.A. Dialogue between skin microbiota and immunity. J Science.- 2014.-346: 954-959.

35. Berg M., Liden S. An epidemiological study of rosacea. J Acta Derm Venereol. -1989. -69:419-423.

36. Bernstein E.F., Kligman A. Rosacea treatment using the newgeneration, high-energy, 595 nm, long pulse-duration pulsed dye aser. Lasers Surg Med.-2008. - 40: 233 - 9.

37. Bitar A., Bourgouin J., Doré N., et al. A double-blind randomised study of metronidazole (Flagyl®) 1% cream in the treatment of acne rosacea. Drug Invest.-1990.-2(4):242-248.

38. Bjerke R., Fyrand O., Graupe K. Double-blind comparison of azelaic acid 20% cream and its vehicle in treatment of papulo-pustular rosacea. Acta Derm Venereol. -1999. - 79(6):456-459.

39. Black P.H. Stress and the inflammatory response: A review of neurogenic inflammation. Brain Behav. Immun. -2002. - 16:622-653.

40. Bleicher P.A., Charles J.H., Sober A.J. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol. -1987.-123(5):609-614.

41. Bonnar E., Eustace P., Powell F.C. The Demodex mite population in rosacea. J. Am. Acad. Dermatol. -1993.- 28:443-448.

42. Borrie P. Rosacea with special reference to its ocular manifesta- tions. Br J Dermatol. -1953.- 65: 458-63.

43. Braff M.H., Gallo R.L. Antimicrobial peptides: an essential component of the skin defensive barrier. Curr Top Microbiol Immunol.-2006.- 306:91-110.

44. Brauchle M., Funk J.O., Kind P., Werner S. Ultraviolet B and H2O2 are potent inducers of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes. J. Biol. Chem. -1996.- 271:21793-21797.

45. Breneman D., Stewart D., Hevia O., Hino P., Drake L. A double- blind, multicenter clinical trial comparing efficacy of once- daily metronidazole 1 percent cream to vehicle in patients with rosacea. Cutis. -1998. -61(1):44-47.

46. Brown T.T., Choi E.-Y.K., Thomas D.G., Hristov A.C., Chan M.P. Comparative analysis of rosacea and cutaneous lupus erythematosus: Histopathologic features, T-cell subsets, and plasmacytoid dendritic cells. J Am. Acad. Dermatol. -2014. -71:100-107.

47. Browning D.J., Proia A.D. Ocular rosacea. Surv Ophthalmol. -1986.- 31: 14558.

48. Buhl T., Sulk M., Nowak P., Buddenkotte J., McDonald I., Aubert J., Carlavan I., Deret S., Reiniche P., Rivier M., et al. Molecular and morphological characterization of inflammatory infiltrate in rosacea reveals activation of Th1/Th17 pathways. J. Investig. Dermatol. -2015.-135:2198-2208.

49. Cardwell L.A., Alinia H., Moradi Tuchayi S., Feldman S.R. New developments in the treatment of rosacea—Role of once-daily ivermectin cream. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. -2016.- 9:71-77.

50. Carmichael A., Marks R., Graupe K., Zaumseil R. Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J Dermatol Treat. -1993.- 4(suppl 1):S19-S22.

51. Casas C., Paul C., Lahfa M., Livideanu B., Lejeune O., Alvarez-Georges S., Saint-Martory C., Degouy A., Mengeaud V., Ginisty H., et al. Quantification of Demodex folliculorum by PCR in rosacea and its relationship to skin innate immune activation. Exp. Dermatol. -2012. -21:906-910.

52. Chang A.L., Raber I., Xu J., Li R., Spitale R., Chen J., Kiefer A.K., Tian C., Eriksson N.K., Hinds D.A., et al. Assessment of the genetic basis of rosacea by genome-wide association study. J Investig. Dermatol. -2015. -135:1548-1555.

53. Chen Y.E., Tsao H. The skin microbiome: current perspectives and future challenges. J Am Acad Dermatol.- 2013.- 69:143-155.

54. Clark S.M., Lanigan S.W., Marks R. Laser treatment of erythema and telangiectasia associated with rosacea. Lasers Med Sci. - 2002. - 17: 26 - 33.

55. Coda A.B., Hata T., Miller J., Audish D., Kotol P., Two A., Shafiq F., Yamasaki K., Harper J.C., del Rosso J.Q., et al. Cathelicidin, kallikrein 5, and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid 15% gel. J. Am. Acad. Dermatol. - 2013. - 69:570-577.

56. Cogen A.L., Nizet V., Gallo R.L. Skin microbiota: a source of disease ordefence? Br J Dermatol.- 2008.- 158: 442-455.

57. Contassot E., Beer H. D., French L.E. Interleukin-1, inflamma-somes, autoinflammation and the skin. Swiss Med Weekly. - 2012. - 142: w13590.

58. Cookson H., McFadden J., White J., White I.R. Allergic contact dermatitis caused by Mirvaso(R), brimonidine tartrate gel 0.33%, a new topical treatment for rosaceal erythema. Contact Dermat. - 2015.- 73:366-367.

59. Costello E.K., Lauber C.L., Hamady M., Fierer N., Gordon J.I., Knight R. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. J Science.- 2009.- 326: 1694-1697.

60. Cowland J.B., Johnsen A.H., Borregaard N. hCAP-18, a cathelin/ pro-bactenecin-like protein of human neutrophil specific granules. FEBS Lett.-1995.-368:173-6.

61. Cribier B. Medical history of the representation of rosacea in the 19th century. J Am Acad Dermatol.-2013. - 69:S2-13.

62. Cribier B. Rosacea under the microscope: Characteristic histological findings. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2013.- 27:1336-1343.

63. Cuevas P., Arrazola J. M. Therapeutic response of rosacea to dobesilate J. Med. Res. - 2005. - 454-456.

64. D'Agostino P., Arcoleo F., Barbera C., di Bella G., La Rosa M., Misiano G., Milano S., Brai M., Cammarata G., Feo S., et al. Tetracycline inhibits the nitric oxide

synthase activity induced by endotoxin in cultured murine macrophages. Eur. J. Pharmacol. -1998. - 346:283-290.

65. Da Silva C.A., Hartl D., Liu W., Lee C.G., Elias J.A. TLR-2 and IL-17A in chitin-induced macrophage activation and acute inflammation. J Immunol.-2008,-181:4279-86.

66. Dahl M.V., Katz H.I., Krueger G.G, et al. Topical metronidazole maintains remissions of rosacea. Arch Dermatol. - 1998. - 134(6):679-683.

67. Dai X., Sayama K., Tohyama M., Shirakata Y., Hanakawa Y., Tokumaru S., Yang L., Hirakawa S., Hashimoto K. Mite allergen is a danger signal for the skin via activation of inflammasome in keratinocytes. J Allergy Clin. Immunol. - 2011. -127:806-814.e1-4.

68. Del Rosso J.Q., Thiboutot D., Gallo R., et al. Consensus recommendations from the American Acne and Rosacea Society on the management of rosacea, part 1: a status report on the disease state, general measures, and adjunctive skin care. Cutis. - 2013. - 92(5):234-240.

69. Del Rosso J.Q., Webster G.F., Jackson M., Rendon M., Rich P., Torok H., Brshaw M. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am. Acad. Dermatol. -2007.- 56:791-802.

70. Di Nardo A., Holmes A.D., Muto Y., Huang E.Y., Preston N., Winkelman W.J., Gallo R.L. Improved clinical outcome and biomarkers in adults with papulopustular rosacea treated with doxycycline modified-release capsules in a randomized trial. J. Am. Acad. Dermatol.- 2016.- Volume 7, 213-225.

71. Dispenza M.C., Wolpert E.B., Gilliland K.L., Dai J.P., Cong Z., Nelson A.M., Thiboutot D.M. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients. J Investig. Dermatol. -2012.132: 2198-2205.

72. Draelos Z.D., Elewski B., Staedtler G., Havlickova B. Azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis. -2013. - 92(6):306-317.

73. Drummond P.D., Su D. Blushing Propensity and Psychological Distress in People with Rosacea. Arch Dermatologic Res. - 2012. - 304: 133-137

74. Egeberg A., Hansen P.R., Gislason G.H., Thyssen J.P. Association of rosacea with risk for glioma in a Danish nationwide cohort study. JAMA Dermatol.- 2016.152:541-545.

75. Egeberg A., Hansen P.R., Gislason G.H., Thyssen J.P. Clustering of autoimmune diseases in patients with rosacea. J Am. Acad. Dermatol. -2016. -74:667-672.e1.

76. Egeberg A., Hansen P.R., Gislason G.H., Thyssen J.P. Patients with rosacea have increased risk of dementia. Ann. Neurol.- 2016. -79:921-928.

77. Ekiz O., Balta I., Sen B.B., Dikilita§ M.C., Ozuguz P., Rifaioglu E.N. Vitamin D status in patients with rosacea. Cutan. Ocul. Toxicol.-2014.-33:60-62.

78. el-Bassiouni S.O., Ahmed J.A., Younis A.I., et al. A study on Demodex folliculorum mite density and immune response in patients with facial dermatoses. J Egypt Soc Parasitol. -2005. - 35: 899-910.

79. Elewski B., Draelos Z., Dreno B., Jansen T., Layton A., Picardo M. Rosacea-global diversity and optimized outcome: proposed international consensus from the Rosacea International Expert Group. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2011.25:188-200.

80. Farina R., TPP: Blepharoptosis; blepharoplasty by a modified wiener-lexer technique. Plast Reconstr Surg.-1950. - 5-10.

81. Findley K., Oh J., Yang J., Conlan S., Deming C., Meyer J.A., et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin.Nature .2013.- 498: 367-370.

82. Fioranelli M., Roccia M.G., di Nardo V., Aracena C.J., Lotti T. Vitamin D supplementation for childhood atopic dermatitis. Dermatol. Ther. 2016

83. Fitz-Gibbon S., Tomida S., Chiu B.H., Nguyen L., Du C., Liu M., et al. Propionibacterium acnes strain populations in the human skin microbiome associated with acne. J Invest Dermatol. 2013.- 133: 2152-2160.

84. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. J Science. -1987. - 442-447.

85. Forton F. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: Pityriasis folliculorum as a missing link. J Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2012.-26:19-28.

86. Forton F., Seys B. Density of Demodex folliculorum in rosacea: A case-control study using standardized skin-surface biopsy. Br. J. Dermatol. -1993.- 128:650-659.

87. Fowler J.Jr., Jackson M., Moore A., et al. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treat- ment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled piv- otal studies. J Drugs Dermatol. - 2013. - 12(6):650-656.

88. Franchi L., Eigenbrod T., Nunez G. Cutting edge: TNF-alpha mediates sensitization to ATP and silica via the NLRP3 inflammasome in the absence of microbial stimulation. J Immunol. - 2009. - 183: 792-796.

89. Gallo R.L., Granstein R.D., Kang S., et al. Standard classification and pathophysiology of rosacea: The 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. - 2018.-.78(1):148-155.

90. Gao Y.Y., Di Pascuale M.A., Li W., et al. High prevalence of Demodex in eyelashes with cylindrical dandruff. Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2005.-46:3089-3094.

91. Gao Z., Perez-Perez G.I., Chen Y., Blaser M.J. Quantitation of major human cutaneous bacterial and fungal populations. J Clin Microbiol.- 2010.- 48: 3575-3581.

92. Georgala S., Katoulis A.C., Kylafis G.D., Koumantaki-Mathioudaki E., Georgala C., Aroni K. Increased density of Demodex folliculorum and evidence of delayed hypersensitivity reaction in subjects with papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol .-2001.-15:441-4.

93. Gerber P.A., Buhren B.A., Steinhoff M., Homey B. Rosacea: the cytokine and chemokine network. J Investig Dermatol Symp Proc. P- 2011. -15:40-47.

94. Ghanem V.C., Mehra N., Wong S., et al. The prevalence of ocular signs in acne rosacea: comparing patients from ophthalmology and dermatology clinics. Cornea.- 2003.- 22: 230-3.

95. Gill S.R., Pop M., Deboy R.T., Eckburg P.B., Turnbaugh P.J., Samuel B.S., et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. J Science.-2006. -312: 1355-1359.

96. Gillihan R., Nguyen T., Fischer R., Rajpara A., Aires D. Erythema in skin adjacent to area of long-term brimonidine treat- ment for rosacea: a novel adverse reaction. JAMA Dermatol. - 2015.-151(10):1136-1137.

97. Golub L.M., Lee H.M., Ryan M.E., Giannobile W.V., Payne J., Sorsa T. Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown by multiple non-antimicrobial mechanisms. Adv. Dent. Res. -1998.- 12:12-26.

98. Gomaa A. H., Yaar M., Eyada M.M. Lymphangiogenesis and angiogenesis in nonphymatous rosacea J Cutan. Pathol.- 2007. - 748-753.

99. Goon P.K., Dalal M., Peart F.C. The gold standard for decortication of rhinophyma: Combined erbium-yag/co2 laser .Aesthetic Plast Surg. - 2004. - 28: 456 - 60.

100. Gray B., Metzler-Wilson K., Dawes K., Wilson T. A neural link to understanding rosacea: Focusing on flushing triggers. J. Am. Osteopath. Coll. Dermatol. -2003.- 33:11-16.

101. Grice E.A., Kong H.H., Conlan S., Deming C.B., Davis J., Young A.C., et al.Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome.Science.-2009.-324: 1190-1192.

102. Gupta A.K., Chaudhry M.M. Rosacea and its management: an overview. J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2005.- 19: 273-85.

103. Guzman-Sanchez D.A., Ishiuji Y., Patel T., Fountain J., Chan Y.H., Yosipovitch G. Enhanced skin blood flow and sensitivity to noxious heat stimuli in papulopustular rosacea. J. Am. Acad. Dermatol. -2007.- 57:800-805.

104. Hall J.M., Cruser D., Podawiltz A., Mummert D.I., Jones H., Mummert M.E. Psychological stress and the cutaneous immune response: Roles of the HPA Axis and the sympathetic nervous system in atopic dermatitis and psoriasis. Dermatol. Res. Pract. - 2012. - 2012:403908.

105. Helfrich Y.R., Maier L.E., Cui Y., et al. Clinical, histologic, and molecular analysis of differences between erythemato- telangiectatic rosacea and telangiectatic photoaging. JAMA Dermatol. - 2015. -151:825-836.

106. Hoasjoe D.K., Stucker F.J. Rhinophyma: Review of pathophysiology and treatment. J Otolaryngol. - 1995. - 24: 51 - 56.

107. Holmes A.D., Steinhoff M. Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics. Exp Dermatol. -2017.-26:659-667.

108. Holt S., Braithwaite I., Hunt A., et al. A topical kanuka honey formulation is an effective treatment for rosacea. Poster presented at: the 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology. March. - 2015,-20-24.

109. Hsu C.C., Lee J.Y. Carvedilol for the treatment of refractory facial flushing and persistent erythema of rosacea. Arch. Dermatol. 2011;147:1258-1260. doi: 10.1001 /archdermatol .-2011.-204.

110. Hua T.C., Chung P.I., Chen Y.J., Wu L.C., Chen Y.D., Hwang C.Y., Chu S.Y., Chen C.C., Lee D.D., Chang Y.T., et al. Cardiovascular comorbidities in patients with rosacea: A nationwide case-control study from Taiwan. J Am. Acad. Dermatol. - 2015. - 73:249-254.

111. Jansen T. MB PG. Gramnegative Follikulitis als Begleitkomplikation bei Rosazea. Akt Dermatol. -1994. - 20: 381-4.

112. Jansen T., Plewig G., Kligman A.M. Acne and Rosacea. - 2000.

113. Jansen T., Plewig G., Kligman A.M. Diagnosis and treatment of rosacea fulminans. Dermatology. -1994.- 188: 251-4.

114. Jasim Z.F., Woo W.K., Handley J.M. Long-pulsed (6-ms) pulsed dye laser treatment of rosacea-associated telangiectasia using subpurpuric clinical threshold. Dermatol Surg. - 2004. - 30: 37 - 40.

115. Jiang D., Liang J., Fan J., et al. Regulation of lung injury and repair by Tolllike receptors and hyaluronan. Nat Med.-2005.-11:1173-1179.

116. Jones D. Reactive oxygen species and rosacea. Cutis.- 2004.- 74:17-20.

117. Karpouzis A., Avgeridis P., Tripsianis G., Gatzidou E. Assessment of tachykinin receptor 3' gene polymorphism rs3733631 in rosacea. Int. Sch. Res. Not. -2015.- 2015:469402.

118. Kawata A.K., Revicki D.A., Thakkar R., et al. Flushing Assessment Tool (FAST): psychometric properties of a new measure assessing flushing symptoms and clinical impact of niacin therapy. Clin Drug Investig. -2009. - 29:215-229.

119. Kim H.S., Luo L., Pflugfelder S.C., Li D.Q. Doxycycline inhibits TGF-ß1-induced MMP-9 via Smad and MAPK pathways in human corneal epithelial cells. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. -2005.-46:840-848.

120. Kim J.E., Cho B.K., Cho D.H., Park H.J. Expression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in common skin diseases: Evidence of its association with stress-related disease activity. Acta Derm. Venereol. -2013. - 93:387-393.

121. Ko?ak M., Y agli S., Vahapoglu G., Ek§ioglu M. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. Dermatology. -

2002. - 205(3):265- 270.

122. Koczulla R., von Degenfeld G., Kupatt C., Krotz F., Zahler S., Gloe T., et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest .-

2003.-111:1665-72.

123. Koller B., Muller-Wiefel A.S., Rupec R., Korting H.C., Ruzicka T. Chitin modulates innate immune responses of keratinocytes. PLoS ONE.- 2011.-6(2).

124. Kong H.H., Segre J.A. Skin microbiome: looking back to move forward. J Invest Dermatol. -2012. -132:933-939.

125. Kota S.K., Meher L.K., Kota S.K., Jammula S., Krishna S.V., Modi K.D. Implications of serum paraoxonase activity in obesity, diabetes mellitus, and dyslipidemia. Indian J Endocrinol. Metab. - 2013. -7:402-412.

126. Lee Y.B., Kim H.J., Jung H.Y., Park Y.G., Kim S.Y., Cho B.K., Cho D., Park H.J. Downregulation of erythroid differentiation regulator 1 as a novel marker of skin tumors. Int. J Dermatol.- 2014.-53:723-730.

127. Lee, Y., Kim S., Shin M. H., Kim K. H., et al. Myeloid Differentiation Factor 88 Regulates Basal and UV-Induced Expressions of IL-6 and MMP-1 in Human Epidermal Keratinocytes. J Invest. Dermatol. - 2009. - 460-467.

128. Lehmann P. Rosacea. Clinical features, pathogenesis and therapy. Hautarzt. -2005.- 56: 871-85; quiz 86-7.

129. Leyden J.J., Thew M., Kligman A.M. Steroid rosacea. Arch Dermatol. -1974.110: 619-22.

130. Lindsey K.Q., Caughman S.W., Olerud J.E., et al. Neural regulation of endothelial cell-mediated inflammation. J Invest Dermatol Symp Proc. - 2000.- 5: 7478.

131. Lonne-Rahm S., Nordlind K., Edstrom D.W., Ros A.M., Berg M. Laser treatment of rosacea: A pathoetiological study. Arch Dermatol. - 2004. - 140: 1345 -9.

132. Lowe E., Lim S. Paradoxical erythema reaction of long-term topical brimonidine gel for the treatment of facial erythema of rosacea. J. Drugs Dermatol. -2016.- 15:763-765.

133. Maxwell E.L., Ellis D.A., Manis H. Acne rosacea: Effectiveness of laser on the cosmetic appearance of the skin. J Otolaryngol Head Neck Surg. - 2010.- 39: 292 - 6.

134. McAleer M.A., Fitzpatrick P., Powell F.C. Poster presentation, British Association of Dermatologists annual meeting, Liverpool, The prevalence and pathogenesis of rosacea. -2008.

135. Melnik B. Akne und Rosazea. Springer Edition, Berlin- Heidelberg.- 2012.

136. Menezes N., Moreira A., Mota G., Baptista A. Quality of life and rosacea: Pulsed dye laser impact. J Cosmet Laser Ther. - 2009. - 11: 139 - 41.

137. Meyer-Hoffert U., Schroder J.M. Epidermal proteases in the pathogenesis of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc.- 2011. -15:16-23.

138. Mills K.H., Dunne A. Immune modulation: IL-1, master mediator or initiator of inflammation. Nat Med. - 2009.- 15: 1363-1364.

139. Moreira A., Leite I., Guedes R., Baptista A., Mota G. Surgical treatment of rhinophyma using carbon dioxide (co2) laser and pulsed dye laser (pdl) . J Cosmet Laser Ther. -2010.- 12: 73 - 76.

140. Morizane S., Yamasaki K., Kabigting F.D., Gallo R.L. Kallikrein expression and cathelicidin processing are independently controlled in keratinocytes by calcium, vitamin D (3), and retinoic acid. J Invest Dermatol .-2010.-130:1297-306.

141. Moustafa F., Lewallen R.S., Feldman S.R. The psychological impact of rosacea and the influence of current management options J Am Acad Dermatol.-2014.-71: 973 - 80.

142. Muller M.D., Sauder C.L., Ray C.A. Mental stress elicits sustained and reproducible increases in skin sympathetic nerve activity. Physiol. Rep. -2013.-Volume 1; doi:10.1002/phy2.2.

143. Mumcuoglu K.Y., Akilov O.E. The role of HLA A2 and Cw2 in the pathogenesis of human demodicosis. Dermatol. - 2005.- 210: 109-114.

144. Muto Y., Wang Z., Vanderberghe M., Two A., Gallo R.L., Di Nardo A. Mast cells are key mediators of cathelicidin-initiated skin inflammation in rosacea. J. Investig. Dermatol. -2014.-134:2728-2736.

145. Myers C.L., Wertheimer S.J., Schembri-King J., et al. Induction of ICAM-1 by TNF- alpha, IL-1 beta, and LPS in human endothelial cells after downregulation of PKC. Amer J Physiol. - 1992. - 263: C767-772.

146. Nakatsuji T., Chiang H.I, Jiang SB, Nagarajan H, Zengler K, Gallo RL.The microbiome extends to subepidermal compartments of normal skin.Nat Commun.-2013.- 4:1431.

147. Narayanan S., Hünerbein A., Getie M., Jackel A., Neubert R.H. Scavenging properties of metronidazole on free oxygen radicals in a skin lipid model system. J. Pharm. Pharmacol. -2007.- 59:1125-1130.

148. Naru E., Suzuki T., Moriyama M. et al. Functional changes induced by chronic UVA irritation to cultured human dermal fibroblasts Br. J. Dermatol. - 2005. -6-12.

149. Nestle F.O., Di Meglio P., Qin J.Z., Nickoloff B.J. Skin immunesentinels in health and disease. Nat Rev Immunol .- 2009.- 9:679-91.

150. Nicholson K., Abramova L., Chren M.M., et al. A pilot quality-of-life instrument for acne rosacea. J Am Acad Dermatol. - 2007. - 57:213-221.

151. Nielsen P.G. Treatment of rosacea with 1% metronidazole cream: a doubleblind study. Br J Dermatol. -1983.- 108(3):327-332.

152. Norquist J.M., Watson D.J., Yu Q., et al. Validation of a questionnaire to assess niacin-induced cutaneous flushing. Curr Med Res Opin. -2007. - 23:15491560.

153. Norrby K. Mast cells and angiogenesis. APMIS.- 2002.-110:355-371.

154. Ogami K., Yamaguchi R., Imoto S., et al. Computational gene network analysis reveals TNF-induced angiogenesis. BMC Systems Biol. - 2012. - 6 Suppl 2: S12.

155. Oh J., Byrd A.L., Park M., Kong H.H., Segre J.A. Temporal stability of the human skin microbiome. Cell.- 2016.- 165: 854-866.

156. Ozkol H.U., Calka O., Akdeniz N., Baskan E., Ozkol H. Rosacea and exposure to tandoor heat: Is there an association? Int. J Dermatol. - 2015.- 54:1429-1434.

157. Öztas M., Balk M., Ögüs E., Bozkurt M., Ögüs I., Özer N. The role of free oxygen radicals in the aetiopathogenesis of rosacea. Clin. Exp. Dermatol. -2003.28:188-192.

158. Palleschi G.M., Torchia D. Rosacea in a monozygotic twin. Australas. J Dermatol. -2007. -48:132-133.

159. Papageorgiou P., Clayton W., Norwood S., Chopra S., Rustin M.Treatment of rosacea with intense pulsed light: Significant improvement and long-lasting results . Br J Dermatol.- 2008.- 159: 628 - 32.

160. Park K., Elias P.M., Oda Y., Mackenzie D., Mauro T., Holleran W.M., et al. Regulation of cathelicidin antimicrobial peptide expression by an endoplasmic reticulum (ER) stress signaling, vitamin D receptor-independent pathway. J Biol Chem. -2011, - 286:34121-30.

161. Parodi A., Paolino S., Greco A., et al. Small intestinal bacterial overgrowth in rosacea: clinical effectiveness of its eradication. Clin Gastroenterol Hepatol. -2008.6:759-764.

162. Pasare C., Medzhitov R. Control of B-cell responses by Toll-like receptors. Nature.- 2005.-438:364-368.

163. Peric M., Koglin S., Kim S.M., Morizane S., Besch R, Prinz J.C., et al. IL-17A enhances vitamin D3-induced xpression of cathelicidin antimicrobial peptide in human keratinocytes. JImmunol. -2008. -181:8504-12.

164. Peric M., Lehmann B., Vashina G., Dombrowski Y., Koglin S., Meurer M., et al. UV-B-triggered induction of vitamin D3 metabolism differentially affects antimicrobial peptide expression keratinocytes. J Allergy Clin Immunol. - 2010.125:746-9.

165. Plewig G., Jansen T., Kligman A.M. Pyoderma faciale. A review and report of 20 additional cases: is it rosacea Arch Dermatol. - 1992.-128: 1611-7.

166. Reinholz M., Tietze J.K., Kilian K., et al. Rosacea - S1 guideline. J Dtsch Dermatol Ges. -2013. - 11: 768-80; 68-79.

167. Rodriguez-Martinez S., Cancino-Diaz J.C., Vargas-Zuniga L.M., et al. LL-37 regulates the overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and c-IAP-2 in human keratinocytes. Int J Dermatol.- 2008.- 47: 457- 462.

168. Roosterman D., Goerge T., Schneider S.W., Bunnett N.W., Steinhoff M. Neuronal control of skin function: The skin as a neuroimmunoendocrine organ. Physiol. Rev.-2006. - 86:1309-1379.

169. Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinases and their multiple roles in neurodegenerative diseases. Lancet Neurol.- 2009. -8:205-216.

170. Ryu J.H., Yoo J.Y., Kim M.J., Hwang S.G., Ahn K.C., Ryu J.C., Choi M.K., Joo J.H., Kim C.H., Lee S.N., et al. Distinct TLR-mediated pathways regulate house dust mite-induced allergic disease in the upper and lower airways. J. Allergy Clin. Immunol.- 2013.-131:549-561.

171. Sadick H., Riedel F., Bran G. rhinophyma in rosacea. What does surgery achieve? Hautarzt. - 2011. - 62: 834 - 41.

172. Sadick N., Tanghetti E.A., Yaghmai D., Zelickson B.D. Complications of laser dermatologic surgery . Lasers Surg Med.- 2006.- 38: 1 - 15.

173. Sakabe J., Umayahara T., Hiroike M., Shimauchi T., Ito T., Tokura Y. Calcipotriol increases hCAP18 mRNA expression but inhibits extracellular LL37 peptide production in IL-17/IL-22-stimulated normal human epidermal keratinocytes. Acta Derm. Venereol. -2014.-94:512-516.

174. Salem S.A., Abdel Fattah N.S., Tantawy S.M., El-Badawy N.M., Abd El-Aziz YA: Neodymium-yttrium aluminum garnet laser versus pulsed dye laser in erythemato-telangiectatic rosacea: Comparison of clinical efficacy and effect on cutaneous substance (p) expression . J Cosmet Dermatol.- 2013.- 12: 187 - 94.

175. Salzer S., Kresse S., Hirai Y., et al. Cathelicidin peptide LL-37 increases UVB-triggered inflammasome activation: Possible implications for rosacea. J Dermatologic Sci. - 2014. - 76: 173-179.

176. Salzer S., Ruzicka T., Schauber J. Face-to-face with anti-inflammatory therapy for rosacea. Exp. Dermatol.- 2014.-23:379-381.

177. Sattler E.C., Hoffmann V.S., Ruzicka T., Braunmuhl T.V., Berking C. Reflectance confocal microscopy for monitoring the density of Demodex mites in patients with rosacea before and after treatment. Br. J Dermatol. -2015. - 173:69-75.

178. Schaller M., Almeida L.MC, Bewley A., et al. Rosacea treatment update: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol. -2017.-176(2):465-471.

179. Schauber J., Dorschner R.A., Coda A.B., Buchau A.S., Liu P.T., Kiken D., et al. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism. J Clin Invest. -2007. - 117:803-11.

180. Schauber J., Dorschner R.A., Yamasaki K., Brouha B., Gallo R.L. Control of the innate epithelial antimicrobial response is cell-type specific and dependent on relevant microenvironmental stimuli. Immunology. -2006.-118:509-519.

181. Schauber J., Gallo R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J Allergy Clin Immunol. - 2008.-122:261-6.

182. Schauber J., Gallo R.L. Expanding the roles of antimicrobial peptides in skin: alarming and arming keratinocytes. J Invest Dermatol.- 2007.-127:510- 512.

183. Schauber J., Gallo R.L. The vitamin D pathway: a new target for control of the skin's immune response? Exp Dermatol.- 2008.- 17:633-9.

184. Schutze S., Wiegmann K., Machleidt T., et al. NF-induced activation of NF-kappa B. Immunobiology. - 1995.- 193: 193-203.

185. Schwab V.D., Sulk M., Seeliger S., Nowak P., Aubert J., Mess C., et al. Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc. - 2011. - 15:53-62.

186. Seeliger S., Buddenkotte J., Schmidt-Choudhury A., Rosignoli C., Shpacovitch V., von Arnim U., Metze D., Rukwied R., Schmelz M., Paus R., et al. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide: An important vascular regulator in human skin in vivo. Am. J Pathol. -2010.-177:2563-2575.

187. Segovia J., Sabbah A., Mgbemena V., Tsai S.Y., Chang T.H., Berton M.T., Morris I.R., Allen I.C., Ting J.P., Bose S. TLR2/MyD88/NF-KB pathway, reactive oxygen species, potassium efflux activates NLRP3/ASC inflammasome during respiratory syncytial virus infection. PLoS ONE. -2012. -7:156.

188. Shi X., Wang L., Li X., et al. Successful pregnancies with uterine leiomyomas and myomectomy at the time of caesarean section. Anesthes Analges.- 2011.- 113: 175-183.

189. Singh P., Teal T.K., Marsh T.L., Tiedje J.M., Mosci R., Jernigan K., et al. Intestinal microbial communities associated with acute enteric infections and disease recovery. Microbiome. - 2015. - 3: 45.

190. Slominski A., Wortsman J., Pisarchik A., Zbytek B., Linton E.A., Mazurkiewicz J.E., Wei E.T. Cutaneous expression of corticotropin-releasing hormone (CRH), urocortin, and CRH receptors. FASEB J. -2001.-15:1678-1693.

191. Smith J.R., Lanier V.B., Braziel R.M., et al. Expression of vascular endothelial

growth factor and its receptors in rosacea. Brit J Ophthalmol. - 2007. - 91: 226-229.

192. Stein L., Kircik L., Fowler J., Tan J., Draelos Z., Fleischer A., Appell M., Steinhoff M., Lynde C., Liu H. Efficacy and safety of ivermectin 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: Results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J. Drugs Dermatol.- 2014.-13:316-323.

193. Steinhoff M., Buddenkotte J., Aubert J., Sulk M., Novak P., Schwab V.D., et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc. - 2011.-15:2-11.

194. Steinhoff M., Buddenkotte J., Shpacovitch V., Rattenholl A., Moormann C, Vergnolle N, et al. Proteinase-activated receptors: transducers of proteinase-mediated signaling in inflammation and immune response. - 2005.-26:1-43.

195. Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J. New insights into rosacea pathophysiology: A review of recent findings. J Am Acad Dermatol.- 2013.- 69: S15 - 26 .

196. Steinhoff M., Schmelz M., Schauber J. Facial erythema of rosacea—Aetiology, different pathophysiologies and treatment options. Acta Derm. Venereol. - 2016. -96(5):579-86.

197. Steinhoff M., von Mentzer B., Geppetti P., et al. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol Rev. - 2014.-94:265-301.

198. Sulk M., Seeliger S., Aubert J., Schwab V.D., Cevikbas F., Rivier M., Nowak P., Voegel J.J., Buddenkotte J., Steinhoff M. Distribution and expression of nonneuronal transient receptor potential (TRPV) ion channels in rosacea. J. Investig. Dermatol. -2012.- 132:1253-1262.

199. Takci Z., Bilgili S.G., Karadag A.S., Kucukoglu M.E., Selek S., Aslan M. Decreased serum paraoxonase and arylesterase activities in patients with rosacea. J Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2015. -29:367-370.

200. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol.-2003.-21:335-376.

201. Tan J., Almeida L.MC, Bewley A., et al. Updating the diagnosis, classification and assessment of rosacea: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol. -2017.-176(2):431-438.

202. Tan J., Berg M. Rosacea: Current state of epidemiology. J Am Acad Dermatol. -2013. - 69(6):S27-S35.

203. Tan J., Blume-Peytavi U., Ortonne J.P., et al. An observational cross-sectional survey of rosacea: clinical associations and progression between subtypes. Br J Dermatol. -2013.-169: 555-562.

204. Tan J., Liu H., Leyden J.J., et al. Reliability of Clinician Erythema Assessment grading scale. J Am Acad Dermatol. -2014. -71:760-763.

205. Tan J., Steinhoff M., Berg M., et al. Shortcomings in rosacea diagnosis and classification. Br J Dermatol. -2017.-176(1): 197-199.

206. Tan S.R., Tope W.D. Pulsed dye laser treatment of rosacea improves erythema, symptomatology, and quality of life. J Am Acad Dermatol. - 2004. - 51 : 592 - 9.

207. Tan S.T., Bialostocki A., Armstrong J.R. Pulsed dye laser therapy for rosacea. Br J Plast Surg. - 2004. - 57: 303 - 10.

208. Taub A.F. Treatment of rosacea with intense pulsed light. J Drugs Dermatol. -2003.-2: 254 - 9.

209. Taylor K.R., Yamasaki K., Radek K.A., et al. Recognition of hyaluronan released in sterile injury involves a unique receptor complex dependent on Toll-like receptor 4, CD44, and MD-2. J Biol Chem. - 2007.-282:18265-18275.

210. Thiboutot D., Thieroff-Ekerdt R., Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. J Am Acad Dermatol. -2003.-48(6):836-845.

211. Tisma V.S., Basta-Juzbasic A., Jaganjac M., Brcic L., Dobric I., Lipozencic J., Tatzber F., Zarkovic N., Poljak-Blazi M. Oxidative stress and ferritin expression in the skin of patients with rosacea. J. Am. Acad. Dermatol. -2009. - 60:270-276.

212. Trivedi N.R., Gilliland K.L., Zhao W., et al. Gene array expression profiling in acne lesions reveals marked upregulation of genes involved in inflammation and matrix remodeling. J Invest Dermatol. -2006. - 126:1071-1079.

213. Tschopp J., Schroder K. NLRP3 inflammasome activation: The convergence of multiple signalling pathways on ROS production? Nat Rev Immunol. - 2010. - 10: 210-215.

214. Turgut Erdemir A., Gurel M.S., Koku Aksu A.E., Falay T., Inan Yuksel E., Sarikaya E. Demodex mites in acne rosacea: Reflectance confocal microscopic study. Australas. J Dermatol. -2016.-58(2).

215. Van Zuuren E.J., Fedorowicz Z. Low-Dose isotretinoin: An option for difficult-to-treat papulopustular rosacea. J. Investig. Dermatol.- 2016.-136:1081— 1083.

216. Vemuri R.C., Gundamaraju R., Sekaran S.D., Manikam R. Major pathophysiological correlations of rosacea: A complete clinical appraisal. Int. J Med. Sci.- 2015.- 12:387-396.

217. Wanke I., Steffen H., Christ C., Krismer B., Gotz F., Peschel A., et al. Skin commensals amplify the innate immune response to pathogens by activation of distinct signaling pathways. J Invest Dermatol. -2011.-131: 382-390.

218. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) pathway. Sci Signaling. - 2010. - 3: cm1.

219. Weinkle A.P., Doktor V., Emer J. Update on the management of rosacea. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. -2015.- 8:159-177.

220. Werner K., Kobayashi T.T. Dermatitis medicamentosa: severe rebound erythema secondary to topical brimonidine in rosacea. J Dermatol Online .- 2015.-21(3).

221. West T.B., Alster T.S. Comparison of the long-pulse dye (590-595) and ktp (532 nm) lasers in the treatment of facial and leg telangiectasias. Dermatol Surg. -1998. - 24 : 221 - 6.

222. Wilkin J., Dahl M., Detmar M., et al. Standard classification of rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea.J Am Acad Dermatol. -2002.-46:584-587.

223. Wilkin J., Dahl M., Detmar M., et al. Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Com- mittee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol. -2004.-50: 907-12.

224. Wilkin J., Dahl M., Detmar M., et al. Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol. - 2004.- 50:907-912.

225. Wise R.D. Submicrobial doxycycline and rosacea. Compr. Ther. -2007.33:78-81.

226. Wlaschek M., Bolsen K., Herrmann G., Schwarz A., Wilmroth F., Heinrich P.C., Goerz G., Scharffetter-Kochanek K. UVA-induced autocrine stimulation of fibroblast-derived-collagenase by IL-6: A possible mechanism in dermal photodamage? J. Investig. Dermatol. 1993;101:164-168

227. Wollina U. Recent advances in the understanding and management of rosacea. F1000Prime Rep. -2014.- 6:50.

228. Wong C., et al. Structure-function relationships among human cathelicidin peptides: dissociation of antimicrobial properties from host immunostimulatory activities. J Immunol. -2005.- 174:4271-8.

229. Woo Y.R., Jung K.E., Koo D.W., Lee J.S. Vitamin D as a marker for disease severity in chronic urticaria and its possible role in pathogenesis. Ann. Dermatol. -2015.-27:423-430.

230. Wozniacka A., Salamon M., McCauliffe D., Sysa-J<?drzejowska A. Antinuclear antibodies in rosacea patients. Postep. Dermatol. Alergol. -2013.- 30:1-5.

231. Yamasaki K., di Nardo A., Bardan A., Murakami M., Ohtake T., Coda A., Dorschner R.A., Bonnart C., Descargues P., Hovnanian A., et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat. Med. -2007. -13:975-980.

232. Yamasaki K., Gallo R.L. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. J Investig Dermatol Symp Proc. - 2011.-15:12-5.

233. Yamasaki K., Kanada K., Macleod D. T., et al. TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes. J Invest Dermatol. -2011. -131: 688-697.

234. Yamasaki K., Schauber J., Coda A., Lin H., Dorschner R.A., Schechter N.M., et al. Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidins in skin. J FASEB.- 2006.-20:2068-80.

235. Yazici A.C., Tamer L., Ikizoglu G., Kaya T.I., Api H., Yildirim H., Adiguzel A. GSTM1 and GSTT1 null genotypes as possible heritable factors of rosacea. J Photodermatol. Photoimmunol. Photomed.- 2006.-22:208-210.

236. Young C.N., Koepke J. I., Terlecky L.J., et al. Reactive oxygen species in tumor necrosis factoralpha-activated primary human keratinocytes: implications for psoriasis and inflammatory skin disease. J Invest. Dermatol. - 2008. -2606-2614.

237. Yu J., Mookherjee N., Wee K., Bowdish D.M., Pistolic J., Li Y., et al. Host defense peptide LL-37, in synergy with inflammatory mediator IL-1beta, augments immune responses by multiple pathways. J Immunol.-2007. - 179:7684-91.

238. Zaiou M., Gallo R.L. Cathelicidins, essential gene-encoded mammalian antibiotics. J Mol Med (Berl).- 2002.-80:549-61.

239. Zeeuwen P.L., Boekhorst J., van den Bogaard E.H., de Koning H.D., van de Kerkhof P.M., Saulnier D.M., et al. Microbiome dynamics of human epidermis following skin barrier disruption. Genome Biol. -2012. - 13: R101.

240. Zheng Y., Niyonsaba F., Ushio H, Nagaoka I., Ikeda S., Okumura K., et al. Cathelicidin LL-37 induces the generation of reactive oxygen species and release of human alpha-defensins from neutrophils. Br J Dermatol. - 2007.-157:1124-31.