Применение препарата "Асколонг" в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Набиль, Абдул Гани Тариш

• Набиль, Абдул Гани Тариш
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Набиль, Абдул Гани Тариш

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА1. Обзор литературы.

1.1. Этиология, патогенез, клиника и классификация диабетической ретинопатии.

1.2. Современные подходы к лечению ДР.

1.3. Роль тромбоцитов в развитии осложнений СД. Применение аспирина в медицине.

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методики клинического и специального обследования пациентов ДР.

2.3. Протокол клинического изучения новой буккальной формы АСК - асколонг.

ГЛАВА 3. Результаты клинико-функционального обследования пациентов с препролиферативной ДР

3.1. Клиническая характеристика пациентов с препролиферативной ДР.

3.2. Ангиографическая характеристика глазного дна у пациентов с препролиферативной ДР.

3.3. Показатели электрогенеза сетчатки у пациентов с препролиферативной ДР.

ГЛАВА 4. Результаты применения препарата «асколонг» в лечении пациентов с препролиферативной ДР.

4.1. Переносимость препарата «асколонг».

4.2. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования препарата «асколонг» (после однократной аппликации и регулярного приема).

4.3. Результаты контролируемого исследования курсового применения препара «асколонг».

4.4. Оценка ангиографической картины глазного дна у пациентов с препролифератиной ДР после регулярного приема асколонга.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение препарата "Асколонг" в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии»

Актуальность темы.

В настоящее время сахарный диабет (СД) по степени распространенности занимает третье место после онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. В мире насчитывается 130 млн. больных СД, каждые 12-15 лет их число удваивается. Такая же тенденция характерна и для России, где ныне насчитывается более 8 млн. больных, и их численность прогрессивно растет.

В основе патологических изменений СД лежит генерализованное поражение сосудистой системы глаза: макро- и микроангиопатия.

Наиболее тяжелым микрососудистым осложнением СД является диабетическая ретинопатия (ДР). Среди причин слепоты в возрастной группе до 50 лет ДР занимает первое место. В целом, при длительности сахарного диабета более 15 лет, примерно 2% пациентов являются слепыми и 10% - слабовидящими.

Медико-социальная острота этой проблемы определяет интенсивные научные поиски новых лекарственных форм и методов лечения ДР.

За последние годы получено много информации, способствующей пониманию развития СД. Одним из звеньев патогенеза сосудистых осложнений этого заболевания является нарушение гемостаза, приводящее к высокому риску тромбообразования, что делает необходимым проведение антиагрегантной терапии пациентам с СД.

Анализируя литературные данные по применению наиболее известного и доступного препарата этой группы - аспирина, можно сделать вывод, что малые его дозы по антиагрегантной эффективности не отличаются от больших и, более того, уменьшение дозы АСК увеличивает вероятность селективного ингибирования тромбоксана с одновременным сохранением синтеза простациклина, а также способствует снижению частоты и выраженности побочных явлений.

В связи с этим нас заинтересовал новый отечественный препарат «асколонг» - буккальная форма АСК. Биорастворимая пленка для наклеивания на десну обеспечивает условия для проникновения АСК непосредственно в кровеносное русло, минуя пресистемный гидролиз в печени, что позволяет использовать очень низкие дозы АСК (12,5 мг).

Цель работы: Изучить эффективность новой буккальной формы ацетилсалициловой кислоты - отечественного препарата «асколонг» в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии на основании комплекса клинико-функциональных и лабораторных методов исследований.

Соответственно цели в работе были поставлены следующие задачи;

1. Изучить влияние буккальной формы АСК на гемостаз и реологические свойства крови у пациентов с препролиферативной др.

2. Оценить переносимость новой буккальной формы АСК - препарата «асколонг» при однократной аппликации и регулярном его применении.

3. Изучить влияние асколонга на зрительные функции и функциональную активность сетчатки с помощью современных методов электроретинографических исследований у пациентов с препролиферативной ДР.

4. Изучить влияние асколонга на микроциркуляцию в сетчатке и геморрагическую активность по флюоресцентным ангиограммам и фотографиям глазного дна.

5. Разработать практические рекомендации и показания по применению препарата «асколонг» у пациентов с препролиферативной ДР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

• Впервые в офтальмологии в качестве антиагреганта использован препарат «асколонг» - новая буккальная форма АСК. Особенности метаболизма новой буккальной формы позволяют добиться значительного антиагрегантного эффекта использованием очень малой дозы АСК -12,5 мг, что создает предпосылки для синтеза простациклина.

• Впервые дана комплексная клинико-функциональная характеристика препролиферативной ДР с использованием современных электроретинографических и ангиографических исследований, позволившая выявить генерализованный характер поражения сетчатки у этих пациентов.

• Впервые изучено влияние новой буккальной формы АСК на зрительные функции и электрогенез сетчатки. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии препарата на функциональную активность сетчатки и остроту зрения у пациентов с ДР. Ангиографический и фото контроль глазного дна у пациентов с препролиферативной ДР позволил выявить улучшение микроциркуляции в сетчатой и сосудистой оболочках, а также отсутствие риска усиления геморрагической активности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Предложен новый неинвазивный способ лечения препролиферативной ДР отечественным препаратом «асколонг» в форме биорастворимых пластинок для аппликации на слизистую оболочку ротовой полости. При этом обеспечивается поступление АСК в системное кровообращение и ретинальные сосуды без раздражающего действия АСК на слизистую ЖКТ. Это позволяет расширить показания для назначения антиагрегантов у пациетов с СД для лечения и профилактики сосудистых осложнений.

2. Установлено общее положительное влияние препарата «асколонг» на функциональное состояние сетчатки у 45-66% пациентов с препролиферативной ДР по различным электроретинографическим показателям. Параллельно с улучшением данных электроретинографии в группе отмечено достоверное повышение остроты зрения.

3. Доказано, что прием асколонга не влияет на риск развития кровоизлияний, что позволяет значительно расширить возможности применения малой дозы АСК в профилактике сосудистых осложнений СД.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

• Новая отечественная буккальная форма АСК, содержащая очень низкую дозу препарата (12,5 мг), - препарат «асколонг» в качестве антиагреганта для лечения пациентов с препролиферативной ДР.

• Диагностический комплекс, включающий современные электроретинографические и ангиографические исследования, позволяющий объективно оценивать функциональное состояние и степень органических изменений сетчатки.

• Препарат «асколонг», улучшающий микроциркуляцию, зрительные функции и электрогенез сетчатки у пациентов с препролиферативной ДР.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2004); Третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва,2004).

Диссертационная работа апробирована на межотделенческой конференции в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (2004).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследований внедрены в клиническую практику отделения патологии сетчатки МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Материалы диссертации включены в программу лекций на декадниках отдела патологии сетчатки МНИИ ГБ им. Гельмгольца.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 61 отечетвенный и 128 зарубежных источников. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Набиль, Абдул Гани Тариш

ВЫВОДЫ

1. Получена комплексная клинико-функциональная характеристика пациентов с препролиферативной ДР с использованием современных методов электроретинографического и ангиографического исследований. Полученные данные позволили объективно оценить функциональное состояние сетчатки и степень выраженности органических изменений. Более выраженное угнетение а- и b-волн ГФ-ЭРГ, а также низкочастотной ритмической ЭРГ указывает на преимущественное поражение фоторецепторов и нейронов II порядка периферических отделов сетчатки у пациентов с препролиферативной ДР.

2. Апробирована в клинике новая буккальная форма аспирина-препарат «асколонг» с очень малым содержанием АСК - 12,5 мг для лечения пациентов с препролифератиной ДР. Выявлен достоверный антиагрегантный эффект препарата как при однократном, так и при регулярном применении, что обосновано особенностями метаболизма буккальной формы и поступлением АСК непосредственно в системный кровоток.

3. Установлена достоверная положительная динамика остроты зрения после лечения асколонгом, которая коррелирует с улучшением биоэлектрической активности сетчатки. Наибольший эффект выявлен для нейронов II порядка периферических отделов сетчатки, что выражается в повышении амплитуды биопотенциалов а- и Ь-волн общей ЭРГ, а также низкочастотной ритмической ЭРГ. О нормализации функциональной активности нейронов макулярной области на фоне лечения асколонгом свидетельствуют возрастание макулярных ЭРГ при их исходных субнормальных значениях и снижение супернормальных МЭРГ у пациентов с экссудативной макулопатией.

4. Ангиографические исследования с флюоресцеином выявили уменьшение общего количества микроаневризм и площади ишемических зон сетчатки после проведения курсового лечения асколонгом, что, очевидно, объясняется антиагрегатным действием препарата и улучшением микроциркуляции в сосудистой и сетчатой оболочках глаза.

5. Установлено, что малая доза АСК, содержащаяся в препарате «асколонг», не усиливает экссудативно-геморрагических проявлений на глазном дне и не оказывает влияния на состояние внутреннего гематоретинального барьера по данным флюоресцентной ангиографии.

6. Показано, что новая отечественная форма АСК хорошо переносится больными. Асколонг при разовом и регулярном применении вызывал слабовыраженные эффекты на слизистую десны, исчезающие после рассасывания пластинок, у 8-19% пациентов.

7. Доказано, что в контрольной группе с плацебо отсутствуют различия в зрительных функциях, биоэлектрической активности сетчатки и реологии крови до и после применения пластинок с плацебо, что подтверждает достоверность результатов, полученных при лечении препаратом «асколонг».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Положительные результаты клинической апробации новой буккальной формы АСК - препарата «асколонг» в лечении препролиферативной ДР позволяют рекомендовать его для широкого клинического использования.

2. Наличие достоверного ангтиагрегантного эффекта и одновременное отсутствие влияния асколонга на геморрагическую и экссудативную активность на глазном дне у пациентов с препролиферативной ДР позволяют расширить возможности применения ацетилсалициловой кислоты для лечения и профилактики сосудистых осложнений СД.

3. Прием «асколонга» пациентам с препролиферативной ДР рекомендуется в виде ежедневных однократных аппликаций биорастворимых пленок на слизистую десны (12,5 мг АСК в сутки) в течение 2-х месяцев.

4. Выполнение электроретинографических и ангиографических исследований, а также лабораторных методов для определения состояния тромбоцитарного звена гемостаза целесообразно проводить до и после курсов лечения для определения индивидуальной эффективности препарата и назначения сроков повторных курсов у конкретных пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Набиль, Абдул Гани Тариш, 2004 год

1. Агаева Г.С. Исследование состояния регионарной гемодинамики глаза при диабетической ретинопатии. Автореферат .к.м.н. -М., 1989,- с.26.

2. Агаева Р.Б.: Особенности развития перикисного окисления липидов и нарушение функциональной активности ткани глаза при интравитреальном кровоизлиянии на фоне экспериментального диабета :-Автореф., Тбилиси, 1992.-с.23.

3. Архангельская Е.И. Исследование состояния агрегации эритроцитов и тромбоцитов у больных диабетической ретинопатией. Дисс. к. м. н.-М.-1985.-196с.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета (лекция) // Терапевт, архив. 2000 - Т. 73, № 4. - С. 3-8.

5. Балуда В.П., Балуда М.В. Деянов И.Ию, Тлепшуков И.К. //Физиология системы гемостаза//Москва, 1995.-е. 133-141.

6. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. //Внутрисосудистое свертывание крови//Киев:Здоровья, 1989.-е. 13-20.

7. Бородай А.В., Сабурова Г.Ш., Ишунина A.M. Танакан в лечении диабетических микроангиопатий // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 1. М., 2000. С.304.

8. Бурлакова Е.Б., Керимов Р.Ф. Взаимосвязь между содержанием природных антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме// Бюлл. эксп. биолог, мед., 1986.№4.с.431-433.

9. Вельтищев Ю.Е., Крылов В.И. Роль механизмов дестабилизации клеточных мембран в патогенезе нефропатии у детей// Проблемы детской нефрологии.-М.-1986.-с.151.

10. Ю.Владимиров Ю.А., Оленев В.И., Суслова Т.Б. Перекисное окисление липидов, его действие на биологические мембраны// Биофизика. Молекулярная патология мембранных структур.-М.,1975.-т.5.-с.53-59.

11. Водовозов A.M. Исследование дна глаза в трансформированном свете. -М.: Медицина, 1986.-250с.

12. Гаджиев Р.В. Влияние некоторых интраокулярных факторов и перекисного окисления липидов на течение диабетической ретинопатии-Автореф. дисс. . канд. мед. наук, М., 1985, 18 с.

13. Галилеева В.В., Киселева О.М. Применение антиоксиданта мексидола у больных с диабетической ретинопатией // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 2. М., 2000. С.425-426.

14. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета/ Ю.И.Сунцов, И.И. Дедов, С.В.Кудрякова, С.Г.Рыжкова// Тез. докл. 1 Рос. Диабетологического Конгресса. -М., 1998.-303с.

15. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.,Универсум Паблишинг.- 2003.- 455 с.

16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. Библиотека практикующего врача. -М. - 2001.- 175 с.

17. Дудникова J1.K. Ранние стадии диабетической ретинопатии ( Диагностика, клиника, лечение): Дис.— д-ра мед. наук: 14.00.08. Утв. 17.06.83 -М.,1982.-299с, ил., табл. Библиогр.

18. Дудникова Л.К., К. В. Трутнева, Г. Глим. Новая классификация ДР.// В кн.: VI Всесоюзный съезд офтальмологов. -М.-1985.-С.75-76.

19. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение Автореф. дис. . д-ра мед. наук. - М., 1996.-47 с.

20. Ефимов А.С., Германюк Я.Л., Генес С.Г. Сахарный диабет. -Киев: Здоровья, 1983.-224с.

21. Ефимов А.С., Диабетическая ангиопатия -М-1989-288с.

22. Ильенков С.С., Вайник Д.Е. Изменения гемореологических показателей у больных диабетической ретинопатией и медикаментозные способы их коррекции // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. Ч. 1. -М., 2000. -С.313-314.

23. Кацнельсон Л.А. Лысенко B.C., Балишанская Т.И. Сосудистая патология глазного днаМ.; Медицина 1998.-c.9-35.

24. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Елисеева Р.Ф. и др. Сосудистая патология глаза.//М., Медицина, -1992.

25. Кацнельсон Л.А. Флюоресцентная ангиография при некоторых заболеваниях сетчатки и зрительного нерва. В кн.: Актуальные проблемы офтальмологии. -М, -1981.-С.254-281.

26. Кашинцева JI.T. Салдан И.Р. Артемов А.В, Дегтяренко Т.В. Патогенетические особенности простой и пролиферативной диабетической ретинопатии. Офтальмологический журнал-1988-№4-с217-279.

27. Кокурина Е.В., Суслина З.А., Хромов Г.Л. и др.//Новая буккальная форма аспирина асколонг//Ангиология и сосудистая хирургия,-1998.-№4-с.9-17.

28. Краснов М.Л. О классификации изменений глазного дна при сахарном диабете// Офтальмол. Журн., 1980. №7.-с.432-434.

29. Крупчатникова О.В., Денисов Л.Н. Вобэнзим в комплексном лечении сосудистых и посттравматических поражений органа зрения // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. Ч. 1. -М., 2000. С.317.

30. Кучерявая Н.Г.Новые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты при ишемической болезни сердца // Дисс.к.м.н. М., 2000.- 119с.

31. Лекешвили В.П., Скотт Д.Д. Диабетическая ретинопатия. -М.: Медицина, 1968.-c.112.

32. Лысенко В.С.Геморрагический синдром при сосудистых заболеваниях сетчатки. // Дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. -264с.

33. Мареев В.Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии // Русский Медицинский Журнал. 2000 - № 15-16.-С. 602-609.

34. Марков Д.С., Мадянов И.В., Маркова Н.Т. и др. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза при сахарном диабете с.71.

35. Метелица В.И.//Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца//М.:ОАО «Типография Новости»-1999.-е. 120126.

36. Нероев В.В., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д. Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии // Конгресс «Человек и лекарство». 2004 .

37. Нудьга Л.И. Комплексное лечение диабетической ретинопатии // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. ч. 2.-М., 2000. С.472^473.

38. Ромащенко А. Д. Диагностика и патогенетическое ориентированное лечение травматического гемофтальма. //Дисс. Д-ра мед. наук-М-1989-355с.

39. Румянцев Д.О., Кокурина Е.В., Байбуртский Ф.С.//Клиническая фармакокинетика и метаболизм ацетилсалициловой кислоты. Современное состояние проблемы//Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998.-№6-с.76-80.

40. Сахарный диабет: Доклад исследовательской группы ВОЗ.-М.: Медицина, 1987.-126с.

41. Скрипка В.П., Тур А.Н., Угай Н.А. Эффективность системной энзимотерапии в лечении больных с диабетической ретинопатией // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. Ч. 1.-М., 2000.-С. 330.

42. Скуратова Т.М. Использование препарата диквертин для лечения диабетической ангиопатии // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз: Материалы науч.-практ. конф. офтальмологов и эндокринологов. Красноярск, 1999. - С.38-39.

43. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии- Автореф. дисс. . канд. мед. наук, М., 1998, 29 с.

44. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М.Д996.-С.404.

45. Сорокин E.J1. Оптимизация лечения манифестных форм диабетической ретинопатии // Материалы II Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. Ч. 1, разд. 1-5. Екатеринбург, 2001. С. 184-185.

46. Сорокин E.JI. Система ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии в Приамурье Автореф. дисс. . доктора, мед. наук - Хабаровск - 1998 - 52 с.

47. Суслина З.А., Зыкова В.П., Миловидов Ю.К., Гулевская Т.С.//Простаноиды в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых поражений головного мозга//М.: Медицина и здравоохранение, 1987.-№3.

48. Трофимова С.В. Применение пептидных биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии Автореф. дисс. . канд. мед. наук, СПб., 1999, 20 с.

49. Фёдоров С.Н., Кишкина В.Я., Семёнов А.Д.// В кн. Флюоресцентная ангиография, её роль в офтальмохирургии 1993.

50. Хавинсон В.Х., Трофимова С.В. Биорегуляторные пептиды в лечении диабетической ретинопатии // VII съезд офтальмологов России. Тез. докл. 4. 1. М., 2000. С.335.

51. Хавинсон В.Х., Хокканен В.М., Трофимова С.В. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии. СПб, «Фолиант», 1999, 117с.

52. Aiello L.P. The potential role of PKC beta in diabetic retinopathy and macular edema // Surv. Ophthalmol. 2002. - № 47, suppl 2. -P. S263-S269.

53. Aiello L.P., Bursell S.E., Clermont A., Duh E. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by proteine kinase С in vivo and suppressed by an orally effective P-isokform-selective inhibitor. Diabetes. 1997; 46: 1473-1480.

54. Almer L.O., Nillson I.M. On fibrinolysis in diabetes mellitus// Acta Med. Scand.-1975.-v.l98.-p.l01-106.

55. Arend O., WolfS., Remky A., Sponsel W.E. Harris A.B.Perifoveal microcirculation with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Graefe's Arch.Clin. Exp.Ophthalmol. 1994; 232: 225-231.

56. Bek Т., Lund-Andersa H. Cotton-wool spots and light sensitivity in diabetic retinopathy. Brit. J. of Ophthalmol.,1991, Vol.75, №1,р.13-17.

57. Blache D., Bouthilier D., Davingnon J.//Acute influence of smoking on platelet behavior, endothelium and plasma lipids and normalization by aspirin//Atherosclerosis.-1992. Vol.93-pp.179-188.

58. Bochner F., Williams D.B., Morris P.M.I., Siebert D.M.//Pharmacokinetics of low dose oral modified release, solubleand intravenous aspirin in man and effects on platelet function//Eur.J.Clin.Pharmacol.-1988.-Vol.35-pp.287-294.

59. Boguszakova-J; Dolezalova-J; Gajdosikova-Z; Havlikova-M Diabetic Maculopathy// Cesk-Oftalmol. -1994 Apr.-50 Suppl:S12-8

60. Bresnick G.H. Diabetic macular edema. A review// Ophthalmol.-1986.-93.-989-997.

61. Bresnick G.H. Diabetic maculopathy; a critical review highlighting diffuse macular edema./ Ophthalmology 1983;90.1301-17.

62. Bresnick G.H. Diabetic retinopathy. In: Peyman GA. Sanders DR, Goldberg MF, end. Principles and Practice of Ophthalmology.// Philadelphia: WB Sannders.l980;1237-41.

63. Bunting S., Moncada S., Vane J.R.//The prostacyclin-thromboxane A2 balance: Pathophysiological and therapeutic implications//Br.Med.Bull.-1983 .-Vol.39-pp.271 -276.

64. Burch J.W., Stanford N., Majerus P.W.//Inhibition of platelet prostaglandin synthetase by oral aspirin//J.Clin.Invest.-1978.-Vol.61-pp.314-319.

65. Bursell S.E., Clermont A.C., Kinsley B.T.,Simonson D.C. Retinal blood flow changes in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and no diabetic retinopathy. Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 1996; 37: 886-897.

66. Butcus A., Skrinska V.A., Schumacer P.// Trombosis Res.-1980,v.l9.-p.211

67. Chaturvedi N., Sjolie A.-K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type I diabetes // Lancet.-1998.-Vol.351P.28-31.

68. Chew E.Y., Klein M.L., Ferris F.L. Association of elevated serum lipid levels with retinal exudates in diabetic retinopathy. Arch. Ophthalmol. 1996; 114:1079-1084.

69. Coleman R.W., Hirsh J., Marder V.I., Salzman E.W.//Hemostasis and Thrombosis/ZLippincott, Philadelphia.-1987.

70. Cruickshanks K.J., Ritter L.L., Klein R., Moss S.E. The association of microalbuminuria with diabetic retinopathy. The Wisconsin Epidimiologic Study of Diabetic Retinopathy. Ophthalmology 1993; 100: 862-867.

71. Cunha-Vaz J.G., Shakib M., Ashton N. Studies on the permeability of blood-retinal barrier. 1. On the existence, development, and site of a blood-retinal barrier. Br.J. Ophthalmol. 1966; 50: 441-453.

72. De Witt D.L., Smith W.L.//Primary structure of prostaglandin G/H syntase from sheep vesicular gland determined from the complementary DNA sequence//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1988.-Vol.85-pp. 1412-1416.

73. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 91(1): 68-71.

74. Dermetziel R., Krause D.,Molecular anatomy of the blood-brain barrier as defined by immunocytochemistry. Int.Rev.Cytol. 1991; 127: 57-109.

75. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Classification of diabetic retinopathy from fluorescein angiograms. ETDRS report number 11. Ophthalmol. 1991; 98 : 807-822.

76. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy. ETDRS Report No 8 // Ophthalmology.- 1991.- V.98.- P. 757-765.

77. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs. An extension of the modified Airlie House Classification. ETDRS report number 10. Ophthalmol. 1991; 98 : 786-806.

78. I.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group.Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. ETDRS report number 12. Ophthalmol. 1991; 98 : 823-833.

79. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group: The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; design and baseline patient characteristics. ETDRS report number 7.//Ophthalmology.-1991.-98.-P.741-756.

80. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research. Group. Focal photocoagulation treatment of diabetic macular edema.

81. Relationship of treatment effect to. fluorescein angiographic and other retinal characteristics at baseline: ETDRS report №19// Arch. Ophthalmol.-1995.-Sep.-Vol.113.-№9.-p.l 144-1155.

82. ETDRS Kinyoun Y., Barton F., Fisher M., etal. Detection of diabetic macular edema. Ophthalmoscopy versus photography: report №5// Ophthalmology.-1989.-96.-p.746-751.

83. Ferris F. L., Patz A. Macular ebema. A complication of diabetic retinopathy// Surv. Ophthalmol.-1984.-28; suppl.-452-461.

84. Fitzgerald G.A., Smith B.,Pedersen A.K., Brash A.R.//Prostacyclin biosynthesis is increased in patients with severe atherosclerosis and platelet activation//N.Engl.J.Med.-1984.-Vol.310-p.l965.

85. Fitzgerald G.A.,Pederson A.K., Patrono C.//Analysis of prostacyclin and thromboxane biosinthesis in cardiovascular disease//Circulation.-1983.-Vol.67-pp.l 174-1177.

86. Forster W.,Parratt J.R.//The case for the prevention of myocardial infarction: but how low is low?//Cardiovasc.Drugs and Ther.-1996.-Vol. 10-pp.727-734.

87. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A.//Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy. Incidence and risk factor models//Am.J.Med.-1991 .-Vol.91 -p.213.

88. Fujiwara Y, Tagami S, Kawakami Y Circulating thrombomodulin and hematological alterations in type 2 diabetic patients with retinopathy. J Atheroscler Thromb 1998;5(l):21-8.

89. Gabriel S.E. et. al.//Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis//Ann.Intern.Med.-1991.-Vol. 115-pp.787-796.

90. Gass D. Macular diseases, diagnostic and treatment // St.Louis, Mosby. 1997.-1061 p.

91. Gerrard J.M.//Platelet aggregation: cellular regulation and physiologic role//Hospital practice.-1988.-pp.89-108.

92. Grant M., Fitzgerald C., Merimee T.J. Insulin-like growth factor in vitreous. Diabetes 1986; 35: 416-420.

93. Grant M.B., Cooper-DeHoff R., Mames R.N. et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe non-proliferative and early proliferative diabetic retinopathy. A randomized controlled study // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 504-509.

94. Grunwald J.F., Dupont J., Riva C.E. Retinal hemodynamics in patients with early diabetes mellitus. Br.J. Ophthalmol. 1996; 80: 327-331.

95. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229-234.

96. Haglof B:, Marklund S.L., Holmergen C. Cu-, Zn-superoxidedismutase, Mn-superoxidedismutase, catalase and glutationeperoxidase in lymphocytes and erythrocytes in insulin-dependent diabetic children// Acta Endocr.-1983.-v.102.-p.235-239.

97. Hirsh P.D.et al.//Release of prostaglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease//N.Engl. J.Med.-1981.-Vol.304-p.685.

98. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. American Diabetes Assosiation. Clinical diabetes 1999; 17(1): 5-12.

99. Jaffe E.A., Weksler B.B.//Recovery of endothelial cell prostacyclin production after inhibition by low doses of aspirin//J.Clin.Invest.-1979.-Vol.63-pp.532-535.

100. Jain S.K. Hyperglycemia can cause membrane lipid peroxidation and osmotic fragiliti in human red blood cells// J. Biol, chem-, 1989.-V.264.-№35.-p.21340-21345

101. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy IX. Four-year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 years or more. Arch. Ophthalmol. 1989; 107:244-249.

102. Klein B.E., Moss S.E., Klein R.,Surawicz T.S. The Wisconsin Epidimiologic Study of Diabetic Retinopathy. XIII. Relationship of serum cholesterol to retinopathy and hard exudates. Ophthalmology 1991; 98: 1261-1265.

103. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. The Wisconsin Epidimiologic Study of Diabetic Retinopathy. XIV. Ten-year incidence and progression of diabetic retinopathy. Arch. Ophthalmol. 1994; 112:1217-1228.

104. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. Visual impairment in diabetes. Ophthalmology 1984; 91: 1-9.

105. Klein R., Klein B.E., Moss S.E., Davis M.D. The Wisconsin Epidimiologic Study of Diabetic Retinopathy: II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less 30 years. Arch. Ophthalmol. 1984; 102:520-526.

106. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy III. Diabetic macular edema// Ophthalmology.-1984.-91,12.-1464-1474.

107. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 years or more. Arch. Ophthalmol. 1984; 102:527-532.

108. Klein R., Moss S.E., Klein B.E. Is gross proteinuria a risk factor for the incidence of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 1993; 100: 1140-1146.

109. Knapp H.R., Healy C., Lawson J//Effects of low-dose aspirin on endogenous eicosanoid formation in normal and atherosclerotic men//Thromb.Res.-1988.-Vol.50-pp.377-386.

110. Kohner E.M., M. Porta. Screening for diabetic retinopathy in Europe: a fild guide-book. -London, Italy, 1992.-5 lp.

111. Komatsu H., Yaju H., Chiba K., Okumoto TV/Inhibition by cyclooxygenase inhibitors of interleukin-6 production by human peripheral blood mononuclear cells//Int.J.Immunopharmacol.-1991 .-Vol. 1 б.-рр. 1136-1146.

112. Kristinsson J.K., Stefansson E., Jonasson F., Gislason I., Bjornsson S. Systematic screening for diabetic eye disease in. insulin dependent diabetes.// Acta. Ophthalmol. Copenh.-1994.-Vol.72.-Nl .-p.72-78.

113. Marcus A.J., Safier L.B.//Thromboregulation: multicellular modulation of platelet reactivity in hemostasis and thrombosis//FASEB.-1993.-Vol.7-p.516.

114. Marcus A.J., Weksler B.B., Jaffe E.A., Broekman M.J. //Synthesis of prostacyclin from platelet-derived endoperoxides by cultured human endothelial cells//J.Clin.Invest.-1980.-Vol.66-p.979.

115. Massin P.G. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002 Annual Meeting; October 2023, 2002; Orlando, Florida.

116. Massin P., Gaudric A. Diabetic Rethinopathy // France.EMC, -2000.- 137p.

117. Mayer-Davis E.J., Bell R.A., Reboussin B.A., Rushing J., Marshall J.A., Hamman R.F. Antioxydant nutritient intake and diabetic retinopathy. The San Luis Valley Diabetes Study // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105. - P. 2264-2270.

118. Meade E.A., Smith W.L.,DeWitt D.L.//Differencial inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs//J.Biol. Chem.-1993 .-Vol.268-pp.6610-6614.

119. Mehta J.L., Endothelium coronary vasodilation and organic nitrates//Am.Heart J.-1995 .-Vol. 129.-pp.382-391.

120. Mehta J.L.,Dinerman J.L., Mehta P., Saldeen T.G.P., Lawson D.L., Donnely W.H.,Wallin R.//Neutrophil function in ischemic heart disease//Circulation.-1989.-Vol.79-pp.549-5 56.

121. Mehta J.L.//Salutary effects of aspirin in coronary artery disease are not limited to its platelet inhibitory effects//Clin.Cardol.-1998.-Vol.21 .-pp.879-884.

122. Miyamoto K. et al. Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptozotocin-induced diabetic retinopathy via intercellular adhesion molecule-1 inhibition. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999; 96: 10836-10841.

123. Mogensen C.E. Diabetic complications and early treatment using ACE-inhibitors: concluding remarks // Journal of Diabetes and its Complications. -1996. -Vol.10, № 3. -P.151-153.

124. Moncada S., Vane J.R.//Arachidonic acid and metabolines and interaction between plateletsand blood-vessel walls//N.Engl. J.Med.-1979.-Vol.300-pp. 1142-1147.

125. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. Alcohol consumption and the prevalence of diabetic retinopathy. Ophthalmology 1992; 99: 926932.

126. Moss S.E., Klein R., Klein B.E.Cigarette smoking and ten-year progression of diabetic retinopathy. Ophthalmology 1996; 103: 1438-1442.

127. Oakley N., Hill D.W., Joplin G.F., Kohner E.M., Fraser T.R. Diabetic retinopathy, the assessment of severity and progress bycomparison with a set of standard fundus photographs. Diabetologica. 1967; 3 : 402.

128. Ocano Т., Horiuchi Т., Saruya S. Sukegawa Y. Circulati on times in diabetic retinopathy // Acta. Soc. Ophthalmol. Jap.-1973.-V.77,N4.-p.386-391.

129. Oude-Egbrink M.G.,Tangelder G.J.,Slaaf D.W., Reneman R.S.//Influence of platelet-vessel wall interactions on leukocyte rolling in vivo//Circ.Res.-1992.-Vol.70-pp.355-363.

130. Ozaki H., Hayashi H., Vinores S.A. Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates. Exp. Eye Res. 1997; 64: 505-517.

131. Paques M., Massin P, Gaudric A. Growth factors and diabetic retinopathy. Diabete Metab. 1997; 23: 125-130.

132. Patrignani P., Fillabozi R., Patrono C.//Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects//J.Clin.Invest.-1982.-Vol.69-pp. 1366-1372.

133. Patrono C., Patrignani R.//Clinical pharmacology of acetylsalicylic acid as an antiplatelet agent//Atherosclerosis Rev.-1984.-Vol.12-p.51.

134. Patrono C.//The aspirin dilemma revisited//New Engl.J.Med.-1984.-Vol.310-p.1326.

135. Pearson P.A. Fluocinolone acetonide intravitreal implant in patients with diabetic macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002 Annual Meeting; October 20-23, 2002; Orlando, Florida.

136. Poulsen J.D. Diabetes and anterior pituitary deficiency // Diabetes. 1953. - Vol. 2. - P. 7-12.

137. Reilly I.A.G., Fitzgerald G.A.//Aspirin in cardiovascular disease//Drugs.-1988.-Vol.35-pp. 154-176.

138. Ridker P.M., Gushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H.//Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men//N.Engl.J.Med.-1997.-Vol.336.-pp.973-979.

139. Robertson R.M.//Thromboxane A2 in vasotonic angina pectoris//N.Engl.J.Med.-1981.-Vol.304-p.998.

140. Ross R.//The pathogenesis of atherosclerosis: A perspective for the 1990//Nature.-1993.-Vol.326-pp.801-809.

141. Roth G.J., Stanford N., Majerus P.W.//Acetylation of prostaglandin synthase by aspirin//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1975.-Vol.72-pp.3073-3076.

142. Rowland M., Riegelman S., Harris P.A., Sholkoff S.D., Eyring E.J.//Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man//Nature.-1972.-Vol.215-p.413.

143. Rowland M., Riegelman S., Harris P.A., Sholkoff S.D.//Absorption kinetics of aspirin in man following oraladministration of an aqueous solution//J.Pharm.Sci.-1972.-Vol.61-pp.379-385.

144. Sato Y., Asaka M., Takeda H., Ohtaki Т., Miyazaki T.//The mechanism of aspirin-induced gastric mucosal injury//J.Clin.Gastroenterol.-1993 .-Vol. 17-pp.S 1-S4.

145. Sato Y., Hotta N., Sakamoto N., et al. Lipid peroxide level in plasma of diabetic patients.// Biochem.med.,1979.-v.21.-p,104-107.

146. Schroder H., Schor K.//Klinische Pharmakologie von Acethylsalizylsaure//Z.Kardiol.-1992.-Vol.8,suppl. 1.4-pp. 171-175.

147. Schroder S., Palinski W. Activated monocytes and granulocytes, capillary non perfusion and neovascularization in diabetic retinopathy. Am.J.Pathol. 1991; 139: 81-100.

148. Sjolie A.K., Stephenson J., Aldington S. Fuller J and the EURODIAB complications study group. Retinopathy and vision loss in insulin-dependent diabetes in Europe. Ophthalmology 1997; 104: 252-260.

149. Smith W.L.//Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action//Am.J.Physiol.-1992.-Vol.263-pp.F 181 -F191.

150. Sone H., Kawakami Y. et al. Ocular vascular endothelial growth factor levels in diabetic rats are elevated before observable retinal proliferative changes. Diabetologia 1997; 40: 726-730.

151. Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. A randomized trial of Sorbinil, an aldose-reductase inhibitor in diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1990. - Vol. 108. - P. 1234-1244.

152. Strom E.A., Coffman J.D.//Effect of aspirin on circulatory responses to catecholamines//Arthritis Rheum.-1963.-Vol.6-pp.689-695.

153. The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus dipyridamole in early diabetic reinopathy. A multicentre randomized controlled clinical trial // Diabetes. 1989. - Vol. 38. -P. 491—498.

154. The Diabetic Control and Complications Trial research group. The effect of intensive treatment of diabeteson the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl.J.Med.1993; 329: 977-986.

155. The Diabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT) programme // Diabetes & Metabolism. 2001. - Vol. 27, suppl. 2. -P. 2S4.

156. The Diabetic Retinopathy Study research group. DRS №7. A modification of the Airlie House classification of diabetic retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis.Sci 1981; 21: 210-226.

157. The Diabetic Retinopathy Study research group. Four risk factors for severe visual loss in diabetic retinopathy. The third report from the Diabetic Retinopathy Study. Arch. Ophthalmol. 1979; 97: 654-655.

158. The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1990.-Vol. 108.-P. 1577-1583.

159. Toda N., Matsumoto Т., Yoshida K.//Comparison of hypoxia-induced contraction in human, monkey and dog coronary arteries//Am.J.Physiol.-1992.-Vol.262-pp.H678-683.

160. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 342: 837-853.

161. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). Br. Med. J. 1998; 317:703-718.

162. Valdez J.C., Perdigon G.//Piroxicam, indomethacin and aspirin action on a murine fibrocarcoma. Effects on tumor-associated and peritoneal macrophags//Clin.Exp.Immunol.-1991 .-Vol.86-pp.315-321.

163. Van Den Enden M.K. et al. Elevated glucose levels increase retinal glycolysis and sorbitol pathway metabolism. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995; 36: 1675-1685.

164. Vane J.,Botting R.M.//A better understanding of antiflammatory drugs based on isoforms of cyclooxygenase//Adv.Prostaglandin Thromboxane Leukot.Res.-1995 .-Vol.23 .-pp.41-48.

165. Vascular disease in diabetes. A report of hemovasculae study group. Ed.by J.Tooke.- Servuer, France. 2001.

166. Vinores S.A., Sen H., Campochiaro P.A. An adenosine agonist and prostaglandin El cause breakdown of the blood-retinal barrierby opening tight junctions between vascular endothelial cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33: 1870-1878.

167. Watala C. Altered structural and dynamic properties of blood cell membranes in diabetes mellitus// Diab Med.-I993,v.l0.-№1.-p. 13-20.

168. Watala C., Kordacka M., Loba A. Et al. Analysis of membrane fluidity alterations and lipid disorders in type 1 children and adolscents// Acta Diabetol. Lat.-1987,v.24,№2,p. 141-148.

169. Weber C.,Erl W., Pietsch A., Weber P.C.//Aspirin inhibits nuclear factor-kB mobilization and and monocyte adhesion in stimulated human endothelial cells//Circulation.-1995.-Vol.91.-pp.1914-1917.

170. Whittle BJ.I.//Arachidonie acid metabolites and the gastrointestinal toxicity of anti-inflammatiry agents//Prostaglandins.-1981.-Vol.21-pp.l 13-118.

171. Whittle B.J.I.//Unwanted effects of aspirin and agents on the gastrointestinal tract//Aspirin and Other Salicylates. Chapman&Hall Medical: London, 1992-pp.465-509.

172. Whittle B.J.R., Moncada S.//Pharmacologicalinterections between prostacyclin and thromboxanes//Brit.Med.Bull.-1983.-Vol.39-p.432.

173. Yousefi S., Lhiu J.,Carandang G., Archibeque E.G., Vaziri N., Cesario T.C.//Effect of acetylsalicylic acid on production and action of leukocytederived interferons//Antimicrob.Agents Chemother.-1987.-Vol.31 -pp. 114-118.