Преодоление лекарственной устойчивости липосомальными препаратами из группы нитрозоалкилмочевин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Грищенко, Наталия Викторовна

• Грищенко, Наталия Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Грищенко, Наталия Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Механизмы клеточной гибели

1.1.1. Апоптоз

1.1.2. Аутофагическая клеточная смерть

1.1.3. Некроз

1.1.4. Нетоз

1.1.5. Корнификация

1.1.6. Митотическая катастрофа

1.1.7. Энтоз

1.1.8. Партанотоз

1.2. Механизмы действия противоопухолевых препаратов нитрозоалкилмочевин

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы и реактивы

2.2. Оборудование

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клеточные линии и их культивирование

2.3.2. Изучение цитотоксического действия препаратов методом

МТТ - тест

2.3.3. Метод двойного окрашивания с использованием Аннексина У-Р1ТС в комбинации с пропидием йодидом

2.3.4. Прямая реакция иммунофлуоресценции (РИФ)

2.3.5. Проточно-цитофлуориметрический анализ

2.3.6. Определение мРНК mFas и sFas

2.3.7. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Исследование фенотипа клеточных линий меланомы

3.1.1. Статус CD95/Fas рецептора

3.1.2. Статус MDR1 гена

3.2. Цитотоксическое действие двух лекарственных форм производных нитрозометилмочевины на меланомные клеточные линии

3.2.1. Лиофилизированная араноза

3.2.2. Липосомальная араноза

3.3. Определение статистической значимости различий в проценте живых клеток после инкубации клеток с двумя лекарственными формами аранозы

3.4. Цитотоксическое действие двух лекарственных форм OR-2011

на меланомные клеточные линии

3.5. Влияние двух лекарственных форм аранозы на индукцию апоптоза в клеточных линиях меланомы человека

3.6. Преодоление множественной лекарственной устойчивости липосомальной аранозой

Глава 4. Обсуждение результатов исследований

ВЫВОДЫ

Список литературы

АТФ

дАТФ

МОМР

МЛУ

ПЦР

РТРС

ТЭС

А1Р

АРАР1

с1АТР

САБ

САМ)

т

БЕБ

ВМвО

БКС

Т7 Л ПП

НТКА2

1АР8

р53

Р1

РБ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Аденозинтрифосфат Дезоксиаденозинтрифосфат

Пермобилизация наружной митохондриальной мембраны Множественная лекарственная устойчивость Полимеразная цепная реакция

Мультипротеиновый комплекс пермобилизующих пор Сыворотка эмбрионов крупного рогатого скота Фактор индуцирующий апоптоз Цитоплазматический адаптерный белок Цитоплазматический адаптерный белок Каспазо-активируемая ДНКаза Домен активации и рекрутирования каспазы Домен смерти

Эффекторный домен смерти Диметилсульфоксид

Сигнальный комплекс индуцирующий смерть Белок, взаимодействующий с доменом смерти Баз-рецептора Флуореецешшзотиоциапат Сериновая протеаза Ингибитор апоптоза Белок - онкосупрессор Пропидиум йодит Фосфатидилсерин

TNF Фактор некроза опухолей альфа

TNFR1 Рецептор фактора некроза опухоли

TRADD TNFR-ассоциированный белок с доменом смерти

TRAIL Апоптоз-индуцирующий лиганд семейства TNF

TRAILR Рецептор к апоптоз-индуцирующему лиганду семейства TNF

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Преодоление лекарственной устойчивости липосомальными препаратами из группы нитрозоалкилмочевин»

ВВЕДЕНИЕ

Химиотерапия является признанным методом лечения злокачественных опухолей. Однако нередко у больных вырабатывается резистентность к противоопухолевым химиопрепаратам. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) является серьезным препятствием в терапии рака. Развитие МЛУ вызывает гиперэкспрессия гена МОЮ и его продукта гликопротеида pgp 170. Она проявляется уменьшением внутриклеточного накопления противоопухолевых препаратов и приводит к значительному снижению эффективности лечения. В последние годы появились работы, в которых для преодоления МЛУ используются липосомальныс лекарственные формы препаратов [27; 64; 138]. На протяжении последних 20 лет в практике мировой фармакологии интенсивно пспользуются препараты различной направленности на основе липосом и лппидос. Эти препараты нашли широкое применение в диагностике и химиотерапии опухолевых заболеваний [5; 39]. Основной недостаток липосом как носителя лекарственных препаратов состоит в том, что они активно захватываются клетками ретикулозпдотелиальиой системы и быстро выводятся из кровотока. Для предотвращения этого недостатка липосомы покрывают полиэтилен гликолем (пегилирование), который создает повышенное осмотическое давление вокруг липосомы, препятствующее приближению других клеток. Пегилированные липосомы долго циркулируют в крови, усиливают эффект пермеабилизации (проницаемости) и накопления [7].

Главная цель использования липосом в качестве носителей лекарственных препаратов заключается в селективном накоплении действующих веществ в патологических очагах (опухолях, воспаленных тканях). Включение лекарства в липосому может изменить фармакокииетику и биораспределение препарата, приводящее к повышению

эффективности противоопухолевой терапии и снижению токсичности [47;

б

51]. Противоопухолевые препараты отличаются от других лекарств высокой агрессивностью, химической нестабильностью во внешней среде и сильным местнораздражающим действием. Для достижения необходимого терапевтического эффекта инкапсулированный в везикулы препарат должен быть доступным для клеток-мишеней [52]. Далее липосомы интернализуются клетками-мишенями или разрушаются различными способами (ферментативным гидролизом либо воздействием извне - например, ультразвуком, температурой) возле поверхности клеток с последующим высвобождением препарата и его захватом этими клетками. Кроме того, липосомы преодолевают МЛУ [6; 15].

Известно, что химиопрепараты, применяемые в терапевтических дозах, вызывают гибель опухолевых клеток по механизму апоптоза, активируя при этом различные сигнальные пути клеточной смерти. Апоптоз, или программированная гибель клетки, может быть запущен факторами, действующими как внутри клетки, так и приходящими из внеклеточной среды. К первым относятся неисправимые повреждения биомакромолекул клетки, ко вторым — опосредованные трансмембранными рецепторами сигналы цитокинов семейства фактора некроза опухоли (TNF). Оба пути через цепь последовательных событий активируют эффекторные каспазы. Противоопухолевые препараты обычно активируют как внеклеточный сигнальный путь гибели опухолевой клетки, взаимодействуя с CD95-рецептором на поверхности клеточной мембраны, так и внутриклеточный сигнальный путь, способствуя высвобождению цитохрома с.

Механизмы индукции внеклеточного/внутриклеточного апоптоза, или регулируемого некроза липосомальными противоопухолевыми препаратами практически не исследованы. Липосомальные формы противоопухолевых препаратов, обладая рядом преимуществ по сравнению со свободным препаратом, исключают контакт препарата с цитоплазматической мембраной и не способны активировать внеклеточный путь индукции апоптоза. Липосомы переносят препарат в цитоплазматические компартменты клетки и

7

активируют внутриклеточный путь индукции апоптоза или регулируемый некроз.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью работы является изучение преодоления лекарственной устойчивости липосомальной лекарственной формой противоопухолевых препаратов из группы нитрозоалкилмочевин.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать клеточные линии меланомы кожи по экспрессии рецептора CD95/Fas, опосредующего апоптоз.

2. Охарактеризовать клеточные линии меланомы кожи по экспрессии гликопротеидов генов множественной лекарственной устойчивости.

3. Сравнить цитотоксическое действие липосомальных и традиционных лекарственных форм препаратов из группы нитрозоалкилмочевины аранозы и OR-2011 на линиях меланомы кожи человека mel Z, mel Mtp, mel Mtp clone X, mel Ibr, mel Kor.

4. Определить индукцию апоптоза в клеточных линиях липосомальными и традиционными лекарственными формами препаратов из группы нитрозоалкилмочевины.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе впервые обнаружено, что липосомальная лекарственная форма противоопухолевого препарата аранозы индуцирует апоптоз.

Впервые продемонстрировано, что липосомальная лекарственная форма противоопухолевых препаратов не использует С095-зависимый путь индукции апоптоза.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы для обоснования применения липосомальных лекарственных форм противоопухолевых химиопрепаратов при лечении онкологических больных, а также повышения чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам и преодоления множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ 1.1.1. Апоптоз

Первые попытки классификации типов клеточной смерти были предприняты в середине 60-х годов. Так, в 1973 г. Schweichel и Merker предложили первую классификацию клеточной смерти: первый тип клеточной смерти ассоциирован с гетерофагией, второй тип ассоциирован с аутофагией и третий тип не связан был ни с каким типом. Эти формы клеточной смерти соответствовали апоптозу, аутофагической клеточной смерти и некрозу соответственно [96; 97; 124]. Классификацией типов клеточной смерти занимался номенклатурный комитет по клеточной смерти (Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD) в 2005, 2009 и 2012 гг. Он обозначил несколько вариантов клеточной смерти. Помимо этих трёх, ставших классическими, типов клеточной смерти в настоящее время охарактеризовано также много других. Подробнее каждый из этих типов клеточной смерти рассмотрены ниже.

Апоптоз - (от греч. «атсо» - отделение и «ятюац» - падение) генетически запрограммированная гибель клеток, которая приводит к «аккуратной» разборке и удалению клеток [23].

Апоптоз — многофазный процесс. На первом этапе (инициаторная фаза)

происходит инициация и трансдукция проапоптотического сигнала.

Индукторами запрограммированной гибели могут выступать самые

различные факторы, такие как белковые продукты протоонкогенов,

молекулы — лиганды мембранных рецепторов смерти, радиация,

цитотоксические лекарственные препараты, вирусы и др. Большое

количество белков участвуют в апоптозе. В зависимости от их функций их

делят на две группы: белки-триггеры и белки-модуляторы. Белки-

ю

модуляторы участвуют в трансдукции «сигнала смерти». Триггеры участвуют в индукции проапоптотического сигнала (например, белки из семейства фактора некроза опухолей, Т- и В-клеточные рецепторы). За инициацией следует эффекторная фаза, в ходе которой происходит активация каспазной системы клетки. Вслед за эффекторной наступает фаза деградации клетки, характеризующаяся деструкцией клеточного материала [45].

Морфологическими признаками этого активного процесса являются переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой [48], уменьшение клетки в объеме, мембрана теряет микроворсинки и нормальную складчатость, образует пузыревидные вздутия («отшнуровывание» пузырьков, так называемых апоптотических телец), распад клеточного ядра, уплотнение хроматина и фрагментация ДНК. Сначала образуются крупные фрагменты ДНК по 30 ООО - 700 ООО пар оснований. Затем происходит межнуклеосомная деградация ДНК, т.е. ее расщепление в результате формирования разрывов между нуклеосомами с формированием фрагментов, содержащих 180-190 пар оснований. Эти фрагменты выявляются при горизонтальном электрофорезе в агарозном геле в виде «ДНК-овой лестницы» - отдельных полос, соответствующих дискретности по молекулярной массе образующихся фрагментов ДНК [3; 4; 18; 23].

Апоптотические тельца фагоцитируются очень быстро, так как на их поверхности экспрессируются молекулы, распознаваемые фагоцитирующими клетками: тромбоспондин, фосфолипиды, содержащие фосфатидилсерин, гликоконъюгаты, содержащие концевой Р-О-Ы-ацетилглюкозамин, витронектин. Процессу фагоцитоза способствует также инактивация на поверхности умирающих клеток молекул типа С031, необходимых для распознавания не подлежащих поглощению жизнеспособных клеток [4; 49; 156]. Клетки, подвергшиеся апоптозу, распознаются макрофагами и другими фагоцитирующими клетками и быстро элиминируются. Морфологически

регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1—3 часа. Очень важно то,

11

что при апоптозе не развивается воспалительный процесс. Апоптоз является способом самоуничтожения клетки, который генетически запрограммирован и включается в нужное время и с нужной интенсивностью. В отличие от некроза апоптоз для своего развития требует наличия АТФ, т. е. является энергозависимым процессом расщепления ДНК эндогенными эндонуклеазами, при этом лизосомы остаются интактными.

Посредством апоптоза организм избавляется от ненужных, или «отработавших», клеток, например во время эмбрионального развития, при формировании нервной системы и при иммунном ответе. Путем апоптоза элиминируются трансформированные клетки, например при канцерогенной дегенерации, вирусной инфекции или необратимом повреждении ДНК в случае облучения [4; 20; 23; 26; 158]. Внешний апоптоз

Термин «Внешний апоптоз» сейчас используется для обозначения клеточной смерти, которая индуцируется внеклеточными сигналами, специфическими к трансмембранным рецепторам [97; 149; 197]. «Рецепторы смерти» представляют собой трансмембранные белки, для которых характерно наличие в цитоплазматической части молекулы участка размером около 80 аминокислотных остатков. Данная последовательность называется «доменом смерти» (death domain- DD) и необходима для трансдукции сигнала апоптоза [31].

В качестве таких сигналов выступают специфические внеклеточные

лиганды, которые связываются со своим рецептором клеточной гибели,

экспрессированным на поверхности клеточной мембраны и активируют

соответствующий сигнал смерти. Известно пять сигнальных путей внешнего

апоптоза и их рецепторы - это FAS/CD95 и его лиганд (FASL/CD95L),

рецептор опухоленекротического фактора альфа TNFR1 и его лиганд,

TRAILR и его лиганд (TNFS10, 10 член суперсемейства лигандов TNF) [31;

197]. Кроме того, внешний проапоптотический сигнал может быть послан

через так называемые «зависимые рецепторы». Например, через нетриновые

12

рецепторы UNC 5А и DCC, которые проявляют свою внешнюю летальную функцию только тогда, когда концентрация их специфического лиганда падает ниже порогового уровня [149; 159].

Первым хорошо изученным сигнальным путем внешнего апоптоза был FAS/ CD95 комплекс.

Белок CD95 принадлежит к семейству рецепторов фактора некроза

опухолей. Мембранная форма CD95- гомотримерный гликопротеин состоит

из 320-335 аминокислотных остатков и его молекулярная масса 42-52 кДа.

CD95 экспрессируется на поверхности клеток многих типов: на

фибробластах, кератиноцитах, тимоцитах, гепатоцитах, лимфобластоидных

клеточных линиях, активированных Т- и B-лимфоцитах, миелоидных

клетках, а также на клетках нервной системы (нейроцитах, олиго-

дендроцитах и астроцитах) [164; 198]. Ген Fas у человека (название гена

APT) относится к мембранным белкам I типа, состоит из 9 экзонов и

локализован в длинном плече десятой хромосомы (10g23) [164]. В его

структуре можно выделить три отдела: 1) экстрацеллюлярный, состоящий

примерно из 160 аминокислотных остатков, закодированных в первых пяти

экзонах гена Fas; 2) трансмембранный, соответствующий шестому экзону; 3)

интрацеллюлярный, закодированный в 7-9 экзонах [164]. Особенностью

экспрессии гена CD95/Fas является высокое разнообразие форм мРНК,

образующихся в результате альтернативного сплайсинга. Среди них

выделяют мембранную (mFas), доминирующую растворимую

(sFasExo6Del/sFasTMDel) и несколько минорных растворимых форм с

делециями 3; 4; 6 экзонов (FasExo3,4,6Del) и с делецией 4 экзона

(FasExo4Del). Мембранная форма CD95/Fas участвует в инициации апоптоза

[4; 45; 53]. Функциональная направленность растворимых форм обусловлена

их структурной организацией. Мономерная растворимая форма CD95/Fas

(sCD95/sFas) блокирует передачу сигнала смерти. Изменение экспрессии

гена CD95/Fas может сопровождаться возникновением разных по составу и

уровню представленности мРНК спектров, а также флуктуацией

13

сывороточного содержания отличающихся по структуре и функциям фракций sCD95/sFas. Такая ситуация в отношении мембранных и растворимых форм. CD95/Fas вносит вклад в изменение баланса сигналов выживания/гибели уже на начальных этапах апоптоза [53]. В основе апоптоза нормальных и злокачественных клеток лежит CD95 (FAS/APO-1) FASL-рецепторно/лигандная система [79; 80; 123; 189].

Процесс апоптоза начинается с взаимодействия специфических

внеклеточных лигандов с рецепторами клеточной гибели,

экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. Рецепторный

путь начинается с активации на мембране клеток рецептора Fas (CD95),

относящегося к семейству TNF (англ. tumor necrosis factor receptor или кратко

TNFR - «рецептор фактора некроза опухолей»). Тример Fas- лиганда в

результате взаимодействия тримеризуют Fas (то есть «сшивают» 3 молекулы

рецептора), последний изменяет свою конформацию так, что DD-домен

оказывается способным связываться с соответствующим доменом белка-

адаптера FADD/Mort-1 [70]. FADD в своем составе содержит два ключевых

домена: эффекторный домен смерти DED на N-конце и, связывающийся с

молекулой CD95, DD на С-конце [73]. Адаптер FADD (от англ. Fas-associated

DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора»)

способен взаимодействовать с неактивной прокаспазой -8 (FLICE).

Связывание происходит через DED-домены обеих молекул. Комплекс, в

состав которого входит FasL - Fas - FADD - прокаспаза-8, образуется в

течение нескольких секунд и носит название апоптосомы, апоптозные

шапероны, или сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC — death-

inducing signaling complex) [73; 167]. Прокаспазы обладают незначительной

протеолитической активностью, составляющей 1—2% активности зрелой

каспазы [105; 159; 187]. Будучи в мономерной форме, прокаспазы,

концентрация которых в клетке ничтожна, находятся в латентном состоянии.

Предполагается, что пространственное сближение молекул прокаспаз при их

агрегации ведет к образованию активных каспаз через механизм

14

протеолитического само- и перекрестного расщепления (ауто- или транс-процессинга) [105, 159; 187]. В результате от прокаспазы (молекулярная масса 30-50 кДа) отделяется регуляторный N-концевой домен (продомен), а оставшаяся часть молекулы разделяется на большую (~20 кДа) и малую (~10 кДа) субъединицы. Затем происходит ассоциация большой и малой субъединиц. Два гетеродимера образуют тетрамер с двумя каталитическими участками, действующими независимо друг от друга. Таким образом, прокаспаза-8 активируется в цитоплазие в виде каспазы-8 [48].

Активные субъединицы каспазы-8 начинают расщеплять в клетке субстраты, включая эффекторные каспазы-3, -6 и -7. Каспаза 8 активирует каспазу 3 путем протеолиза прокаспазы 3, после чего процесс, запущенный программой смерти, оказывается необратимым. Каспаза 3 активирует ряд протеаз семейства каспаз, фактор фрагментации ДНК, что ведет к необратимому распаду ДНК на нуклеосомальные фрагменты [20; 31; 45; 105].

Fas-лиганд (FasL) является цитокином семейства фактора некроза опухоли (TNF), который экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и натуральных киллерах, а также клетках Сертоли и паренхимных клетках передней камеры глаза, что позволяет убивать любую Fas-экспрессирующую клетку, в том числе и Т-лимфоцит. FasL относится к мембранным белкам второго типа, гомотример, располагается в первой хромосоме человека. Белок существует в двух формах: нерастворимой (мембраносвязанной) и растворимой, отщепляемой от клетки с помощью металлопротеиназы. Растворимая форма человеческого FasL сохраняет свою активность [121; 179; 198].

Для рецепторов TNFR1 и DR3 адаптером является TRADD (белок,

взаимодействующий с доменом смерти TNFR1-рецептора). Адаптер,

ассоциированный с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с

эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из

семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки

15

взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация каспаз.

Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы взаимодействуют между собой сходными по структуре доменами: DD, DED, CARD. DD (от англ. death domain— «домен смерти») участвует во взаимодействии рецептора Fas с адаптером FADD и во взаимодействии рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером TRADD. Посредством домена DED (от англ. death-effector domain — «домен эффектора смерти») осуществляется взаимодействие адаптера FADD с прокаспазами -8 и -10. Домен CARD (от англ. caspase activation and recruitment domain — «домен активации и рекрутирования каспазы») участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с прокаспазой-2.

Рецепторы клеточной гибели находятся на поверхности клеток в виде тримеров, и вероятно, соответствующие лиганды располагаются в виде кластеров, которые связаны с двумя и более этих тримеров. Такое расположение делает рецепторы доступными для взаимодействия с внутриклеточными белками. После связывания между собой доменов гибели Fas/CD95 и рецепторов TRAIL, они ассоциируют с адаптерным белком FADD (Fas-associated death domain). Эта ассоциация возникает при участии домена гибели FADD белка. При этом в клетке молекулы FADD сближаются, и становится доступным другой регион белка, содержащий DED.

Домен DED белка FADD связывается с DED-участками продомена мономера каспазы-8, что приводит к образованию димеров и активации инициаторной каспазы по механизму индуцированного сближения. После связывания рецептора гибели быстро образуется комплекс, содержащий FADD (за счет взаимодействия с доменом гибели). FADD связан с каспазой-8 (за счет взаимодействия с DED). Это сигнальный комплекс, индуцирующий клеточную гибель DISC [20; 31; 105].

В отличие от других рецепторов клеточной гибели, домен гибели TNFR1

не связывается с FADD. Вместо этого при взаимодействии с TNFR1

происходит связывание другой адаптерной молекулы TRADD (англ. TNF-

16

receptor-associated death domain). После этого TRADD высвобождается внутрь клетки в виде димера, и в цитозоле этот димер начинает контактировать и связываться с FADD. Димеризованный FADD взаимодействует с инициаторной каспазой-8 и активирует её. Взаимодействие с TNFR1 также вызывает связывание других молекул с внутриклеточной частью рецептора. К их числу относятся TRAF (TNF-receptor-associated factors). После этого TRAF запускают процесс активации ядерного фактора-кВ (NF-кВ), который представляет собой фактор транскрипции. Фактор запускает экспрессию нескольких белков, которые предотвращают образование DISC и активацию каспазы-8. Таким образом, связывание TNF с TNFR1 вызывает появление сигналов, способных как вызывать апоптоз, так и блокировать его. Если активируется NF-кВ, то TNF не запускает апоптоз, а участвует в развитии воспаления. Наоборот, при блокировании NF-кВ или ингибировании синтеза РНК или белка, TNF индуцирует апоптоз. Он играет важную роль в патогенезе и прогрессии злокачественных опухолей человека, в регуляции экспрессии множества генов, вовлеченных в пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, а также генов воспалительного и иммунного ответа [21; 31; 119].

Главным участником в механизме внешнего апоптоза являются каспазы.

Каспазы - семейство субъединичных протеаз, которые характеризуются

присутствием цистеинового остатка в активном центре, а также тем, что

расщепляют полипептидную цепь после остатка аспарагиновой кислоты.

Каспазы синтезируются в виде предшественников и именно апоптотический

сигнал способствует его «созреванию» в зрелый энзим. В зависимости от

длины и структуры NH2 — концевого продомена каспаз их условно делят на

два типа. Прокаспазы 1, 2, 4, 5, 8, 9 и 10 имеют длинный продомен, тогда как

прокаспазы 3, 6, 7, 11 и 13 характеризуются коротким продоменом. В

длинном продомене идентифицированы два разных модуля,

функционирование которых осуществляется путем белок-белкового

взаимодействия. Первый модуль называется «эффекторным доменом

17

смерти» (DED, death effector domain) и имеется у прокаспаз 8 и 10. Второй модуль называется «доменом мобилизации каспаз» (caspase recruitment domain) и входит в состав прокаспаз 1, 2, 4, 9 [9; 54; 55]. Непосредственное участие в реализации апоптоза индуцированном лигандами FasL, TRAIL, TNF-a или цитотоксическим фактором гранзимом В принимают участие каспазы 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10 [86; 147].

В зависимости от функций каспазы разделяют на два типа: инициаторные (каспазы -2, -8, -9, -10) и эффекторные (каспазы -3, -6, -7). Активация инициаторных каспаз происходит путем аутопротеолиза прокаспазных молекул после олигомеризации последних в составе сигнальных мультимерных белковых комплексов. Для активации эффекторных каспаз необходимо действие инициаторных каспаз — такой процесс последовательной (и необратимой) активации этих эндопептидаз называют каспазным каскадом [54].

Насчитывается 14 видов каспаз, пронумерованных в порядке их открытия [88]. Из них в человеческом организме экспрессируются каспазы 1-10, 12 и 14, причём каспаза 12 в большинстве человеческих популяций экспрессируется в нефункциональной укороченной форме [82; 114; 177]. Остальные каспазы выполняют иные функции, не связанные с запуском клеточной смерти: каспазы 1, 4 и 5 принимают участие в активации противовоспалительных цитокинов [147], прокаспаза 14 активируется при созревании кератиноцитов эпидермиса [ 87; 135].

Каждая субгруппа рецепторов смерти внешнего апоптоза имеет свои собственные специфические сигнальные пути и образует свой супрамолекулярный комплекс [65; 85; 151; 178]. Например, TNFR1 рецептор требует TNFR1- ассоциированного DD (ЕКФВВ) для рекрутирования FADD и каспазы - 8, тогда как FAS и TRAILR1/2 его не используют.

Клетки различаются по механизму исполнения внешнего апоптоза. Их

разделяют на два типа. В первом типе клеток, представителем которого

являются лимфоциты, активная каспаза-8 напрямую катализирует

18

протеолитическое созревание каспазы — 3 посредством триггера исполнительной фазы каспаза-зависимого апоптоза, независимым от митохондрий образом [65; 178; 181]. Во втором типе клеток (гепатоциты, панкретические бета клетки) каспаза - 8 требует агониста протеолитического кливанжа ВНЗ-взаимодействующего домена смерти (BID), приводящее к образованию пермобелизирующего митохондрии домена (МОМР), известного как усеченный ВШ (tBID) [65; 133; 140; 178; 200]. Первый тип клеток подвергается внешнему апоптозу независимо от содействия с митохондриями. tBID и МОМР могут появиться в этих клетках, но они не обязательны для выполнения внешнего апоптоза. Второй тип клеток погибает от активации рецепторов смерти вызывая сигналы МОМР, индуцируя рассевание митохондриального трансмембранного потенциала и освобождая токсические белки, которые в нормальном состоянии остаются в митохондриальном пространстве. Среди них дериваты цитохрома С, которые совместно с цитоплазматическими адаптерными белками АР AFI и dATP собирают апоптосому, т.е. другой активирующий каспазу мультипротеиновый комплекс [107; 134].

Механизм передачи сигнала смерти «зависимыми рецепторами» еще до конца не изучен.

Имеется еще несколько других трансмембранных белков, которые при определенных обстоятельствах могут передавать летальный сигнал в ответ на связывание со своим рецептором. К ним относят CD2, CD4, TNFRSF8/CD30, TNFRSF5/CD40, CD45, CXCR4, а также молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II класса. Эти белки имеют двойную функцию и в зависимости от обстоятельств и триггерного сигнала могут или индуцировать апоптоз, или угнетать его.

Принципиальное отличие Fas-опосредуемого пути апоптоза от

л

митохондриального заключается в том, что он является Сат - независимым [198] и обходит регулирование со стороны белков Вс1-2 [45; 159].

Номенклатурный комитет по клеточной гибели в 2012 году дал следующее определение внешнего апоптоза. Внешний апоптоз является каспаза-зависимой клеточной смертью. Он может угнетаться химическими или вирусными ингибиторами каспаз. Внешний апоптоз проходит по трем большим сигнальным каскадам: 1) Сигнал через рецептор смерти и активация каспазы-8 или -10-> каспаза-3; 2) Сигнал через рецептор смерти и активация каспазы-8 -> tBID -> МОМР -> каспаза-9 -> каспаза-3; 3) Активация «зависимого» рецептора дефицитом лиганда или нетрином - 1 -> прямая или МОМР-зависимая активация каспазы-9 -> каспаза-3 [97]. Внутренний апоптоз

Апоптотическая смерть клетки может быть вызвана внутриклеточным

стрессорным состоянием. Апоптоз индуцируют повреждение ДНК,

оксидативный стресс, повышение внутриклеточного Са2+, накопление

несобранных белков в эндоплазматическом ретикулеме и т.д.. Внутренний

апоптоз является результатом биоэнергической и метаболической

катастрофы. Выявлено много сигнальных каскадов, вызывающих внутренний

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грищенко, Наталия Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альбассит, Б. Липосомальный противоопухолевый препарат OR-2011 из класса нитрозомочевины для лечения меланомы / Б. Альбассит, М.Т. Зангиева, Н.В. Грищенко, М.А Барышникова, Е.В. Игнатьева, B.C. Косоруков, В.П. Краснов, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т. 13. — № 1. —С. 59.

2. Альбассит, Б. Разработка липосомальной лекарственной формы нового соединения из класса нитрозоалкилмочевины / Б. Альбассит, М.А. Барышникова, Е.В. Игнатьева и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — № 2. — С.5.

3. Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Российский онкологический журнал. — 1996.—№ 1. —С. 58.

4. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. — М.: Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с.

5. Барышников, А.Ю. Противоопухолевые препараты, разработанные в Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН / А.Ю. Барышников, H.A. Оборотова, Т.К. Герасимова, И.Ю. Кубасова // Вестник Московского общества онкологов. — 2004. — № 11. — С. 3- 4.

6. Барышников, А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. — 2012.-№3.-С. 23-30.

7. Барышникова, М.А. Иммунолипосомы и мишени их действия / М.А. Барышникова, А.Ю. Барышников // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012. -Т. LVI, № 3 - 4. - С. 60-67.

8. Барышникова, М.А. Взаимодействие липидных нанокапсул с клеткой / М.А. Барышникова, М.Т. Зангиева, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — Т. 12, № 1. —С. 11-15.

9. Барышникова, М.А. Влияние лекарственных форм аранозы на индукцию апоптоза / М.А. Барышникова, Н.В. Грищенко, А.П. Полозкова // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т. 13. — № 1. — С. 64.

10. Вишнякова, Х.С. Возможная роль активации аутофагии в стимуляции регенерации / X. С. Вишнякова, К. В. Попов, Е. А. Воротеляк, P.P. Файзуллин, А. С. Артюхов, Е. Е. Егоров // Молекулярная биология. — 2013.-Т. 47,№5.-С. 796-805.

11. Гланц, С.А. Медико-биологическая статистика — М.: Практика, 1998. — 459 с.

12. Горбачева, Л.Б. Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов / Л.Б. Горбачева, Г.В. Кукушкина, Н.М. Перетолчина //Труды конференции. — Томск, 1990. —Т.4. —С. 98-101.

13. Горбунова, В.А. Новые противоопухолевые препараты, созданные в России / В.А. Горбунова, Г.Н. Егоров, Н.С. Бесова и др. — М., 1999. — С. 1-23.

14. Гордеева, A.B. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция / A.B. Гордеева, Ю.А. Лабас, P.A. Звягильская // Биохимия. — 2004. — В. 10.-Т. 69. — С. 1301-1313.

15. Грищенко, Н.В. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют С095-зависимый сигнальный путь апоптоза / Н.В. Грищенко, М.А Барышникова, А.П. Полозкова, Н.А.Оборотова, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т. 13, № 1. — С. 37 -41.

16. Грищенко, Н.В. Сравнение цитотоксического действия лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины / Н.В. Грищенко, Б. Альбассит., М.А. Барышникова, Л.В. Ланцова, А.П. Полозкова, H.A. Оборотова, В.П. Краснов, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т. 13, № 1. — С. 49 — 53.

17. Гуревич, Д.Г. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли / Д.Г. Гуревич, И.Г. Меерович, Г.А. Меерович // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т. 6, № 2. - С. 45-49.

18. Давыдов, М.И. Экспериментальная онкология на рубеже веков / М.И. Давыдов, А.Ю. Барышников — М.: 2003. —С. 147-159.

19. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез / Под ред. Заридзе Д.Г. — М.: Медицина, 2004. - 576 с.

20. Зиновкин, Д.А. Смерть человека. Некроз, апоптоз и атипические типы

гибели клетки / Д.А Зиновкин, Д.А Надыров, Л.А. Мартемьянова. —

127

Гомель: учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», 2012. — 40 с.

21. Клаан, Н.К. Ядерный фактор каппа в (NF-KB) в качестве мишеней для действия природных противоопухолевых соединений / Н.К. Клаан, Т.А., Пронина, Л.П Акиньшина, В.В. Решетникова // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т. 13, № 1. — С. 3-8.

22. Козеев, С.Г. Разработка липосомальной лекарственной формы противоопухолевого препарата араноза: автореф. дис. канд. фарм. наук: 14.04.01 / Козеев Сергей Геннадьевич. — М., 2013. — 24 с.

23. Кольман, Я., К.- Г. Рем. Наглядная биохимия: перевод с немецкого. — М.: «Мир». - 2004. - С. 382-383.

24. Корман, Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. — М.: Практическая медицина, 2006. — 512 с.

25. Краснов, В.П. Нитрозомочевины на основе аминокислот. Оригинальный противоопухолевый препарат лизомустин / В.П. Краснов, Г.Л. Левит, М.А. Барышникова, Н.С. Сапрыкина, Н.М. Перетолчина, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — Т. 12, № 2. - С. 46.

26. Кузнецов, С.Л., Мушкамбаров H.H. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов. — М: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 600 с.

27. Ланцова, A.B. Сравнительное изучение противоопухолевой активности

липосомальных лекарственных форм препаратов производных

128

нитрозоалкилмочевины / A.B. Ланцова, Н.А Оборотова, Н.М. Перетолчина, А.П. Полозкова, З.С. Шпрах, И.Б. Шоуа, А.Ю. Барышников // Сибирский онкологический журнал. — 2005. — Т. 14, № 2. — С. 25-29.

28. Ланцова, A.B. Изучение противоопухолевой активности нано-структурированной липосомальной формы лизомустина in vivo /A.B. Ланцова, Н.С. Сапрыкина, Е.В. Санарова, H.A. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. — 2012. — Т. 11, №2.— С. 32.

29. Ланцова, A.B. Изучение в системе in vitro наноструктурированной лекарственной формы лизомустина /A.B. Ланцова, М.А. Барышникова, Е.В. Санарова и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2012.— Т. 11, № 2. — С.31.

30. Левачева, И.С. Направленная доставка противоопухолевых препаратов липосомами / И.С. Левачева, М.А. Барышникова // Российский биотерапевтический журнал. — 2012. — Т. 11, № 2. — С.32.

31. Льюин, Б. Клетки / Б. Лыоин. — М.: БИНОМ, 2011. — 951 с.

32. Манских, В.Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение / В.Н. Манских // Цитология. — 2007. — Т. 49, № 11. — С. 909-915.

33. Меерович, И.Г. Применение липосом в фотохимиотерапии: Липосомы в ФДТ / И.Г. Меерович, H.A. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. - Т.2, № 4. — С. 3- 8.

34. Меерович, И.Г. Применение липосом в фотохимиотерапии:

Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных

препаратов в фотобиологических исследованиях / И.Г. Меерович, H.A.

129

Оборотова //Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т.З, № 1. -С. 6-12.

35. Михайлова, И.Н. Клеточные линии меланомы — основа для создания противоопухолевых вакцин / И.Н. Михайлова, М.И. Лукашина, АЛО. Барышников и др. // Вестник РАМН. — 2005. — № 7. — С. 37- 40.

36. Михайлова, Т.В. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, О.В. Клименко и др. //Российский биотерапевтический журнал. — 2011. — Т. 10, № 4. — С. 62-8.

37. Оборотова, H.A. Основные проблемы создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. — Т. 2, №2. — С. 27-31.

38. Оборотова, H.A. 30 лет лаборатории разработки лекарственных форм ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН / H.A. Оборотова, П.В. Лопатин // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, №4. — С. 3-7.

39. Оборотова, H.A. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действий противоопухолевых препаратов / H.A. Оборотова, Е.В. Санарова // Российский химический журнал. — 2012. — Т. LVI, № 3- 4. - С. 33-40.

40. Островская, Л. А. Препараты класса нитрозоалкилмочевин в отечественной противоопухолевой химиотерапии / Л.А. Островская, Д.Б. Корман, Н.П. Дементьева, М.М. Фомина, Н.В. Блюхтерова // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, № 1. — С. 24- 36.

41. Островская, JT.А. Хлонизол - новый эффективный противоопухолевый препарат класса нитрозоалкилмочевин / Л.А. Островская, В.А. Филов, Б.А. Ивин, А.Н. Стуков, М.М. Фомина, Н.В. Блюхтерова, В.А Рыкова, A.A. Кондратов // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, № 1. -С. 37-48.

42. Преображенская, М.Н. Новое противоопухолевое лекарственное средство араноза / М.Н. Преображенская, П.В. Лопатин, Н.И. Переводчикова и др. // II Российский конгресс Человек и лекарство. — М.: 1995.-С. 203.

43. Проскуряков, С.Я. Некроз — активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели / С.Я. Проскуряков, В.Л Габай, А.Г. Коноплянников // Биохимия. - 2002. - Т. 67 (4), С. 467-491.

44. Радина, Л.Б., Беляев A.A., Краснов В.П. и соавт. Патент РФ 1744946. — Приоритет 1989 г. — 26.05.1998. // Бюлл. Изобрет. — 1998. — № 31.

45. Рыжов, C.B. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / C.B. Рыжов, В.В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал. — 2002. - Т. 1, № 3. - С. 27- 33.

46. Рябая, О.О. Влияние активирующих мутаций V600 гена В — RAF на способность клеток меланомы к аутофагии / О.О. Рябая, И.В. Цыганова, Т.А. Сидорова, О.С. Бурова, Е.В. Степанова // Экспериментальная онкология. — 2013. — № 3. — С. 68-72.

47. Саквина, О.И. Липосомы в направленной доставке противоопухолевых препаратов / О.И. Саквина, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2008. — Т. 7, № 4. — С. 80 - 85.

131

48. Самуилов, В.Д. Программируемая клеточная смерть / В.Д. Самуилов, A.B. Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. — 2006. — 65. 1029-1046 с.

49. Скибо, Ю.В. Методы исследования программируемой клеточной гибели: Учебно-методическое пособие для магистров по курсу «Теория апоптоза» / Ю.В. Скибо, З.И. Абрамова. - Казань: ФГАОУ ВПО КФУ, 2011. - 61 с.

50. Славина, Е.Г. Модификация фактором некроза опухоли (ФНО - альфа) цитотоксического и апоптотического действия противоопухолевых лекарств в клетках меланом человека / Е.Г. Славина, Х.А. Бигвава, Т.Н. Заботина и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2009. — Т. 8, № 4. - С. 37-49.

51. Смирнова, З.С. Эффективность и фармакокинетика липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенс» на основе сульфафталоцианина / З.С. Смирнова, H.A. Оборотова, O.A. Макарова и др // Химико - фармацевтический журнал. — 2005. — Т. 39, № 7. — С. 3-7.

52. Тазина, Е.В. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы / Е.В. Тазина, К.В. Костин, H.A. Оборотова // Химико — фармацевтический журнал. — 2011. — Т. 45, № 8. — С. 30-40.

53. Уткин, О.В. Экспрессия CD95/FAS в клетках крови при раке толстой кишки / О.В. Уткин, H.A., Сахарнов, Н.Б. Преснякова, Д.В. Новиков, A.B. Алясова, В.В. Новиков, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — Т. 12, № 1. — С. 23- 29.

54. Фильченков, A.A. Визуализация и оценка апоптоза, вызванного противоопухолевой терапией: клинические перспективы / A.A. Фильченков // Онкология журнал. — 2011. — Т. 13, № 4. — С. 266-277.

132

55. Фильченков, A.A. Апоптоз и рак / A.A. Фильченков, P.C. Стойка - К.: Морион, 1999.-184 с.

56. Харкевич, Г.Ю. Отечественные препараты класса производных нитрозомочевины в лечении меланомы кожи / Г.Ю. Харкевич, Г.Н. Егоров, JI.B. Манзюк, JI.B. Демидов // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, № 1. — С. 72-76.

57. Шадрина, A.B. Биофармацевтические исследования липосомального лизомустина / A.B. Шадрина, Н.М. Перетолчина, А.П. Полозкова, З.С., Шпрах, H.A. Оборотова, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, № 1. — С. 49-53.

58. Шоуа, И.Б. Действие липосомального доксорубицина на клетки линии, экспрессирующие активный pgp 170 / И.Б. Шоуа, А.П. Полозкова, H.A. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, № 1.-С. 20-23.

59. Эмануэль, Н.М. Экспериментальное изучение противоопухолевой активности нового углеводсодержащего производного нитрозометилмочевины / Н.М. Эмануэль, В.А. Афанасьев, JI.A. Островская, Д.Б. Корман, Ж.А. Джаманбаев // Сб. Химиотерапия опухолей в СССР. - М., 1980. - Вып. 32. - С. - 35- 42.

60. Эмануэль, Н.М. Нитрозо-алкилмочевины — новый класс противоопухолевых препаратов / Н.М. Эмануэль, Д.Б. Корман, JI.A. Островская и др. - М.: Наука. - 1978. - 285 с.

61. Anichini, A. APAF-1 signaling in human melanoma / A. Anichini, R. Mortarini, M. Sensi, M. Zanon // Cancer Lett. — 2006. — Vol. 238(2). — P. 168 -179.

62. Arico, S. The tumor suppressor PTEN positively regulates macroautophagy by inhibiting the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway / S. Arico, A. Petiot, C. Bauvy , P.F. Dubbelhuis , A.J. Meijer , P. Codogno , E. Ogier-Denis // J. Biol Chem. - 2001. - Vol. 276(38). - P. 35243 - 35246.

63. Azakawa, M. Effect of ACNU on leukemia L-1210 / M. Azakawa, F. Simizu, N. Okava // Gann. - 1974. - Vol. 65. - P. 191-196.

64. Bajelan, E. Co-delivery of doxorubicin and PSC 833 (Valspodar) by stealth nanoliposomes for efficient overcoming of multidrug resistance / E. Bajelan, A. Haeri, A.M. Vali, S.N. Ostad, S. Dadashzadeh // J. Pharm Sci. — 2012. — Vol. 15(4).-P. 568-582.

65. Barnhart, B.C. The CD95 type I/type II model / B.C. Barnhart, E.C. Alappat, M.E. Peter//Semin. Immunol. —2003.-Vol. 15. -P. 185-193.

66. Bertrand, M.J. clAPl and clAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiguitination / M.J. Bertrand, S. Milutinovic, K.M. Dickson, W.C. Ho, A. Boudreauit, J. Durkin et al. // Mol Cell. - 2008. - Vol.30. - P. 689-700.

67. Boiardi, A. Fotemustine combined with procarbazine in recurrent malignant gliomas: a phase I study with evaluation of lymphocyte 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity / A. Boiardi, A. Sievani, E. Ciusani et al. // J. Neurooncol. -2001.-Vol. 52(2).— P. 149-156.

68. Bouchard, V.J. PARP-1, a determinant of cell survival in response to DNA damage / V.J. Bouchard, M. Rouleau, G.G. Poirier // Exp Hematol. — 2003. -Vol. 31 (6).-P. 446-454.

69. Bourut, C. Cytostatic action of two nitrosoureas derived from cycteamine / C. Bourut, E. Chenu, D. Goldeneche et al. // Brit. J. Pharmacol. — 1986. — Vol. 89.-P. 539-546.

70. Budd, R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis / R.C. Budd // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109(4).- P. 437-442.

71. Carson, D.A. Cancer progression and p53 / D.A. Carson // Lancet. — 1995. — Vol. 346.-P. 1009-1011.

72. Castedo, M. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition / M. Castedo, J.-L. Perfettini, T. Roumier, K. Andreau, R. Medema, G. Kroemere // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P. 2825-2837.

73. Chang, H.Y. Proteases for cell suicide: functions and regulation of caspases / H.Y. Chang, X. Yang // Microbiol, and Mol. Biol. Rev. -2000. - Vol. 64(4).-P. 821-846.

74. Chen, X.M. Multiple TLRs are expressed in human cholangiocytes and mediate host epithelial defense responses to Cryptosporidium parvum via activation of NF-kappaB / X.M. Chen, S.P. O'Hara, J.B. Nelson, P.L. Splinter, A.J. Small, P.S. Tietz, A.H. Limper, N.F. LaRusso // J. Immunol. —2005. -Vol. 175(11). -P. 7447-7456.

75. Copetti, T. p65/RelA modulates BECN1 transcription and autophagy / T. Copetti, C. Bertoli, E. Dalla, F. Demarchi, C. Schneider // Mol Cell Biol. — 2009.- Vol. 29.-P. 2594-2608.

76. Criollo, A. Regulation of autophagy by the inositol trisphosphate receptor. Cell Death Differ / A. Criollo, M.C. Maiuri, E. Tasdemir, I.Vitale, A.A. Fiebig, D. Andrews, J. Molgo, J. Diaz, S. Lavandero, F. Harper, G. Pierron, D. di Stefano, R. Rizzuto, et al. // Cell Death Differ. — 2007. — Vol. 14(5). — P. 1029-1039.

77. Criollo, A. IKK connects autophagy to major stress pathways / A.Criollo, L Senovilla, H. Authier, M.C. Maiuri, E. Morselli, I. Vitale, O. Kepp, E. Tasdemir, L. Galluzzi, S. Shen, M. Tailler, N. Delahaye, A. Tesniere, et al. // Autophagy. -2010.-Vol. 6(1).-P. 189-191.

78. Criollo, A. The IKK complex contributes to the induction of autophagy / A. Criollo, L. Senovilla, H. Authier, M.C. Maiuri, E. Morselli, I.Vitale, O. Kepp, E. Tasdemir, L. Galluzzi, S. Shen, M. Tailler, N. Delahaye, A.Tesniere et al. // EMBO J. - 2010. - Vol. 29(3). - P. 619-631.

79. Debatin, K.M. APO-1-induced apoptosis of leukemia cells from patients with adult T-cell leukemia / K.M Debatin, C.K Goldman, T.A. Waldman, P.H. Krammer // Blood. - 1993. - Vol. 81. - P. 2972-2977.

80. Debatin, K.M. CD95, apoptosis pathways and cancer therapy // Eur. J. Cancer. - 1999. - Vol. 35(4). - P. 336.

81. Degenhardt, T. The insulin-like growth factor-binding protein 1 gene is a primary target of peroxisome proliferator-activated receptors /

T.Degenhardt, M. Matilainen , K.H. Herzig , T.W. Dunlop ,C. Carlberg // J. Biol Chem. - 2006. - Vol. 281(51). - P. 39607- 39619.

82. Denecker, G. Caspase-14 reveals its secrets / G. Denecker, P. Ovaere, P. Vandenabeele, W. Declercq //Cell Biol. - 2008.-Vol. 180(3).-P. 451-458.

83. Deng, R. Acetylcholinesterase expression mediated by c-Jun-NH2-terminal kinase pathway during anticancer drug-induced apoptosis / R. Deng, W. Li, Z. Guan et al. // Oncogene. — 2006. - Vol. 25. — P. 7070-7077.

84. Deveraux, Q.L. IAP family proteinssuppressors of apoptosis / Q.L. Deveraux, J.C. Reed // Genes and Development. — 1999. — Vol. 13. — P. 239-252.

85. Ea, C.K. Activation of IKK by TNFalfa reguires sitespecific ubiguitination of RIP1 and polyubiguitin binding by NEMO / C.K. Ea, L. Deng, Z.P. Xia, G. Pineda, Z J. Chen etal.//Mol Cell.-2006.-Vol. 22.-P. 245-257.

86. Earnshaw, W.C. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis / W.C. Earnshaw, L.M. Martins, S.H. Kaufmann // Annu. Rev. Biochem. — 1999. — Vol. 68. - P. 383- 424.

87. Eckhart, L. Caspase-14: analysis of gene structure and mRNA expression during keratinocyte differentiation / L. Eckhart, J. Ban, H. Fischer, E. Tschachler // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. — Vol. 277(3). — P. 655- 659.

88. Eckhart, L. Identification and characterization of a novel mammalian caspase with proapoptotic activity / L. Eckhart, C. Ballaun, A. Uthman, C. Kittel, M. Stichenwirth, M. Buchberger , H. Fischer, W. Sipos, E. Tschachler // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 35077-35080.

137

89. Eckhart, L. Cell death by cornification / L. Eckhart , S. Lippens , E . Tschachler , W. Declercq // Biochim Biophys Acta. —2013. —Vol . 1833(12). -P. 3471-3480.

90. Edinger, A.L. Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy / A.L. Edinger, C.B. Thompson // Curr Opin Cell Biol. — 2004. — Vol .6. — P. 663669.

91. Fadok, Vol.A. Exposure of phosphatidylethanol-amine on the surface of apoptotic cells / Vol.A. Fadok , P.A . Voelker, J.J. Campbell et. al. // Exp. Cell. Res. - 1992. - Vol. 232. - P. 430-434.

92. Fazi, B. Fenretinide induces autophagis cell death in caspase-defective breast cancer cells / B. Fazi, W. Bursch, G.M. Fimia, R. Nardacci, M. Piacentini, F. Di Sano et al. // Autophagy. - 2008. - Vol. 4. - P. 435-441.

93. Ferri, K.F. Control of apoptotic DNA degradation / K.F. Ferri, G. Kroemer // Nat. Cell Biol. - 2000. - Vol. 2. - P. 63-64.

94. Fiers, W. More than one way to die: apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage / W. Fiers , R. Beyaert, W. Declercq , P. Vandenabeele // Oncogene. - 1999.-Vol. 18(54).-P. 7719-7730.

95. Furuya, N.' The evolutionary conserved domain of Beclin 1 is required for Vps34 binding, autophagy and tumor suppressor function / N. Furuya, J. Yu, M. Byfield, S. Pattingre , B. Levine //Autophagy. — 2005. — Vol. 1(1). — P. 46-52.

96. Galluzzi, L. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications / L. Galluzzi, M.C. Maiuri, I. Vitale , H. Zischka, M. Castedo, L. Zilvogel etal.// Cell Death Differ.- 2007.-Vol. 14.-P. 1237-1243.

97. Galluzzi, L. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012 / L. Galluzzi, I. Vitale, J.M. Abrams, E.S. Alnemri, E.H. Baehrecke et al. // Cell Death Differ. — 2012.- Vol. 19.-P. 107-120.

98. Galluzzi, L. Mitochondria: master regulators of danger signaling / L. Galluzzi, O. Kepp, G. Kroemer // Nat Rev Мол Cell Biol. - 2012. - Vol. 13(12). - P. 780-788.

99. Galluzzi, L. Molecular mechanisms of regulated necrosis / L. Galluzzi, O. Kepp, S. Krautwald, G. Kroemer, A. Linkermann // Semin Cell Dev Biol. — 2014. -P1I: SI084-9521 (14) 00018-4.

100. Gastedo, M. Apoptosis regulation in tetraploid cancer cells / M. Gastedo, A. Coguelle, S. Vivet, I. Vitale, A. Kauffmann, P. Dessen et al. // EMBO J. — 2006. - Vol. 25. - P. 2584-2595.

101. Gnewuch, C.T. A Critical Appraisal of the Evolution of N-Nitrosoureas as Anticancer Drugs / C.T. Gnewuch, G. Sosnovsky // Chem. Rev. — 1997. — Vol. 97(3).-P. 829-1013.

102. Gorbacheva, L.B. Clinical and biochemical properties os a new nitrosourea 3 - aL- arabinopyranosyl 10 methyl -1- nitrosourea (CRC 0510375) / L.B. Gorbacheva, G.V. Kukushkina, T.A. Elknes et al. // Int. J. Exp. Clin. Chemotherapy. - 1993. — Vol. 6. — N. 1.

103. Gozuacik, D. Autophagy as a cell death and tumor suppressor mechanism / D. Gozuacik, A. Kimchi // Oncogene.-2004.-Vol. 23(16).-P. 2891-2906.

104. Grander, D. Autophagy as the main means of cytotoxicity by glucocorticoids in hematological malignancies / D. Grander, P. Kharazina, E. Laane, K. Pokrovskaja, T. Panaretakis //Autophagy. -2009.-Vol. 5.-P. 1198-1200.

105. Green, D.S. Human sodium channel gating defects caused by missense mutations in S6 segments associated with myotonia: S804F and V1293I / D.S. Green, A.L. Jr George, S.C. Cannon // J. Physiol. - 1998. — Vol. 510( 3). — P. 685-694.

106. Green, D.R. Cytoplasmic functions of the tumour suppressor p53 / D.R. Green, G. Kroemer // Nature. - 2009. - Vol. 458. - P. 1127-1130.

107. Gu, S. High expression of APAF-1 elevates erythroid apoptosis in iron overload myelodysplastic syndrome / Gu S, Zhao Y, Guo J, Xu F, Fei C, Zhang X, Xiao C, Chang C, Li X // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35(3). - P. 2211-2218.

108. Hait, W.N. The individualization of cancer therapy: the unexpected role of p53 / W.N. Hait, J.M. Yang // Trans Am Clin Climatol Assoc. — 2006. — Vol. 117.-P. 85-101.

109. Hars, E.S. Autophagy regulates ageing in C- elegans / E.S. Hars, H. Qi, A.G. Ryazanov, S. Jin, L. Cai, C. Hu, L.F. Liu // Autophagy. — 2007. — Vol. 3(2). - P. 93-95.

110. Hauser, H.P. A giant ubiguitin - conjugatin enzyme related to IAP apoptosis inhibitors / H.P. Hauser, M. Bardroff, G. Pyrowolakis et al. // J. Cell Biol. — 1998.-Vol. 141.-P. 1415-1422.

111. He, C. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy / C. He, D.J. Klionsky //AnnuRevGenet.-2009.-Vol.43. —P. 67-93.

112. Hetz, C. XBP-1 deficiency in the nervous system protects against amyotrophic lateral sclerosis by increasing autophagy / C. Hetz, P. Thielen, S. Matus, M. Nassif, F. Court, R. Kiffin, G. Martinez, A.M. Cuervo, R.H. Brown, L.H. Glimcher // Genes Dev. - 2009. - Vol. 23. - P. 2294-2306.

113. Holler, N. Fas triggers an alternative, caspase-8-independent cell death pathway using the kinase RIP as effector molecule / N. Holler, R. Zaru , O. Micheau, M. Thome, A. Attinger, S. Valitutti, J.L. Bodmer, P. Schneider, B. Seed, J. Tschopp // Nat Immunol. — 2000. — Vol. 1(6). — P. 489-495.

114. Hoste, E. Caspase-14 is required for filaggrin degradation to natural moisturizing factors in the skin / E. Hoste, P. Kemperman, M. Devos, G. Denecker, S. Kezic, N. Yau, B. Gilbert, S. Lippens, P. De Groote, R. Roelandt, P. Van Damme, K. Gevaert, R.B. Presland, H. Takahara, G. Puppels, P. Caspers, P. Vandenabeele, W. Declercq // J. Invest Dermatol. -2011.-Vol. 131(11).- P. 2233-2241.

115. Hotchkiss, R.S. Cell death / R.S. Hotchkiss, A. Strasser, J.E. McDunn, P.E. Swanson//N Engl J.Med. -2009.-Vol. 361 (16).- P. 1570-1583.

116. Jacguillat, C. Final report on the French multicenter phase II study of the nitrosourea fotemustine in 153 evaluable patients with disseminated melanoma,

including patients with cerebral metastases / C. Jacguillat, D. Khayat, P. Banzer et al. // Cancer. - 1990. - Vol. 66.-P. 1873-1878.

117. Juhasz, G. The class III PI(3)K Vps34 promotes autophagy and endocytosis but not TOR signaling in Drosophila / G. Juhasz, J.H. Hill, Y. Yan, M. Sass, E.H. Baehrecke, J.M. Backer, T.P.Neufeld // J. Cell Biol. - 2008. — Vol. 181(4).-P. 655- 666.

118. Karantza-Wadsworth, V. Autophagy mitigates metabolic stress and genome damage in mammary tumorigenesis / V. Karantza-Wadsworth, S. Patel, O. Kravchuk , G. Chen, R . Mathew, S . Jin, E. White // Genes Dev. — 2007. — Vol. 21. —P. 1621-1635.

119. Karin, M. Nuclear factor — kB in cancer development and progression / M. Karin // Nature. — 2006. — Vol. 441. - P. 431-436.

120. Kaushik, S. Chaperone-Mediated Autophagy / S. Kaushik, A. M. Cuervo, A.M. March. // Methods Mol Biol. - 2008. - Vol. 445. - P. 227-244.

121. Kayagaki, N. Metalloproteinase - mediated release of human Fas ligand / N. Kayagaki, A. Kawasaki, T. Ebata, et al. // J. Exp. Med. — 1995. — Vol. 182. -P. 1777-1783.

122. Klionsky, D.J. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy in higher eukaryotes / D.J. Klionsky, H. Abeliovich, P. Agosting, D.K. Agrawal, G. Aliev, D.S. Askew et al. // Autophagy. — 2008. -Vol. 4. —P. 151-175.

123. Krammer, P.H. The role of APO-1-mediated apoptosis in the immune system / P.H. Krammer, J. Dhein, H. Walczak, I. Behrmann, S. Mariani, B. Matiba, M.

142

Fath, P.T. Daniel, E. Knipping, M.O. Westendorp et al. // Immunol Rev. — 1994.-Vol. 142.-P. 175-191.

124. Kroemer, G. Caspase-independent cell death / G. Kroemer , S.J. Martin // Nat Med. - 2005. - Vol. 11. - P. 725 -730.

125. Kroemer G. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death / G. Kroemer, L. Calluzzi, C. Brenner // Physiol Rev. — 2007. -Vol. 87. — P. 99163.

126. Kroemer, G. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele, J. Abrams, E.H. Baehrecke et. al. // Cell Death Differ. — 2009. -Vol. 16.-P. 3-11.

127. Kundu, M. Autophagy: basic principles and relevance to disease / M. Kundu, C.B. Thompson // Annu Rev Pathol. - 2008. - Vol. 3. - P. 427-455.

128. Kuwamoto, K. Identification of various types of a2-HS glycoprotein in sera of patients with pancreatic cancer: Possible implication in resistance to protease treatment / K. Kuwamoto, Y. Takeda, A. Shirai, T. Nakagawa, S . Takeishi, S. Ihara, Y. Miyamoto, S. Shinzaki, J.H. Ko , E. Miyoshi // Mol Med Rep. — 2010. - Vol. 3(4). - P. 651- 656.

129. Laane, E. Cell death induced by dexamethasone jn lymphoid leukemia is mediated through initiation of autophagy / E. Laane, K.P. Tamm, E. Buentke, K. I to, P. Kharaziha, J. Oscarsson et al. // Cell Death Differ. — 2009. — Vol. 16.-P.l018-1029.

130. Levine, B. Autophagy in the pathogenesis of disease / B. Levine, G. Kroemer // Cell. - 2008. - Vol. 132. - P. 27-42.

131. Levine, B. Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy / B. Levine, D.J. Klionsky // Dev Cell. — 2004. - Vol. 6(4). - P. 463-477.

132. Levine, B. Autophagy in cell death: an innocent convict? / B. Levine, J. Yuan //J. Clin Invest.- 2005.-Vol. 115(10).-P. 2679-2688.

133. Li, H. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis / H. Li, H. Zhu, C.J. Xu // Cell. — 1998. — Vol. 94.-P. 491-501.

134. Li, P. Cytochrome c and dATP- dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade / P. Li, D.Nijhawan, I. Budihardjo, S.M. Srinivasula, M. Ahmad, E.S. Alnemri et al. // Cell. — 1997. -Vol.91. - P. 479-489.

135. Lippens, S. Epidermal differentiation does not involve the pro-apoptotic executioner caspases, but is associated with caspase-14 induction and processing / S. Lippens, M. Kockx, M. Knaapen, L. Mortier, R. Polakowska, A. Verheyen, M. Garmyn, A. Zwijsen, P. Formstecher, D. Huylebroeck, P. Vandenabeele, W. Declercq // Cell Death Differ. - 2000. - Vol. 7(12). - P. 1218-1224.

136. Lockshin, R.A. Apoptosis, autophagy, and more / R.A. Lockshin, Z. Zakeri // Int J. Biochem Cell Biol. - 2004. - Vol. 36(12). - P. 2405-2419.

137. Lockshin, R.A. Caspase-independent cell death? / R.A. Lockshin, Z. Zakeri //Oncogene.-2004.-Vol. 23(16).- P. 2766-2773.

138. Lo, Y.L. Overcoming multidrug resistance using liposomal epirubicin and antisense oligonucleotides targeting pump and nonpump resistances in vitro and in vivo / Y.L. Lo, Y. Liu, J.C. Tsai // Biomed Pharmacother. —_ 2013. — Vol.67(4).-P.261-267.

139. Lum, J.J. Growth factor regulation of autophagy and cell survival in the absence of apoptosis / J.J. Lum, D.E. Bauer, M. Kong, M.H. Harris, C. Li, T. Lindsten, C.B. Thompson // Cell. - 2005. - Vol. 120. - P. 237-248.

140. Luo, X. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors / X. Luo, I. Budihardjo, H. Zou, C. Slaughter, X. Wang // Cell . - 1998. - Vol. 94. -P. 481-490.

141. Lu, S.Z. Autophagy and cancer / S.Z. Lu, D.D. Harrison-Findik // World J Biol Chem. - 2013. - Vol. 4(3).- P. 64-70

142. Ma, L. Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis. / L. Ma, Z. Chen, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, P.P. Pandolfi // Cell. — 2005. — Vol. 121.-P. 179-193.

143. Madelmon, J.C. New cysteamine (2-chloroethyl) nitrosourea. Synthesis and preliminary antitumor results / J. C. Madelmon, D. Godeneche, D. Parry et al. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28. - P. 1346-1350.

144. Madeo, F. Autophagy for the avoidan-ce of neurodegeneration / F. Madeo, T. Eisenberg, G. Kroemer // Genes Dev. — 2009. - Vol. 23. - P. 2253- 2259.

145. Maiuri, M.C. Functional and physical interaction between Bcl-X(L) and a BH3-like domain in Beclin-1 / M.C. Maiuri, G. Le Toumelin, A. Criollo, J.C. Rain, F. Gautier, P. Juin, E. Tasdemir, G. Pierron, K. Troulinaki, N. Tavernarakis, J.A. Hickman, O. Geneste, G. Kroemer // EMBO J. — 2007. — Vol. 26.-P. 2527-2539.

146. Maiuri, M.C. Crosstalk between apoptosis and autophagy within the Beclin 1 interactome / M.C.Maiuri, A. Criollo, G. Kroemer // Embo J. — 2010. — Vol. 29(3).-P. 515-516.

147. Martinon, F. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases / F. Martinon, J. Tschopp // Cell. — 2004. - Vol. 117(5). - P. 561- 574.

148. Mathe, G. Phase I trial of cystemustine, a new cysteamine (2-chloroethyl) nitrosourea: an intrapatient escalation scheme / G. Mathe, J. L. Misset, B.K. Triano et al. //Drugs Exp. Clin. Res. — 1992. - Vol. 18. - P. 155-158.

149. Mehlen, P. Dependence receptors: froms basic research to drug development / P. Mehlen, D.E. Bredesen // Sei Signal. - 2011. -Vol. 4(157). - mr 2.

150. Meijer, A.J. Regulation and role of autophagy in mammalian cells / A J. Meijer, P. Codogno / / Int J. Biochem Cell Biol. - 2004. - Vol. 36(12). — P. 2445 - 2462.

151. Micheau, O. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two seguential signaling complexes / O. Micheau, J. Tschop // Cell. — 2003. — Vol. 114.-P. 181-190.

152. Mizushima, N. Protein turnover via autophagy: implications for metabolism / N. Mizushima, D.J. Klionsky // Annu Rev Nutr. — 2007. - Vol. 27. — P. 19 -40.

153. Mormone, E. Genotype-dependent priming to self- and xeno-cannibalism in heterozygous and homozygous lymphoblasts from patients with Huntington's disease / E. Mormone , P. Matarrese , A. Tinari, M. Cannella, V. Maglione, M.G. Farrace, M. Piacentini, L. Frati, W. Malorni, F. Squitieri //J. Neurochem. — 2006. — Vol. 98(4).— P. 1090-1099.

154. Morselli, E. Autophagy mediates pharmacological lifespan extension by spermidine and resveratrol / E. Morselli, L. Galluzzi, O. Kepp, A. Criollo, M.C. Maiuri, N. Tavernarakis, F. Madeo, G. Kroemer // Aging (Albany NY). - 2009.-Vol.l(12).-P. 961-970.

155. Morselli, E. Anti- and pro-tumor functions of autophagy / E. Morselli, L. Galluzzi, O. Kepp, J.M. Vicencio, A. Criollo, M.C. Maiuri, G. Kroemer // Biochim Biophys Acta. - 2009.-Vol. 1793.-P.1524-1532.

156. Moreira, M.E. Apoptotic cell and phagocyte interplay: recognition and consequences in different cell systems / M.E. Moreira, M.A. Barcinski // An Acad Bras Cienc. - 2004. - Vol. 76(1). - P. 93-115.

157. Mossman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Meth. — 1983.-Vol. 65.-P. 55-63.

158. Muñoz-Pinedo, C. Signaling pathways that regulate life and cell death: evolution of apoptosis in the context of self-defense // Adv Exp Med Biol. — 2012. - Vol. 738. - P. 124-143.

159. Nagata, S. Apoptosis by death factor // Cell. - 1997. - Vol. 88. - P. 355 -365.

160. Nagata, S. Apoptotic DNA fragmentation // Exp. Cell Res. — 2000. — Vol. 256.-P. 12-18.

161. Nishino,_I. Autophagic vacuolar myopathies / I. Nishino // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2003. - Vol. 3(1). - P. 64-69.

162. Okada, H. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumor cells / H. Okada, T. W. Mak // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 592-603.

163. Orcholski, M.E. Signaling via amyloid precursor-like proteins APLP1 and APLP2 / M.E. Orcholski, Q. Zhang, D.E. Bredesen // J. Alzheimers Dis. -2011.-Vol. 23(4).-P. 689-699.

164. Papoff, G. Identification and characterization of a ligand-independent oligomerization domain in the extracellular region of the CD95 death receptor / G. Papoff, P. Hausler, A. Eramo et al. // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274(53).-P. 38241-38250.

165. Pattingre, S. Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy / S. Pattingre, A. Tassa, X. Qu, R. Garuti, X.H. Liang, N. Mizushima, M. Packer, M.D. Schneider, B. Levine // Cell. — 2005. — Vol. 122(6).-P. 927-939.

166. Pattingre, S. Bcl-2 inhibition of autophagy: a new route to cancer?/ S. Pattingre, B. Levine //Cancer Res. - 2006. - Vol. 66(6). - P. 2885 - 2888.

167. Peter, M.E. Does the Caenorhabditis elegans protein CED-4 contain a region of homology to the mammalian death effector domain?/ M.E. Peter, J.P. Medema, P.H. Krammer // Cell Death Differ. - 1997. — Vol. 4(7). - P. 523-525.

168. Pinkoski, MJ. Fas and Fas ligand in gut and liver / M.J. Pinkoski, T. Brunner, D.R. Green et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. —2000. — Vol. 278. - P. 354-366.

169. Poels, J. Expanding roles for AMP-activated protein kinase in neuronal survival and autophagy / J. Poels, M.R. Spasic, P. Callaerts, K.K. Norga // Bioessays. - 2009. - Vol. 31. - P. 944-952.

170. Polager, S. E2F1 regulates autophagy and the transcription of autophagy genes / S. Polager, M. Ofir, D. Ginsberg // Oncogene. — 2008. — Vol. 27. — P. 4860-4864.

171. Proskuryakov, S.Y. Necrosis: a specific form of programmed cell death? / S.Y. Proskuryakov, A.G. Konoplyannikov, V.L. Gabai // Exp Cell Res. -2003.-Vol. 283(1).-P. 1-16.

172. Qu, X. Autophagy gene-dependent clearance of apoptotic cells during embryonic development / X. Qu, Z. Zou, Q. Sun, K. Luby-Phelps, P. Cheng, R.N. Hogan, C. Gilpin , B. Levine // Cell. - 2007. - Vol. 128. - P. 931946.

173. Rathmell, J.C. The central effectors of cell death in the immune system / J.C. Rathmell, C.B. Thompson // Annu. Rev. Immunol. — 1999. — Vol. 17. — P. 781-828.

174. Rieder, C.L. Mitosis and checkpoints that control progression through mitosis in vertebrate somatic cells / C.L. Rieder , A. Khodjakov A // Prog Cell Cycle Res. - 1997.- Vol. 3.-P. 301-312.

175. Roninson, I. B., Broude E. V., Chang B.-D. If not apoptosis, then what? Treatment-induced senescence and mitotic catastrophe in tumor cells / I.B. Roninson, E.V. Broude, B.D.Chang // Drug Resist. Updates. —2001. — Vol. 4.-P. 303-313.

176. Russell, P. Cds25 functions as an inducer in the mitotic control of fission yeast / P. Russell, P. Nurse // Cell. - 1986. - Vol. 45. - P. 145-153.

177. Saleh, M. Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms / M. Saleh, J.P. Vaillancourt, R.K. Graham, M. Huyck, S.M. Srinivasula, E.S. Alnemri, M.H. Steinberg, V. Nolan, C.T. Baldwin, R.S. CHotchkiss, T.G. Buchman, B.A. Zehnbauer, M.R. Hayden, L.A. Farrer, S. Roy, D.W. Nicholson // Nature. - 2004. - Vol. 429 (6987). -P. 75-79.

178. Scaffldi, C. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways / C. Scaffidi, S. Fulda, A. Srinivasan et al. // EMBO J. - 1998. - Vol. 17(6). - P. 16751687.

179. Schneider, P. TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB / P. Schneider, M. Thome, K. Burns, J.L. Bodmer, K. Hofrnann, T. Kataoka, N. Holler, J. Tschopp // Immunity. — 1997. -Vol. 7(6). - P. 831-836.

180. Shimizu, S. Role of Bcl-2 family proteins in a non -apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes / S. Shimizu, T. Kanaseki, N. Mizushima, T. Mizuta, S. Arakava-Kobayashi, C.B. Thompson et al. // Nat Cell Biol. - 2004. - Vol. 6. - P. 1221-1228.

181. Srinvasula, S.M. Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a CrmA-inhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases / S.M. Srinvasula, M. Ahmad, T. Fernandes-Alnemri, G. Litwack, E.S. Alnemri // Proc Natl Acad Sci USA.— 1996.-Vol. 93(25).-P. 14486-14491.

182. Staibano, S. Overexpression of cyclin-Dl, bcl-2, and bax proteins, proliferating cell nuclear antigen (PCNA), and DNA-ploidy in squamous cell carcinoma of the oral cavity / S. Staibano, M.D. Mignogna, L. Lo Muzio , L. Di Alberti, E. Di Natale, A. Lucariello, E. Mezza, E. Bucci, G. DeRosa // Hum Pathol. - 1998.-Vol. 11.- P. 1189-1194.

183. Talloczy, Z. Regulation of starvation- and virus-induced autophagy by the eIF2alpha kinase signaling pathway / Z. Talloczy, W . Jiang, Virgin HWt, D.A. Leib, D. Scheuner, R.J. Kaufman, E.L. Eskelinen, B. Levine // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. - Vol. 99. - P. 190-195.

184. Tam, B.T. Autophagic cellular responses to physical exercise in skeletal muscleT / B.T. Tam , P.M. Siu // Sports Med. — 2014. — Vol. 44(5). - P. 625-640.

185. Tasdemir, E. Regulation of autophagy by cytoplasmic p53 / E. Tasdemir, M.C. Maiuri, L. Galluzzi, I. Vitale, M. Djavaheri-Mergny, M. D'Amelio, A.

Criollo, E. Morselli, C. Zhu, F. Harper, U. Nannmark, C. Samara, P. Pinton, et al. // Nat Cell Biol. - 2008. - Vol. 10. - P. 676-687.

186. Thornbery, N.A. Caspases: enemies within / N.A. Thornbery, Y. Lazebnik // Science. - 1998. - Vol. 281. - P. 1312-1316.

187. Thornberry, N.A. Caspases: key mediators of apoptosis // Chem Biol. — 1998. - Vol. 5(5). - P. 97-103.

188. Tomasini, R. Tap73 knockout shows genomic instability with infertility and tumor suppressor functions et al. / R. Tomasini, K. Tsuchihara, M. Wilheim, M. Fujitani, A. Rufini, C.C. Cheung // Genes Dev. — 2008. — Vol. 22. — P. 2677-2691.

189. Trauth, B.C. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis / B.C. Trauth, C.A. Klass, A. M.J. Peters et. al. // Science. — 1989.-Vol. 245.- P. 301-305.

190. Tripathi, L.P. Genome-wide survey of prokaryotic serine proteases: analysis of distribution and domain architectures of five serine protease families in prokaryotes / L.P. Tripathi, R. Sowdhamini // BMC Genomics. — 2008. — Vol. 9. - P. 549.

191. Vakilametoglu, H. DNA damage induces two distinct modes of cell death in ovarian carcinomas / H. Vakilametoglu, M. Olsson, C. Tamm, N. Heidari, S. Orrenius, B. Zhivotovsky // Cell Death Differ. - 2008. - Vol. 15. - P. 555566.

192. Vandenabeele, P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion / P.Vandenabeele , L. Galluzzi , T. Vanden Berghe , G. Kroemer // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010.-Vol. 11(10).-P. 700-714.

193. Vanden Berghe, T. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways / T. Vanden Berghe, A. Linkermann, S. Jouan-Lanhouet, H. Walczak, P. Vandenabeele // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2014. — Vol. 15(2). — P.135-147.

194. Vicencio, J.M. The inositol 1,4,5-trisphosphate receptor regulates autophagy through its interaction with Beclin 1 / J.M. Vicencio, C. Ortiz, A. Criollo, A.W. Jones, O. Kepp, L. Galluzzi, N. Joza, I. Vitale, E. Morselli, M. Tailler, M. Castedo, M.C. Maiuri, J. Molgo, et al. // Cell Death Differ. - 2009. — Vol.16. -P. 1006-1017.

195. Vitale, I. Mitotic catastrophe: a mechanism for avoiding genomic instability / I. Vitale, L. Galluzzi, M. Castedo, G. Kroemer // Nat Rev Mol Cell Biol. — 2011.-Vol. 12(6).-P. 385-392.

196. Vousden, K.H. p53 and metabolism / K.H. Vousden, K.M. Ryan // Nat Rev Cancer. -2009.-Vol. 9. - P. 691-700.

197. Wajant, H. The Fas signaling pathway more than a paradigm / H. Wajant // Science. - 2002. - Vol. 296. - P. 1635-1636.

198. Walczak, H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems / H. Walczak, P.H. Krammer // Exp Cell Res. — 2000. — Vol. 256(1).-P. 58-66.

199. Wei, Y. JNK1-mediated phosphorylation of Bcl-2 regulates starvation-induced autophagy / Y. Wei, S. Pattingre, S. Sinha, M. Bassik, B. Levine // Mol Cell. - 2008. - Vol. 30. - P. 678-688.

200. Yin, X.M. Bid-deficient mice are resistant to Fas - induced hepatocellular apoptosis / X.M. Yin, K. Wang, A. Gross, Y. Zhao, S. Zinkel, B. Klocke et al. // Nature. - 1999. - Vol. 400. - P. 886-891.

201. Yousem, S.A. The histopathology of BRAF-V600E-mutated lung adenocarcinoma / S.A. Yousem, M. Nikiforova, Y. Nikiforov // Am J Surg Pathol. - 2008. - Vol. 32(9). - P. 1317-1321.

202. Zhao, Y. Downregulation of p21 in myelodysplastic syndrome is associated with p73 promoter hypermethylation and indicates poor prognosis / Y. Zhao, J. Guo, X Zhang, Z. Zhang, S. Gu, C. Fei, X. Li, C. Chang // Am J Clin Pathol. -2013.-Vol. 140(6).-P. 819- 827.

203. Zhong, Y. Distinct regulation of autophagic activity by Atgl4L and Rubicon associated with Beclin l-phosphatidylinositol-3-kinase complex / Y. Zhong, Q.J. Wang, X. Li, Y. Yan, J.M. Backer, B.T. Chait, N. Heintz, Z. Yue // Nat Cell Biol. - 2009.-Vol. 11.-P. 468-476.

204. Zong, W.X. Alkylating DNA damage stimulates a regulated form of necrotic cell death / W.X. Zong, D. Ditsworth, D.E. Bauer, Z.Q. Wang, C.B. Thompson et. al. // Genes Dev. — 2004. — Vol.18. — P. 1272-1282.