"Исследование взаимодействия Fas-лиганда и кавеолина-1" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Глухова Ксения Алексеевна

• Глухова Ксения Алексеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Глухова Ксения Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Семейство TNF

1.2 Fas-лиганд

1.2.1 Строение Fas-лиганда

1.2.2 Функции Fas-лиганда

1.2.3 Нарушение функций

1.2.4 Механизмы регуляции активности

1.3 Роль липидных рафтов в функционировании белков семейств TNF/TNFR

1.4 Кавеолин-1

1.4.1 Строение кавеолина-1

1.4.2 Транспорт кавеолина-1

1.4.3 Функции кавеолина-1

1.4.4 Взаимодействия

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Получение экспрессионных плазмидных векторов

2.1.1 Синтез фрагментов, кодирующих последовательности исследуемых белков

2.1.2 Гидролиз и лигирование фрагментов ПЦР и плазмидной ДНК

2.1.3 Трансформация клеток E. ^li и скрининг колоний

2.1.4 Выделение и анализ плазмидной ДНК

2.2 Продукция и очистка рекомбинантных белков

2.2.1 Гибридные белки, содержащие Fc фрагмент иммуноглобулина G человека

2.2.2 Рекомбинантный полноразмерный кавеолин-1

2.2.3 Гибридные белки, содержащие участки кавеолина 1-101 a^. или 135-178 a^. и глутатион^-трансферазу (GST)

2.3 Анализ взаимодействия рекомбинантных белков

2.4 Получение линий клеток, экспрессирующих FasL

2.4.1 Линии клеток с тетрациклин-зависимым репрессором

2.4.2 Линии клеток, экспрессирующих FasL (HeLa-pcDNA4/TO-FasL) и его мутантные формы

2.4.3 Линия клеток, экспрессирующих доминантно негативную форму FADD-DN

2.4.4 Линия клеток, экспрессирующих TNF

2.5 Нокдаун кавеолина-1

2.6 Центрифугирование в градиенте плотности сахарозы

2.7 Иммунопреципитация

2.8 Иммуноблотинг

2.9 Иммунофлуоресцентное окрашивание клеток

2.10 Проведение цитотоксических тестов

2.10.1 Оценка влияния мутаций на клеточную гибель, опосредованную Fas-лигандом

2.10.2 Оценка цитотоксичности HeLa-pcDNA4/TO-FasL в отношении клеток-мишеней U937

2.10.3 Оценка цитотоксичности растворимого FasL для клеток-мишеней U937

2.10.4 Оценка влияния ингибиторов киназ и фосфатаз на гибель клеток HeLa, опосредованную FasL

32

2.11 Мечение белков радиоактивным изотопом фосфора P

2.12 Статистический анализ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Исследование взаимодействия Fas-лиганда и кавеолина-1 и его роли в

рекрутинге Fas-лиганда в липидные рафты и индукции клеточной гибели

3.1.1 Повышение экспрессии Fas-лиганда приводит к его рекрутингу в липидные рафты и гибели клетки

3.1.2 Fas-лиганд физически ассоциирован с кавеолином-1

3.1.3 N-концевой домен Fas-лиганда участвует в образовании комплекса с кавеолином-1, рекрутинге в липидные рафты и активации клеточной гибели

3.1.4 Делеция участка, содержащего консервативный сайт связывания кавеолина-1, подавляет активацию клеточной гибели

3.2 Определение аминокислотных участков кавеолина-1 и Fas-лиганда, ответственных за образование комплекса

3.3 Исследование влияния фосфорилирования на взаимодействие кавеолина-1 и Fas-лиганда

3.3.1 Эффекты ингибиторов киназ и фосфатаз на FasL-опосредованную гибель клеток

3.3.2 Эффект ортованадата натрия на уровень фосфорилирования Fas-лиганда и кавеолина-1 и образование комплекса FasL -кавеолин-1

3.3.3 Роль киназы p59Fyn в образовании комплекса FasL - кавеолин-1

3.4 Исследование взаимодействия других членов семейства TNF с кавеолином-1

3.4.1 Внутриклеточные домены TNF и CD40L взаимодействуют с кавеолином-1

3.4.2 Примембранный участок внутриклеточного домена TNF участвует в образовании комплекса с кавеолином-1

3.4.3 Кавеолин-1 участвует в рекрутинге TNF в липидные рафты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ADAM - дезинтегрин и металлопротеиназа (a disintegrin and metalloproteinase domain)

AP-1 - активирующий белок-1 (activator protein 1)

ATF2 - активирующий фактор транскрипции 2 (activating transcription factor 2) CD - антиген кластера дифференцировки (cluster of differentiation) CIP4 - белок, взаимодействующий с ГТФазой Cdc42 (Cdc42-interacting protein 4) CSD - домен кавеолина, ответственный за взаимодействие с другими белками (caveolin scaffolding domain)

DAPI - 4',6-диамино-2-фенилиндол (4',6-diamidino-2-phenylindole)

DcR3 - доминантно-негативная форма рецептора 3 (decoy receptor 3)

DISC - сигнальный комплекс, индуцирующий смерть клетки (death-inducing

signaling complex)

DMEM - среда Игла, модифицированная Дульбекко (Dulbecco's modified Eagle medium)

EEA1 - антиген ранних эндосом 1 (early endosome antigen 1)

EGFR - epidermal growth factor receptor рецептор эпидермального фактора роста

EGR - белок раннего ответа (early growth response protein)

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота (endothelial nitric oxide synthase)

ERK1/2 - киназы 1 и 2, регулируемые экстраклеточными сигналами (extracellular

signal-regulated kinases 1 and 2)

ER-a - рецептор эстрадиола a (estrogen receptors-alpha)

FADD - белок, ассоциированный с доменом «смерти» Fas (Fas-associated death domain protein)

FADD-DN - доминантно-негативная форма белка, ассоциированного с доменом «смерти» Fas (Fas-associated death domain protein-dominant negative) FasL - Fas-лиганд (Fas ligand)

FBP17 - формин-связывающий белок 17 (formin-binding protein 17)

IFGR1/2 - рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor

receptor 1)

IRF-1 - фактор регуляции интерферона 1 (interferon regulatory factor 1) JNK - N-концевая киназа c-Jun (c-Jun N-terminal kinase)

LAMP-1 - белок, ассоциированный с мембраной лизосом (lysosomal membrane-associated protein)

Lef-1 - фактор, связывающий лимфоидный энхансер (lymphoid enhancer-binding factor-1)

MAPK - протеинкиназа, активируемая митогенами (mitogen-activated protein kinase)

MCP-1 - monocyte chemoattractant protein-1 моноцитарный хемоаттрактантный белок

MMP- - матриксная металлопротеиназа (matrix metalloproteinase)

NFAT - ядерный фактор активированных Т-клеток (nuclear factor of activated T-

cells)

NF-kB - ядерный фактор kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)

NGFR - рецептор фактора роста нервов (nerve growth factor receptor)

PACSIN1-3 - субстрат протеинкиназы С и казеинкиназы в нейронах (protein kinase

C and casein kinase substrate in neurons 1-3)

PDK - 3-фосфоинозитол-зависимая протеинкиназа (3-phosphoinositide dependent protein kinase)

PI3K - фосфоинозитол-3-киназа (phosphoinositide 3-kinase)

PP - протеинфосфатаза (protein phosphatase)

PRD - полипролиновый домен (proline-rich domain)

PSTPIP - белок, взаимодействующий с пролин-серин-треониновой фосфатазой

(proline-serine-threonine phosphatase interacting protein )

PTP - тирозиновая протеинфосфатаза (protein-tyrosine phosphatase)

RIP - белок, взаимодействующий с рецептором (receptor-interacting protein)

SH3 - Src-гомологичный домен 3 (Src homology 3)

SPPL2 - сигнальная пептидаза (signal peptide peptidase-like 2)

TCR - Т-клеточный рецептор (T-cell receptor)

TfR1 - рецептора трансферрина 1 (transferrin receptor-1)

TNF - фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor)

TNFR - рецептор фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor)

TNFRSF - суперсемейство рецептора фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor superfamily)

TNFSF - суперсемейство фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor superfamily)

TRADD - белок, ассоциированный с доменом «смерти» TNFR1 (TNFR1-associated death domain protein)

TRAF2 - фактор 2, ассоциированный с TNFR (TNF receptor associated factor 2) TRAIL - лиганд семейства TNF, индуцирующий апоптоз (TNF-related apoptosis-inducing ligand)

TRAILR - рецептор лиганда семейства TNF, индуцирующего апоптоз (TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor)

ZAP-70 - протеинкиназа 70, ассоциированная с Z цепью CD3 (Zeta-chain-associated protein kinase 70)

АЛПС - аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

дНТФ - дезоксинуклеозидтрифосфаты

ДСН - додецилсульфат натрия

ЕДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЗФР - забуференный физиологический раствор

МВТ - мультивезикулярные тела

миРНК - малая интерферирующая РНК

НК - натуральные киллеры

ОВН - ортованадат натрия

ПААГ - полиакриламидный гель

СКВ - системная красная волчанка

ФСБ - фетальная сыворотка быка

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Исследование взаимодействия Fas-лиганда и кавеолина-1"»

Актуальность темы исследования

Fas-лиганд, трансмембранный белок, относящийся к семейству TNF (tumor necrosis factor), играет важную роль в регуляции активности иммунной системы, поддержании иммунопривилегированности специальных органов и сайтов [1-3]. Взаимодействие лиганда с его рецептором Fas на поверхности клетки-мишени инициирует апоптотическую гибель или пролиферацию клетки в зависимости от формы лиганда и рецептора, активационного статуса и микроокружения клеток [2, 4, 5]. Нарушение регуляции этих процессов приводит к развитию аутоиммунных и онкологических заболеваний, что подчеркивает важность исследования молекулярных механизмов действия системы Fas/Fas-лиганд [6-8]. Одной из важных тем, остающейся до сих пор открытой, является выявление белковых ассоциаций Fas-лиганда и понимание физиологических последствий таких взаимодействий. Обнаружены белки, физически ассоциированные с внутриклеточным доменом Fas-лиганда и, предположительно, участвующие во внутриклеточном распределении лиганда [9-12]. Однако конкретные этапы транспорта и активации Fas-лиганда остаются неизвестными.

Степень разработанности темы исследования

Активность Fas-лиганда контролируется на разных уровнях, включая транскрипцию, внутриклеточное депонирование, транспорт и протеолитический процессинг [13]. Одним из важных этапов реализации активности Fas-лиганда является его рекрутинг в микродомены плазматической мембраны, обогащенные холестеролом и сфинголипидами, известные как липидные рафты [14, 15].

Показано, что олигомеризация лиганда и инициация FasL-зависимого апоптоза сопряжены с транспортировкой и локализацией Fas-лиганда в липидных рафтах, однако механизмы этого процесса до конца не изучены [16, 17]. Функционирование других членов семейства TNF и их рецепторов также связано с липидными рафтами. В соответствии с существующими моделями рекрутинг в липидные рафты может быть общим механизмом активации рецепторов лигандами семейства TNF [18-20].

Учитывая строгий контроль на всех этапах экспрессии лиганда, можно полагать, что перемещение лиганда в рафты не является пассивным процессом и

опосредовано вспомогательными белками. Мы предполагали, что одним из возможных кандидатов на роль такого белка является кавеолин-1 (Cav-1), олигомерный белок, способный не только включаться в липидные рафты, но и формировать их вокруг себя. Кавеолин-1 выполняет транспортные, регуляторные, адаптерные функции, его роль в рекрутинге и активации уже показана для некоторых рецепторов семейства TNFR (tumor necrosis factor receptor). Однако, возможное участие кавеолина-1 в транспортировке TNF лигандов в липидные рафты остается совершенно неисследованным.

Цели и задачи исследования

Цель исследования - изучение молекулярных механизмов, ответственных за транспорт Fas-лиганда и других членов семейства TNF в липидные рафты и индукцию клеточной гибели.

Для достижения цели поставлены задачи:

1. Экспериментально проверить предполагаемое взаимодействие Fas-лиганда

и кавеолина-1.

2. Установить роль ассоциации Fas-лиганда и кавеолина-1 в рекрутинге Fas-

лиганда в липидные рафты и индукции клеточной гибели.

3. Определить участки Fas-лиганда и кавеолина-1, ответственные за взаимодействие друг с другом.

4. Оценить влияние фосфорилирования Fas-лиганда и кавеолина-1 на взаимодействие друг с другом.

5. Проверить возможные взаимодействия других членов TNF семейства с

кавеолином-1 и в случае обнаружения таковых оценить их функциональное значение.

Научная новизна

В результате исследования впервые обнаружена физическая ассоциация Fas-лиганда и кавеолина-1, и исследованы факторы, влияющие на нее. Впервые показано, что ассоциация Fas-лиганда и кавеолина-1 является одним из способов рекрутинга Fas-лиганда в липидные рафты и индукции клеточной гибели. В ходе исследования предложена и подтверждена идея, предполагающая, что рекрутинг других членов семейства TNF в липидные рафты также определяется их ассоциацией с кавеолином-1.

Теоретическая и практическая значимость работы

Исследование механизмов функционирования Fas-лиганда и других членов семейства TNF необходимо для понимания молекулярных основ иммунных реакций, патогенеза воспалительных, аутоиммунных и онкологических процессов. Детальное изучение этапов транспорта и активации Fas-лиганда в перспективе позволит не только блокировать последствия, но и контролировать цитотоксическую активность лиганда и, соответственно, имеет как фундаментальное, так и прикладное значение. В этом аспекте кавеолин-1 можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень для лечения патологий, опосредованных Fas-лигандом. Результаты, касающиеся TNF и CD40L, подразумевают существование общего способа регуляции активности членов семейства TNF и открывают новое поле для исследований в данной области.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием классических методов молекулярной и клеточной биологии, генной инженерии. Для создания клеточных линий с повышенной экспрессией Fas-лиганда и его мутантных форм применяли систему тетрациклин-индуцируемого синтеза белков, что позволило контролировать цитотоксическую активность лиганда и исследовать ранние стадии индукции клеточной гибели. Экспрессионные векторы вводили в клетки методом липосомальной трансфекции, для нокаута кавеолина-1 использовали подход на основе малых интерферирующих РНК. Взаимодействия между исследуемыми белками подтверждали с помощью анализа связывания рекомбинантных белков, иммунопреципитации эндогенных белков, иммунофлуоресцентного окрашивания клеток. Делеционный или сайт-направленный мутагенез проводили для определения участков, ответственных за ассоциацию белков. Для исследования рекрутинга белков в липидные рафты использовали классический метод ультрацентрифугирования в градиенте плотности сахарозы. Оценку фосфорилирования Fas-лиганда и кавеолина-1 выполняли с использованием ингибиторов, специфических антител и радиоактивно-меченых белков. Для анализа цитотоксической активности проводили эксперименты в культурах клеток HeLa и U937. Выбор методов исследования обусловлен их широким использованием для

решения подобного рода задач, достоверностью и воспроизводимостью результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Fas-лиганд способен взаимодействовать с кавеолином-1.

2. Внутриклеточный домен Fas-лиганда содержит два участка, ответственных за связывание N- и C- концевых доменов кавеолина-1.

3. Взаимодействие Fas-лиганда и кавеолина-1 является одним из способов рекрутинга Fas-лиганда в липидные рафты и индукции клеточной гибели.

4. Фосфорилирование Fas-лиганда и кавеолина-1 ингибирует их ассоциацию и FasL-зависимую гибель клетки.

5. CD40L и TNF физически ассоциированы с кавеолином-1. Ассоциация TNF и кавеолина-1 ответственна за рекрутинг TNF в липидные рафты.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов подтверждается их воспроизводимостью в повторных экспериментах, наличием соответствующих контролей. Для решения поставленных задач были использованы классические и современные методы исследования и различные методические подходы. Научные положения и выводы базируются на согласованных данных теоретических и экспериментальных исследований, приведенных в рисунках и таблицах.

По материалам диссертации было опубликовано 3 статьи в рецензируемых международных научных журналах. Результаты работы были представлены на двух конференциях.

Список опубликованных работ

1. Glukhova X.A., Trizna J.A., Proussakova O. V., Gogvadze V., Beletsky I.P. Impairment of Fas-ligand-caveolin-1 interaction inhibits Fas-ligand translocation to rafts and Fas-ligand-induced cell death article // Cell Death and Disease - 2018. - V. 9 - № 2 - P.73.

2. Glukhova X.A., Trizna J.A., Proussakova O. V., Gogvadze V.G., Beletsky I.P. Dephosphorylation of Fas-ligand and caveolin-1 is a prerequisite step in Fas-ligand -caveolin-1 complex formation and cell death stimulation // Cellular Signalling - 2020. -V. 70 - P. 109590.

3. Glukhova X.A., Trizna J.A., Melnik B.S., Proussakova O. V., Beletsky I.P. Recruitment of TNF ligands to lipid rafts is mediated by their physical association with caveolin-1 // FEBS Letters - 2022. - V. 596 - № 2 - P.211-218.

Тезисы конференций

1. Glukhova X. A., Trizna J. A., Proussakova O. V., Beletsky I. P. Interplay of Fas-ligand, caveolin-1 and Fyn kinase / Selected abstracts from the 26th Conference of the European Cell Death Organization (ECDO): Cell death in disease — from small molecules to translational medicine, October 10-12, 2018, St. Petersburg, Russia // Cell Death Discovery - 2019. - V.5. - P. 54

2. Глухова К.А., Тризна Ю.А., Прусакова О.В., Белецкий И.П. Взаимодействие кавеолина-1 и белков семейства TNF / Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные проблемы клеточной биологии и клеточных технологий», 8 - 11 октября 2019 г., Санкт-Петербург, Россия // Гены и Клетки - 2019. - Том XIV. - № 3. - С.62

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен основной объем исследований. Все ключевые эксперименты (создание экспрессионных плазмидных векторов; получение линий трансфицированных клеток и проведение цитотоксических

32

тестов; продукция, очистка и мечение радиоактивным изотопом фосфора 32P рекомбинантных белков; анализ взаимодействия рекомбинантных белков, иммунопреципитация и иммуноблотинг; центрифугирование в градиенте плотности сахарозы и т.д.) были выполнены автором лично или при его непосредственном участии. Также личный вклад соискателя заключался в анализе данных литературы, планировании и проведении экспериментов, обработке полученных результатов и их интерпретации и подготовке статей к публикации. Некоторые работы были осуществлены совместно с коллегами. Создание части генно-инженерных конструкций было выполнено совместно с О.В. Прусаковой (ИТЭБ РАН). Получение отдельных линий трансфицированных клеток проводили совместно с Ю.А. Тризной (ИТЭБ РАН). Секвенирование полученных конструкций осуществляли М.Г. Шляпников (ИБФМ РАН, Пущино) и сотрудники компании Евроген (ИБХ РАН, Москва). Имена соавторов, участвовавших в проведении экспериментов, указаны в соответствующих опубликованных работах.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 8 таблиц и состоит из Введения, трех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты и обсуждение»), Заключения, Выводов, Списка литературы, Дополнительных материалов. Список литературы включает 416 источников.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Семейство TNF

Семейство фактора некроза опухоли, TNF, включает 19 белков, способных связывать и активировать соответствующие рецепторы из семейства TNFR/NGFR. Регулируя пролиферацию, дифференцировку, эффекторные функции и гибель клетки, члены семейств TNFSF/TNFRSF участвуют в поддержании иммунного и тканевого гомеостаза, эмбриональном развитии. Нарушение функционирования приводит к развитию воспалительных процессов, аутоиммунных и онкологических заболеваний [20, 21]. Структурный анализ TNF лигандов показал, что они являются трансмембранными белками II типа и содержат общую последовательность, так называемый домен гомологии TNF. Данный участок необходим для тримеризации лигандов и взаимодействия с цистеиновым доменом на N-конце TNF рецепторов [21, 22]. TNF лиганды синтезируются, как правило, в трансмембранной форме, но затем подвергаются протеолизу с образованием растворимых форм [21]. Мембранная и растворимая форма могут оказывать похожие эффекты, и тогда растворимая форма усиливает активность лиганда, действуя пара- и эндокринно. В случае Fas-лиганда и некоторых других членов семейства действие может различаться, и растворимая форма подавляет активность лиганда.

Во многом механизмы реализации активности схожи для членов семейства TNF. Fas-лиганд является одним из наиболее изученных членов семейства. Более глубокое понимание процессов, лежащих в основе его функционирования, позволяет применить накопленные знания к другим членам семейства, выявить новые и найти общие черты и закономерности организации, транспорта и модификации.

Функции членов семейства TNF подробно описаны в обзорах [20, 21]. В Таблице А. 1 ПРИЛОЖЕНИЯ А суммированы данные этих работ.

1.2 Fas-лиганд

1.2.1 Строение Fas-лиганда

Fas-лиганд (FasL, CD95L, CD 178), трансмембранный белок II типа длиной 281 а.о, впервые был идентифицирован в 1993 г [23, 24]. Ген FASLG расположен на первой хромосоме, включает четыре экзона и состоит из 7866 п.н. [25].

На рисунке 1 показаны основные участки последовательности, ответственные за функционирование и процессинг FasL. Было показано, что аминокислоты 279-281, 275, 218 необходимы для связывания специфического рецептора Fas [26, 27]. Рентгеноструктурный анализ комплексов FasL и рецептора DcR3 (decoy receptor 3) позволил определить дополнительный участок лиганда (164-169 а.о.), ответственный за связывание рецепторов Fas и DcR3 [28].

Внутриклеточный домен содержит значительное количество гипотетических и функциональных сайтов для связывания других белков. Наиболее исследована полипролиновая область 45-65 а.о. (PRD), необходимая для взаимодействия с рядом ферментов и адаптерных белков, а также направленного транспорта лиганда. Было установлено, что сайты убиквитинилирования остатков лизина в положениях 72 и 73 и фосфорилирования остатков тирозина (7, 9 и 13 а.о.) играют роль во внутриклеточном распределении лиганда. [29].

Во внутриклеточном домене содержится двойной сайт для казеинкиназы I, который присутствует и у других членов семейства [30, 31]. Было показано, что фосфорилирование сайта является одним из этапов в процессе обратной сигнализации и регуляции экспрессии Fas-лиганда [31].

По данным рентгеноструктурного анализа FasL образует гомотример [32]. Выделяют три активные формы лиганда:

- полноразмерная трансмембранная форма на плазматической мембране клетки [33];

- полноразмерная трансмембранная форма, секретируемая в окружающую среду в составе везикул [34, 35];

- растворимая форма, полученная в результате отщепления внутриклеточного и трансмембранного доменов [36, 37].

Рисунок 1 - Основные сайты, ответственные за транспорт и функционирование Fas-лиганда. Зеленым отмечен полипролиновый домен, красным - сайт гомологии TNF, фиолетовым - область ответственная за олигомеризацию белка, синим -аминокислоты, участвующие в связывании рецепторов Fas и DcR3

1.2.2 Функции Fas-лиганда

В норме Fas-лиганд синтезируется преимущественно гемопоэтическими клетками, такими как дендритные клетки, активированные CD4+ и CD8+ T-лимфоциты, опухоль-инфильтрующие T-лимфоциты, натуральные киллеры (НК), НКТ клетки, макрофаги, В-лимфоциты [38, 39]. Кроме этого Fas-лиганд синтезируется клетками иммунопривилегированных сайтов: эпителиальными клетками передней камеры глаза, головного мозга, яичников, клетками трофобласта плаценты, клетками Сертоли в семенниках [2, 40].

FasL реализует свою активность, активируя специфический рецептор Fas на поверхности клеток-мишеней. Эффекты могут различаться в зависимости от формы лиганда и микроокружения клеток.

1.2.2.1 Индукция апоптотической гибели

Наиболее известная и изученная функция Fas-лиганда - инициация гибели клетки-мишени, на поверхности которой находится рецептор Fas [38, 41]. Взаимодействие FasL и Fas приводит к активации серии внутриклеточных реакций и в итоге к гибели клетки-мишени.

К внутриклеточному домену связанного с лигандом рецептора Fas присоединяются адаптерные белки FADD, TRADD, содержащие так называемые «домены смерти», с которыми впоследствии взаимодействует прокаспаза-8. В составе данного комплекса DISC (death-inducing signaling complex) прокаспаза-8 активируется путем автопротеолиза [2, 42]. Активная капаза-8 в свою очередь активирует прокапазы-3, -6, -7 путем транспротеолиза или расщепляет Bid (BH3 interacting-domain death agonist), что приводит к выходу цитохрома С из митохондрий и активации каспазы-9 [2, 43]. Активированные каспазы расщепляют ряд жизненно важных субстратов, что приводит к гибели клетки.

Действие лиганда может быть как паракринным, так и аутокринным. Цитотоксическая активность Fas-лиганда, секретируемого в составе везикул (экзосом), выше, чем у остальных форм, т.к. в отличие от них позволяет воздействовать на множество других Fas-позитивных клеток [39].

В ранних работах было показано, что растворимая форма Fas-лиганда - очень слабый индуктор апоптоза и может выступать в качестве ингибитора апоптоза за счет конкуренции с полноразмерной формой [37, 44, 45]. Было высказано предположение, что в результате расщепления металлопротеазами растворимый лиганд теряет часть последовательности, необходимой для олигомеризации белка. Эксперименты с искусственно олигомеризованным растворимым лигандом подтвердили это предположение [46]. В некоторых случаях, однако, растворимый FasL способен запускать апоптоз за счет взаимодействия с белками экстраклеточного матрикса или окисления [47, 48].

Цитотоксическая активность Fas-лиганда направлена на поддержание гомеостаза иммунной системы. С помощью FasL-зависимого апоптоза

осуществляется делеция аутореактивных Т- и В-лимфоцитов во время их созревания (процесс негативной селекции) или на периферии, ингибирование избыточных иммунных реакций путем самоуничтожения аутореактивных или хронически стимулированных T- или В-клеток, макрофагов и дендритных клеток [2]. Гибель клеток, вызванная активацией (в англ. литературе AICD, activation-induced cell death), - физиологический процесс, при котором в процессе антиген-зависимой или другой стимуляции на поверхности Т-лимфоцитов повышается уровень Fas и FasL, что приводит к их гибели по ауто- или паракринному механизму [4].

Также взаимодействия Fas-лиганда и Fas, по-видимому, являются одним из механизмов поддержания иммунопривилегированности мозга, передней камеры глаза и других органов. Большое количество данных свидетельствуют о том, что защита иммунопривилегированных сайтов может быть реализована, в том числе путем индукции Fas-зависимого апоптоза инфильтрующих клеток [3, 49-52].

Кроме этого, FasL-зависимый апоптоз необходим для уничтожения вирус-инфицированных клеток [53, 54], регуляции количества супрессорных клеток миелоидного происхождения, которые накапливаются при развитии онкологических заболеваний, хронического воспаления, а также травмах, инфекциях и стрессе [55]. Цитотоксическое действие Fas-лиганда является одним из механизмов реакции «трансплантат против хозяина» [56].

1.2.2.2 Другие эффекты

Несмотря на то, что в норме FasL является индуктором клеточной гибели, которая не сопровождается развитием воспалительной реакции, в определенных условиях он сам способен вызывать воспаление. В экспериментах in vivo опухолевые трансплантаты, синтезирующие трансмембранную форму FasL, инициировали сильное воспаление, опосредованное нейтрофилами, и были полностью элиминированы, тогда как экспрессия растворимой формы лиганда не запускала воспалительную реакцию, что приводило к прогрессии опухоли [44, 57]. При этом рекомбинантный растворимый FasL, включающий целый экстраклеточный домен 106-279 а.о., в отличие от эндогенного растворимого FasL (126-279 а.о.) был способен индуцировать воспалительную реакцию. Это свидетельствует о том, что на активность лиганда в данном случае влияет не

фиксация на мембране, а наличие участка 106-126 а.о. [44]. Растворимый FasL является мощным хемоаттрактантом нейтрофилов, и, учитывая, что он не индуцирует или вызывает в небольшой степени гибель клеток, доминирование растворимого FasL над трансмембранным FasL может означать, что нейтрофилы, инфильтрирующие трансплантат, выживают и опосредуют воспаление [46, 58]. В свою очередь, провоспалительная активность трансмембранного FasL может быть реализована за счет активации синтеза интерлейкина-lß в клетках перитонеального экссудата [59] или интерлейкина-8 и моноцитарного хемоаттрактантного белка MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) в эндотелиальных клетках [60]. Также рекомбинантный олигомерный растворимый FasL в сочетании с интерфероном-у способен активировать синтез TNF, интерлейкина-6, оксида азота в макрофагах костного мозга [61].

Роль FasL в развитии Т-клеточного иммунитета значительно больше, чем просто элиминация аутоиммунных и гиперактивированных Т-лимфоцитов. Было установлено, что стимуляция покоящихся/наивных Т-лимфоцитов низкими дозами CD95L, или агонистическими анти-Fas антителами приводит к совместной интернализации комплексов Fas и Т-клеточного рецептора (TCR, англ. T-cell receptor) в комплексе с корецептром CD3 (cluster of differentiation 3). Следствием этого является неапототическая активация каспаз, MAP киназ, транскрипционных факторов и регуляторов клеточного цикла, ответственных за устойчивость к апоптозу, индукцию пролиферации и синтеза цитокинов [5, 62]. Высокие дозы лиганда подавляют активацию TCR-опосредованной передачи сигналов и пролиферацию, а в преактивированных T-лимфоцитах запускают апоптоз [5, 63, 64]. Исходя из этого, было высказано предположение, что в норме низкий уровень лиганда позитивно стимулирует наивные T-лимфоциты. В процессе развития иммунного ответа уровень FasL на антиген-презентирующих клетках повышается и приводит к прекращению иммунного ответа путем индукции апоптоза в активированных клетках [5]. Позднее было показано, что Fas-лиганд вызывает преждевременную дифференцировку TN лимфоцитов (CD8+ T cell-derived cells) при их взаимодействии с TMem лимфоцитами (memory T cell-derived cells) [65]. Кроме того, данные о том, что вирусная инфекция, в частности ВИЧ-1 инфекция, сопровождается повышением уровня FasL на поверхности инфицированных

макрофагов и дендритных клеток, позволили рассматривать стимуляцию синтеза FasL как механизм ухода некоторых патогенов от иммунного ответа [63].

Антиапоптотические эффекты FasL не ограничиваются иммунной системой [23, 66-68]. В частности, FasL может играть важную роль в нейродегенеративных и репарационных процессах после повреждения седалищного нерва с участием в-катенина, транскрипционного фактора NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) и каспазы-3 [69], а также способен стимулировать пролиферацию и дифференцировку нейрональных стволовых клеток путем активации Src/PI3K/AKT/mTOR (англ. mechanistic target of rapamycin kinase) сигнального пути [70]. Высокие дозы растворимого FasL индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток мозга, при низких концентрациях растворимый FasL стимулирует их пролиферацию и миграцию [71]. In vitro продемонстрирована способность Fas-лиганда стимулировать пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток, причем в случае клеток костного мозга низкие и высокие дозы лиганда имели противоположные эффекты [72-74].

1.2.2.3 Обратная сигнализация

Полноразмерная форма FasL может выступать в качестве рецептора и передавать сигнал в клетку, на поверхности которой она экспонируется. В литературе данный процесс обозначают термином «обратная сигнализация» (reverse signaling) и его эффекты многообразны, как и в случае классической передачи сигнала [75].

Обратная сигнализация, опосредованная Fas-лигандом, принимает участие в регенерации периферической нервной системы. Активация FasL в шванновских клетках стимулирует фосфорилирование киназ ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases 1 and 2) и киназы Src, секрецию медиаторов, стимулирующих рост нейритов, фактора роста нервов NGF (nerve growth factor) [76]. Активация лиганда на поверхности макрофагоподобной линии клеток человека THP-1 активирует синтез провоспалительных медиаторов (MMP-9, TNF-a и интерлейкин-8) и повышает фагоцитарную активность. Провоспалительная активность лиганда опосредована активацией киназы MAPK (mitogen-activated protein kinase), транскрипционным фактором NF-kB и может быть блокирована запуском иммунного рецептора миелоидных клеток IREM-1 (immune receptor expressed by

myeloid cell 1) [77]. В экспериментах с рекомбинантным Fas-рецептором было установлено, что обратная сигнализация приводит к апоптотической гибели опухолевых клеток [78, 79].

По вопросу об эффектах обратной сигнализации на Т-лимфоциты мнения разделились. По данным исследований Suzuki и Fink костимуляция, опосредованная FasL, необходима для созревания тимоцитов [80], антиген-зависимой пролиферации CD4+ и CD8+ T клеток [81—83]._ В экспериментах с линией Jurkat, трансформированных CD8+ T-клеток, обратная сигнализация, опосредованная FasL, приводила к его фосфорилированию по остаткам серина, активации PI3K, JNK (c-Jun N-terminal kinase), Akt и ERKl/2-зависимых путей, транспорту транскрипционных факторов NFAT (nuclear factor of activated T-cells) и AP-1 (activator protein 1) в ядро и, как следствие, увеличению синтеза интерферона-Y и пролиферации клеток [31, 84].

В других работах обратная сигнализация, опосредованная FasL, оказывала иной эффект на активацию лимфоцитов. In vitro активация FasL подавляла пролиферацию CD4+ T-клеток, прогрессию фаз клеточного цикла и секрецию интерлейкина-2. In vivo активация FasL блокировала антиген-зависимую экспансию CD4+, но не оказывала эффект на CD8+ T-лимфоциты [85]. Lückerath и соавт. в экспериментах на трансгенных мышах показали, что сигнализация, опосредованная внутриклеточным доменом FasL, подавляет пролиферацию B- и T-клеток, ингибируя фосфорилирование фосфолипазы C у, протеинкиназы C, and ERK, Lef-1 (lymphoid enhancer-binding factor-1) - зависимую транскрипцию [86]. В работе Paulsen и соавт. отмечено, что взаимодействие FasL c иммобилизованным рекомбинантным Fas блокирует активацию периферических T-клеток [87].

В настоящее время вопрос об эффектах обратной сигнализации в иммунокомпетентных клетках остается открытым. Возможно, различия обусловлены выбором экспериментальной модели, типом клеток, формой агонистов FasL или определяются уровнем FasL [5, 63]. Различия в результатах могут быть связаны, в том числе с различным олигомерным статусом рекомбинантных рецепторов, используемых для стимуляции обратной сигнализации [78]. Так или иначе, эти противоречия являются еще одной

демонстрацией того, насколько малоизучены механизмы функционирования Fas-лиганда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глухова Ксения Алексеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lee H.O. Biology of FasL / Lee H.O., Ferguson T.A. // Cytokine and Growth Factor Reviews - 2003. - V. 14 - № 3-4 - P. 325-335.

2. Askenasy N. Induction of tolerance using Fas ligand: a double-edged immunomodulator / Askenasy N., Yolcu E.S., Yaniv I., Shirwan H. // Blood - 2005. - V. 105 - № 4 - P. 1396-1404.

3. Griffith T.S. Fas Ligand-Induced Apoptosis as a Mechanism of Immune Privilege / Griffith T.S., Brunner T., Fletcher S.M., Green D.R., Ferguson T.A. // Science

- 1995. - V. 270 - № 5239 - P. 1189-1192.

4. Maher S. Activation-induced cell death: The controversial role of Fas and Fas ligand in immune privilege and tumour counterattack / Maher S., Toomey D., Condron C., Bouchier-Hayes D. // Immunology & Cell Biology - 2002. - V. 80 - № 2 - P. 131137.

5. Paulsen M. Modulation of CD4+ T-cell activation by CD95 co-stimulation. / Paulsen M., Valentin S., Mathew B., Adam-Klages S., Bertsch U., Lavrik I., Krammer P.H., Kabelitz D., Janssen O. // Cell death and differentiation - 2011. - V. 18 - № 4 - P. 619-631.

6. Rieux-Laucat F. The autoimmune lymphoproliferative syndrome with defective FAS or FAS-ligand functions / Rieux-Laucat F., Magerus-Chatinet A., Neven B. // Journal of Clinical Immunology - 2018. - V. 38 - № 5 - P. 558-568.

7. Xu Y. Association of the polymorphisms in the Fas/FasL promoter regions with cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis of 52 studies. / Xu Y., He B., Li R., Pan Y., Gao T., Deng Q., Sun H., Song G., Wang S. // PloS one - 2014. - V. 9

- № 3 - P. e90090.

8. Igney F.H. Tumor counterattack: fact or fiction? / Igney F.H., Krammer P.H. // Cancer immunology, immunotherapy : CII - 2005. - V. 54 - № 11 - P. 1127-1136.

9. Ghadimi M.P. Identification of interaction partners of the cytosolic polyproline region of CD95 ligand (CD178) 1 / Ghadimi M.P., Sanzenbacher R., Thiede B., Wenzel J., Jing Q., Plomann M., Borkhardt A., Kabelitz D., Janssen O. // FEBS Letters - 2002. -V. 519 - № 1-3 - P. 50-58.

10. Thornhill P.B. A proteomic screen reveals novel Fas ligand interacting proteins within nervous system Schwann cells / Thornhill P.B., Cohn J.B., Drury G.,

Stanford W.L., Bernstein A., Desbarats J. // FEBS Letters - 2007. - V. 581 - № 23 - P. 4455-4462.

11. Voss M. Identification of SH3 domain interaction partners of human FasL (CD178) by phage display screening / Voss M., Lettau M., Janssen O. // BMC Immunology - 2009. - V. 10 - № 1 - P. 53.

12. Lettau M. Insights into the molecular regulation of FasL (CD178) biology / Lettau M., Paulsen M., Schmidt H., Janssen O. // European Journal of Cell Biology -2011. - V. 90 - № 6-7 - P. 456-466.

13. Voss M. Posttranslational regulation of Fas ligand function / Voss M., Lettau M., Paulsen M., Janssen O. // Cell Communication and Signaling - 2008. - V. 6 - № 1 -P. 11.

14. Nachbur U. Posttranscriptional regulation of Fas (CD95) ligand killing activity by lipid rafts / Nachbur U., Kassahn D., Yousefi S., Legler D.F., Brunner T. // Blood -2006. - V. 107 - № 7 - P. 2790-2796.

15. Cahuzac N. Fas ligand is localized to membrane rafts, where it displays increased cell death-inducing activity / Cahuzac N., Baum W., Kirkin V., Conchonaud F., Wawrezinieck L., Marguet D., Janssen O., Zornig M., Hueber A. -O. // Blood - 2006. - V. 107 - № 6 - P. 2384-2391.

16. Henkler F. The extracellular domains of FasL and Fas are sufficient for the formation of supramolecular FasL-Fas clusters of high stability / Henkler F., Behrle E., Dennehy K.M., Wicovsky A., Peters N., Warnke C., Pfizenmaier K., Wajant H. // Journal of Cell Biology - 2005. - V. 168 - № 7 - P. 1087-1098.

17. Gajate C. Cytoskeleton-mediated Death Receptor and Ligand Concentration in Lipid Rafts Forms Apoptosis-promoting Clusters in Cancer Chemotherapy / Gajate C., Mollinedo F. // Journal of Biological Chemistry - 2005. - V. 280 - № 12 - P. 1164111647.

18. Varshney P. Lipid rafts in immune signalling: current progress and future perspective / Varshney P., Yadav V., Saini N. // Immunology - 2016. - V. 149 - № 1 -P. 13-24.

19. Mollinedo F. Lipid rafts as signaling hubs in cancer cell survival/death and invasion: implications in tumor progression and therapy / Mollinedo F., Gajate C. // Journal of Lipid Research - 2020. - V. 61 - № 5 - P. 611-635.

20. Wallach D. The tumor necrosis factor family: Family conventions and private idiosyncrasies / Wallach D. // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology - 2018. - V. 10 - № 10 - P. a028431.

21. Dostert C. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond / Dostert C., Grusdat M., Letellier E., Brenner D. // Physiological Reviews - 2018. - V. 99 - № 1 - P. 115-160.

22. Mukai Y. Solution of the Structure of the TNF-TNFR2 Complex / Mukai Y., Nakamura T., Yoshikawa M., Yoshioka Y., Tsunoda S., Nakagawa S., Yamagata Y., Tsutsumi Y. // Science Signaling - 2010. - V. 3 - № 148 - P. ra83.

23. Suda T. Molecular cloning and expression of the fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family / Suda T., Takahashi T., Golstein P., Nagata S. // Cell -1993. - V. 75 - № 6 - P. 1169-1178.

24. Suda T. Purification and characterization of the fas-ligand that induces apoptosis / Suda T., Nagata S. // Journal of Experimental Medicine - 1994. - V. 179 - № 3 - P. 873-879.

25. Takahashi T. Human fas ligand: Gene structure, chromosomal location and species specificity / Takahashi T., Tanaka M., Inazawa J., Abe T., Suda T., Nagata S. // International Immunology - 1994. - V. 6 - № 10 - P. 1567-1574.

26. Orlinick J.R. Separate Domains of the Human Fas Ligand Dictate Self-association and Receptor Binding / Orlinick J.R., Elkon K.B., Chao M. V // Journal of Biological Chemistry - 1997. - V. 272 - № 51 - P. 32221-32229.

27. Schneider P. Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction / Schneider P., Bodmer J.L., Holler N., Mattmann C., Scuderi P., Terskikh A., Peitsch M.C., Tschopp J. // Journal of Biological Chemistry - 1997. - V. 272 - № 30 - P. 18827-18833.

28. Liu W. Crystal Structure of the Complex of Human FasL and Its Decoy Receptor DcR3 / Liu W., Ramagopal U., Cheng H., Bonanno J.B., Toro R., Bhosle R., Zhan C., Almo S.C. // Structure - 2016. - V. 24 - № 11 - P. 2016-2023.

29. Zuccato E. Sorting of Fas ligand to secretory lysosomes is regulated by mono-ubiquitylation and phosphorylation / Zuccato E., Blott E.J., Holt O., Sigismund S., Shaw M., Bossi G., Griffiths G.M. // Journal of Cell Science - 2007. - V. 120 - № 1 - P. 191199.

30. Watts A.D. A casein kinase I motif present in the cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated in 'reverse signalling'. / Watts A.D., Hunt N.H., Wanigasekara Y., Bloomfield G., Wallach D., Roufogalis B.D., Chaudhri G. // The EMBO journal - 1999. - V. 18 - № 8 - P. 21192126.

31. Sun M. Cutting Edge: Two Distinct Motifs within the Fas Ligand Tail Regulate Fas Ligand-Mediated Costimulation / Sun M., Lee S., Karray S., Levi-Strauss M., Ames K.T., Fink P.J. // The Journal of Immunology - 2007. - V. 179 - № 9 - P. 5639-5643.

32. Holler N. Two adjacent trimeric Fas ligands are required for Fas signaling and formation of a death-inducing signaling complex. / Holler N., Tardivel A., Kovacsovics-Bankowski M., Hertig S., Gaide O., Martinon F., Tinel A., Deperthes D., Calderara S., Schulthess T., Engel J., Schneider P., Tschopp J. // Molecular and cellular biology -2003. - V. 23 - № 4 - P. 1428-1440.

33. Bossi G. Degranulation plays an essential part in regulating cell surface expression of Fas ligand in T cells and natural killer cells / Bossi G., Griffiths G.M. // Nature Medicine - 1999. - V. 5 - № 1 - P. 90-96.

34. Monleón I. Differential Secretion of Fas Ligand- or APO2 Ligand/TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand-Carrying Microvesicles During Activation-Induced Death of Human T Cells / Monleón I., Martínez-Lorenzo M.J., Monteagudo L., Lasierra P., Taulés M., Iturralde M., Piñeiro A., Larrad L., Alava M.A., Naval J., Anel A. // The Journal of Immunology - 2001. - V. 167 - № 12 - P. 6736-6744.

35. Andreola G. Induction of lymphocyte apoptosis by tumor cell secretion of FasL-bearing microvesicles. / Andreola G., Rivoltini L., Castelli C., Huber V., Perego P., Deho P., Squarcina P., Accornero P., Lozupone F., Lugini L., Stringaro A., Molinari A., Arancia G., Gentile M., Parmiani G., Fais S. // The Journal of experimental medicine - 2002. - V. 195 - № 10 - P. 1303-1316.

36. Kayagaki N. Metalloproteinase-mediated release of human fas ligand / Kayagaki N., Kawasaki A., Ebata T., Ohmoto H., Ikeda S., Inoue S., Yoshino K., Okumura K., Yagita H. // Journal of Experimental Medicine - 1995. - V. 182 - № 6 - P. 1777-1783.

37. Schneider P. Conversion of membrane-bound Fas(CD95) ligand to its soluble

form is associated with downregulation of its proapoptotic activity and loss of liver toxicity. / Schneider P., Holler N., Bodmer J.L., Hahne M., Frei K., Fontana A., Tschopp J. // The Journal of experimental medicine - 1998. - V. 187 - № 8 - P. 1205-1213.

38. Shigekazu N. The Fas Death Factor / Shigekazu N., Pierre G. // Science -1995. - V. 267 - № 5203 - P. 1449-1456.

39. Weinlich R. Control of death receptor ligand activity by posttranslational modifications / Weinlich R., Brunner T., Amarante-Mendes G.P. // Cellular and Molecular Life Sciences - 2010. - V. 67 - № 10 - P. 1631-1642.

40. Griffith T.S. The role of FasL-induced apoptosis in immune privilege / Griffith T.S., Ferguson T.A. // Immunology Today - 1997. - V. 18 - № 5 - P. 240-244.

41. Alderson M.R. Fas ligand mediates activation-induced cell death in human T lymphocytes. / Alderson M.R., Tough T.W., Davis-Smith T., Braddy S., Falk B., Schooley K.A., Goodwin R.G., Smith C.A., Ramsdell F., Lynch D.H. // The Journal of experimental medicine - 1995. - V. 181 - № 1 - P. 71-77.

42. Chinnaiyan A.M. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of fas and initiates apoptosis / Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Tewari M., Dixit V.M. // Cell - 1995. - V. 81 - № 4 - P. 505-512.

43. Siegel R.M. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations. / Siegel R.M., Frederiksen J.K., Zacharias D.A., Chan F.K., Johnson M., Lynch D., Tsien R.Y., Lenardo M.J. // Science (New York, N.Y.) - 2000. - V. 288 - № 5475 - P. 2354-2357.

44. Hohlbaum A.M. Opposing effects of transmembrane and soluble Fas ligand expression on inflammation and tumor cell survival. / Hohlbaum A.M., Moe S., Marshak-Rothstein A. // The Journal of experimental medicine - 2000. - V. 191 - № 7 -P. 1209-1220.

45. Suda T. Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing. / Suda T., Hashimoto H., Tanaka M., Ochi T., Nagata S. // The Journal of experimental medicine - 1997. - V. 186 - № 12 - P. 20452050.

46. Dupont P.J. Fas ligand exerts its pro-inflammatory effects via neutrophil recruitment but not activation. / Dupont P.J., Warrens A.N. // Immunology - 2007. - V. 120 - № 1 - P. 133-139.

47. Aoki K. Extracellular matrix interacts with soluble CD95L: Retention and enhancement of cytotoxicity / Aoki K., Kurooka M., Chen J.-J., Petryniak J., Nabel E.G., Nabel G.J. // Nature Immunology - 2001. - V. 2 - № 4 - P. 333-337.

48. Herrero R. The biological activity of FasL in human and mouse lungs is determined by the structure of its stalk region. / Herrero R., Kajikawa O., Matute-Bello G., Wang Y., Hagimoto N., Mongovin S., Wong V., Park D.R., Brot N., Heinecke J.W., Rosen H., Goodman R.B., Fu X., Martin T.R. // The Journal of clinical investigation -2011. - V. 121 - № 3 - P. 1174-1190.

49. Gregory-Ksander M. The FasLane to ocular pathology—metalloproteinase cleavage of membrane-bound FasL determines FasL function / Gregory-Ksander M., Marshak-Rothstein A. // Journal of Leukocyte Biology - 2021. - V. 110 - № 5 - P. 965977.

50. Choi C. Fas Ligand and Fas Are Expressed Constitutively in Human Astrocytes and the Expression Increases with IL-1, IL-6, TNF-a, or IFN-y / Choi C., Park J.Y., Lee J., Lim J.-H., Shin E.-C., Ahn Y.S., Kim C.-H., Kim S.-J., Kim J.-D., Choi I.S., Choi I.-H. // The Journal of Immunology - 1999. - V. 162 - № 4 - P. 1889-1895.

51. Catalano S. Fas ligand expression in TM4 Sertoli cells is enhanced by estradiol 'in situ' production. / Catalano S., Rizza P., Gu G., Barone I., Giordano C., Marsico S., Casaburi I., Middea E., Lanzino M., Pellegrino M., Ando S. // Journal of cellular physiology - 2007. - V. 211 - № 2 - P. 448-456.

52. Frangsmyr L. Cytoplasmic microvesicular form of Fas ligand in human early placenta: Switching the tissue immune privilege hypothesis from cellular to vesicular level / Frangsmyr L., Baranov V., Nagaeva O., Stendahl U., Kjellberg L., Mincheva -Nilsson L. // Molecular Human Reproduction - 2005. - V. 11 - № 1 - P. 35-41.

53. Ando K. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-alpha pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis C virus-specific human CTL. / Ando K., Hiroishi K., Kaneko T., Moriyama T., Muto Y., Kayagaki N., Yagita H., Okumura K., Imawari M. // The Journal of Immunology - 1997. - V. 158 - № 11 - P. 5283-5291.

54. Kondo T. Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis / Kondo T., Suda T., Fukuyama H., Adachi M., Nagata S. // Nature Medicine - 1997. - V. 3 - № 4 - P. 409-413.

55. Sinha P. Myeloid-derived suppressor cells express the death receptor Fas and

apoptose in response to T cell-expressed FasL / Sinha P., Chornoguz O., Clements V.K., Artemenko K.A., Zubarev R.A., Ostrand-Rosenberg S. // Blood - 2011. - V. 117 - № 20

- P. 5381-5390.

56. Lin T. Fas ligand- mediated killing by intestinal intraepithelial lymphocytes. Participation in intestinal graft-versus-host disease. / Lin T., Brunner T., Tietz B., Madsen J., Bonfoco E., Reaves M., Huflejt M., Green D.R. // The Journal of Clinical Investigation - 1998. - V. 101 - № 3 - P. 570-577.

57. Shudo K. The membrane-bound but not the soluble form of human Fas ligand is responsible for its inflammatory activity. / Shudo K., Kinoshita K., Imamura R., Fan H., Hasumoto K., Tanaka M., Nagata S., Suda T. // European journal of immunology -2001. - V. 31 - № 8 - P. 2504-2511.

58. Ottonello L. Soluble Fas ligand is chemotactic for human neutrophilic polymorphonuclear leukocytes. / Ottonello L., Tortolina G., Amelotti M., Dallegri F. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 1999. - V. 162 - № 6 - P. 3601-3606.

59. Miwa K. Caspase 1-independent IL-1beta release and inflammation induced by the apoptosis inducer Fas ligand. / Miwa K., Asano M., Horai R., Iwakura Y., Nagata S., Suda T. // Nature medicine - 1998. - V. 4 - № 11 - P. 1287-1292.

60. Yamaoka-Tojo M. Dual response to Fas ligation in human endothelial cells: apoptosis and induction of chemokines, interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1. / Yamaoka-Tojo M., Yamaguchi S., Nitobe J., Abe S., Inoue S., Nozaki N., Okuyama M., Sata M., Kubota I., Nakamura H., Tomoike H. // Coronary artery disease -2003. - V. 14 - № 1 - P. 89-94.

61. Chakour R. A new function of the Fas-FasL pathway in macrophage activation / Chakour R., Allenbach C., Desgranges F., Charmoy M., Mauel J., Garcia I., Launois P., Louis J., Tacchini-Cottier F. // Journal of Leukocyte Biology - 2009. - V. 86 - № 1 - P. 81-90.

62. Lavrik I.N. Analysis of CD95 Threshold Signaling: Triggering of CD95 (Fas/APO-1) at low concentrations primarily results in survival signaling / Lavrik I.N., Golks A., Riess D., Bentele M., Eils R., Krammer P.H. // Journal of Biological Chemistry

- 2007. - V. 282 - № 18 - P. 13664-13671.

63. Strauss G. CD95 co-stimulation blocks activation of naive T cells by inhibiting T cell receptor signaling. / Strauss G., Lindquist J.A., Arhel N., Felder E., Karl S., Haas

T.L., Fulda S., Walczak H., Kirchhoff F., Debatin K.-M. // The Journal of experimental medicine - 2009. - V. 206 - № 6 - P. 1379-1393.

64. Strauss G. Membrane-bound CD95 ligand expressed on human antigen-presenting cells prevents alloantigen-specific T cell response without impairment of viral and third-party T cell immunity. / Strauss G., Osen W., Knape I., Jacobsen E.-M., Müller S.M., Debatin K.-M. // Cell death and differentiation - 2007. - V. 14 - № 3 - P. 480488.

65. Klebanoff C.A. Memory T cell-driven differentiation of naive cells impairs adoptive immunotherapy. / Klebanoff C.A., Scott C.D., Leonardi A.J., Yamamoto T.N., Cruz A.C., Ouyang C., Ramaswamy M., Roychoudhuri R., Ji Y., Eil R.L., Sukumar M., Crompton J.G., Palmer D.C., Borman Z.A., Clever D., Thomas S.K., Patel S., Yu Z., Muranski P., Liu H., Wang E., Marincola F.M., Gros A., Gattinoni L., Rosenberg S.A., Siegel R.M., Restifo N.P. // The Journal of clinical investigation - 2016. - V. 126 - № 1

- P. 318-334.

66. Choi C. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses / Choi C., Benveniste E.N. // Brain Research Reviews - 2004. - V. 44 - № 1 -P. 65-81.

67. Preta G. AIF and Scythe (Bat3) Regulate Phosphatidylserine Exposure and Macrophage Clearance of Cells Undergoing Fas (APO-1)-Mediated Apoptosis / Preta G., Fadeel B. // PLoS ONE - 2012. - V. 7 - № 10 - P. e47328.

68. Bonetti B. T-cell cytotoxicity of human Schwann cells: TNFa promotes fasL-mediated apoptosis and IFNy perforin-mediated lysis / Bonetti B., Valdo P., Ossi G., Toni L. De, Masotto B., Marconi S., Rizzuto N., Nardelli E., Moretto G. // GLIA - 2003.

- V. 43 - № 2 - P. 141-148.

69. Li Y. Fas Ligand Gene (Faslg) Plays an Important Role in Nerve Degeneration and Regeneration After Rat Sciatic Nerve Injury / Li Y., Sun Y., Cai M., Zhang H., Gao N., Huang H., Cui S., Yao D. // Frontiers in Molecular Neuroscience - 2018. - V. 11 - P. 210.

70. Corsini N.S. The Death Receptor CD95 Activates Adult Neural Stem Cells for Working Memory Formation and Brain Repair / Corsini N.S., Sancho-Martinez I., Laudenklos S., Glagow D., Kumar S., Letellier E., Koch P., Teodorczyk M., Kleber S., Klussmann S., Wiestler B., Brüstle O., Mueller W., Gieffers C., Hill O., Thiemann M.,

Seedorf M., Gretz N., Sprengel R., Celikel T., Martin-Villalba A. // Cell Stem Cell -2009. - V. 5 - № 2 - P. 178-190.

71. Zhang C. Fas/FasL Complex Promotes Proliferation and Migration of Brain Endothelial Cells Via FADD-FLIP-TRAF-NF-kB Pathway. / Zhang C., Gao F., Teng F., Zhang M. // Cell biochemistry and biophysics - 2015. - V. 71 - № 3 - P. 1319-1323.

72. Rippo M.R. Low FasL levels promote proliferation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells, higher levels inhibit their differentiation into adipocytes / Rippo M.R., Babini L., Prattichizzo F., Graciotti L., Fulgenzi G., Tomassoni Ardori F., Olivieri F., Borghetti G., Cinti S., Poloni A., Fazioli F., Procopio A.D. // Cell Death & Disease - 2013. - V. 4 - № 4 - P. e594-e594.

73. Solodeev I. Fas-L promotes the stem cell potency of adipose-derived mesenchymal cells / Solodeev I., Meilik B., Volovitz I., Sela M., Manheim S., Yarkoni S., Zipori D., Gur E., Shani N. // Cell Death & Disease - 2018. - V. 9 - № 6 - P. 695.

74. Pisciotta A. Modulation of Cell Death and Promotion of Chondrogenic Differentiation by Fas/FasL in Human Dental Pulp Stem Cells (hDPSCs) // Front. Cell Dev. Biol. . - 2020. - V. 8. - P.279.

75. Malarkannan S. Molecular mechanisms of FasL-mediated 'reverse-signaling'. / Malarkannan S. // Molecular immunology - 2020. - V. 127 - P. 31-37.

76. Mimouni-Rongy M. Fas ligand acts as a counter-receptor in Schwann cells and induces the secretion of bioactive nerve growth factor / Mimouni-Rongy M., White J.H., Weinstein D.E., Desbarats J., Almazan G. // Journal of Neuroimmunology - 2011. - V. 230 - № 1 - P. 17-25.

77. Lee S.-M. Stimulation of FasL Induces Production of Proinflammatory Mediators Through Activation of Mitogen-Activated Protein Kinases and Nuclear Factor-kB in THP-1 Cells / Lee S.-M., Kim E.-J., Suk K., Lee W.-H. // Inflammation - 2012. -V. 35 - № 1 - P. 1-10.

78. Proussakova O. V. Oligomerization of Soluble Fas Antigen Induces Its Cytotoxicity * / Proussakova O. V., Rabaya N.A., Moshnikova A.B., Telegina E.S., Turanov A., Nanazashvili M.G., Beletsky I.P. // Journal of Biological Chemistry - 2003. - V. 278 - № 38 - P. 36236-36241.

79. Kolben T. Induction of apoptosis in breast cancer cells in vitro by Fas ligand reverse signaling / Kolben T., Jeschke U., Reimer T., Karsten N., Schmoeckel E.,

Semmlinger A., Mahner S., Harbeck N., Kolben T.M. // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology - 2018. - V. 144 - № 2 - P. 249-256.

80. Boursalian T.E. Mutation in Fas Ligand Impairs Maturation of Thymocytes Bearing Moderate Affinity T Cell Receptors / Boursalian T.E., Fink P.J. // Journal of Experimental Medicine - 2003. - V. 198 - № 2 - P. 349-360.

81. Suzuki I. Maximal Proliferation of Cytotoxic T Lymphocytes Requires Reverse Signaling through Fas Ligand / Suzuki I., Fink P.J. // Journal of Experimental Medicine - 1998. - V. 187 - № 1 - P. 123-128.

82. Suzuki I. The dual functions of Fas ligand in the regulation of peripheral CD8+ and CD4+ T cells / Suzuki I., Fink P.J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2000. - V. 97 - № 4 - P. 1707-1712.

83. Suzuki I. Fas Ligand Costimulates the In Vivo Proliferation of CD8 + T Cells / Suzuki I., Martin S., Boursalian T.E., Beers C., Fink P.J. // The Journal of Immunology -2000. - V. 165 - № 10 - P. 5537-5543.

84. Sun M. The Cytoplasmic Domain of Fas Ligand Costimulates TCR Signals / Sun M., Ames K.T., Suzuki I., Fink P.J. // The Journal of Immunology - 2006. - V. 177

- № 3 - P. 1481-1491.

85. Desbarats J. Newly discovered role for Fas ligand in the cell-cycle arrest of CD4+ T cells. / Desbarats J., Duke R.C., Newell M.K. // Nature Medicine - 1998. - V. 4

- № 12 - P. 1377-1382.

86. Lückerath K. Immune modulation by Fas ligand reverse signaling: lymphocyte proliferation is attenuated by the intracellular Fas ligand domain / Lückerath K., Kirkin V., Melzer I.M., Thalheimer F.B., Siele D., Milani W., Adler T., Aguilar-Pimentel A., Horsch M., Michel G., Beckers J., Busch D.H., Ollert M., Gailus-Durner V., Fuchs H., Hrabe de Angelis M., Staal F.J.T., Rajalingam K., Hueber A.-O., Strobl L.J., Zimber-Strobl U., Zornig M. // Blood - 2011. - V. 117 - № 2 - P. 519-529.

87. Paulsen M. FasL cross-linking inhibits activation of human peripheral T cells. / Paulsen M., Mathew B., Qian J., Lettau M., Kabelitz D., Janssen O. // International immunology - 2009. - V. 21 - № 5 - P. 587-598.

88. Bi L.L. Dominant inhibition of Fas ligand-mediated apoptosis due to a heterozygous mutation associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) Type Ib / Bi L.L., Pan G., Atkinson T.P., Zheng L., Dale J.K., Makris C., Reddy

V., McDonald J.M., Siegel R.M., Puck J.M., Straus S.E., Lenardo M.J., Straus S.E. // BMC Medical Genetics - 2007. - V. 8 - № 1 - P. 41.

89. Del-Rey M. A homozygous Fas ligand gene mutation in a patient causes a new type of autoimmune lymphoproliferative syndrome. / Del-Rey M., Ruiz-Contreras J., Bosque A., Calleja S., Gomez-Rial J., Roldan E., Morales P., Serrano A., Anel A., Paz-Artal E., Allende L.M. // Blood - 2006. - V. 108 - № 4 - P. 1306-1312.

90. Wu J. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease. / Wu J., Wilson J., He J., Xiang L., Schur P.H., Mountz J.D. // The Journal of clinical investigation - 1996. - V. 98 - № 5 - P. 1107-1113.

91. Ruiz-García R. Decreased activation-induced cell death by EBV-transformed B-cells from a patient with autoimmune lymphoproliferative syndrome caused by a novel FASLG mutation / Ruiz-García R., Mora S., Lozano-Sánchez G., Martínez-Lostao L., Paz-Artal E., Ruiz-Contreras J., Anel A., González-Granado L.I., Moreno-Pérez D., Allende L.M. // Pediatric Research - 2015. - V. 78 - № 6 - P. 603-608.

92. Nabhani S. A novel homozygous Fas ligand mutation leads to early protein truncation, abrogation of death receptor and reverse signaling and a severe form of the autoimmune lymphoproliferative syndrome / Nabhani S., Hönscheid A., Oommen P.T., Fleckenstein B., Schaper J., Kuhlen M., Laws H.-J.J., Borkhardt A., Fischer U. // Clinical Immunology - 2014. - V. 155 - № 2 - P. 231-237.

93. Magerus-Chatinet A. Autoimmune lymphoproliferative syndrome caused by a homozygous null FAS ligand (FASLG) mutation. / Magerus-Chatinet A., Stolzenberg M.-C., Lanzarotti N., Neven B., Daussy C., Picard C., Neveux N., Desai M., Rao M., Ghosh K., Madkaikar M., Fischer A., Rieux-Laucat F. // The Journal of allergy and clinical immunology - 2013. - V. 131 - № 2 - P. 486-490.

94. Dong Z. Fas and Fas Ligand Gene Mutations in Hashimoto's Thyroiditis / Dong Z., Takakuwa T., Takayama H., Luo W.-J., Takano T., Amino N., Matsuzuka F., Aozasa K. // Laboratory Investigation - 2002. - V. 82 - № 12 - P. 1611-1616.

95. Schafiq Nabhani Deregulation of Fas ligand expression as a novel cause of autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease / Schafiq Nabhani, Sebastian Ginzel, Hagit Miskin, Shoshana Revel-Vilk, Dan Harlev, Bernhard Fleckenstein, Andrea Hönscheid, Prasad T. Oommen, Michaela Kuhlen, Ralf Thiele, Hans-Jürgen Laws, Arndt Borkhardt, Polina Stepensky, Ute Fischer // Haematologica - 2015. - V. 100 - № 9 SE-

Articles - P. 1189-1198.

96. Janin A. CD95 engagement induces disseminated endothelial cell apoptosis in vivo: immunopathologic implications / Janin A., Deschaumes C., Daneshpouy M., Estaquier J., Micic-Polianski J., Rajagopalan-Levasseur P., Akarid K., Mounier N., Gluckman E., Socie G., Ameisen J.C. // Blood - 2002. - V. 99 - № 8 - P. 2940-2947.

97. Wu J. A Novel Polymorphic CAAT/Enhancer-Binding Protein ß Element in the FasL Gene Promoter Alters Fas Ligand Expression: A Candidate Background Gene in African American Systemic Lupus Erythematosus Patients / Wu J., Metz C., Xu X., Abe R., Gibson A.W., Edberg J.C., Cooke J., Xie F., Cooper G.S., Kimberly R.P. // The Journal of Immunology - 2003. - V. 170 - № 1 - P. 132-138.

98. Wu S. A novel mechanism of rs763110 polymorphism contributing to cervical cancer risk by affecting the binding affinity of C/EBPß and OCT1 complex to chromatin / Wu S., Wang S., Fu Y., Tang W., Jin H., Meng Q., Zhang C., Cui M., Cao X., Li X., Zhang Z., Chen R. // International Journal of Cancer - 2017. - V. 140 - № 4 - P. 756763.

99. Sun T. FASL -844C polymorphism is associated with increased activation-induced T cell death and risk of cervical cancer. / Sun T., Zhou Y., Li H., Han X., Shi Y., Wang L., Miao X., Tan W., Zhao D., Zhang X., Guo Y., Lin D. // The Journal of experimental medicine - 2005. - V. 202 - № 7 - P. 967-974.

100. Zhang Z. The FAS ligand promoter polymorphism, rs763110 (-844C>T), contributes to cancer susceptibility: evidence from 19 case-control studies / Zhang Z., Qiu L., Wang M., Tong N., Li J., Zhang Z. // European Journal of Human Genetics -2009. - V. 17 - № 10 - P. 1294-1303.

101. Wang W. Polymorphisms of the FAS and FASL genes and risk of breast cancer. / Wang W., Zheng Z., Yu W., Lin H., Cui B., Cao F. // Oncology letters - 2012. -V. 3 - № 3 - P. 625-628.

102. Gormus U. Fas-1377A/G and FasL-844 T/C gene polymorphisms and epithelial ovarian cancer. / Gormus U., Ergen A., Yilmaz H., Dalan B., Berkman S., Isbir T. // Anticancer research - 2007. - V. 27 - № 2 - P. 991-994.

103. Zhang Z. Polymorphisms of FAS and FAS ligand genes involved in the death pathway and risk and progression of squamous cell carcinoma of the head and neck / Zhang Z., Wang L.E., Sturgis E.M., El-Naggar A.K., Hong W.K., Amos C.I., Spitz M.R.,

Wei Q. // Clinical Cancer Research - 2006. - V. 12 - № 18 - P. 5596-5602.

104. Sung W.-W. A Polymorphic -844T/C in FasL Promoter Predicts Survival and Relapse in Non-Small Cell Lung Cancer / Sung W.-W., Wang Y.-C., Cheng Y.-W., Lee M.-C., Yeh K.-T., Wang L., Wang J., Chen C.-Y., Lee H. // Clinical Cancer Research - 2011. - V. 17 - № 18 - P. 5991-5999.

105. Zhang H. Importance of FAS-1377, FAS-670, and FASL-844 Polymorphisms in Tumor Onset, Progression, and Pigment Phenotypes of Swedish Patients With Melanoma: A Case-Control Analysis / Zhang H., Sun X.-F., Synnerstad I., Rosdahl I. // The Cancer Journal - 2007. - V. 13 - № 4. - P. 233-237.

106. Li C. Polymorphisms of the FAS and FAS ligand genes associated with risk of cutaneous malignant melanoma / Li C., Larson D., Zhang Z., Liu Z., Strom S.S., Gershenwald J.E., Prieto V.G., Lee J.E., Ross M.I., Mansfield P.F., Cormier J.N., Duvic M., Grimm E.A., Wei Q. // Pharmacogenetics and Genomics - 2006. - V. 16 - № 4 - P. 253-263.

107. Sun T. Polymorphisms of Death Pathway Genes FAS and FASL in Esophageal Squamous-Cell Carcinoma / Sun T., Miao X., Zhang X., Tan W., Xiong P., Lin D. // JNCI: Journal of the National Cancer Institute - 2004. - V. 96 - № 13 - P. 1030-1036.

108. Hsu P.-I. Polymorphisms of death pathway genes FAS and FASL and risk of premalignant gastric lesions. / Hsu P.-I., Lu P.-J., Wang E.-M., Ger L.-P., Lo G.-H., Tsay F.-W., Chen T.-A., Yang H.-B., Chen H.-C., Lin W.-S., Lai K.-H. // Anticancer research - 2008. - V. 28 - № 1A - P. 97-103.

109. Yang M. Functional Variants in Cell Death Pathway Genes and Risk of Pancreatic Cancer / Yang M., Sun T., Wang L., Yu D., Zhang X., Miao X., Liu J., Zhao D., Li H., Tan W., Lin D. // Clinical Cancer Research - 2008. - V. 14 - № 10 - P. 32303236.

110. Moudi B. Association of FAS and FAS Ligand Genes Polymorphism and Risk of Systemic Lupus Erythematosus / Moudi B., Salimi S., Farajian Mashhadi F., Sandoughi M., Zakeri Z. // The Scientific World Journal - 2013. - V. 2013 - P. 176741.

111. Kovacs B. Increased expression of functional Fas-ligand in activated T cells from patients with systemic lupus erythematosus. / Kovacs B., Liossis S.N., Dennis G.J., Tsokos G.C. // Autoimmunity - 1997. - V. 25 - № 4 - P. 213-221.

112. Yang X. Increased serum IL-10 in lupus patients promotes apoptosis of T cell subsets via the caspase 8 pathway initiated by Fas signaling / Yang X., Sun B., Wang H., Yin C., Wang X., Ji X. // Journal of Biomedical Research - 2015. - V. 29 - № 3 - P. 232-240.

113. Vincent F.B. Associations of serum soluble Fas and Fas ligand (FasL) with outcomes in systemic lupus erythematosus. / Vincent F.B., Kandane-Rathnayake R., Koelmeyer R., Harris J., Hoi A.Y., Mackay F., Morand E.F. // Lupus science & medicine - 2020. - V. 7 - № 1 - P e000375..

114. Kim R. The role of Fas ligand and transforming growth factor ß in tumor progression: Molecular mechanisms of immune privilege via Fas-mediated apoptosis and potential targets for cancer therapy / Kim R., Emi M., Tanabe K., Uchida Y., Toge T. // Cancer - 2004. - V. 100 - № 11 - P. 2281-2291.

115. O'Connell J. The Fas counterattack: Fas-mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand. / O'Connell J., O'Sullivan G.C., Collins J.K., Shanahan F. // Journal of Experimental Medicine - 1996. - V. 184 - № 3 - P. 10751082.

116. Villunger A. Constitutive Expression of Fas (Apo-1/CD95) Ligand on Multiple Myeloma Cells: A Potential Mechanism of Tumor-Induced Suppression of Immune Surveillance / Villunger A., Egle A., Marschitz I., Kos M., Böck G., Ludwig H., Geley S., Kofler R., Greil R. // Blood - 1997. - V. 90 - № 1 - P. 12-20.

117. Gastman B.R. Fas Ligand Is Expressed on Human Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck, and It Promotes Apoptosis of T Lymphocytes1 / Gastman B.R., Atarashi Y., Reichert T.E., Saito T., Balkir L., Rabinowich H., Whiteside T.L. // Cancer Research - 1999. - V. 59 - № 20 - P. 5356-5364.

118. Bennett M.W. The Fas Counterattack In Vivo: Apoptotic Depletion of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Associated with Fas Ligand Expression by Human Esophageal Carcinoma / Bennett M.W., O'Connell J., O'Sullivan G.C., Brady C., Roche D., Collins J.K., Shanahan F. // The Journal of Immunology - 1998. - V. 160 - № 11 - P. 5669-5675.

119. Houston A. Fas ligand mediates immune privilege and not inflammation in human colon cancer, irrespective of TGF-ß expression / Houston A., Bennett M.W., O'Sullivan G.C., Shanahan F., O'Connell J. // British Journal of Cancer - 2003. - V. 89 -

№ 7 - P. 1345-1351.

120. Ryan A.E. Fas ligand promotes tumor immune evasion of colon cancer in vivo / Ryan A.E., Shanahan F., O'Connell J., Houston A.M. // Cell Cycle - 2006. - V. 5 - № 3 - P. 246-249.

121. Hahne M. Melanoma Cell Expression of Fas(Apo-1/CD95) Ligand: Implications for Tumor Immune Escape / Hahne M., Rimoldi D., Schröter M., Romero P., Schreier M., French L.E., Schneider P., Bornand T., Fontana A., Lienard D., Cerottini J.-C., Tschopp J. // Science - 1996. - V. 274 - № 5291 - P. 1363-1366.

122. Filipazzi P. Recent advances on the role of tumor exosomes in immunosuppression and disease progression / Filipazzi P., Bürdek M., Villa A., Rivoltini L., Huber V. // Seminars in Cancer Biology - 2012. - V. 22 - № 4 - P. 342-349.

123. Zalcenstein A. Mutant p53 gain of function: Repression of CD95(Fas/APO-1) gene expression by tumor-associated p53 mutants / Zalcenstein A., Stambolsky P., Weisz L., Müller M., Wallach D., Goncharov T.M., Krammer P.H., Rotter V., Oren M. // Oncogene - 2003. - V. 22 - № 36 - P. 5667-5676.

124. Tourneur L. FADD adaptor in cancer / Tourneur L., Buzyn A., Chiocchia G. // Medical Immunology - 2005. - V. 4 - № 1 - P. 1.

125. Kleber S. Yes and PI3K Bind CD95 to Signal Invasion of Glioblastoma / Kleber S., Sancho-Martinez I., Wiestler B., Beisel A., Gieffers C., Hill O., Thiemann M., Mueller W., Sykora J., Kuhn A., Schreglmann N., Letellier E., Zuliani C., Klussmann S., Teodorczyk M., Grone H.-J., Ganten T.M., Sültmann H., Tüttenberg J., Deimling A. von, Regnier-Vigouroux A., Herold-Mende C., Martin-Villalba A. // Cancer Cell - 2008. - V. 13 - № 3 - P. 235-248.

126. Li J.-H. Immune privilege and FasL: two ways to inactivate effector cytotoxic T lymphocytes by FasL-expressing cells. / Li J.-H., Rosen D., Sondel P., Berke G. // Immunology - 2002. - V. 105 - № 3 - P. 267-277.

127. Igney F.H. Immune escape of tumors: apoptosis resistance and tumor counterattack. / Igney F.H., Krammer P.H. // Journal of leukocyte biology - 2002. - V. 71 - № 6 - P. 907-920.

128. Restifo N.P. Not so Fas: Re-evaluating the mechanisms of immune privilege and tumor escape. / Restifo N.P. // Nature medicine - 2000. - V. 6 - № 5 - P. 493-495.

129. Restifo N.P. Countering the 'counterattack' hypothesis. / Restifo N.P. //

Nature medicine - 2001. - V. 7 - № 3 - P. 259.

130. Khong H.T. Natural selection of tumor variants in the generation of 'tumor escape' phenotypes. / Khong H.T., Restifo N.P. // Nature immunology - 2002. - V. 3 -№ 11 - P. 999-1005.

131. Favre-Felix N. Cutting edge: the tumor counterattack hypothesis revisited: colon cancer cells do not induce T cell apoptosis via the Fas (CD95, APO-1) pathway. / Favre-Felix N., Fromentin A., Hammann A., Solary E., Martin F., Bonnotte B. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 2000. - V. 164 - № 10 - P. 5023-5027.

132. Koornstra J.J. Fas ligand expression in lynch syndrome-associated colorectal tumours. / Koornstra J.J., Jong S. de, Boersma-van Eck W., Zwart N., Hollema H., Vries E.G.E. de, Kleibeuker J.H. // Pathology oncology research : POR - 2009. - V. 15 - № 3 -P. 399-406.

133. Allison J. Transgenic expression of CD95 ligand on islet beta cells induces a granulocytic infiltration but does not confer immune privilege upon islet allografts. / Allison J., Georgiou H.M., Strasser A., Vaux D.L. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1997. - V. 94 - № 8 - P. 39433947.

134. Hiroshi A. Gene transfer of Fas ligand induces tumor regression in vivo / Hiroshi A., David G., G. N.E., J. N.G. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 1997. - V. 94 - № 25 - P. 13862-13867.

135. Zhu J. Resistance to cancer immunotherapy mediated by apoptosis of tumor-infiltrating lymphocytes. / Zhu J., Powis de Tenbossche C.G., Cane S., Colau D., Baren N. van, Lurquin C., Schmitt-Verhulst A.-M., Liljestrom P., Uyttenhove C., Eynde B.J. Van den // Nature communications - 2017. - V. 8 - № 1 - P. 1404.

136. Motz G.T. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors. / Motz G.T., Santoro S.P., Wang L.-P., Garrabrant T., Lastra R.R., Hagemann I.S., Lal P., Feldman M.D., Benencia F., Coukos G. // Nature medicine - 2014. - V. 20 - № 6 - P. 607-615.

137. Lakins M.A. Cancer-associated fibroblasts induce antigen-specific deletion of CD8 + T Cells to protect tumour cells / Lakins M.A., Ghorani E., Munir H., Martins C.P., Shields J.D. // Nature Communications - 2018. - V. 9 - № 1 - P. 948.

138. Zaks T.Z. Fas-mediated suicide of tumor-reactive T cells following activation

by specific tumor: selective rescue by caspase inhibition. / Zaks T.Z., Chappell D.B., Rosenberg S.A., Restifo N.P. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 1999. -V. 162 - № 6 - P. 3273-3279.

139. Prado-Garcia H. Activation-induced cell death of memory CD8+ T cells from pleural effusion of lung cancer patients is mediated by the type II Fas-induced apoptotic pathway / Prado-Garcia H., Romero-Garcia S., Morales-Fuentes J., Aguilar-Cazares D., Lopez-Gonzalez J.S. // Cancer Immunology, Immunotherapy - 2012. - V. 61 - № 7 - P. 1065-1080.

140. Ryan A.E. Fas ligand expression in human and mouse cancer cell lines; a caveat on over-reliance on mRNA data / Ryan A.E., Lane S., Shanahan F., O'Connell J., Houston A.M. // Journal of Carcinogenesis - 2006. - V. 5 - P. 5.

141. Abrahams V.M. Epithelial Ovarian Cancer Cells Secrete Functional Fas Ligand1 / Abrahams V.M., Straszewski S.L., Kamsteeg M., Hanczaruk B., Schwartz P.E., Rutherford T.J., Mor G. // Cancer Research - 2003. - V. 63 - № 17 - P. 55735581.

142. Martinez-Lorenzo M.J. The human melanoma cell line MelJuSo secretes bioactive FasL and APO2L/TRAIL on the surface of microvesicles. Possible contribution to tumor counterattack / Martinez-Lorenzo M.J., Anel A., Alava M.A., Piñeiro A., Naval J., Lasierra P., Larrad L. // Experimental Cell Research - 2004. - V. 295 - № 2 - P. 315329.

143. B^benek M. Prognostic value of the Fas/Fas ligand system in breast cancer. / B^benek M., Dus D., Kozlak J. // Contemporary oncology (Poznan, Poland) - 2013. - V. 17 - № 2 - P. 120-122.

144. Peter M.E. The role of CD95 and CD95 ligand in cancer / Peter M.E., Hadji A., Murmann A.E., Brockway S., Putzbach W., Pattanayak A., Ceppi P. // Cell Death & Differentiation - 2015. - V. 22 - № 4 - P. 549-559.

145. Malleter M. CD95L Cell Surface Cleavage Triggers a Prometastatic Signaling Pathway in Triple-Negative Breast Cancer / Malleter M., Tauzin S., Bessede A., Castellano R., Goubard A., Godey F., Leveque J., Jézéquel P., Campion L., Campone M., Ducret T., MacGrogan G., Debure L., Collette Y., Vacher P., Legembre P. // Cancer Research - 2013. - V. 73 - № 22 - P. 6711-6721.

146. Song E. Soluble Fas ligand released by colon adenocarcinoma cells induces

host lymphocyte apoptosis: An active mode of immune evasion in colon cancer / Song E., Chen J., Ouyang N., Su F., Wang M., Heemann U. // British Journal of Cancer -2001. - V. 85 - № 7 - P. 1047-1054.

147. Kozlowski M. Serum soluble Fas ligand (sFasL) in patients with primary squamous cell carcinoma of the esophagus / Kozlowski M., Kowalczuk O., Sulewska A., Dziegielewski P., Lapuc G., Laudanski W., Niklinska W., Chyczewski L., Nikliniski J., Laudanski J. // Folia Histochemica et Cytobiologica - 2007. - V. 45 - № 3 - P. 199-204.

148. Mizutani Y. Prognostic significance of a combination of soluble Fas and soluble Fas ligand in the serum of patients with Ta bladder cancer / Mizutani Y., Yoshida O., Ukimura O., Kawauchi A., Bonavida B., Miki T. // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals - 2002. - V. 17 - № 5 - P. 563-567.

149. Fathi M. Soluble Fas and Fas ligand and prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia / Fathi M., Amirghofran Z., Shahriari M. // Medical Oncology -2012. - V. 29 - № 3 - P. 2046-2052.

150. Wang J. The expression of Fas ligand on normal and stabbed-disc cells in a rabbit model of intervertebral disc degeneration: a possible pathogenesis. / Wang J., Tang T., Yang H., Yao X., Chen L., Liu W., Li T. // Journal of neurosurgery. Spine -2007. - V. 6 - № 5 - P. 425-430.

151. Gregory M.S. Membrane Fas Ligand Activates Innate Immunity and Terminates Ocular Immune Privilege / Gregory M.S., Repp A.C., Holhbaum A.M., Saff R.R., Marshak-Rothstein A., Ksander B.R. // The Journal of Immunology - 2002. - V. 169 - № 5 - P. 2727-2735.

152. Kavurma M.M. Signaling and transcriptional control of Fas ligand gene expression / Kavurma M.M., Khachigian L.M. // Cell Death & Differentiation - 2003. -V. 10 - № 1 - P. 36-44.

153. Li-Weber M. Function and regulation of the CD95 (APO-1/Fas) ligand in the immune system / Li-Weber M., Krammer P.H. // Seminars in Immunology - 2003. - V. 15 - № 3 - P. 145-157.

154. Mor G. Regulation of Fas ligand expression in breast cancer cells by estrogen: Functional differences between estradiol and tamoxifen / Mor G., Kohen F., Garcia-Velasco J., Nilsen J., Brown W., Song J., Naftolin F. // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology - 2000. - V. 73 - № 5 - P. 185-194.

155. Mor G. Interaction of the Estrogen Receptors with the Fas Ligand Promoter in Human Monocytes / Mor G., Sapi E., Abrahams V.M., Rutherford T., Song J., Hao X-Y., Muzaffar S., Kohen F. // The Journal of Immunology - 2003. - V. 170 - № 1 - P. 114-122.

156. Blott E.J. Fas ligand is targeted to secretory lysosomes via a proline-rich domain in its cytoplasmic tail / Blott E.J., Bossi G., Clark R., Zvelebil M., Griffiths G.M. // Journal of Cell Science - 2001. - V. 114 - № 13 - P. 2405-2416.

157. Chakrabandhu K. Palmitoylation is required for efficient Fas cell death signaling. / Chakrabandhu K., Hérincs Z., Huault S., Dost B., Peng L., Conchonaud F., Marguet D., He H.-T., Hueber A.-O. // The EMBO journal - 2007. - V. 26 - № 1 - P. 209-220.

158. Kassahn D. Distinct requirements for activation-induced cell surface expression of preformed Fas/CD95 ligand and cytolytic granule markers in T cells / Kassahn D., Nachbur U., Conus S., Micheau O., Schneider P., Simon H.-U., Brunner T. // Cell Death & Differentiation - 2009. - V. 16 - № 1 - P. 115-124.

159. Lee J. Fas Ligand localizes to intraluminal vesicles within NK cell cytolytic granules and is enriched at the immune synapse / Lee J., Dieckmann N.M.G., Edgar J.R., Griffiths G.M., Siegel R.M. // Immunity Inflammation and Disease - 2018. - V. 6 - № 2 - P. 312-321.

160. Stoorvogel W. The Biogenesis and Functions of Exosomes / Stoorvogel W., Kleijmeer M.J., Geuze H.J., Raposo G. // Traffic - 2002. - V. 3 - № 5 - P. 321-330.

161. He J.-S. Stored Fas Ligand, a Mediator of Rapid CTL-Mediated Killing, Has a Lower Threshold for Response Than Degranulation or Newly Synthesized Fas Ligand / He J.-S., Gong D.-E., Ostergaard H.L. // The Journal of Immunology - 2010. - V. 184 -№ 2 - P. 555-563.

162. Jodo S. CD95 (Fas) Ligand-Expressing Vesicles Display Antibody-Mediated, FcR-Dependent Enhancement of Cytotoxicity / Jodo S., Hohlbaum A.M., Xiao S., Chan D., Strehlow D., Sherr D.H., Marshak-Rothstein A., Ju S.-T. // The Journal of Immunology - 2000. - V. 165 - № 10 - P. 5487-5494.

163. Martínez-Lorenzo M.J. Activated human T cells release bioactive Fas ligand and APO2 ligand in microvesicles. / Martínez-Lorenzo M.J., Anel A., Gamen S., Monle n I., Lasierra P., Larrad L., Piñeiro A., Alava M.A., Naval J. // Journal of immunology

(Baltimore, Md. : 1950) - 1999. - V. 163 - № 3 - P. 1274-1281.

164. Viard-Leveugle I. Intracellular Localization of Keratinocyte Fas Ligand Explains Lack of Cytolytic Activity under Physiological Conditions / Viard-Leveugle I., Bullani R.R., Meda P., Micheau O., Limat A., Saurat J.-H., Tschopp J., French L.E. // Journal of Biological Chemistry - 2003. - V. 278 - № 18 - P. 16183-16188.

165. Abrahams V.M. First trimester trophoblast cells secrete Fas ligand which induces immune cell apoptosis // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - V. 10. - № 1. - 55-63P.

166. Thornhill P.B. The adaptor protein Grb2 regulates cell surface Fas ligand in Schwann cells / Thornhill P.B., Cohn J.B., Stanford W.L., Desbarats J. // Biochemical and Biophysical Research Communications - 2008. - V. 376 - № 2 - P. 341-346.

167. Xiao S. Novel Negative Regulator of Expression in Fas Ligand (CD178) Cytoplasmic Tail: Evidence for Translational Regulation and against Fas Ligand Retention in Secretory Lysosomes / Xiao S., Deshmukh U.S., Jodo S., Koike T., Sharma R., Furusaki A., Sung S.J., Ju S.-T. // The Journal of Immunology - 2004. - V. 173 - № 8 - P. 5095 - 5102.

168. Wenzel J. Multiple interactions of the cytosolic polyproline region of the CD95 ligand: hints for the reverse signal transduction capacity of a death factor1 / Wenzel J., Sanzenbacher R., Ghadimi M., Lewitzky M., Zhou Q., Kaplan D.R., Kabelitz D., Feller S.M., Janssen O. // FEBS Letters - 2001. - V. 509 - № 2 - P. 255-262.

169. Hane M. Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain / Hane M., Lowin B., Peitsch M., Becker K., Tschopp J. // FEBS Letters -1995. - V. 373 - № 3 - P. 265-268.

170. Baum W. Binding of the Intracellular Fas Ligand (FasL) Domain to the Adaptor Protein PSTPIP Results in a Cytoplasmic Localization of FasL / Baum W., Kirkin V., Fernández S.B.M.M., Pick R., Lettau M., Janssen O., Zornig M. // Journal of Biological Chemistry - 2005. - V. 280 - № 48 - P. 40012-40024.

171. Qian J. Regulation of FasL expression: A SH3 domain containing protein family involved in the lysosomal association of FasL / Qian J., Chen W., Lettau M., Podda G., Zornig M., Kabelitz D., Janssen O. // Cellular Signalling - 2006. - V. 18 - № 8 - P. 1327-1337.

172. Lettau M. The adaptor protein Nck interacts with Fas ligand: Guiding the death factor to the cytotoxic immunological synapse / Lettau M., Qian J., Linkermann A.,

Latreille M., Larose L., Kabelitz D., Janssen O. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2006. - V. 103 - № 15 - P. 5911-5916.

173. Schulte M. ADAM10 regulates FasL cell surface expression and modulates FasL-induced cytotoxicity and activation-induced cell death. / Schulte M., Reiss K., Lettau M., Maretzky T., Ludwig A., Hartmann D., Strooper B. de, Janssen O., Saftig P. // Cell death and differentiation - 2007. - V. 14 - № 5 - P. 1040-1049.

174. Vargo-Gogola T. Identification of novel matrix metalloproteinase-7 (matrilysin) cleavage sites in murine and human Fas ligand / Vargo-Gogola T., Crawford H.C., Fingleton B., Matrisian L.M. // Archives of Biochemistry and Biophysics - 2002. -V. 408 - № 2 - P. 155-161.

175. Powell W.C. The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble Fas ligand and potentiates epithelial cell apoptosis / Powell W.C., Fingleton B., Wilson C.L., Boothby M., Matrisian L.M. // Current Biology - 1999. - V. 9 - № 24 - P. 1441-1447.

176. Garcia A.J. ERa signaling regulates MMP3 expression to induce FasL cleavage and osteoclast apoptosis / Garcia A.J., Tom C., Guemes M., Polanco G., Mayorga M.E., Wend K., Miranda-Carboni G.A., Krum S.A. // Journal of Bone and Mineral Research - 2013. - V. 28 - № 2 - P. 283-290.

177. Caulfield A.J. Disruption of fas-fas ligand signaling, apoptosis, and innate immunity by bacterial pathogens. / Caulfield A.J., Lathem W.W. // PLoS pathogens -2014. - V. 10 - № 8 - P. e1004252.

178. Bajou K. Plasminogen activator inhibitor-1 protects endothelial cells from FasL-mediated apoptosis. / Bajou K., Peng H., Laug W.E., Maillard C., Noel A., Foidart J.M., Martial J.A., DeClerck Y.A. // Cancer cell - 2008. - V. 14 - № 4 - P. 324-334.

179. Fang H. Protumorigenic activity of plasminogen activator inhibitor-1 through an antiapoptotic function. / Fang H., Placencio V.R., DeClerck Y.A. // Journal of the National Cancer Institute - 2012. - V. 104 - № 19 - P. 1470-1484.

180. Valiente M. Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis. / Valiente M., Obenauf A.C., Jin X., Chen Q., Zhang X.H.-F., Lee D.J., Chaft J.E., Kris M.G., Huse J.T., Brogi E., Massague J. // Cell - 2014. - V. 156 - № 5 -P. 1002-1016.

181. Suda T. Apoptosis of mouse naive T cells induced by recombinant soluble

Fas ligand and activation-induced resistance to Fas ligand. / Suda T., Tanaka M., Miwa K., Nagata S. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 1996. - V. 157 - № 9 - P. 3918-3924.

182. Berg D. Enforced covalent trimerization increases the activity of the TNF ligand family members TRAIL and CD95L / Berg D., Lehne M., Müller N., Siegmund D., Münkel S., Sebald W., Pfizenmaier K., Wajant H. // Cell Death & Differentiation -2007. - V. 14 - № 12 - P. 2021-2034.

183. Kajikawa O. The bioactivity of soluble Fas ligand is modulated by key amino acids of its stalk region. / Kajikawa O., Herrero R., Chow Y.-H.H., Hung C.F., Matute-Bello G. // PloS one - 2021. - V. 16 - № 6 - P. e0253260.

184. Guardiola-Serrano F. Palmitoylation of human FasL modulates its cell death-inducing function / Guardiola-Serrano F., Rossin A., Cahuzac N., Lückerath K., Melzer I., Mailfert S., Marguet D., Zö Rnig M., Hueber A.-O.O., Zornig M., Hueber A.-O.O. // Cell Death and Disease - 2010. - V. 1 - № 10 - P. e88-e88.

185. Kirkin V. The Fas ligand intracellular domain is released by ADAM10 and SPPL2a cleavage in T-cells / Kirkin V., Cahuzac N., Guardiola-Serrano F., Huault S., Lückerath K., Friedmann E., Novac N., Wels W.S., Martoglio B., Hueber A.-O.O., Zornig M. // Cell Death & Differentiation - 2007. - V. 14 - № 9 - P. 1678-1687.

186. Chan F.K. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling. / Chan F.K., Chun H.J., Zheng L., Siegel R.M., Bui K.L., Lenardo M.J. // Science (New York, N.Y.) - 2000. - V. 288 - № 5475 - P. 23512354.

187. Pierre G. FasL Binds Preassembled Fas / Pierre G., Golstein P. // Science -2000. - V. 288 - № 5475 - P. 2328-2329.

188. Cremesti A. Ceramide Enables Fas to Cap and Kill * / Cremesti A., Paris F., Grassmé H., Holler N., Tschopp J., Fuks Z., Gulbins E., Kolesnick R. // Journal of Biological Chemistry - 2001. - V. 276 - № 26 - P. 23954-23961.

189. Lin H.-C.C. Fas Ligand Enhances Malignant Behavior of Tumor Cells through Interaction with Met, Hepatocyte Growth Factor Receptor, in Lipid Rafts * / Lin H.-C.C., Lai P.-Y.Y., Lin Y.P., Huang J.-Y.Y., Yang B.-C.C. // Journal of Biological Chemistry - 2012. - V. 287 - № 24 - P. 20664-20673.

190. Lalor D. Fas ligand is enriched in the caveolae membrane domains of thymic

epithelial cells / Lalor D., Liu P., Hayashi J. // Cellular Immunology - 2004. - V. 230 -№ 1 - P. 10-16.

191. Lingwood D. Lipid rafts as a membrane-organizing principle. / Lingwood D., Simons K. // Science (New York, N.Y.) - 2010. - V. 327 - № 5961 - P. 46-50.

192. Levental I. Lipid Rafts: Controversies Resolved, Mysteries Remain. / Levental I., Levental K.R., Heberle F.A. // Trends in cell biology - 2020. - V. 30 - № 5 -P. 341-353.

193. Ouweneel A.B. The ins and outs of lipid rafts: functions in intracellular cholesterol homeostasis, microparticles, and cell membranes: Thematic Review Series: Biology of Lipid Rafts. / Ouweneel A.B., Thomas M.J., Sorci-Thomas M.G. // Journal of lipid research - 2020. - V. 61 - № 5 - P. 676-686.

194. Lozano M.M. Colocalization of the Ganglioside GM1 and Cholesterol Detected by Secondary Ion Mass Spectrometry / Lozano M.M., Liu Z., Sunnick E., Janshoff A., Kumar K., Boxer S.G. // Journal of the American Chemical Society - 2013. - V. 135 - № 15 - P. 5620-5630.

195. Sonnino S. Gangliosides as components of lipid membrane domains / Sonnino S., Mauri L., Chigorno V., Prinetti A. // Glycobiology - 2007. - V. 17 - № 1 -P. 1R-13R.

196. Simons K. Cholesterol, lipid rafts, and disease. / Simons K., Ehehalt R. // The Journal of clinical investigation - 2002. - V. 110 - № 5 - P. 597-603.

197. Simons K. Lipid rafts and signal transduction / Simons K., Toomre D. // Nature Reviews Molecular Cell Biology - 2000. - V. 1 - № 1 - P. 31-39.

198. London E. Insolubility of lipids in Triton X-100: Physical origin and relationship to sphingolipid/cholesterol membrane domains (rafts) / London E., Brown D.A. // Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes - 2000. - V. 1508 - № 1-2 - P. 182-195.

199. Garofalo T. Lipid microdomains contribute to apoptosis-associated modifications of mitochondria in T cells. / Garofalo T., Giammarioli A.M., Misasi R., Tinari A., Manganelli V., Gambardella L., Pavan A., Malorni W., Sorice M. // Cell death and differentiation - 2005. - V. 12 - № 11 - P. 1378-1389.

200. Manganelli V. Role of ERLINs in the Control of Cell Fate through Lipid Rafts / Manganelli V., Longo A., Mattei V., Recalchi S., Riitano G., Caissutti D.,

Capozzi A., Sorice M., Misasi R., Garofalo T. // Cells - 2021. - V. 10 - № 9 - P. 2408.

201. Cohen A.W. Role of caveolae and caveolins in health and disease / Cohen A.W., Hnasko R., Schubert W., Lisanti M.P. // Physiological Reviews - 2004. - V. 84 -№ 4 - P. 1341-1379.

202. Staubach S. Lipid rafts: Signaling and sorting platforms of cells and their roles in cancer / Staubach S., Hanisch F.G. // Expert Review of Proteomics - 2011. - V. 8

- № 2 - P. 263-277.

203. Ilya L. Palmitoylation regulates raft affinity for the majority of integral raft proteins / Ilya L., Daniel L., Michal G., Ünal C., Kai S. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2010. - V. 107 - № 51 - P. 22050-22054.

204. Alvarez E. A point mutation in the cytoplasmic domain of the transferrin receptor inhibits endocytosis / Alvarez E., Girones N., Davis R.J. // Biochemical Journal

- 1990. - V. 267 - № 1 - P. 31-35.

205. Mack D. Fatty acid acylation at the single cysteine residue in the cytoplasmic domain of the glycoprotein of vesicular-stomatitis virus / Mack D., Kruppa J. // Biochemical Journal - 1988. - V. 256 - № 3 - P. 1021-1027.

206. Charollais J. Palmitoylation of membrane proteins (Review) / Charollais J., Goot F.G. Van Der // Molecular Membrane Biology - 2009. - V. 26 - № 1-2 - P. 55-66.

207. Katzman R.B. LMP2A Does Not Require Palmitoylation To Localize to Buoyant Complexes or for Function / Katzman R.B., Longnecker R. // Journal of Virology - 2004. - V. 78 - № 20 - P. 10878-10887.

208. Schubert A.-L. Connexin family members target to lipid raft domains and interact with caveolin-1. / Schubert A.-L., Schubert W., Spray D.C., Lisanti M.P. // Biochemistry - 2002. - V. 41 - № 18 - P. 5754-5764.

209. Pérez-Verdaguer M. Caveolin interaction governs Kv1.3 lipid raft targeting / Pérez-Verdaguer M., Capera J., Martínez-Mármol R., Camps M., Comes N., Tamkun M.M., Felipe A. // Scientific Reports - 2016. - V. 6 - P. 22453.

210. Caselli A. Some protein tyrosine phosphatases target in part to lipid rafts and interact with caveolin-1 / Caselli A., Mazzinghi B., Camici G., Manao G., Ramponi G. // Biochemical and Biophysical Research Communications - 2002. - V. 296 - № 3 - P. 692-697.

211. Sugawara Y. The lipid raft proteins flotillins/reggies interact with Galphaq

and are involved in Gq-mediated p38 mitogen-activated protein kinase activation through tyrosine kinase. / Sugawara Y., Nishii H., Takahashi T., Yamauchi J., Mizuno N., Tago K., Itoh H. // Cellular signalling - 2007. - V. 19 - № 6 - P. 1301-1308.

212. Allen J.A. Lipid raft microdomains and neurotransmitter signalling / Allen J.A., Halverson-Tamboli R.A., Rasenick M.M. // Nature Reviews Neuroscience - 2007. -V. 8 - № 2 - P. 128-140.

213. Lajoie P. Lipid rafts, caveolae, and their endocytosis. / Lajoie P., Nabi I.R. // International review of cell and molecular biology - 2010. - V. 282 - P. 135-163.

214. Paladino S. Protein oligomerization modulates raft partitioning and apical sorting of GPI-anchored proteins / Paladino S., Sarnataro D., Pillich R., Tivodar S., Nitsch L., Zurzolo C. // Journal of Cell Biology - 2004. - V. 167 - № 4 - P. 699-709.

215. Fielding P.E. Intracellular transport of low density lipoprotein derived free cholesterol begins at clathrin-coated pits and terminates at cell surface caveolae / Fielding P.E., Fielding C.J. // Biochemistry - 1996. - V. 35 - № 47 - P. 14932-14938.

216. Smart E.J. A role for caveolin in transport of cholesterol from endoplasmic reticulum to plasma membrane / Smart E.J., Ying Y.S., Donzell W.C., Anderson R.G.W. // Journal of Biological Chemistry - 1996. - V. 271 - № 46 - P. 29427-29435.

217. Kiss A.L. Endocytosis via caveolae: alternative pathway with distinct cellular compartments to avoid lysosomal degradation? / Kiss A.L., Botos E. // Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2009. - V. 13 - № 7 - P. 1228-1237.

218. Parton R.G. The multiple faces of caveolae // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2007. - V. 8. - № 3. - P. 185-194.

219. Patel H.H. Caveolae as organizers of pharmacologically relevant signal transduction molecules // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2008. - V. 48. - 359-391P.

220. Li B. Lipid raft involvement in signal transduction in cancer cell survival, cell death and metastasis / Li B., Qin Y., Yu X., Xu X., Yu W. // Cell Proliferation - 2022. -V. 55 - № 1 - P. e13167.

221. George K.S. Lipid raft: A floating island of death or survival / George K.S., Wu S. // Toxicology and Applied Pharmacology - 2012. - V. 259 - № 3 - P. 311-319.

222. Poggi M. Palmitoylation of TNF alpha is involved in the regulation of TNF receptor 1 signalling / Poggi M., Kara I., Brunel J.M., Landrier J.F., Govers R., Bonardo B., Fluhrer R., Haass C., Alessi M.C., Peiretti F. // Biochimica et Biophysica Acta -

Molecular Cell Research - 2013. - V. 1833 - № 3 - P. 602-612.

223. Tellier E. The shedding activity of ADAM17 is sequestered in lipid rafts / Tellier E., Canault M., Rebsomen L., Bonardo B., Juhan-Vague I., Nalbone G., Peiretti F. // Experimental Cell Research - 2006. - V. 312 - № 20 - P. 3969-3980.

224. Zhu T. TLR4 and Caveolin-1 in Monocytes Are Associated With Inflammatory Conditions in Diabetic Neuropathy / Zhu T., Meng Q., Ji J., Zhang L., Lou X. // Clinical and Translational Science - 2017. - V. 10 - № 3 - P. 178-184.

225. Codrici E. Caveolin-1-Knockout Mouse as a Model of Inflammatory Diseases / Codrici E., Albulescu L., Popescu D., Mihai S., Enciu A.-M., Albulescu R., Tanase C., Hinescu M. // Journal of Immunology Research - 2018. - V. 2018 - P. 1-10.

226. Kay J.G. Cytokine secretion via cholesterol-rich lipid raft-associated SNAREs at the phagocytic cup / Kay J.G., Murray R.Z., Pagan J.K., Stow J.L. // Journal of Biological Chemistry - 2006. - V. 281 - № 17 - P. 11949-11954.

227. Benslimane N. Requirement of transmembrane domain for CD154 association to lipid rafts and subsequent biological events / Benslimane N., Hassan G.S., Yacoub D., Mourad W. // PLoS ONE - 2012. - V. 7 - № 8 - P. e43070.

228. Fakhry Y. El Critical role of lipid rafts in CD154-mediated T cell signaling / Fakhry Y. El, Alturaihi H., Diallo D., Merhi Y., Mourad W. // European Journal of Immunology - 2010. - V. 40 - № 3 - P. 770-779.

229. Jia W. Apoptosis-inducing ligand TRAIL can be recruited to lipid rafts / Jia W., Zhuang R., Li Q., Cao Y.X., Liu X.S., Song C.J., Jin B.Q. // Xi bao yu fen zi mian yi xue za zhi = Chinese journal of cellular and molecular immunology - 2005. - V. 21 - № 1 - P. 1-5.

230. Greenlee J.D. Rafting Down the Metastatic Cascade: The Role of Lipid Rafts in Cancer Metastasis, Cell Death, and Clinical Outcomes / Greenlee J.D., Subramanian T., Liu K., King M.R. // Cancer Research - 2021. - V. 81 - № 1 - P. 5-17.

231. Scheel-Toellner D. The death-inducing signalling complex is recruited to lipid rafts in Fas-induced apoptosis. / Scheel-Toellner D., Wang K., Singh R., Majeed S., Raza K., Curnow S.J., Salmon M., Lord J.M. // Biochemical and biophysical research communications - 2002. - V. 297 - № 4 - P. 876-879.

232. Garofalo T. Association of the death-inducing signaling complex with microdomains after triggering through CD95/Fas. Evidence for caspase-8-ganglioside

interaction in T cells. / Garofalo T., Misasi R., Mattei V., Giammarioli A.M., Malorni W., Pontieri G.M., Pavan A., Sorice M. // The Journal of biological chemistry - 2003. -V. 278 - № 10 - P. 8309-8315.

233. Xu Z.-X. Avicin D, a plant triterpenoid, induces cell apoptosis by recruitment of Fas and downstream signaling molecules into lipid rafts. / Xu Z.-X., Ding T., Haridas V., Connolly F., Gutterman J.U. // PloS one - 2009. - V. 4 - № 12 - P. e8532.

234. Gajate C. Involvement of raft aggregates enriched in Fas/CD95 death-inducing signaling complex in the antileukemic action of edelfosine in Jurkat cells / Gajate C., Gonzalez-Camacho F., Mollinedo F. // PloS one - 2009. - V. 4 - № 4 - P. e5044.

235. Gajate C. Intracellular triggering of Fas aggregation and recruitment of apoptotic molecules into Fas-enriched rafts in selective tumor cell apoptosis. / Gajate C., Canto-Jañez E. Del, Acuña A.U., Amat-Guerri F., Geijo E., Santos-Beneit A.M., Veldman R.J., Mollinedo F. // The Journal of experimental medicine - 2004. - V. 200 -№ 3 - P. 353-365.

236. Gajate C. Edelfosine and perifosine induce selective apoptosis in multiple myeloma by recruitment of death receptors and downstream signaling molecules into lipid rafts / Gajate C., Mollinedo F. // Blood - 2006. - V. 109 - № 2 - P. 711-719.

237. Gajate C. The antitumor ether lipid ET-18-OCH(3) induces apoptosis through translocation and capping of Fas/CD95 into membrane rafts in human leukemic cells. / Gajate C., Mollinedo F. // Blood - 2001. - V. 98 - № 13 - P. 3860-3863.

238. Zheng W. Effects of Antarctic krill docosahexaenoic acid on MCF-7 cell migration and invasion induced by the interaction of CD95 with caveolin-1 / Zheng W., Li J., Wang X., Yuan Y., Zhang J., Xiu Z. // Life Sciences - 2018. - V. 192 - P. 270277.

239. Lotocki G. Tumor necrosis factor receptor 1 and its signaling intermediates are recruited to lipid rafts in the traumatized brain / Lotocki G., Alonso O.F., Dietrich W.D., Keane R.W. // Journal of Neuroscience - 2004. - V. 24 - № 49 - P. 11010-11016.

240. Cottin V. Restricted Localization of the TNF Receptor CD120a to Lipid Rafts: A Novel Role for the Death Domain / Cottin V., Doan J.E.S., Riches D.W.H. // The Journal of Immunology - 2002. - V. 168 - № 8 - P. 4095 LP - 4102.

241. Legler D.F. Recruitment of TNF receptor 1 to lipid rafts is essential for

TNFalpha-mediated NF-kappaB activation. / Legler D.F., Micheau O., Doucey M.-A., Tschopp J., Bron C. // Immunity - 2003. - V. 18 - № 5 - P. 655-664.

242. D'Alessio A. Caveolae participate in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and internalization in a human endothelial cell line / D'Alessio A., Al-Lamki R.S., Bradley J.R., Pober J.S. // American Journal of Pathology - 2005. - V. 166 - № 4 -P. 1273-1282.

243. Hunter I. Spatial compartmentalization of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1-dependent signaling pathways in human airway smooth muscle cells. Lipid rafts are essential for TNF-alpha-mediated activation of RhoA but dispensable for the activation of the NF-kappa / Hunter I., Nixon G.F. // The Journal of biological chemistry

- 2006. - V. 281 - № 45 - P. 34705-34715.

244. Feng X. Caveolin-1 Associates with TRAF2 to Form a Complex That Is Recruited to Tumor Necrosis Factor Receptors / Feng X., Gaeta mary lou, Madge L.A., Yang J.-H.H., Bradley J.R., Pober J.S. // The Journal of biological chemistry - 2001. - V. 276 - № 11 - P. 8341-8349.

245. D.'Alessio A. Plasma membrane microdomains regulate TACE-dependent TNFR1 shedding in human endothelial cells / D.'Alessio A., Esposito B., Giampietri C., Ziparo E., Pober J.S., Filippini A. // Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2012.

- V. 16 - № 3 - P. 626-635.

246. Song J.H. Lipid Rafts and Nonrafts Mediate Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand-Induced Apoptotic and Nonapoptotic Signals in Non-Small Cell Lung Carcinoma Cells / Song J.H., Tse M.C.L., Bellail A., Phuphanich S., Khuri F., Kneteman N.M., Hao C. // Cancer Research - 2007. - V. 67 - № 14 - P. 6946-6955.

247. Xiao W. Death receptor 4 is preferentially recruited to lipid rafts in chronic lymphocytic leukemia cells contributing to tumor necrosis related apoptosis inducing ligand-induced synergistic apoptotic responses. / Xiao W., Ishdorj G., Sun J., Johnston J.B., Gibson S.B. // Leukemia & lymphoma - 2011. - V. 52 - № 7 - P. 1290-1301.

248. Marconi M. Constitutive localization of DR4 in lipid rafts is mandatory for TRAIL-induced apoptosis in B-cell hematologic malignancies. / Marconi M., Ascione

B., Ciarlo L., Vona R., Garofalo T., Sorice M., Gianni A.M., Locatelli S.L., Carlo-Stella

C., Malorni W., Matarrese P. // Cell death & disease - 2013. - V. 4 - № 10 - P. e863.

249. Ouyang W. Redistribution of DR4 and DR5 in lipid rafts accounts for the

sensitivity to TRAIL in NSCLC cells. / Ouyang W., Yang C., Liu Y., Xiong J., Zhang J., Zhong Y., Zhang G., Zhou F., Zhou Y., Xie C. // International journal of oncology -2011. - V. 39 - № 6 - P. 1577-1586.

250. Nadiri A. CD40 translocation to lipid rafts: Signaling requirements and downstream biological events / Nadiri A., Polyak M.J., Jundi M., Alturaihi H., Reyes-Moreno C., Hassan G.S., Mourad W. // European Journal of Immunology - 2011. - V. 41 - № 8 - P. 2358-2367.

251. Grassmé H. Clustering of CD40 ligand is required to form a functional contact with CD40. / Grassmé H., Bock J., Kun J., Gulbins E. // The Journal of biological chemistry - 2002. - V. 277 - № 33 - P. 30289-30299.

252. Grassmé H. Ceramide-rich membrane rafts mediate CD40 clustering. / Grassmé H., Jendrossek V., Bock J., Riehle A., Gulbins E. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 2002. - V. 168 - № 1 - P. 298-307.

253. Hostager B.S. Recruitment of CD40 and tumor necrosis factor receptor-associated factors 2 and 3 to membrane microdomains during CD40 signaling. / Hostager B.S., Catlett I.M., Bishop G.A. // The Journal of biological chemistry - 2000. -V. 275 - № 20 - P. 15392-15398.

254. Vidalain P.O. CD40 signaling in human dendritic cells is initiated within membrane rafts. / Vidalain P.O., Azocar O., Servet-Delprat C., Rabourdin-Combe C., Gerlier D., Manié S. // The EMBO journal - 2000. - V. 19 - № 13 - P. 3304-3313.

255. Reyes-Moreno C. Requirement of oxidation-dependent CD40 homodimers for CD154/CD40 bidirectional signaling. / Reyes-Moreno C., Sharif-Askari E., Girouard J., Léveillé C., Jundi M., Akoum A., Lapointe R., Darveau A., Mourad W. // The Journal of biological chemistry - 2007. - V. 282 - № 27 - P. 19473-19480.

256. Reyes-Moreno C. CD40/CD40 homodimers are required for CD40-induced phosphatidylinositol 3-kinase-dependent expression of B7.2 by human B lymphocytes. / Reyes-Moreno C., Girouard J., Lapointe R., Darveau A., Mourad W. // The Journal of biological chemistry - 2004. - V. 279 - № 9 - P. 7799-7806.

257. Li H. Functional caveolae are a prerequisite for CD40 signaling in human renal proximal tubule cells / Li H., Nord E.P. // American Journal of Physiology-Renal Physiology - 2004. - V. 286 - № 4 - P. F711-F719.

258. Wajant H. Principles of antibody-mediated TNF receptor activation. / Wajant

H. // Cell death and differentiation - 2015. - V. 22 - № 11 - P. 1727-1741.

259. Kucka K. Receptor Oligomerization and Its Relevance for Signaling by Receptors of the Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily / Kucka K., Wajant H. // Frontiers in Cell and Developmental Biology - 2021. - V. 8 - P. 615141.

260. Engelman J.A. Genes encoding human caveolin-1 and -2 are co-localized to the D7S522 locus (7q31.1), a known fragile site (FRA7G) that is frequently deleted in human cancers. / Engelman J.A., Zhang X.L., Lisanti M.P. // FEBS letters - 1998. - V. 436 - № 3 - P. 403-410.

261. Root K.T. Recent Progress in the Topology, Structure, and Oligomerization of Caveolin: A Building Block of Caveolae / Root K.T., Plucinsky S.M., Glover K.J. // Current topics in membranes - 2015. - V. 75 - P. 305-336.

262. Quest A.F.G. The caveolin-1 connection to cell death and survival. / Quest A.F.G., Lobos-González L., Nuñez S., Sanhueza C., Fernández J.-G.J.-G., Aguirre A., Rodríguez D., Leyton L., Torres V. // Current Molecular Medicine - 2013. - V. 13 - № 2 - P. 266-281.

263. Root K.T. Secondary structure of caveolins: A mini review // Biochem. Soc. Trans. - 2019. - V. 47. - № 5. - P. 1489-1498.

264. Smart E.J. Caveolins, liquid-ordered domains, and signal transduction. / Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. // Molecular and cellular biology - 1999. - V. 19 - № 11 - P. 7289-7304.

265. Monier S. VIP21-caveolin, a membrane protein constituent of the caveolar coat, oligomerizes in vivo and in vitro. / Monier S., Parton R.G., Vogel F., Behlke J., Henske A., Kurzchalia T. V // Molecular Biology of the Cell - 1995. - V. 6 - № 7 - P. 911-927.

266. Schlegel A. Caveolin-1 binding to endoplasmic reticulum membranes and entry into the regulated secretory pathway are regulated by serine phosphorylation. Protein sorting at the level of the endoplasmic reticulum / Schlegel A., Arvan P., Lisanti M.P. // Journal of Biological Chemistry - 2001. - V. 276 - № 6 - P. 4398-4408.

267. Hayer A. Caveolin-1 is ubiquitinated and targeted to intralumenal vesicles in endolysosomes for degradation. / Hayer A., Stoeber M., Ritz D., Engel S., Meyer H.H., Helenius A. // The Journal of cell biology - 2010. - V. 191 - № 3 - P. 615-629.

268. Fielding P.E. Mechanism of Platelet-Derived Growth Factor-Dependent Caveolin-1 Phosphorylation: Relationship to Sterol Binding and the Role of Serine-80 / Fielding P.E., Chau P., Liu D., Spencer T.A., Fielding C.J. // Biochemistry - 2004. - V. 43 - № 9 - P. 2578-2586.

269. Sargiacomo M. In vitro phosphorylation of caveolin-rich membrane domains: Identification of an associated serine kinase activity as a casein kinase Il-like enzyme / Sargiacomo M., Scherer P.E., Tang Z.L., Casanova J.E., Lisanti M.P. // Oncogene -1994. - V. 9 - № 9 - P. 2589-2595.

270. Schlegel A. A molecular dissection of caveolin-1 membrane attachment and oligomerization. Two separate regions of the caveolin-1 c-terminal domain mediate membrane binding and oligomer/oligomer interactions in vivo / Schlegel A., Lisanti M.P. // Journal of Biological Chemistry - 2000. - V. 275 - № 28 - P. 21605-21617.

271. Couet J. Interaction of a receptor tyrosine kinase, EGF-R, with caveolins. Caveolin binding negatively regulates tyrosine and serine/threonine kinase activities / Couet J., Sargiacomo M., Lisanti M.P. // Journal of Biological Chemistry - 1997. - V. 272 - № 48 - P. 30429-30438.

272. Epand R.M. Caveolin scaffolding region and cholesterol-rich domains in membranes / Epand R.M., Sayer B.G., Epand R.F. // Journal of Molecular Biology -2005. - V. 345 - № 2 - P. 339-350.

273. Yang G. Interactions of caveolin-1 scaffolding and intramembrane regions containing a CRAC motif with cholesterol in lipid bilayers / Yang G., Xu H., Li Z., Li F. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes - 2014. - V. 1838 - № 10 - P. 2588-2599.

274. Murata M. VIP21/caveolin is a cholesterol-binding protein / Murata M., Peranen J., Schreiner R., Wieland F., Kurzchalia T. V., Simons K. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1995. - V. 92 - № 22 -P. 10339-10343.

275. Luetterforst R. Molecular characterization of caveolin association with the Golgi complex: Identification of a cis-Golgi targeting domain in the caveolin molecule / Luetterforst R., Stang E., Zorzi N., Carozzi A., Way M., Parton R.G. // Journal of Cell Biology - 1999. - V. 145 - № 7 - P. 1443-1459.

276. Dietzen D.J. Caveolin is palmitoylated on multiple cysteine residues.

Palmitoylation is not necessary for localization of caveolin to caveolae. / Dietzen D.J., Hastings W.R., Lublin D.M. // The Journal of biological chemistry - 1995. - V. 270 - № 12 - P. 6838-6842.

277. Krishna A. Interplay between Membrane Curvature and Cholesterol: Role of Palmitoylated Caveolin-1 / Krishna A., Sengupta D. // Biophysical Journal - 2019. - V. 116 - № 1 - P. 69-78.

278. Wanaski S.P. Caveolin scaffolding region and the membrane binding region of Src form lateral membrane domains / Wanaski S.P., Ng B.K., Glaser M. // Biochemistry - 2003. - V. 42 - № 1 - P. 42-56.

279. Pol A. Non-caveolar caveolins - duties outside the caves / Pol A., Morales-Paytuvi F., Bosch M., Parton R.G. // Journal of Cell Science - 2020. - V. 133 - № 9 - P. jcs241562.

280. Sargiacomo M. Oligomeric structure of caveolin: Implications for caveolae membrane organization / Sargiacomo M., Scherer P.E., Tang Z.L., Kübler E., So ng K.S., Sanders M.C., Lisanti M.P. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1995. - V. 92 - № 20 - P. 9407-9411.

281. Scheiffele P. Caveolin-1 and-2 in the exocytic pathway of MDCK cells / Scheiffele P., Verkade P., Fra A.M., Virta H., Simons K., Ikonen E. // Journal of Cell Biology - 1998. - V. 140 - № 4 - P. 795-806.

282. Ariotti N. Molecular Characterization of Caveolin-induced Membrane Curvature. / Ariotti N., Rae J., Leneva N., Ferguson C., Loo D., Okano S., Hill M.M., Walser P., Collins B.M., Parton R.G. // The Journal of biological chemistry - 2015. - V. 290 - № 41 - P. 24875-24890.

283. Busija A.R. Caveolins and cavins in the trafficking, maturation, and degradation of caveolae: Implications for cell physiology / Busija A.R., Patel H.H., Insel P.A. // American Journal of Physiology - Cell Physiology - 2017. - V. 312 - № 4 - P. C459-C477.

284. Matthaeus C. Energy and Dynamics of Caveolae Trafficking / Matthaeus C., Taraska J.W. // Front. Cell Dev. Biol. - 2021. - V. 8 - P. 614472.

285. Hayer A. Biogenesis of Caveolae: Stepwise Assembly of Large Caveolin and Cavin Complexes / Hayer A., Stoeber M., Bissig C., Helenius A. // Traffic - 2010. - V. 11 - № 3 - P. 361-382.

286. Machleidt T. Multiple domains in caveolin-1 control its intracellular traffic / Machleidt T., Li W.P., Liu P., Anderson R.G.W. // The Journal of cell biology - 2000. -V. 148 - № 1 - P. 17-28.

287. Khater I.M. Caveolae and scaffold detection from single molecule localization microscopy data using deep learning / Khater I.M., Aroca-Ouellette S.T., Meng F., Nabi I.R., Hamarneh G. // PLOS ONE - 2019. - V. 14 - № 8 - P. e0211659.

288. Hill M.M. PTRF-Cavin, a Conserved Cytoplasmic Protein Required for Caveola Formation and Function / Hill M.M., Bastiani M., Luetterforst R., Kirkham M., Kirkham A., Nixon S.J., Walser P., Abankwa D., Oorschot V.M.J., Martin S., Hancock J.F., Parton R.G. // Cell - 2008. - V. 132 - № 1 - P. 113-124.

289. Nomura R. Tyrosine-phosphorylated caveolin-1: Immunolocalization and molecular characterization / Nomura R., Fujimoto T. // Molecular Biology of the Cell -1999. - V. 10 - № 4 - P. 975-986.

290. Aoki T. Tyrosine phosphorylation of caveolin-1 in the endothelium / Aoki T., Nomura R., Fujimoto T. // Experimental Cell Research - 1999. - V. 253 - № 2 - P. 629636.

291. Tiruppathi C. EphB1 interaction with caveolin-1 in endothelial cells modulates caveolae biogenesis / Tiruppathi C., Regmi S.C., Wang D.-M., Mo G.C.H., Toth P.T., Vogel S.M., Stan R. V, Henkemeyer M., Minshall R.D., Rehman J., Malik A.B. // Molecular Biology of the Cell - 2020. - V. 31 - № 11 - P. 1167-1182.

292. Wary K.K. A Requirement for Caveolin-1 and Associated Kinase Fyn in Integrin Signaling and Anchorage-Dependent Cell Growth / Wary K.K., Mariotti A., Zurzolo C., Giancotti F.G. // Cell - 1998. - V. 94 - № 5 - P. 625-634.

293. Sverdlov M. Tyrosine phosphorylation-dependence of caveolae-mediated endocytosis. / Sverdlov M., Shajahan A.N., Minshall R.D. // Journal of cellular and molecular medicine - 2007. - V. 11 - № 6 - P. 1239-1250.

294. Sanguinetti A.R. c-Abl is required for oxidative stress-induced phosphorylation of caveolin-1 on tyrosine 14 / Sanguinetti A.R., Mastick C.C. // Cellular Signalling - 2003. - V. 15 - № 3 - P. 289-298.

295. Sanguinetti A.R. Fyn is required for oxidative- and hyperosmotic-stress-induced tyrosine phosphorylation of caveolin-1 / Sanguinetti A.R., Cao H., Corley Mastick C. // Biochemical Journal - 2003. - V. 376 - № 1 - P. 159-168.

296. Botos E. Regulatory role of kinases and phosphatases on the internalisation of caveolae in HepG2 cells / Botos E., Turi Á., Müllner N., Kovalszky I., Tátrai P., Kiss A.L. // Micron - 2007. - V. 38 - № 3 - P. 313-320.

297. Aoki T. Internalization of caveolae and their relationship with endosomes in cultured human and mouse endothelial cells / Aoki T., Hagiwara H., Matsuzaki T., Suzuki T., Takata K. // Anatomical Science International - 2007. - V. 82 - № 2 - P. 8297.

298. Kiss A.L. Ocadaic acid treatment causes tyrosine phosphorylation of caveolin-2 and induces internalization of caveolae in rat peritoneal macrophages / Kiss A.L., Botos E., Turi Á., Müllner N. // Micron - 2004. - V. 35 - № 8 - P. 707-715.

299. Fernández J.J. Okadaic acid, useful tool for studying cellular processes. / Fernández J.J., Candenas M.L., Souto M.L., Trujillo M.M., Norte M. // Current medicinal chemistry - 2002. - V. 9 - № 2 - P. 229-262.

300. Cohen P.T.W. Protein phosphatase 1--targeted in many directions. / Cohen P.T.W. // Journal of cell science - 2002. - V. 115 - № Pt 2 - P. 241-256.

301. Zimnicka A.M. Src-dependent phosphorylation of caveolin-1 Tyr-14 promotes swelling and release of caveolae / Zimnicka A.M., Husain Y.S., Shajahan A.N., Sverdlov M., Chaga O., Chen Z., Toth P.T., Klomp J., Karginov A. V, Tiruppathi C., Malik A.B., Minshall R.D. // Molecular Biology of the Cell - 2016. - V. 27 - № 13 - P. 2090-2106.

302. Albacete-Albacete L. ECM deposition is driven by caveolin-1-dependent regulation of exosomal biogenesis and cargo sorting / Albacete-Albacete L., Navarro-Lérida I., López J.A., Martín-Padura I., Astudillo A.M., Ferrarini A., Van-Der-Heyden M., Balsinde J., Orend G., Vázquez J., Pozo M.Á. del // Journal of Cell Biology - 2020. -V. 219 - № 11 - P. e202006178.

303. Bartz R. Caveolin-1 secreting LNCaP cells induce tumor growth of caveolin-1 negative LNCaP cells in vivo. / Bartz R., Zhou J., Hsieh J.-T., Ying Y., Li W., Liu P. // International journal of cancer - 2008. - V. 122 - № 3 - P. 520-525.

304. Inder K.L. Cavin-1/PTRF alters prostate cancer cell-derived extracellular vesicle content and internalization to attenuate extracellular vesicle-mediated osteoclastogenesis and osteoblast proliferation / Inder K.L., Ruelcke J.E., Petelin L., Moon H., Choi E., Rae J., Blumenthal A., Hutmacher D., Saunders N.A., Stow J.L.,

Parton R.G., Hill M.M. // Journal of Extracellular Vesicles - 2014. - V. 3 - № 1 - P. 23784.

305. Llórente A. Caveolin-1 and MAL are located on prostasomes secreted by the prostate cancer PC-3 cell line. / Llorente A., Marco M.C. de, Alonso M.A. // Journal of cell science - 2004. - V. 117 - № Pt 22 - P. 5343-5351.

306. Ariotti N. An inverted CAV1 (caveolin 1) topology defines novel autophagy-dependent exosome secretion from prostate cancer cells / Ariotti N., Wu Y., Okano S., Gambin Y., Follett J., Rae J., Ferguson C., Teasdale R.D., Alexandrov K., Meunier F.A., Hill M.M., Parton R.G. // Autophagy - 2021. - V. 17 - № 9 - P. 2200-2216.

307. Logozzi M. High Levels of Exosomes Expressing CD63 and Caveolin-1 in Plasma of Melanoma Patients / Logozzi M., Milito A. De, Lugini L., Borghi M., Calabro L., Spada M., Perdicchio M., Marino M.L., Federici C., Iessi E., Brambilla D., Venturi G., Lozupone F., Santinami M., Huber V., Maio M., Rivoltini L., Fais S. // PLOS ONE -2009. - V. 4 - № 4 - P. e5219.

308. Raudenska M. Caveolin-1 in oncogenic metabolic symbiosis / Raudenska M., Gumulec J., Balvan J., Masarik M. // International Journal of Cancer - 2020. - V. 147 -№ 7 - P. 1793-1807.

309. Minguet S. Caveolin-1-dependent nanoscale organization of the BCR regulates B cell tolerance / Minguet S., Kläsener K., Schaffer A.-M.M., Fiala G.J., Osteso-Ibánez T., Raute K., Navarro-Lérida I., Hartl F.A., Seidl M., Reth M., Pozo M.A. Del // Nature Immunology - 2017. - V. 18 - № 10 - P. 1150-1159.

310. Kang M.-J. Caveolin-1 upregulation in senescent neurons alters amyloid precursor protein processing / Kang M.-J., Chung Y.H., Hwang C.-I., Murata M., Fujimoto T., Mook-Jung I.-H., Cha C.I., Park W.-Y. // Experimental & Molecular Medicine - 2006. - V. 38 - № 2 - P. 126-133.

311. Medina F.A. Caveolin-1-deficient mice show defects in innate immunity and inflammatory immune response during Salmonella enterica serovar typhimurium infection / Medina F.A., Almeida C.J. De, Dew E., Li J., Bonuccelli G., Williams T.M., Cohen A.W., Pestell R.G., Frank P.G., Tanowitz H.B., Lisanti M.P. // Infection and Immunity - 2006. - V. 74 - № 12 - P. 6665-6674.

312. Schönle A. Caveolin-1 regulates TCR signal strength and regulatory T-cell differentiation into alloreactive T cells / Schönle A., Hartl F.A., Mentzel J., Nöltner T.,

Rauch K.S., Prestipino A., Wohlfeil S.A., Apostolova P., Hechinger A.-K., Melchinger W., Fehrenbach K., Guadamillas M.C., Follo M., Prinz G., Ruess A.-K., Pfeifer D., Angel del Pozo M., Schmitt-Graeff A., Duyster J., Hippen K.I., Blazar B.R., Schachtrup K., Minguet S., Zeiser R. // Blood - 2016. - V. 127 - № 15 - P. 1930-1939.

313. Catalán V. Expression of caveolin-1 in human adipose tissue is upregulated in obesity and obesity-associated type 2 diabetes mellitus and related to inflammation. / Catalán V., Gómez-Ambrosi J., Rodríguez A., Silva C., Rotellar F., Gil M.J., Cienfuegos J.A., Salvador J., Frühbeck G. // Clinical endocrinology - 2008. - V. 68 - № 2 - P. 213219.

314. Kim C.A. Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. / Kim C.A., Delépine M., Boutet E., Mourabit H. El, Lay S. Le, Meier M., Nemani M., Bridel E., Leite C.C., Bertola D.R., Semple R.K., O'Rahilly S., Dugail I., Capeau J., Lathrop M., Magré J. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism - 2008. - V. 93 - № 4 - P. 1129-1134.

315. Schrauwen I. A Frame-Shift Mutation in CAV1 Is Associated with a Severe Neonatal Progeroid and Lipodystrophy Syndrome. / Schrauwen I., Szelinger S., Siniard A.L., Kurdoglu A., Corneveaux J.J., Malenica I., Richholt R., Camp G. Van, Both M. De, Swaminathan S., Turk M., Ramsey K., Craig D.W., Narayanan V., Huentelman M.J. // PloS one - 2015. - V. 10 - № 7 - P. e0131797.

316. Ketteler J. Caveolin-1, cancer and therapy resistance. / Ketteler J., Klein D. // International journal of cancer - 2018. - V. 143 - № 9 - P. 2092-2104.

317. Lian X. Pathophysiological Role of Caveolae in Hypertension. / Lian X., Matthaeus C., Kaßmann M., Daumke O., Gollasch M. // Frontiers in medicine - 2019. -V. 6 - P. 153.

318. Simón L. Caveolin-1 function at the plasma membrane and in intracellular compartments in cancer / Simón L., Campos A., Leyton L., Quest A.F.G. // Cancer and Metastasis Reviews - 2020. - V. 39 - № 2 - P. 435-453.

319. Sinha B. Cells Respond to Mechanical Stress by Rapid Disassembly of Caveolae / Sinha B., Köster D., Ruez R., Gonnord P., Bastiani M., Abankwa D., Stan R. V, Butler-Browne G., Vedie B., Johannes L., Morone N., Parton R.G., Raposo G., Sens P., Lamaze C., Nassoy P. // Cell - 2011. - V. 144 - № 3 - P. 402-413.

320. Williams T.M. The caveolin proteins / Williams T.M., Lisanti M.P. //

Genome Biology - 2004. - V. 5 - № 3 - P. 214.

321. Chen Z. Nitric oxide-dependent Src activation and resultant caveolin-1 phosphorylation promote eNOS/caveolin-1 binding and eNOS inhibition / Chen Z., Bakhshi F.R., Shajahan A.N., Sharma T., Mao M., Trane A., Bernatchez P., Nieuw Amerongen G.P. van, Bonini M.G., Skidgel R.A., Malik A.B., Minshall R.D. // Molecular Biology of the Cell - 2012. - V. 23 - № 7 - P. 1388-1398.

322. Razani B. Caveolae: From Cell Biology to Animal Physiology / Razani B., Woodman S., Lisanti M. // Pharmacological reviews - 2002. - V. 54 - P. 431-467.

323. Taira J. Caveolin-1 interacts with protein phosphatase 5 and modulates its activity in prostate cancer cells / Taira J., Higashimoto Y. // Biochemical and Biophysical Research Communications - 2013. - V. 431 - № 4 - P. 724-728.

324. Cao H. A Phosphotyrosine-dependent Protein Interaction Screen Reveals a Role for Phosphorylation of Caveolin-1 on Tyrosine 14 / Cao H., Courchesne W.E., Mastick C.C. // Journal of Biological Chemistry - 2002. - V. 277 - № 11 - P. 87718774.

325. Joshi B. Phosphorylated caveolin-1 regulates Rho/ROCK-dependent focal adhesion dynamics and tumor cell migration and invasion / Joshi B., Strugnell S.S., Goetz J.G., Kojic L.D., Cox M.E., Griffith O.L., Chan S.K., Jones S.J., Leung S.P., Masoudi H., Leung S., Wiseman S.M., Nabi I.R. // Cancer Research - 2008. - V. 68 - № 20 - P. 8210-8220.

326. Meng F. The phospho-caveolin-1 scaffolding domain dampens force fluctuations in focal adhesions and promotes cancer cell migration. / Meng F., Saxena S., Liu Y., Joshi B., Wong T.H., Shankar J., Foster L.J., Bernatchez P., Nabi I.R. // Molecular biology of the cell - 2017. - V. 28 - № 16 - P. 2190-2201.

327. Jiao H. Caveolin-1 Tyr14 phosphorylation induces interaction with TLR4 in endothelial cells and mediates MyD88-dependent signaling and sepsis-induced lung inflammation. / Jiao H., Zhang Y., Yan Z., Wang Z.-G., Liu G., Minshall R.D., Malik A.B., Hu G. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) - 2013. - V. 191 - № 12 - P. 6191-6199.

328. Sowa G. Distinction between signaling mechanisms in lipid rafts vs. caveolae / Sowa G., Pypaert M., Sessa W.C. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2001. - V. 98 - № 24 - P. 14072-14077.

329. Nassar Z.D. Non-caveolar caveolin-1 expression in prostate cancer cells promotes lymphangiogenesis. / Nassar Z.D., Hill M.M., Parton R.G., Francois M., Parat M.-O. // Oncoscience - 2015. - V. 2 - № 7 - P. 635-645.

330. Tomassian T. Caveolin-1 Orchestrates TCR Synaptic Polarity, Signal Specificity, and Function in CD8 T Cells / Tomassian T., Humphries L.A., Liu S.D., Silva O., Brooks D.G., Miceli M.C. // The Journal of Immunology - 2011. - V. 187 - № 6 - P. 2993 LP - 3002.

331. Gu X. Loss of Caveolin-1 Causes Blood-Retinal Barrier Breakdown, Venous Enlargement, and Mural Cell Alteration / Gu X., Fliesler S.J., Zhao Y.-Y., Stallcup W.B., Cohen A.W., Elliott M.H. // The American Journal of Pathology - 2014. - V. 184 - № 2

- P. 541-555.

332. Li X. Caveolin-1 Increases Proinflammatory Chemoattractants and Blood-Retinal Barrier Breakdown but Decreases Leukocyte Recruitment in Inflammation / Li X., Gu X., Boyce T.M., Zheng M., Reagan A.M., Qi H., Mandal N., Cohen A.W., Callegan M.C., Carr D.J.J., Elliott M.H. // Investigative Ophthalmology & Visual Science - 2014. - V. 55 - № 10 - P. 6224-6234.

333. Gu X. Caveolins and caveolae in ocular physiology and pathophysiology. / Gu X., Reagan A.M., McClellan M.E., Elliott M.H. // Progress in retinal and eye research

- 2017. - V. 56 - P. 84-106.

334. Choi K.-H. Regulation of Caveolin-1 Expression Determines Early Brain Edema After Experimental Focal Cerebral Ischemia. / Choi K.-H., Kim H.-S., Park M.S., Kim J.-T., Kim J.-H., Cho K.-A., Lee M.-C., Lee H.-J., Cho K.-H. // Stroke - 2016. -V. 47 - № 5 - P. 1336-1343.

335. Huang Q. A review of the role of cav-1 in neuropathology and neural recovery after ischemic stroke / Huang Q., Zhong W., Hu Z., Tang X. // Journal of Neuroinflammation - 2018. - V. 15 - № 1 - P. 348.

336. Campos A. Cell Intrinsic and Extrinsic Mechanisms of Caveolin-1-Enhanced Metastasis // Biomol. . - 2019. - V. 9. - № 8.

337. Senetta R. Caveolin-1 as a promoter of tumour spreading: When, how, where and why / Senetta R., Stella G., Pozzi E., Sturli N., Massi D., Cassoni P. // Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2013. - V. 17 - № 3 - P. 325-336.

338. Shi Y. Critical role of CAV1/caveolin-1 in cell stress responses in human

breast cancer cells via modulation of lysosomal function and autophagy / Shi Y., Tan S.H., Ng S., Zhou J., Yang N. Di, Koo G.B., Mcmahon K.A., Parton R.G., Hill M.M., Pozo M.A.D., Kim Y.S., Shen H.M. // Autophagy - 2015. - V. 11 - № 5 - P. 769-784.

339. Chiu W.T. Caveolin-1 upregulation mediates suppression of primary breast tumor growth and brain metastases by Stat3 inhibition / Chiu W.T., Lee H. Te, Huang F.J., Aldape K.D., Yao J., Steeg P.S., Chou C.Y., Lu Z., Xie K., Huang S. // Cancer Research - 2011. - V. 71 - № 14 - P. 4932-4943.

340. Yeong J. Caveolin-1 expression as a prognostic marker in triple negative breast cancers of Asian women / Yeong J., Thike A.A., Ikeda M., Lim J.C.T., Lee B., Nakamura S., Iqbal J., Tan P.H. // Journal of Clinical Pathology - 2018. - V. 71 - № 2 -P. 161-167.

341. Yang L. Plasma exosomal caveolin-1 predicts Poor Prognosis in Ovarian Cancer / Yang L., Wu H., Zhu Y., Chen X., Chen Y. // Journal of Cancer - 2021. - V. 12

- № 16 - P. 5005-5012.

342. Volonte D. Caveolin-1 promotes the tumor suppressor properties of Oncogene-induced cellular senescence / Volonte D., Vyas A.R., Chen C., Dacic S., Stabile L.P., Kurland B.F., Abberbock S.R., Burns T.F., Herman J.G., Di Y.P., Galbiati F. // Journal of Biological Chemistry - 2018. - V. 293 - № 5 - P. 1794-1809.

343. Bender F.C. Caveolin-1 levels are down-regulated in human colon tumors, and ectopic expression of caveolin-1 in colon carcinoma cell lines reduces cell tumorigenicity / Bender F.C., Reymond M.A., Bron C., Quest A.F.G. // Cancer Research

- 2000. - V. 60 - № 20 - P. 5870-5878.

344. Díaz-Valdivia N.I. Anti-neoplastic drugs increase caveolin-1-dependent migration, invasion and metastasis of cancer cells / Díaz-Valdivia N.I., Calderón C.C., Díaz J.E., Lobos-González L., Sepulveda H., Ortíz R.J., Martinez S., Silva V., Maldonado H.J., Silva P., Wehinger S., Burzio V.A., Torres V.A., Montecino M., Leyton L., Quest A.F.G. // Oncotarget - 2017. - V. 8 - № 67 - P. 111943-111965.

345. Karam J.A. Caveolin-I overexpression is associated with aggressive prostate cancer recurrence / Karam J.A., Lotan Y., Roehrborn C.G., Ashfaq R., Karakiewicz P.I., Shariat S.F. // Prostate - 2007. - V. 67 - № 6 - P. 614-622.

346. Lobos-Gonzalez L. Caveolin-1 is a risk factor for postsurgery metastasis in preclinical melanoma models / Lobos-Gonzalez L., Aguilar-Guzmán L., Fernandez J.G.,

Muñoz N., Hossain M., Bieneck S., Silva V., Burzio V., Sviderskaya E. V., Bennett D.C., Leyton L., Quest A.F.G. // Melanoma Research - 2014. - V. 24 - № 2 - P. 108-119.

347. Moreno-Caceres J. The level of caveolin-1 expression determines response to TGF-P as a tumour suppressor in hepatocellular carcinoma cells / Moreno-Caceres J., Caballero-Díaz D., Nwosu Z.C., Meyer C., López-Luque J., Malfettone A., Lastra R., Serrano T., Ramos E., Dooley S., Fabregat I. // Cell Death and Disease - 2017. - V. 8 -№ 10 - P. e3098.

348. Wang K. Caveolin-1 contributes to anoikis resistance in human gastric cancer SGC-7901 cells via regulating Src-dependent EGFR-ITGB1 signaling / Wang K., Zhu X., Mei D., Ding Z. // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology - 2018. - V. 32

- № 10 - P. e22202.

349. Eliyatkin N. Expression of Stromal Caveolin- 1 May Be a Predictor for Aggressive Behaviour of Breast Cancer / Eliyatkin N., Aktas S., Diniz G., Ozgur H.H., Ekin Z.Y., Kupelioglu A. // Pathology and Oncology Research - 2018. - V. 24 - № 1 -P. 59-65.

350. Rajjayabun P.H. Caveolin-1 expression is associated with high-grade bladder cancer / Rajjayabun P.H., Garg S., Durkan G.C., Charlton R., Robinson M.C., Mellon J.K. // Urology - 2001. - V. 58 - № 5 - P. 811-814.