Функциональная активность белка врожденного иммунитета Tag7 в противоопухолевой иммунной защите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Яшин, Денис Владимирович

• Яшин, Денис Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Яшин, Денис Владимирович

Список сокращений.....................................................................................................................4

1. Введение........................................................................................................................................................7

Актуальность проблемы.................................................................................................................................7

Цели и задачи исследования..........................................................................................................................8

Научная новизна и практическая ценность работы.......................................................................................9

Положения, выносимые на защиту...............................................................................................................10

Личный вклад автора.....................................................................................................................................12

Степень достоверности и апробация результатов........................................................................................12

Структура и объем работы............................................................................................................................16

2. Обзор литературы.......................................................................................................................................17

2.1 Врожденный иммунный ответ.................................................................................................................17

2.1.1 Toll-подобные рецепторы.....................................................................................................................27

2.1.3 Индукция врожденной реакции на инфекцию.....................................................................................37

2.1.4 TNF-a во врожденном иммунитете.......................................................................................................46

2.1.5 NK-клетки.............................................................................................................................................52

2.1.6 Рецептор NKG2D..................................................................................................................................57

2.1.7 TREM-1 рецептор.................................................................................................................................57

2.1.8 Неканонические лимфоциты ................................................................................................................60

2.2 Адаптивный иммунитет. Т - лимфоциты................................................................................................61

2.2.1 Механизм цитотоксичности CD4+ T-клеток........................................................................................65

2.2.2 Treg клетки............................................................................................................................................66

2.3 Механизм действия цитокина IL-2..........................................................................................................67

2.4 Механизмы действия цитотоксических лимфоцитов.............................................................................68

2.5 Рецепторы смерти и их лиганды.............................................................................................................70

2.5.1 Рецептор TNF-R1 и его лиганд TNF-a..................................................................................................71

2.5.2 Рецептор Fas и его лиганд FasL............................................................................................................73

2.6 Механизмы программируемой клеточной смерти. Апоптоз ..................................................................73

2.6.1 Митохондриальный путь клеточной смерти........................................................................................75

2.6.2 Некроптоз..............................................................................................................................................76

2.6.7 Лизосомальный механизм клеточной смерти......................................................................................81

2.7 Белок Tag7...............................................................................................................................................82

2.7.1 Пептидогликан-распознающие белки ..................................................................................................82

2.7.2 Семейство PGRP человека содержит 4 пептидогликан-распознающих белка....................................88

2.7.3 Tag7 участвует в иммунном ответе у человека....................................................................................91

2.8 Белок Hsp70.............................................................................................................................................92

2.9 Белок HspBP1 - кошаперон Hsp70..........................................................................................................95

3. Материалы и методы..................................................................................................................................96

4. Результаты и обсуждение.........................................................................................................................106

4.1 Инкубация лейкоцитов периферической крови человека с цитокином IL-2 приводит к появлению цитотоксических лимфоцитов, способных убивать опухолевые клетки через FasL-Fas взаимодействие......106

4.2 ЛАК клетки индуцируют апоптоз и некроптоз в клетках K562...........................................................108

4.3 CD4+CD25+ цитотоксические Т лимфоциты узнают Hsp70 на поверхности опухолевых клеток, используя белок Tag7.......................................................................................................................................112

4.4 Цитотоксические CD3+CD4+CD25+ лимфоциты не являются Treg клетками....................................121

4.5 Цитотоксичность лимфоцитов, полученных из донорской крови........................................................123

4.6 CD8+ T лимфоциты распознают молекулу MicA на опухолевых клетках с помощью рецептора NKG2D ..............................................................................................................................................................124

4.7 CD3+CD8+-лимфоциты выделяют цитотоксический Tag7-Hsp70 комплекс.......................................133

4.8 Введение цитотоксического комплекса Tag7-Hsp70 мышам с трансплантированными опухолями тормозит рост опухоли.....................................................................................................................................139

4.9 Механизмы цитотоксической активности Tag7-Hsp70 комплекса.......................................................142

4.10 Комплекс Tag7-Hsp70 взаимодействует с TNFR1...............................................................................147

4.11 Tag7 взаимодействует с TNFR1 и блокирует цитотоксические эффекты комплекса Tag7-Hsp70 и TNF-a................................................................................................................................................................153

4.12 Пептид 17.1 белка Tag7 взаимодействует с TNFR1............................................................................157

4. 13 Механизмы некроптоза под действием Tag7-Hsp70 комплекса .........................................................165

4.14 HspBP1 является регулятором активности Tag7-Hsp70 комплекса....................................................171

4.15 HspBP1 секретируется клетками CSML-0 в комплексе с Tag7...........................................................180

4.16 HspBP1 связан с Tag7 в сыворотке человека.......................................................................................182

4.16 Tag7-Mts1 комплекс выделяется моноцитами, нейтрофилами и Т лимфоцитами и способен вызывать направленную миграцию NK клеток и субпопуляций Т лимфоцитов............................................184

4.17 Tag7 активирует лимфоциты человека, приводя к активации моноцитов и последующему увеличению экспрессии цитокинов IL-1b, IL-6, и TNF-a................................................................................190

5. Заключение................................................................................................................................................194

5.1 Противоопухолевая активность ЛАК клеток........................................................................................195

5.2 Tag7-Hsp70 комплекс через TNFR1 рецептор вызывает апоптоз и некроптоз в опухолевых клетках..............................................................................................................................................................196

5.3 Tag7-Mts1 комплекс вызывает направленное движение NK клеток и Т-лимфоцитов.........................198

5.4 Tag7 взаимодействует с TREM-1 рецептором на моноцитах и индуцирует появление таких же цитотоксических для опухолей субпопуляций лимфоцитов, как инкубация с цитокином IL-2.....................199

Выводы............................................................................................................................................................200

Список литературы........................................................................................................................................201

Список сокращений

AIF - фактор, индуцирующий апоптоз

Apaf-1 - фактор, активирующий протезы апоптоза

APC - антиген-презентирующая клетка

CAD - каспазо-активируемая ДНКаза

CD - кластер дифференцировки

FLIP - нгибиторные белки, похожие на FADD

DC - дендритные клетки

DISC - индуцирующий смерть сигнальный комплекс

FADD - FAS-ассоциированный белок с доменом смерти

fMLP - fMet-Leu-Phe рецептор

FoxP3 - транскрипционный фактор Forkhead Box P3

GM-CSF - гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор

GNBP - грамотрицательный связывающий белок

HLA -лейкоцитарный антиген человека (Human Leucocyte Antigen)

Hsc70 - конститутивный белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа

Hsp - белок теплового шока

Hsp70 - белок теплового шока молекулярной массой 70 кДа

HspBPl - №р70-связывающий белок 1

ICAD - ингибитор каспазо-активируемой ДНКазы

ICAM - молекула межклеточной адгезии

IFN - интерферон

IL - интерлейкин

JNKs - c-Jun-N-терминальные киназы KAR - рецептор, индуцирующий убийство KIR - рецептор, ингибирующий убийство LPS - липополисахарид

MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа M-CSF - макрофаг колониестимулирующий фактор MHC - главный комплекс гистосовместимости MLKL - псевдокиназа MLKL Mts1 - метастазин 1

NCR - естественные цитотоксические рецепторы

NEF - фактор обмена нуклеотидов

NFkB - ядерный фактор "каппа-би"

NK - натуральные киллеры

NKG2D - рецептор семейства лектинов C-типа.

NKT - естественные киллерные Т клетки

PAMP - патоген-ассоциированный молекулярный паттерн

PBMC - мононуклеарные клетки перифирической крови

PBS - физраствор

PGN - пептидогликан

PGRP-S/PGLYRP1/Tag7 - пептидогликан распознающий белок RIPK1 - серин/треониновая киназа, содержащая домен смерти ROS - активные формы кислорода SDS - додецил сульфата натрия

STAT - сигнально-трансдуцирующие активаторы транскрипции TACE - TNF-a-конвертирующий фермент Th - Т хелперы

TIR - Toll и IL-1 рецептор подобный домен

TLR - Toll-подобный рецептор

TNF - фактор некроза опухоли

TNFR - рецептор к фактору некроза опухоли

TNFRSF - суперсемейство рецепторов к TNF

TNFSF - суперсемейство TNF

TRADD - TNFR-ассоциированный белок с доменом смерти

TRAIL - апоптоз-индуцирующий лиганд семейства TNF

TRAILR - рецептор к апоптоз-индуцирующему лиганду семейства TNF

Treg - регуляторные T клетки.

TREM-1 - активирующий рецептор миелоидных клеток 1

TUNEL - терминальное TdT-опосредованное мечение концов ДНК

ULBP - ULtó-связывающие белки

VDAC - потенциал-зависимые анионные каналы

XIAP - связанный с X-хромосомой белок-ингибитор апоптоза

ZBP1 - Z-ДНК связывающий белок 1

ЛАК - лимфокин-активированные киллерные клетки

ЦТЛ- цитотоксические Т лимфоциты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональная активность белка врожденного иммунитета Tag7 в противоопухолевой иммунной защите»

1. Введение Актуальность проблемы

Исследование механизмов иммунного ответа человека является приоритетным направлением современной биологии. За последние годы проведено множество исследований и детально изучены многие процессы, вовлечённые в защиту организма человека от внешних патогенов и внутренних дисфункций. Однако система защиты организма от патогенов устроена сложно, и имеется немало механизмов, которые активируются только в определенных ситуациях, и функционируют в тех случаях, когда основные механизмы дают сбой. В связи с тем, что онкологические заболевания являются одной из главных причин смерти людей, исследование механизмов противоопухолевого иммунитета является приоритетной задачей современной медицинской науки. Очень важно в рамках одного исследования показать весь комплекс событий, происходящих при воздействии цитотоксических лимфоцитов на опухолевые клетки. Это позволяет исследовать процесс активации лимфоцита, появления цитотоксических популяций, изучить механизмы их цитотоксической активности, их регуляции, охарактеризовать проведение сигнала клеточной смерти в опухолевых клетках-мишенях, и ключевые молекулярные механизмы, задействованные в их гибели. Важность понимания процессов, протекающих как в клетках иммунной системы, так и в атакуемых ими опухолевых клетках, может дать ключ как к усилению противоопухолевого действия и созданию противоопухолевых препаратов, так и преодолению резистентности опухолевых клеток, и увеличению эффективности воздействия на опухоль.

Важной задачей при исследованиях иммунной системы является поиск белков, регулирующих ее функционирование. Одним из таких белков является белок врожденного иммунитета Tag7. Этот белок является важнейшим компонентом врожденной иммунной системы дрозофилы, за исследование которой в 2004 году получил Нобелевскую премию Жюль Хоффман (Michel T. et al. 2001). Однако несмотря на то, что этот белок был открыт в нашем институте в связи с его участием в противоопухолевой защите, (Кустикова О.С. et al. 1996) роль белка Tag7 в противоопухолевом иммунитете малоизучена. Исследование механизмов противоопухолевой защиты, в которые вовлечен этот белок врожденного иммунитета, может существенно улучшить понимание работы иммунной системы и быть важным связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетами.

Понимание механизмов действия белков - регуляторов иммунного ответа может привести к созданию на основе их структуры иммунокорректирующих препаратов. Например, сейчас

стремительно развивается рынок ингибиторов цитокина ТКБ-а, так как этот белок играет ключевую роль как в индукции противоопухолевого ответа, так и в развитии многочисленных аутоиммунных заболеваний (Китай Б. Б1 а1. 2018). Создание лекарственных средств на основе коротких пептидов представляется многообещающим и остроактуальным исследованием. Поиск коротких пептидов, модулирующих активность цитокинов, является первым шагом к созданию иммунокорректирующих препаратов, борющихся с опухолями и аутоиммунными заболеваниями.

Цели и задачи исследования

Эта работа направлена на исследование механизмов цитотоксической активности лимфоцитов человека, приобретаемой ими после инкубации с цитокинами, и механизмов реализации их цитотоксичности против опухолевых клеток.

В ходе работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать СБ4+ субпопуляцию ЛАК клеток, обладающую противоопухолевой активностью, выявить механизмы распознавания и лизиса опухолевых клеток.

2. Исследовать СБ8+ субпопуляцию ЛАК клеток, обладающую противоопухолевой активностью, выявить механизмы распознавания и лизиса опухолевых клеток.

3. Выявить механизмы проведения сигнала программируемой клеточной смерти в опухолевых клетках-мишенях, индуцированного ЛАК клетками.

4. Выяснить механизмы регуляции активности цитотоксического Та§7-№р70 комплекса активированными лимфоцитами.

5. Найти рецептор к Та§7-Шр70 комплексу на поверхности опухолевых клеток. Выявить минимальный фрагмент Та§7-№р70 комплекса, необходимый для связывания с рецептором и ингибирования проведения цитотоксического сигнала.

6. Выяснить механизмы проведения сигнала программируемой клеточной смерти под действием Та§7-Шр70 комплекса.

7. Исследовать хемотаксический эффект Та§7-М1Б1 комплекса, какие субпопуляции лимфоцитов способны его выделять, и какие двигаются по его градиенту.

8. Изучить активацию лимфоцитов человека белком Та§7, приводящую к появлению противоопухолевой активности.

Научная новизна и практическая ценность работы

В работе проведено комплексное исследование механизмов цитотоксичности лимфоцитов человека, ассоциированных с белком врожденного иммунитета Та§7, и установлены четыре новые функции Та§7 в противоопухолевом иммунитете.

Было продемонстрировано, что инкубация клеток с цитокином 1Ь-2 приводит к появлению нескольких субпопуляций лимфоцитов, обладающих противоопухолевой активностью против НЬЛ-отрицательных опухолевых клеток, неуязвимых для клеток адаптивного иммунитета. Впервые была описана появляющаяся при инкубации с 1Ь-2 субпопуляция СБ4+СБ25+ Т лимфоцитов, не являющаяся регуляторными Т лимфоцитами, и обладающая противоопухолевым действием. При этом Та§7 на поверхности таких клеток служит рецептором для распознавания сигнала опасности - белка №р70 на поверхности опухолевых клеток.

Также впервые было показано, что при активации СБ8+ лимфоцитов цитокином 1Ь-2, эти клетки способны не только уничтожать напрямую опухолевые клетки путем контактного лизиса, но и выделять в кондиционную среду цитотоксический фактор, способный самостоятельно проявлять противоопухолевую активность. Также была изучена кинетика выхода этого фактора, являющегося комплексом двух белков Та§7 и Нвр70, и описаны механизмы его регуляции.

Впервые для системы лимфокин активированных клеток были детально охарактеризованы цитотоксические процессы, происходящие в опухолевой клетке-мишени. Показано, что известный индуктор апоптоза БавЬ на поверхности лимфоцита может кроме апоптоза индуцировать другой каскад программируемой клеточной смерти - некроптоз. Причем для гибели опухолевых клеток под действием Та§7-№р70 комплекса было показано, что блокирование в опухолевых клетках апоптоза ведет к усилению некроптотической гибели клеток.

Также впервые был охарактеризован некроптоз в опухолевых клетках-мишенях под действием БавЬ лимфоцитов, который является самым известным индуктором апоптоза. Было показано, что в данном случае апоптоз и некроптоз запускаются не альтернативно, и ингибирование апоптоза не ведет и индукции некроптоза.

В результате проделанной работы было показано, что клетки иммунной системы могут секретировать новый хемоаттрактант - комплекс белков Та§7-М1Б1. Этот хемоаттрактант кроме

структурных отличий от классических хемокинов, также отличается тем, что секретируется покоящимися клетками. Его свойства оказались очень востребованы для противоопухолевого ответа, так как он привлекает в основном наивные клетки, необходимые для противоопухолевого ответа.

Также было впервые показано, то белок врожденного иммунитета Та§7 способен активировать лимфоциты человека, индуцируя в них противоопухолевую активность, аналогичную индукции цитокином 1Ь-2.

В ходе работы был найден новый лиганд к известному рецептору смерти - ТКРЮ, им оказался Та§7-Ивр70 комплекс. При этом с рецептором взаимодействует именно Та§7 в составе комплекса. Взаимодействие одного Та§7 с ТОРЮ не передает цитотоксического сигнала, а, напротив, ингибирует цитотоксичность как Та§7-Ивр70 комплекса, так и Т№^а. Был найден минимальный фрагмент белка Та§7, способный взаимодействовать с ТКРЮ рецептором и как ингибировать цитотоксичность, индуцируемую ТОТ-а и Та§7-Ивр70 комплексом, так и в комплексе с белком Нвр70 ее индуцировать.

Свойства найденного пептида позволят в дальнейшем создать препараты, имитирующие действие другого известного лиганда этого рецептора - ТОТ-а, или, напротив, создать его ингибитор. Рынок препаратов, регулирующих активность цитокина ТОТ-а, является одним из самых быстроразвивающихся в современной медицине. ТОТ-а является ключевым участником множества аутоиммунных заболеваний, таких как красная волчанка, псориаз, ревматоидный артрит. В последнее время аутоиммунные заболевания и аллергические реакции начинают играть все большую роль в современном мире. Поэтому создание эффективных методов терапии таких заболеваний является приоритетной целью современной медицинской науки. Обнаруженные нами пептидные фрагменты белка Та§7 являются хорошими кандидатами на роль терапевтических препаратов, и представляют собой высокую практическую ценность для дальнейших биомедицинских изысканий.

Положения, выносимые на защиту

Инкубация лейкоцитов здорового донора с цитокином 1Ь-2 приводит к появлению цитотоксических лимфоцитов, способных убивать НЬЛ-отрицательные опухолевые клетки. При этом активируются СВ4+СВ25+СБ127+Та§7+ цитотоксические лимфоциты, не являющиеся регуляторными Т лимфоцитами (Тге§ клетками), узнающие опухолевые клетки, несущие Нвр70, и убивающие их с помощью БаБЬ-БаБ взаимодействия, способного индуцировать не только апоптоз в клетках мишенях, но и некроптоз.

Вторая активирующаяся популяция клеток, CD8+NKG2D+ цитотоксические Т лимфоциты, узнают свои мишени с помощью NKG2D рецептора, являющийся активирующим рецептором NK клеток, а убивают их также через FasL-Fas взаимодействие. Одновременно с убийством опухолевых клеток CD8+ Т лимфоциты выделяют в среду комплекс двух белков Tag7-Hsp70, обладающих прямым цитотоксическим действием на другие опухолевые клетки, которые несут на своей поверхности TNFR1, рецептор этого комплекса. Эта секреция регулируется самими лимфоцитами, так как одновременно с цитотоксическим комплексом в среду секретируется и его ингибитор, белок HspBPl. Динамика секреции такова, что позволяет Tag7-Hsp70 цитотоксическому комплексу проявлять противоопухолевую активность, однако исключает длительное воздействие вдали от места секреции. Взаимодействие FasL и NKG2D рецепторов на поверхности лимфоцитов со своими лигандами на опухолевых клетках ответственно за индукцию секреции цитотоксического комплекса.

В комплексе Tag7-Hsp70 именно молекула Tag7 участвует во взаимодействии с рецептором. Как сам Tag7, так и его пептидный фрагмент способен связываться с TNFR1, и обладает ингибиторным эффектом как для Tag7-Hsp70, так и для TNF-a опосредованной цитотоксичности.

Секретируемый Tag7-Hsp70 комплекс также индуцирует в чувствительных опухолевых клетках-мишенях апоптоз и некроптоз. Проведение сигнала некроптоза также затрагивает клеточные органеллы лизосому и митохондрию, и является альтернативным событием для апоптоза, в случае блокировки апоптоза клетка умирает уже от некроптоза.

Хемотаксический комплекс белка Tag7 с другим белком, Mtsl секретируется моноцитами, нейтрофилами и Т лимфоцитами, и способен привлекать по градиенту концентрации NK клетки, а также субпопуляции CD4 и CD8 лимфоцитов. При этом активированные цитокином IL-2 лимфоциты теряют способность привлекаться Tag7-Mts1 комплексом.

Добавление к выделенным из крови здоровых доноров лейкоцитам белка Tag7 вызывает появление цитотоксических для лишенных HLA опухолевых клеток лимфоцитов. В основе этого механизма лежит способность Tag7 связываться и активировать рецептор врождённого иммунитета TREM-1 на моноцитах, что приводит к активации в моноцитах генов провоспалительных цитокинов, и дальнейшему появлению цитотоксических лимфоцитов.

Личный вклад автора

Основные экспериментальные данные были получены автором. Ключевая роль соискателя в осуществлении и планировании экспериментов, выборе методов, анализе, обобщении и подготовке результатов к публикации, и написании статей подтверждается тем фактом, что в подавляющем числе опубликованных по теме диссертации статей автор является первым или последним автором.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты работы были опубликованы в рецензируемых научных журналах (в том числе в Blood, Journal of Biological Chemistry, Cell Cycle Biochimie и других) и представлены автором на российских и международных симпозиумах и конференциях.

По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ - 20 статей в рецензируемых научных журналах и 9 тезисов докладов на конференциях.

Статьи в научных журналах:

1. Sashchenko LP, Dukhanina EA, Shatalov YV, Yashin DV, Lukyanova TI, Kabanova OD, Romanova EA, Khaidukov SV, Galkin AV, Gnuchev NV, Georgiev GP. Cytotoxic T lymphocytes carrying a pattern recognition protein Tag7 can detect evasive, HLA-negative but Hsp70-exposing tumor cells, thereby ensuring FasL/Fas-mediated contact killing. Blood 2007; 110(6), 1997-2004.

2. Dukhanina EA, Yashin DV, Galkin AV, Sashchenko LP. Uxpected deeds of familiar proteins: Interplay of Hsp70, PGRP-S/Tag7 and S100A4/Mts1 in host vs. cancer combat. Cell Cycle. 2010; 9(4):676-682.

3. Yashin DV, Dukhanina EA, Kabanova OD, Romanova EA, Lukyanova TI, Tonevitskii AG, Raynes DA, Gnuchev NV, Guerriero V, Georgiev GP, Sashchenko LP. The heat shock-binding protein (HspBP1) protects cells against the cytotoxic action of the Tag7-Hsp70 complex. J Biol Chem. 2011; 286(12):10258-64.

4. Yashin DV, Dukhanina EA, Kabanova OD, Romanova EA, Lukyanova TI, Tonevitskii AG, Belogurov AA, Raynes DA, Gnuchev NV, Guerriero V, Georgiev GP, Sashchenko LP. Extracellular HspBP1 inhibits formation of a cytotoxic Tag7-Hsp70 complex in vitro and in human serum. Biochimie 2012; 94, 203-206.

5. Yashin DV, Ivanova OK, Soshnikova NV, Sheludchenkov AA, Romanova EA, Dukhanina EA, Tonevitsky AG, Gnuchev NV, Gabibov AG, Georgiev GP, Sashchenko LP. Tag7 (PGLYRP1) in Complex with Hsp70 Induces Alternative Cytotoxic Processes in Tumor Cells via TNFR1 Receptor. J Biol Chem. 2015; 290(35), 21724-21731.

6. Dukhanina EA, Lukyanova TI, Romanova EA, Guerriero V, Gnuchev NV, Georgiev GP, Yashin DV, Sashchenko LP. A new role for PGRP-S (Tag7) in immune defense: lymphocyte migration is induced by a chemoattractant complex of Tag7 with Mtsl. Cell Cycle. 2015; 14(22), 3635-3643.

7. Denis V. Yashin, Elena A. Romanova, Olga K. Ivanova, Lidia P. Sashchenko. The Tag7-Hsp70 cytotoxic complex induces tumor cell necroptosis via permeabilisation of lysosomes and mitochondria. Biochimie 2016; 123, 32-36.

8. Sashchenko LP, Romanova EA, Ivanova OK, Sharapova TN, Yashin DV. FasL and the NKG2D receptor are required for the secretion of the Tag7/PGRP-S-Hsp70 complex by the cytotoxic CD8+ lymphocytes. IUBMB Life. 2017; 69(1), 30-36.

9. Ivanova OK, Sharapova TN, Romanova EA, Soshnikova NV, Sashchenko LP, Yashin DV. CD3+ CD8+ NKG2D+ T Lymphocytes Induce Apoptosis and Necroptosis in HLA-Negative Cells via FasL-Fas Interaction. J Cell Biochem. 2017; 118(10), 3359-3366.

10. Sharapova TN, Ivanova OK, Soshnikova NV, Romanova EA, Sashchenko LP, Yashin DV. Innate Immunity Protein Tag7 Induces 3 Distinct Populations of Cytotoxic Cells That Use Different Mechanisms to Exhibit Their Antitumor Activity on Human Leukocyte Antigen-Deficient Cancer Cells. J Innate Immun. 2017; 9(6), 598-608.

11. T. N. Sharapova, E. A. Romanova, L. P. Sashchenko, D. V. Yashin Tag7 (PGLYRP1) Can Induce an Emergence of the CD3+CD4+CD25+CD127+ Cells with Antitumor Activity. Journal of Immunology Research 2018, Article ID 4501273, https://doi.org/10.1155/2018/4501273

12. Духанина Е.А., Яшин Д.В., Лукьянова Т.И., Романова Е.А., Кабанова О.Д., Шаталов Ю.В., Сащенко Л.П., Гнучев Н.В. Введение цитотоксического комплекса Tag7-Hsp70 мышам с трансплантированными опухолями тормозит рост опухоли. Доклады Академии наук, 2007; 414(2), 277-279.

13. Е.А. Духанина, Е.А. Романова, А.С. Духанин, О.Д. Кабанова, Т.И. Лукьянова, Ю.В. Шаталов, Д.В. Яшин, Н. В. Гнучев, Л. П. Сащенко. Природа взаимодействия и возможные функциональные свойства белкового комплекса Tag7-S100A4. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008; 145(2), 151-153.

14. Яшин Д.В., Сащенко Л.П., Кабанова О.Д., Лукьянова Т.И., Духанина Е.А., Гнучев Н.В. CD8+ популяция ЛАК клеток способна лизировать как HLA-позитивные, так и HLA-негативные раковые клеточные линии. Доклады Академии наук,2009; 426, 273-274.

15. Д.В. Яшин, Л.П. Сащенко, Н.В. Гнучев, Г.П. Георгиев, Клеточные войны с применением нановооружения. Биофизика, 2011; 56(5), 857-862.

16. Д. В. Яшин, Е. А. Духанина, О. Д. Кабанова, Е. А. Романова, Т. И. Лукьянова, А. А. Шелудченков, Ю. К. Сыкулев, Н. В. Гнучев, Л. П. Сащенко Механизмы инактивации цитотоксического Tag7-Hsp70 комплекса. Доклады Академии наук, 2012; 442(5), 712-713

17. Мальцева Д.В., Рябенко Е.А., Сизова С.В., Яшин Д.В., Хаустова С.А., Шкурников М.Ю. Влияние физической нагрузки на экспрессию генов hspbp 1, pglyrpl и hspa1a в лейкоцитах человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012, 153 (6), 846-849.

18. А. А. Шелудченков, О. Д. Кабанова, Л. П. Сащенко, Е. А. Романова, Н. В. Гнучев, Д. В. Яшин Клеточная смерть опухолевых клеток линии L-929, индуцированная цитотоксическим белковым комплексом Tag7-Hsp70, аналогична гибели этих же клеток под действием TNF-а. Доклады Академии наук, 2013; 452(2), 230-232.

19. О.К. Иванова, Т.Н. Шарапова, Е.А. Романова, Л.П. Сащенко, Н.В. Гнучев, Д.В. Яшин Апоптотическая гибель клеток под действием цитотоксического комплекса Tag7-Hsp70 индуцируется через взаимодействие с рецептором TNFR1. Доклады Академии наук, 2016; 466, 48-50.

20. Е. А. Романова, Е.А. Духанина, Т. Н. Шарапова, Л. П. Сащенко, Н. В. Гнучев, Д. В. Яшин Лимфоциты после инкубации с IL-2 теряют способность к хемотаксису, но приобретают противоопухолевую активность. Доклады Академии наук, 2017; 472(6), 733-735.

Тезисы докладов на конференциях:

21. D. Yashin, L. Sashchenko, E. Dukhanina, Y. Shatalov, E. Romanova, T. Lukjanova, O. Kabanova, N. Gnuchev. "Cytotoxic proteins of LAK cells and cancer cells. Differences in apoptotic signal transduction." Международная конференция "Advances in molecular cell biology", Institute of gene biology RAS, Moscow, Russia, 17 июля - 18 июля 2004, p.213-220.

22. Кабанова О.Д., Духанина Е.А., Лукьянова Т.И., Шаталов Ю.В., Яшин Д.В., Гнучев Н.В. "HspBPl защищает клетки от цитотоксической активности комплекса Tag7-Hsp70". X всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И.Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге", Санкт-Петербург, Россия, 29 мая -01 июня 2006г.

Опубликовано: Медицинская иммунология, 2006, т.8, №2-3, стр.142-143.

23. Кабанова О.Д., Лукьянова Т.И., Духанина Е.А., Шаталов Ю.В., Яшин Д.В., Романова Е.А., Хайдуков С.В., Гнучев Н.В., Сащенко Л.П. "Лимфоциты человека узнают и убивают HLA-опухолевые клетки: новая функция белка Tag7 (PGRP-S)". XI всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И.Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге", Санкт-Петербург, Россия, 28 мая-31 мая 2007г.

Опубликовано: Медицинская иммунология, 2007, т.9, №2-3, стр.141.

24. DV Yashin, EA Dukhanina, OD Kabanova, TI Lukyanova, EA Romanova, NV Gnuchev, LP Sashchenko New mechanism of recognition of HLA-negative cancer cells by human lymphocytes. 6th International conference on Innate Immunity, Crete, Greece, 21-26 June 2009. Стр.148.

25. Denis V. Yashin, Elena A. Dukhanina, Olga D. Kabanova, Elena A. Romanova, Tamara I. Lukyanova, Anton A. Sheludchenkov, Nikolai V. Gnuchev, Georgii P. Georgiev and Lidia P. Sashchenko. Interplay of three proteins (PGRP S, Hsp70, and S100A4) in host vs. cancer combat. Keystone Symposia, Omics Meets Cell Biology, May 8 - 13, 2011, at the Alpbach Congress Centrum in Alpbach, Austria. p. 325

26. Yashin DV, Dukhanina EA, Kabanova OD, Romanova EA, Sheludchenkov AA, Sashchenko LP. Interplay between innate immunity-associated protein Tag7 and Hsp70, Mts1 and HspBP1 in antitumor immune defense. Federation of European Biochemical Societies CONGRESS 2013 "Mechanisms in Biology" July 6th - 11th 2013, St. Petersburg, RUSSIA p. 58

27. Яшин Д.В. Белок врожденного иммунитета Tag7 способен взаимодействовать с рецептором цитокина TNF-a и в комплексе с белком теплового шока Hsp70 вызывать в раковых клетках апоптоз и некроптоз. II Всероссийская конференция: «Внутриклеточная сигнализация, транспорт, цитоскелет», 20-22 октября 2015 г. Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург, Россия.

Опубликовано: Цитология. 2015. Том. 57. № 9. Стр. 669.

28. Яшин Д.В., Романова Е.А. и Сащенко Л.П. Белок врожденного иммунитета Tag7(PGLYRP1) взаимодействует с рецептором TNFR1 и индуцирует апоптоз и некроптоз в опухолевых клетках. V съезд Биохимиков России, 4-8 октября 2016 г., Сочи-Дагомыс, Россия.

Опубликовано: ActaNaturae 2016, том.2. стр. 65

29. Denis Yashin, Tatiana Sharapova, Lidia Sashchenko. The Tag7-Hsp70 cytotoxic complex induces tumor cell necroptosis via permeabilisation of lysosomes and mitochondria. BIT's 10th Annual World Cancer Congress-2017 May 19-21, 2017 Barcelona, Spain. p. 107

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав ("Обзор литературы", "Материалы и Методы", "Результаты и обсуждение", "Заключение") и выводов. Работа изложена на 235 страницах, содержит 66 рисунков и 12 таблиц. Список литературы включает 256 источников.

2. Обзор литературы

Это исследование начиналось, как попытка понять ассоциированные с белком Tag7 цитотоксические процессы, происходящие при взаимодействии ЛАК клеток с опухолевыми клетками мишенями. Считается, что активность ЛАК клеток связана с цитотоксичностью клеток врожденного иммунитета, в первую очередь NK клеток. Однако полученные в результате исследований данные показали, что в процессах цитотоксичности задействованы самые разные клетки иммунной системы, как врожденного так и адаптивного иммунитета, большую роль в активации ЛАК клеток играют цитокины, а выделяемые ЛАК клетками белковые комплексы способны не только самостоятельно убивать опухолевые клетки, но и вызывать пролиферацию и миграцию клеток иммунной системы. Также оказалось, что лимфоциты используют несколько механизмов для лизиса опухолевых клеток. Понимание всех этих сложных иммунологических процессов требует знаний из нескольких областей молекулярой иммунологии. Поэтому литературный обзор разбит на несколько частей. В первой части я привожу основные сведения о работе иммунной системы, как врожденной, так и адаптивной, останавливаясь более подробно на роли PARP-распознаяющих белков, которым является белок Tag7, а также на основных рецепторах и цитокинах, которые оказались ключевыми для цитотокчичности ЛАК клеток. Далее приводятся данные о механизмах клеточной смерти, включающие 3 стадии индукции клеточной смерти: связывание и распознавание мишении, индукция клеточной смерти, проведение сигнала клеточной смерти. В этом разделе приведены сведения о рецепторах, индуцирующих гибель клетки и путях программируемой клеточной смерти. Далее приведены основные сведения о белках, которые играют ключевые роли в наших исследованиях (Tag7, Hsp70 и др.).

2.1 Врожденный иммунный ответ

Микроорганизмы, которые встречаются ежедневно в жизни здорового человека, лишь изредка служат причиной заболевания. Большинство из них обнаруживаются и уничтожаются в течение нескольких минут или часов с помощью защитных механизмов, которые не полагаются на клональную селекцию антигенспецифических лимфоцитов. Это механизмы врожденного иммунитета (Netea MG et al. 2016). Для того, чтобы распознавать патогены, как система врожденного, так и адаптивного иммунитета может различать "своих" и "чужих", но механизмы распознавания отличаются. Врожденный иммунитет зависит от ограниченного количества рецепторов и секретируемых белков, которые кодируются в геноме клеток и способны распознать черты, общие для многих патогенов (Patin EC et al. 2018). В отличие врожденного иммунитета, адаптивный иммунитет использует процесс соматической

перегруппировки генов клетки для создания огромного репертуара рецепторов антигена, способных распознать тонкие различия между близкородственными молекулами (Patin EC et al. 2018). Тем не менее, врожденная иммунная система способна очень эффективно различать клеток-хозяев и патогенов, обеспечивая первичную защиту, а также способствуя индукции адаптивных иммунных реакций. Исключительно важное значение врожденного иммунитета показывает тот факт, что дефекты в его компонентах, которые очень редки, могут привести к повышенной восприимчивости к инфекции даже при наличии неповрежденной адаптивный иммунной системы (Elia PP et al. 2015). Ответ на встречу с новым возбудителем болезни происходит в три этапа. Когда возбудитель преуспевает в нарушении одного из анатомических барьеров организма, некоторые врожденные иммунные механизмы начинают действовать сразу. Эти первые оборонительные рубежи включают несколько классов растворимых молекул, присутствующих в крови, внеклеточной жидкости и эпителии, которые могут либо убить возбудителя, или ослабить его действие. Противомикробные ферменты, такие как лизоцим, начинают разрушение клеточной стенки бактерий; антимикробные пептиды, такие как дефензины, начинают непосредственно лизировать бактериальные клеточные мембраны; и система белков плазмы крови, известных как система комплемента, помечает возбудителей как для лизиса, так и для фагоцитоза клетками врожденной иммунной системы, такими как макрофаги (van Wetering S, et al. 1999). Во второй фазе реакции, клетки врожденного иммунитета распознают наличие возбудителя с помощью молекул, узнающих типичные для микробов и не присутствующие на клетках хозяина патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и активируются, вызывая несколько разных эффекторных механизмов для устранения инфекции (Zhang Y et al. 2016). Сами по себе, ни растворимый, ни клеточный компонент врожденного иммунитета не способны генерировать долгосрочную защитную иммунологическую память. Только если инфекция преодолела две этих первых линии обороны организма, активируются механизмы адаптивной иммунной системы, связанные с наработкой организмом антигенспецифических лимфоцитов, распознающих именно этого возбудителя, а также к образованию клеток памяти, которые обеспечивают длительный специфический иммунитет (Rosato PC et al. 2017).

Несмотря на то, что у врожденного иммунитета отсутствует специфичность адаптивного иммунитета, он может различить свое от чужого. Определенные молекулярные структуры присутствуют на многих микроорганизмах, но не возникают на собственных клетках организма. Белки, которые распознают эти мотивы, возникают, как рецепторы на макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках и секретируемые молекулы (Macleod C et al. 2017). Паттерн

распознающие рецепторы могут быть разделены на четыре основные группы по их клеточной локализации и функции: свободно плавающие рецепторы в сыворотке крови, мембраносвязанные фагоцитарные рецепторы, мембраносвязанные сигнальные рецепторы, и цитоплазматические сигнальные рецепторы. Фагоцитарные рецепторы, в первую очередь, стимулирует поглощение возбудителей, которых они распознают, фагоцитирующими клетками, например, макрофагами. Сигнальные рецепторы представляют собой разнородную группу, которая включает в себя хемотаксические рецепторы, осуществляющие привлечение клеток к очагу инфекции, и рецепторы, которые вызывают выработку эффекторных молекул, которые индуцируют развивающиеся позже механизмы врожденного иммунитета (Chang ZL, 2010).

Если микроорганизм проходит через эпителиальный барьер и начинает размножаться в тканях хозяина, в большинстве случаев он сразу же распознается находящимися там фагоцитирующими клетками хозяина. Существует три основных класса фагоцитирующих клеток во врожденной иммунной системе: макрофаги и моноциты, гранулоциты и дендритные клетки. Макрофаги постоянно созревают из моноцитов, которые покидают кровоток и мигрируют в ткани по всему телу. Они являются основной популяцией фагоцитов, находящейся в нормальных тканях (Yin J et al. 2017). Макрофаги в разных тканях традиционно имеют различные названия, например, микроглиальные клетки в нервной ткани и клетки Купфера в печени. Обобщенно эти клетки называются мононуклеарные фагоциты. Макрофаги обнаруживаются в особенно большом количестве в соединительной ткани: например, в подслизистом слое желудочно-кишечного тракта, в подслизистом слое бронхов и легких и в межклеточных пространствах вокруг воздушных мешочков (альвеол)- и в самих альвеолах; вдоль некоторых кровеносных сосудов в печени; и в селезенке, где они занимаются поглощением стареющих клеток крови (Gordon S et al. 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яшин, Денис Владимирович, 2018 год

Список литературы

1. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword.Nat Rev Immunol. 2003 Sep;3(9):745-56.

2. Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, Klunker S, Meyer N, O'Mahony L, Palomares O, Rhyner C, Ouaked N, Schaffartzik A, Van De Veen W, Zeller S, Zimmermann M, Akdis CA. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-y: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar; 127(3):701-21.

3. Armant MA, Fenton MJ. Toll-like receptors: a family of pattern-recognition receptors in mammals. Genome Biol. 2002 Jul 29;3(8):REVIEWS3011.

4. Barnhart BC, Lee JC, Alappat EC, Peter ME. The death effector domain protein family. Oncogene. 2003 Nov 24;22(53):8634-44.

5. Berger SB, Kasparcova V, Hoffman S, Swift B, Dare L, Schaeffer M, Capriotti C, Cook M, Finger J, Hughes-Earle A, Harris PA, Kaiser WJ, Mocarski ES, Bertin J, Gough PJ. Cutting Edge: RIP1 kinase activity is dispensable for normal development but is a key regulator of inflammation in SHARPIN-deficient mice. J Immunol. 2014 Jun 15;192(12):5476-80.

6. Bertelsen EB, Chang L, Gestwicki JE, Zuiderweg ER. Solution conformation of wildtype E. coli Hsp70 (DnaK) chaperone complexed with ADP and substrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 26;106(21):8471-6.

7. Bertrand MJ, Kenchappa RS, Andrieu D, Leclercq-Smekens M, Nguyen HN, Carter BD, Muscatelli F, Barker PA, De Backer O. NRAGE, a p75NTR adaptor protein, is required for developmental apoptosis in vivo. Cell Death Differ. 2008 Dec;15(12):1921-9.

8. Boatright KM, Renatus M, Scott FL, Sperandio S, Shin H, Pedersen IM, Ricci JE, Edris WA, Sutherlin DP, Green DR, Salvesen GS. A unified model for apical caspase activation. Mol Cell. 2003 Feb;11(2):529-41.

9. Boneca IG. Mammalian PGRPs in the spotlight. Cell Host Microbe. 2009 Feb 19;5(2):109-11.

10. Bonnet MC, Preukschat D, Welz PS, van Loo G, Ermolaeva MA, Bloch W, Haase I, Pasparakis M. The adaptor protein FADD protects epidermal keratinocytes from necroptosis in vivo and prevents skin inflammation. Immunity. 2011 Oct 28;35(4):572-82.

11. Bouchon A, Dietrich J, Colonna M. Cutting edge: inflammatory responses can be triggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes. J Immunol. 2000 May 15;164(10):4991-5.

12. Boya P, Kroemer G. Lysosomal membrane permeabilization in cell death. Oncogene. 2008 Oct 27;27(50):6434-51.

13. Cai Z, Jitkaew S, Zhao J, Chiang HC, Choksi S, Liu J, Ward Y, Wu LG, Liu ZG. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 2014 Jan;16(1):55-65.

14. Carias AM, Hope TJ. Phagocytosis: cell biology view of antiviral function. Curr Opin HIV AIDS. 2014 May;9(3):271-7.

15. Casbon AJ, Long ME, Dunn KW, Allen LA, Dinauer MC. Effects of IFN-y on intracellular trafficking and activity of macrophage NADPH oxidase flavocytochrome b558. J Leukoc Biol. 2012 Oct;92(4):869-82.

16. Cascino I, Fiucci G, Papoff G, Ruberti G. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecule are produced by alternative splicing. J Immunol. 1995 Mar 15;154(6):2706-13.

17. Cassidy SA, Cheent KS, Khakoo SI. Effects of Peptide on NK cell-mediated MHC I recognition. Front Immunol. 2014 Mar 31;5:133.

18. Castino R, Bellio N, Nicotra G, Follo C, Trincheri NF, Isidoro C. Cathepsin D-Bax death pathway in oxidative stressed neuroblastoma cells. Free Radic Biol Med. 2007 May 1;42(9):1305-16.

19. Chang ZL. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways. Inflamm Res. 2010 0ct;59(10):791-808.

20. Chavez-Galan, L., Arenas-Del Angel, M.C., Zenteno, E., Chavez, R., and Lascurain, R. Cell Death Mechanisms Induced by Cytotoxic Lymphocytes. Cell. Mol. Immunol. 2009 6, 15-25.

21. Chen W, Wu J, Li L, Zhang Z, Ren J, Liang Y, Chen F, Yang C, Zhou Z, Su SS, Zheng X, Zhang Z, Zhong CQ, Wan H, Xiao M, Lin X, Feng XH, Han J. Ppm1b negatively regulates necroptosis through dephosphorylating Rip3. Nat Cell Biol. 2015 Apr;17(4):434-44.

22. Choe K.M., Werner T., Stoven S., Hultmark D., Anderson K.V. Requirement for a peptidoglycan recognition protein (PGRP) in Relish activation and antibacterial immune responses in Drosophila. Science 2002, v. 296, p. 359-62.

23. Cohen P. The TLR and IL-1 signalling network at a glance. J Cell Sci. 2014 Jun 1;127(Pt 11):2383-90.

24. Conos SA, Chen KW, De Nardo D, Hara H, Whitehead L, Nunez G, Masters SL, Murphy JM, Schroder K, Vaux DL, Lawlor KE, Lindqvist LM, Vince JE. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 7;114(6):E961-E969.

25. Conus S, Perozzo R, Reinheckel T, Peters C, Scapozza L, Yousefi S, Simon HU. Caspase-8 is activated by cathepsin D initiating neutrophil apoptosis during the resolution of inflammation. J Exp Med. 2008 Mar 17;205(3):685-98.

26. Croft M, Duan W, Choi H, Eun SY, Madireddi S, Mehta A. TNF superfamily in inflammatory disease: translating basic insights. Trends Immunol. 2012 Mar;33(3):144-52.

27. Crosby CM, Kronenberg M. Invariant natural killer T cells: front line fighters in the war against pathogenic microbes. Immunogenetics. 2016 Aug;68(8):639-48.

28. Dannappel M, Vlantis K, Kumari S, Polykratis A, Kim C, Wachsmuth L, Eftychi C, Lin J2, Corona T, Hermance N, Zelic M, Kirsch P, Basic M, Bleich A, Kelliher M, Pasparakis M. RIPK1 maintains epithelial homeostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis. Nature. 2014 Sep 4;513(7516):90-4.

29. Daugas E, Nochy D, Ravagnan L, Loeffler M, Susin SA, Zamzami N, Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxidoreductase involved in apoptosis. FEBS Lett. 2000 Jul 7;476(3):118-23.

30. Davis RP, Miller-Dorey S, Jenne CN. Platelets and coagulation in infection. Clin Transl Immunology. 2016 Jul 8;5(7):e89.

31. Degterev A, Huang Z, Boyce M, Li Y, Jagtap P, Mizushima N, Cuny GD, Mitchison TJ, Moskowitz MA, Yuan J. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 2005 Jul;1(2):112-9.

32. Del Zotto G, Marcenaro E, Vacca P, Sivori S, Pende D, Della Chiesa M, Moretta F, Ingegnere T, Mingari MC, Moretta A, Moretta L.Markers and function of human NK cells in normal and pathological conditions.Cytometry B Clin Cytom. 2017 Mar;92(2) :100-114.

33. Dewson G, Kratina T, Sim HW, Puthalakath H, Adams JM, Colman PM, Kluck RM. To trigger apoptosis, Bak exposes its BH3 domain and homodimerizes via BH3:groove interactions. Mol Cell. 2008 May 9;30(3):369-80.

34. Dillon CP, Weinlich R, Rodriguez DA, Cripps JG, Quarato G, Gurung P, Verbist KC, Brewer TL, Llambi F, Gong YN, Janke LJ, Kelliher MA, Kanneganti TD, Green DR. RIPK1 blocks early postnatal lethality mediated by caspase-8 and RIPK3. Cell. 2014 May 22;157(5):1189-202.

35. Dondelinger Y, Darding M, Bertrand MJ, Walczak H. Poly-ubiquitination in TNFR1-mediated necroptosis. Cell Mol Life Sci. 2016 Jun;73(11-12):2165-76.

36. Dowling JK, Mansell A. Toll-like receptors: the swiss army knife of immunity and vaccine development. Clin Transl Immunology. 2016 May 20;5(5):e85.

37. Dukhanina EA, Kabanova OD, Lukyanova TI, Shatalov YV, Yashin DV, Romanova EA, Gnuchev NV, Galkin AV, Georgiev GP, Sashchenko LP. Opposite roles of metastasin (S100A4) in two potentially tumoricidal mechanisms involving human lymphocyte protein Tag7 and Hsp70. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 18;106(33):13963-7.

38. Dustin ML. Cell adhesion molecules and actin cytoskeleton at immune synapses and kinapses. Curr Opin Cell Biol. 2007 Oct;19(5):529-33.

39. Dustin ML. Complement Receptors in Myeloid Cell Adhesion and Phagocytosis. Microbiol Spectr. 2016 Nov;4(6). doi: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0034-2016.

40. Dziarski R, Gupta D. Mammalian PGRPs: novel antibacterial proteins. Cell Microbiol. 2006 Jul;8(7):1059-69.

41. Dziarski R, Kashyap DR, Gupta D. Mammalian peptidoglycan recognition proteins kill bacteria by activating two-component systems and modulate microbiome and inflammation. Microb Drug Resist. 2012 Jun;18(3):280-5.

42. Dziarski R., Ulmer A.J., Gupta D. Interactions of CD14 with components of grampositive bacteria. Chem. Immunol. 2000, v. 74, p. 83-107.

43. Earnshaw WC, Martins LM, Kaufmann SH. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. Annu Rev Biochem. 1999;68:383-424.

44. Eckelman BP, Salvesen GS. The human anti-apoptotic proteins cIAP1 and cIAP2 bind but do not inhibit caspases. J Biol Chem. 2006 Feb 10;281(6):3254-60.

45. Eckhart L, Ballaun C, Uthman A, Kittel C, Stichenwirth M, Buchberger M, Fischer H, Sipos W, Tschachler E. Identification and characterization of a novel mammalian caspase with proapoptotic activity. J Biol Chem. 2005 Oct 21;280(42):35077-80.

46. Elia PP, Tolentino YF, Bernardazzi C, de Souza HS. The role of innate immunity receptors in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Mediators Inflamm. 2015;2015:936193.

47. Ellis HM, Horvitz HR. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. Cell. 1986 Mar 28;44(6):817-29.

48. Enari M, Sakahira H, Yokoyama H, Okawa K, Iwamatsu A, Nagata S. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. Nature. 1998 Jan 1;391(6662):43-50. Erratum in: Nature 1998 May 28;393(6683):396.

49. Evdonin A, Kinev A, Tsupkina N, Guerriero V, Raynes DA, Medvedeva N. Extracellular HspBP1 and Hsp72 synergistically activate epidermal growth factor receptor.Biol Cell. 2009 Jun;101(6):351-60.

50. Felding-Habermann B. Integrin adhesion receptors in tumor metastasis. Clin Exp Metastasis. 2003;20(3):203-13.

51. Foghsgaard L, Wissing D, Mauch D, Lademann U, Bastholm L, Boes M, Elling F, Leist M, Jäättelä M. Cathepsin B acts as a dominant execution protease in tumor cell apoptosis induced by tumor necrosis factor. J Cell Biol. 2001 May 28;153(5):999-1010.

52. Futosi K, Fodor S, Mocsai A. Neutrophil cell surface receptors and their intracellular signal transduction pathways. Int Immunopharmacol. 2013 Nov;17(3):638-50.

53. Gabai VL, Meriin AB, Mosser DD, Caron AW, Rits S, Shifrin VI, Sherman MY. Hsp70 prevents activation of stress kinases. A novel pathway of cellular thermotolerance. J Biol Chem. 1997 Jul 18;272(29):18033-7.

54. Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res Ther. 2006;8 Suppl 2:S3.

55. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G. Mitochondria: master regulators of danger signalling.Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 Dec;13(12):780-8.

56. Garley M, Jablonska E. Heterogeneity Among Neutrophils. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2018 Feb;66(1):21-30.

57. Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson SA. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J Cell Biol. 1992 Nov;119(3):493-501.

58. Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Science. 2010 Feb 5;327 (5966):656-61.

59. Gong YN, Guy C, Olauson H, Becker JU, Yang M, Fitzgerald P, Linkermann A, Green DR. ESCRT-III Acts Downstream of MLKL to Regulate Necroptotic Cell Death and Its Consequences.Cell. 2017 Apr 6;169(2):286-300.

60. Goodridge HS, Underhill DM, Touret N. Mechanisms of Fc receptor and dectin-1 activation for phagocytosis. Traffic. 2012 Aug;13(8):1062-71.

61. Gordon S, Martinez-Pomares L. Physiological roles of macrophages. Pflugers Arch. 2017 Apr;469(3-4):365-374.

62. Gottar M., Gobert V., Michel T., Belvin M., Duyk G., Hoffmann J.A., Ferrandon D., Royet J. The Drosophila immune response against Gram-negative bacteria is mediated by a peptidoglycan recognition protein. Nature 2002, v. 416, p. 640-644.

63. Gough PJ, Gordon S. The role of scavenger receptors in the innate immune system. Microbes Infect. 2000 Mar;2(3):305-11.

64. Graner MW, Raynes DA, Bigner DD, Guerriero V. Heat shock protein 70-binding protein 1 is highly expressed in high-grade gliomas, interacts with multiple heat shock protein 70 family members, and specifically binds brain tumor cell surfaces. Cancer Sci. 2009 0ct;100(10):1870-9.

65. Granot T, Milhas D, Carpentier S, Dagan A, Segui B, Gatt S, Levade T. Caspase-dependent and -independent cell death of Jurkat human leukemia cells induced by novel synthetic ceramide analogs. Leukemia. 2006 Mar;20(3):392-9.

66. Grootjans S, Vanden Berghe T, Vandenabeele P. Initiation and execution mechanisms of necroptosis: an overview Cell Death Differ. 2017 Jul;24(7):1184-1195.

67. Guicciardi ME, Bronk SF, Werneburg NW, Yin XM, Gores GJ. Bid is upstream of lysosome-mediated caspase 2 activation in tumor necrosis factor a-induced hepatocyte apoptosis. Gastroenterology. 2005 Jul;129(1):269-84.

68. Guicciardi ME, Gores GJ. Life and death by death receptors. FASEB J. 2009 Jun;23(6):1625-37.

69. Gupta D., Jin Y., Dziarski R. Peptidoglycan induces transcription and secretion of TNF-a and activation of lyn, extracellular signal-regulated kinase, and rsk signal transduction proteins in mouse macrophages. J. Immunol. 1995, v. 155, p. 2620-2630.

70. Guzhova IV, Margulis BA. HSP70-based anti-cancer immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2016 Oct 2;12(10):2529-2535.

71. Guzhova IV, Shevtsov MA, Abkin SV, Pankratova KM, Margulis BA. Intracellular and extracellular Hsp70 chaperone as a target for cancer therapy. Int J Hyperthermia. 2013 Aug;29(5):399-408.

72. Gyrd-Hansen M, Farkas T, Fehrenbacher N, Bastholm L, H0yer-Hansen M, Elling F, Wallach D, Flavell R, Kroemer G, Nylandsted J, Jäättelä M. Apoptosome-independent activation of the lysosomal cell death pathway by caspase-9. Mol Cell Biol. 2006 Nov;26(21):7880-91.

73. Hanayama R, Tanaka M, Miwa K, Shinohara A, Iwamatsu A, Nagata S.Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes.Nature. 2002 May 9;417(6885):182-7.

74. Haraguchi M, Torii S, Matsuzawa Si, Xie Z, Kitada S, Krajewski S, Yoshida H, Mak TW, Reed JC. Apoptotic protease activating factor 1 (Apaf-l)-independent cell death suppression by Bcl-2. J Exp Med. 2000 May 15;191(10):1709-20.

75. Hartl FU, Hayer-Hartl M. Converging concepts of protein folding in vitro and in vivo. Nat Struct Mol Biol. 2009 Jun;16(6):574-81.

76. Hehlgans T, Pfeffer K. The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology. 2005 May;115(1):1-20.

77. Hoffmann J.A., Kafatos F.C., Janeway C.A., Ezekowitz R.A. Phylogenetic perspectives in innate immunity. Science 1999, v. 284, p. 1313-1318.

78. Hoffmann JA. The immune response of Drosophila.Nature. 2003 Nov 6;426(6962):33-8.

79. Hofman Z, de Maat S, Hack CE, Maas C. Bradykinin: Inflammatory Product of the Coagulation System. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Oct;51(2):152-61.

80. Holst B, Raby AC, Hall JE, Labeta MO. Complement takes its Toll: an inflammatory crosstalk between Toll-like receptors and the receptors for the complement anaphylatoxin C5a. Anaesthesia. 2012 Jan;67(1):60-4.

81. Hultmark D. Drosophila immunity: paths and patterns. Current Opinion in Immunol. 2003, v. 15, p. 12-19.

82. Ito Y, Ofengeim D, Najafov A, Das S, Saberi S, Li Y, Hitomi J, Zhu H, Chen H, Mayo L, Geng J, Amin P, DeWitt JP, Mookhtiar AK, Florez M, Ouchida AT, Fan JB, Pasparakis M, Kelliher MA, Ravits J, Yuan J. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 2016 Aug 5;353(6299):603-8.

83. Jäättelä M, Wissing D, Bauer PA, Li GC. Major heat shock protein hsp70 protects tumor cells from tumor necrosis factor cytotoxicity.EMBO J. 1992 Oct;11(10):3507-12.

84. Jacobsen AV, Lowes KN, Tanzer MC, Lucet IS, Hildebrand JM, Petrie EJ, van Delft MF, Liu Z, Conos SA, Zhang JG, Huang DC, Silke J, Lessene G, Murphy JM. HSP90 activity is required for MLKL oligomerisation and membrane translocation and the induction of necroptotic cell death. Cell Death Dis. 2016 Jan 14;7:e2051.

85. Jimenez-Dalmaroni MJ, Gerswhin ME, Adamopoulos IE. The critical role of toll-like receptors--From microbial recognition to autoimmunity: A comprehensive review. Autoimmun Rev. 2016 Jan;15(1):1-8.

86. Jin MS, Kim SE, Heo JY, Lee ME, Kim HM, Paik SG, Lee H, Lee JO.Crystal structure of the TLR1-TLR2 heterodimer induced by binding of a tri-acylated lipopeptide. Cell. 2007 Sep 21;130(6):1071-82.

87. Jin MS, Lee JO. Structures of the toll-like receptor family and its ligand complexes. Immunity. 2008 Aug 15;29(2):182-91.

88. Kaczmarek A, Vandenabeele P, Krysko DV. Necroptosis: the release of damage-associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity. 2013 Feb 21;38(2):209-23.

89. Kadowaki H, Nishitoh H, Ichijo H. Survival and apoptosis signals in ER stress: the role of protein kinases. J Chem Neuroanat. 2004 Sep;28(1-2):93-100.

90. Kagedal K, Johansson AC, Johansson U, Heimlich G, Roberg K, Wang NS, Jürgensmeier JM, Ollinger K. Lysosomal membrane permeabilization during apoptosis--involvement of Bax? Int J Exp Pathol. 2005 Oct;86(5):309-21.

91. Kagedal K, Zhao M, Svensson I, Brunk UT. Sphingosine-induced apoptosis is dependent on lysosomal proteases. Biochem J. 2001 Oct 15;359(Pt 2):335-43.

92. Kägi, D., Ledermann, B., Bürki, K., Zinkernagel, R.M., and Hengartner, H.. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo. Annu. Rev. Immunol. 1996 14, 207-232.

93. Kaiser WJ, Daley-Bauer LP, Thapa RJ, Mandal P, Berger SB, Huang C, Sundararajan A, Guo H, Roback L, Speck SH, Bertin J, Gough PJ, Balachandran S, Mocarski ES. RIP1 suppresses innate immune necrotic as well as apoptotic cell death during mammalian parturition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 27;111(21):7753-8.

94. Kaiser WJ, Sridharan H, Huang C, Mandal P, Upton JW, Gough PJ, Sehon CA, Marquis RW, Bertin J, Mocarski ES. Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. J Biol Chem. 2013 Oct 25;288(43):31268-79.

95. Kampinga HH, Craig EA. The HSP70 chaperone machinery: J proteins as drivers of functional specificity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Aug;11(8):579-92.

96. Kang D., Liu G., Lundström A., Gelius E., Steiner H. A peptidoglycan recognition protein in innate immunity conserved from insects to humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, v. 95, p. 10078-10082.

97. Kashyap DR, Wang M, Liu LH, Boons GJ, Gupta D, Dziarski R. Peptidoglycan recognition proteins kill bacteria by activating protein-sensing two-component systems. Nat Med. 2011 Jun;17(6):676-83.

98. Kawasaki T, Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front Immunol. 2014 Sep 25;5:461.

99. Khush R.S., Leulier F., Lemaitre B. Drosophila immunity: two paths to NF-kB. Trends Immunol. 2001, v. 22, p. 260-264.

100. Kietzman C, Tuomanen E. PGRPs kill with an ancient weapon. Nat Med. 2011 Jun;17(6):665-6.

101. Kim BS, Wojno ED, Artis D. Innate lymphoid cells and allergic inflammation. Curr Opin Immunol. 2013 Dec;25(6):738-44.

102. Kim M.-S., Byun M., Oh B.H. Crystal structure of peptidoglycan recognition protein LB from Drosophila melanogaster. Nature Immunol. 2003, v. 4, № 8, p. 787-793.

103. Kirkegaard T, Roth AG, Petersen NH, Mahalka AK, Olsen OD, Moilanen I, Zylicz A, Knudsen J, Sandhoff K, Arenz C, Kinnunen PK, Nylandsted J, Jäättelä M. Hsp70 stabilizes lysosomes and reverts Niemann-Pick disease-associated lysosomal pathology.Nature. 2010 Jan 28;463(7280):549-53.

104. Kiselev S.L., Kustikova O.S., Korobko E.V., Prokhortchouk E.B., Kabishev A.A., Lukanidini E.M., Georgiev G.P. Molecular cloning and characterization of the mouse tag7 gene encoding a novel cytokine. J. Biol. Chem. 1998, v. 273, № 29, p. 18633-18639.

105. Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see). Nat Rev Immunol. 2014 Jun;14(6):377-91.

106. Köhler C, Orrenius S, Zhivotovsky B. Evaluation of caspase activity in apoptotic cells. J Immunol Methods. 2002 Jul 1;265(1-2):97-110.

107. Koj A. Initiation of acute phase response and synthesis of cytokines. Biochim Biophys Acta. 1996 Nov 15;1317(2):84-94.

108. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):99-163.

109. Krumm B, Xiang Y, Deng J. Structural biology of the IL-1 superfamily: key cytokines in the regulation of immune and inflammatory responses. Protein Sci. 2014 May;23(5):526-38.

110. Kubarenko AV, Ranjan S, Colak E, George J, Frank M, Weber AN.Comprehensive modeling and functional analysis of Toll-like receptor ligand-recognition domains. Protein Sci. 2010 Mar;19(3):558-69.

111. Kucera K, Koblansky AA, Saunders LP, Frederick KB, De La Cruz EM, Ghosh S, Modis Y. Structure-based analysis of Toxoplasma gondii profilin: a parasite-specific

motif is required for recognition by Toll-like receptor 11. J Mol Biol. 2010 Nov 5;403(4):616-29.

112. Kupka S, De Miguel D, Draber P, Martino L, Surinova S, Rittinger K, Walczak H. SPATA2-Mediated Binding of CYLD to HOIP Enables CYLD Recruitment to Signaling Complexes. Cell Rep. 2016 Aug 30;16(9):2271-80.

113. Kurata S Peptidoglycan recognition proteins in Drosophila immunity. Dev Comp Immunol. 2014 Jan;42(1):36-41.

114. Lafont E, Milhas D, Teissie J, Therville N, Andrieu-Abadie N, Levade T, Benoist H, Segui B. Caspase-10-dependent cell death in Fas/CD95 signalling is not abrogated by caspase inhibitor zVAD-fmk. PLoS One. 2010 Oct 26;5(10):e13638.

115. Lai, Y.-P., Jeng, C.-J., and Chen, S.-C.. The Roles of CD4<sup>. Int. Sch. Res. Not. 2011, e497397.

116. Lam VC, Lanier LL. NK cells in host responses to viral infections. Curr Opin Immunol. 2017 Feb;44:43-51.

117. Lazarev VF, Sverchinsky DV, Mikhaylova ER, Semenyuk PI, Komarova EY, Niskanen SA, Nikotina AD, Burakov AV, Kartsev VG, Guzhova IV, Margulis BA. Sensitizing tumor cells to conventional drugs: HSP70 chaperone inhibitors, their selection and application in cancer models. Cell Death Dis. 2018 Jan 18;9(2):41.

118. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sep 20;86(6):973-83.

119. Leon LR. Invited review: cytokine regulation of fever: studies using gene knockout mice. J Appl Physiol (1985). 2002 Jun;92(6):2648-55.

120. Li D, Xu T, Cao Y, Wang H, Li L, Chen S, Wang X, Shen Z. A cytosolic heat shock protein 90 and cochaperone CDC37 complex is required for RIP3 activation during necroptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Apr 21;112(16):5017-22.

121. Li J, McQuade T, Siemer AB, Napetschnig J, Moriwaki K, Hsiao YS, Damko E, Moquin D, Walz T, McDermott A, Chan FK, Wu H. The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis. Cell. 2012 Jul 20;150(2):339-50.

122. Li J, Yin Q, Wu H. Structural basis of signal transduction in the TNF receptor superfamily.Adv Immunol. 2013;119:135-53.

123. Li S, Wu J, Zhu S, Liu YJ, Chen J. Disease-Associated Plasmacytoid Dendritic Cells. Front Immunol. 2017 Oct 16;8:1268.

124. Liang H, Fesik SW. Three-dimensional structures of proteins involved in programmed cell death. J Mol Biol. 1997 Dec 5;274(3):291-302.

125. Linkermann A, Green DR. Necroptosis. N Engl J Med. 2014 Jan 30;370(5):455-65.

126. Liu C., Gelius E., Liu G., Steiner H., Dziarski R. Mammalian peptidoglycan recognition protein binds peptidoglycan with high affinity, is expressed in neutrophils, and inhibits bacterial growth. J. Biol. Chem. 2000, v. 275, № 32, p. 24490-24499.

127. Liu C., Xu Z., Gupta D., Dziarski R. Peptidoglycan recognition proteins: a novel family of four human innate immunity pattern recognition molecules. J. Biol. Chem. 2001 v. 276, №37, p. 34686-34694.

128. Lopez-Soto A, Huergo-Zapico L, Acebes-Huerta A, Villa-Alvarez M, Gonzalez S. NKG2D signaling in cancer immunosurveillance. Int J Cancer. 2015 Apr 15;136(8):1741-50.

129. Lu JV, Walsh CM. Programmed necrosis and autophagy in immune function. Immunol Rev. 2012 Sep;249(1):205-17.

130. Lu JV, Weist BM, van Raam BJ, Marro BS, Nguyen LV, Srinivas P, Bell BD, Luhrs KA, Lane TE, Salvesen GS, Walsh CM. Complementary roles of Fas-associated death domain (FADD) and receptor interacting protein kinase-3 (RIPK3) in T-cell homeostasis and antiviral immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 13;108(37):15312-7.

131. Lucignani G. Rubor, calor, tumor, dolor, functio laesa... or molecular imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 Dec;34(12):2135-41.

132. Luo J, Obmolova G, Malia TJ, Wu SJ, Duffy KE, Marion JD, Bell JK, Ge P, Zhou ZH, Teplyakov A, Zhao Y, Lamb RJ, Jordan JL, San Mateo LR, Sweet RW, Gilliland GL. Lateral clustering of TLR3:dsRNA signaling units revealed by TLR3ecd:3Fabs quaternary structure. J Mol Biol. 2012 Aug 3;421(1):112-24.

133. Luo X, Budihardjo I, Zou H, Slaughter C, Wang X. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors. Cell. 1998 Aug 21;94(4):481-90.

134. MacKenzie SH, Clark AC. Death by caspase dimerization. Adv Exp Med Biol. 2012;747:55-73.

135. Macleod C, Bryant CE. Visualising pattern recognition receptor signalling. Biochem Soc Trans. 2017 Oct 15;45(5):1077-1085.

136. Maelfait J, Liverpool L, Bridgeman A, Ragan KB, Upton JW, Rehwinkel J. Sensing of viral and endogenous RNA by ZBP1/DAI induces necroptosis. EMBO J. 2017 Sep 1;36(17):2529-2543.

137. Maeshima N, Fernandez RC. Recognition of lipid A variants by the TLR4-MD-2 receptor complex. Front Cell Infect Microbiol. 2013 Feb 12;3:3.

138. Magnusson, C., and Vaux, D.L. Signalling by CD95 and TNF receptors: Not only life and death. Immunol. Cell Biol. 1999 77, 41-46.

139. Malek TR, Castro I. Interleukin-2 receptor signaling: at the interface between tolerance and immunity. Immunity. 2010 Aug 27;33(2):153-65.

140. Malladi S, Challa-Malladi M, Fearnhead HO, Bratton SB. The Apaf-1*procaspase-9 apoptosome complex functions as a proteolytic-based molecular timer. EMBO J. 2009 Jul 8;28(13):1916-25.

141. Mandal P, Berger SB, Pillay S, Moriwaki K, Huang C, Guo H, Lich JD, Finger J, Kasparcova V, Votta B, Ouellette M, King BW, Wisnoski D, Lakdawala AS, DeMartino MP, Casillas LN, Haile PA, Sehon CA, Marquis RW, Upton J, Daley-Bauer LP, Roback L, Ramia N, Dovey CM, Carette JE, Chan FK, Bertin J, Gough PJ, Mocarski ES, Kaiser WJ. RIP3 induces apoptosis independent of pronecrotic kinase activity. Mol Cell. 2014 Nov 20;56(4):481-95.

142. Margolin KA, Rayner AA, Hawkins MJ, Atkins MB, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss GR, Doroshow JH, Jaffe HS, Roper M, et al. Interleukin-2 and lymphokine-activated killer cell therapy of solid tumors: analysis of toxicity and management guidelines. J Clin Oncol. 1989 Apr;7(4):486-98.

143. Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. How Do Cytotoxic Lymphocytes Kill Cancer Cells? Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56.

144. Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases.Cell. 2004 May 28;117(5):561-74.

145. Matesanz-Isabel J, Sintes J, Llinás L, de Salort J, Lázaro A, Engel P. New B-cell CD molecules. Immunol Lett. 2011 Jan 30;134(2):104-12.

146. McComb S, Cessford E, Alturki NA, Joseph J, Shutinoski B, Startek JB, Gamero AM, Mossman KL, Sad S. Type-I interferon signaling through ISGF3 complex is required for sustained Rip3 activation and necroptosis in macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 5;111(31):E3206-13.

147. McEver RP. Selectins: initiators of leucocyte adhesion and signalling at the vascular wall. Cardiovasc Res. 2015 Aug 1;107(3):331-9.

148. Mehlen P, Bredesen DE. Dependence receptors: from basic research to drug development. Sci Signal. 2011 Jan 25;4(157):mr2.

149. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF and GM-CSF in Neutropenia. J Immunol. 2015 Aug 15;195(4):1341-9.

150. Mellroth P., Karlsson J., Steiner H. A scavenger function for a Drosophila peptidoglycan recognition protein. J. Biol. Chem. 2003, v. 278, № 9, p. 7059-7064.

151. Michel T, Reichhart JM, Hoffmann JA, Royet J. Drosophila Toll is activated by Grampositive bacteria through a circulating peptidoglycan recognition protein. Nature. 2001 Dec 13;414(6865):756-9.

152. Miller MC, Mayo KH. Chemokines from a Structural Perspective. Int J Mol Sci. 2017 Oct 2;18(10). pii: E2088.

153. Miramar MD, Costantini P, Ravagnan L, Saraiva LM, Haouzi D, Brothers G, Penninger JM, Peleato ML, Kroemer G, Susin SA. NADH oxidase activity of mitochondrial apoptosis-inducing factor. J Biol Chem. 2001 May 11;276(19):16391-8.

154. Moran AE, Hogquist KA. T-cell receptor affinity in thymic development. Immunology. 2012 Apr;135(4):261-7.

155. Morikawa H, Sakaguchi S. Genetic and epigenetic basis of Treg cell development and function: from a FoxP3-centered view to an epigenome-defined view of natural Treg cells. Immunol Rev. 2014 May;259(1):192-205.

156. Morioka S, Broglie P, Omori E, Ikeda Y, Takaesu G, Matsumoto K, Ninomiya-Tsuji J. TAK1 kinase switches cell fate from apoptosis to necrosis following TNF stimulation. J Cell Biol. 2014 Feb 17;204(4):607-23.

157. Mosser DD, Caron AW, Bourget L, Denis-Larose C, Massie B. Role of the human heat shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis. Mol Cell Biol. 1997 Sep;17(9):5317-27.

158. Mucida D, Husain MM, Muroi S, van Wijk F, Shinnakasu R, Naoe Y, Reis BS, Huang Y, Lambolez F, Docherty M, Attinger A, Shui JW, Kim G, Lena CJ, Sakaguchi S, Miyamoto C, Wang P, Atarashi K, Park Y, Nakayama T, Honda K, Ellmeier W, Kronenberg M, Taniuchi I, Cheroutre H. Transcriptional reprogramming of mature CD4+ helper T cells generates distinct MHC class II-restricted cytotoxic T lymphocytes. Nat Immunol. 2013 Mar;14(3):281-9.

159. Müllberg J, Althoff K, Jostock T, Rose-John S. The importance of shedding of membrane proteins for cytokine biology.Eur Cytokine Netw. 2000 Mar;11(1):27-38.

160. Multhoff G, Pfister K, Gehrmann M, Hantschel M, Gross C, Hafner M, Hiddemann W. A 14-mer Hsp70 peptide stimulates natural killer (NK) cell activity. Cell Stress Chaperones. 2001 Oct;6(4):337-44.

161. Murphy JM, Czabotar PE, Hildebrand JM, Lucet IS, Zhang JG, Alvarez-Diaz S, Lewis R, Lalaoui N, Metcalf D, Webb AI, Young SN, Varghese LN, Tannahill GM, Hatchell EC, Majewski IJ, Okamoto T, Dobson RC, Hilton DJ, Babon JJ, Nicola NA, Strasser A, Silke J, Alexander WS. The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism. Immunity. 2013 Sep 19;39(3):443-53.

162. Murphy ME. The HSP70 family and cancer. Carcinogenesis. 2013 Jun;34(6):1181-8.

163. Nakayama, M. Antigen Presentation by MHC-Dressed Cells. Front. Immunol. 2015 5.

164. Negoescu A, Lorimier P, Labat-Moleur F, Drouet C, Robert C, Guillermet C, Brambilla C, Brambilla E. In situ apoptotic cell labeling by the TUNEL method: improvement and evaluation on cell preparations. J Histochem Cytochem. 1996 Sep;44(9):959-68.

165. Nelson BH, Willerford DM. Biology of the interleukin-2 receptor.Adv Immunol. 1998;70:1-81.

166. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016 Apr 22;352(6284):aaf1098.

167. Neyrolles O, Wolschendorf F, Mitra A, Niederweis M. Mycobacteria, metals, and the macrophage. Immunol Rev. 2015 Mar;264(1):249-63.

168. Nielsen MM, Witherden DA, Havran WL. yS T cells in homeostasis and host defence of epithelial barrier tissues. Nat Rev Immunol. 2017 Dec;17(12):733-745.

169. Nordenfelt P, Tapper H. Phagosome dynamics during phagocytosis by neutrophils. J Leukoc Biol. 2011 Aug;90(2):271-84.

170. Numan S, Faccin F. Non-medical Switching from Originator Tumor Necrosis Factor Inhibitors to Their Biosimilars: Systematic Review of Randomized Controlled Trials and Real-World Studies.Adv Ther. 2018 Sep;35(9):1295-1332.

171. Oberst A, Dillon CP, Weinlich R, McCormick LL, Fitzgerald P, Pop C, Hakem R, Salvesen GS, Green DR. Catalytic activity of the caspase-8-FLIP(L) complex inhibits RIPK3-dependent necrosis. Nature. 2011 Mar 17;471(7338):363-7.

172. Onizawa M, Oshima S, Schulze-Topphoff U, Oses-Prieto JA, Lu T, Tavares R1, Prodhomme T, Duong B, Whang MI, Advincula R, Agelidis A, Barrera J, Wu H, Burlingame A, Malynn BA, Zamvil SS, Ma A The ubiquitin-modifying enzyme A20 restricts ubiquitination of the kinase RIPK3 and protects cells from necroptosis.Nat Immunol. 2015 Jun;16(6):618-27.

173. Panaro MA, Mitolo V. Cellular responses to FMLP challenging: a mini-review. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1999 Aug;21(3):397-419.

174. Patin EC, Orr SJ, Schaible UE. Macrophage Inducible C-Type Lectin As a Multifunctional Player in Immunity. Front Immunol. 2017 Jul 25;8:861.

175. Patin EC, Thompson A, Orr SJ. Pattern recognition receptors in fungal immunity. Semin Cell Dev Biol. 2018 Mar 8. pii: S1084-9521(17)30541-4.

176. Pereira LMS, Gomes STM, Ishak R, Vallinoto ACR. Regulatory T Cell and Forkhead Box Protein 3 as Modulators of Immune Homeostasis. Front Immunol. 2017 May 26;8:605.

177. Pinegin B, Vorobjeva N, Pashenkov M, Chernyak B. The role of mitochondrial ROS in antibacterial immunity. J Cell Physiol. 2018 May;233(5):3745-3754.

178. Pober JS. TNF as an activator of vascular endothelium. Ann Inst Pasteur Immunol. 1988 May-Jun; 139(3):317-23.

179. Polster BM, Basanez G, Etxebarria A, Hardwick JM, Nicholls DG. Calpain I induces cleavage and release of apoptosis-inducing factor from isolated mitochondria. J Biol Chem. 2005 Feb 25;280(8):6447-54.

180. PrabhuDas MR, Baldwin CL, Bollyky PL, Bowdish DME, Drickamer K, Febbraio M, Herz J, Kobzik L, Krieger M, Loike J, McVicker B, Means TK, Moestrup SK, Post SR, Sawamura T, Silverstein S, Speth RC, Telfer JC, Thiele GM, Wang XY, Wright SD, El Khoury J. A Consensus Definitive Classification of Scavenger Receptors and Their Roles in Health and Disease. J Immunol. 2017 May 15;198(10):3775-3789.

181. Qiu P, Cui X, Barochia A, Li Y, Natanson C, Eichacker PQ. The evolving experience with therapeutic TNF inhibition in sepsis: considering the potential influence of risk of death. Expert Opin Investig Drugs. 2011 Nov;20(11):1555-64.

182. Rämet M., Manfruelli P., Pearson A., Mathey-Prevot B., Ezekowitz R.A. Functional genomic analysis of phagocytosis and identification of a Drosophila receptor for E. coli. Nature 2002, v. 416, p. 644-648.

183. Raniga K, Liang C. Interferons: Reprogramming the Metabolic Network against Viral Infection. Viruses. 2018 Jan 13;10(1). pii: E36.

184. Raynes DA, Guerriero V Jr. Inhibition of Hsp70 ATPase activity and protein renaturation by a novel Hsp70-binding protein. J Biol Chem. 1998 Dec 4;273(49):32883-8.

185. Read CB, Kuijper JL, Hjorth SA, Heipel MD, Tang X, Fleetwood AJ, Dantzler JL, Grell SN, Kastrup J, Wang C, Brandt CS, Hansen AJ, Wagtmann NR, Xu W, Stennicke VW. Cutting Edge: identification of neutrophil PGLYRP1 as a ligand for TREM-1. J Immunol. 2015 Feb 15;194(4):1417-21.

186. Repnik U, Turk B. Lysosomal-mitochondrial cross-talk during cell death. Mitochondrion. 2010 Nov;10(6):662-9.

187. Rosales C, Uribe-Querol E. Phagocytosis: A Fundamental Process in Immunity. Biomed Res Int. 2017;2017:9042851.

188. Rosato PC, Beura LK, Masopust D. Tissue resident memory T cells and viral immunity. Curr Opin Virol. 2017 Feb;22:44-50.

189. Rosenberg SA. Immunotherapy of cancer by systemic administration of lymphoid cells plus interleukin-2. J Biol Response Mod. 1984 Oct;3(5):501-11.

190. Roth DB. V(D)J Recombination: Mechanism, Errors, and Fidelity. Microbiol Spectr. 2014 Dec;2(6).

191. Säderhäll K., Cerenius L. Role of the prophenoloxidase-activating system in invertebrate immunity. Current. Opinion in Immunol. 1998, v. 10, p. 23-28.

192. Saleh M, Vaillancourt JP, Graham RK, Huyck M, Srinivasula SM, Alnemri ES, Steinberg MH, Nolan V, Baldwin CT, Hotchkiss RS, Buchman TG, Zehnbauer BA, Hayden MR, Farrer LA, Roy S, Nicholson DW. Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms.Nature. 2004 May 6;429(6987):75-9.

193. Sashchenko LP, Dukhanina EA, Yashin DV, Shatalov YV, Romanova EA, Korobko EV, Demin AV, Lukyanova TI, Kabanova OD, Khaidukov SV, Kiselev SL, Gabibov AG, Gnuchev NV, Georgiev GP. Peptidoglycan recognition protein tag7 forms a cytotoxic complex with heat shock protein 70 in solution and in lymphocytes. J Biol Chem. 2004 Jan 16;279(3):2117-24.

194. Schleifer K.H., Kandler O. Peptidoglycan types of bacterial cell walls and their taxonomic implications. Bacteriol. Rev., 1972, v. 36, p. 407-477.

195. Schneider P, Bodmer JL, Holler N, Mattmann C, Scuderi P, Terskikh A, Peitsch MC, Tschopp J. Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction. J Biol Chem. 1997 Jul 25;272(30):18827-33.

196. Schraml BU, Reis e Sousa C. Defining dendritic cells. Curr Opin Immunol. 2015 Feb;32:13-20.

197. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirschning C.J. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. J. Biol. Chem. 1999, v. 274, p. 17406-17409.

198. Secombes CJ, Zou J. Evolution of Interferons and Interferon Receptors. Front Immunol. 2017 Mar 2;8:209.

199. Sedy J, Bekiaris V, Ware CF. Tumor necrosis factor superfamily in innate immunity and inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Dec 18;7(4):a016279.

200. Semple BD, Kossmann T, Morganti-Kossmann MC. Role of chemokines in CNS health and pathology: a focus on the CCL2/CCR2 and CXCL8/CXCR2 networks. J Cereb Blood Flow Metab. 2010 Mar;30(3):459-73.

201. Seo J, Lee EW, Sung H, Seong D, Dondelinger Y, Shin J, Jeong M, Lee HK, Kim JH, Han SY, Lee C, Seong JK, Vandenabeele P, Song J. CHIP controls necroptosis through ubiquitylation- and lysosome-dependent degradation of RIPK3. Nat Cell Biol. 2016 Mar;18(3):291-302.

202. Shevtsov MA, Komarova EY, Meshalkina DA, Bychkova NV, Aksenov ND, Abkin SV, Margulis BA, Guzhova IV. Exogenously delivered heat shock protein 70 displaces its endogenous analogue and sensitizes cancer cells to lymphocytes-mediated cytotoxicity. Oncotarget. 2014 May 30;5(10):3101-14.

203. Shomura Y, Dragovic Z, Chang HC, Tzvetkov N, Young JC, Brodsky JL, Guerriero V, Hartl FU, Bracher A. Regulation of Hsp70 function by HspBP1: structural analysis reveals an alternate mechanism for Hsp70 nucleotide exchange.Mol Cell. 2005 Feb 4;17(3):367-79.

204. Silva MT Macrophage phagocytosis of neutrophils at inflammatory/infectious foci: a cooperative mechanism in the control of infection and infectious inflammation. J Leukoc Biol. 2011 May;89(5):675-83.

205. Song WS, Jeon YJ, Namgung B, Hong M, Yoon SI. A conserved TLR5 binding and activation hot spot on flagellin. Sci Rep. 2017 Jan 20;7:40878.

206. Sousa MG, de Maria Pedrozo e Silva Azevedo C, Nascimento RC, Ghosn EE, Santiago KL, Noal V, Bomfim GF, Marques SG, Gon9alves AG, Wagner de Castro Lima Santos D, Almeida SR. Fonsecaea pedrosoi infection induces differential modulation of costimulatory molecules and cytokines in monocytes from patients with severe and mild forms of chromoblastomycosis. J Leukoc Biol. 2008 Sep;84(3):864-70.

207. Sprick MR, Rieser E, Stahl H, Grosse-Wilde A, Weigand MA, Walczak H. Caspase-10 is recruited to and activated at the native TRAIL and CD95 death-inducing signalling complexes in a FADD-dependent manner but can not functionally substitute caspase-8. EMBO J. 2002 Sep 2;21(17):4520-30.

208. Stauber DJ, Debler EW, Horton PA, Smith KA, Wilson IA. Crystal structure of the IL-2 signaling complex: paradigm for a heterotrimeric cytokine receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 21;103(8):2788-93.

209. Sun L, Wang H, Wang Z, He S, Chen S, Liao D, Wang L, Yan J, Liu W, Lei X, Wang X.Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell. 2012 Jan 20;148(1-2):213-27.

210. Tait SW, Green DR. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Sep;11(9):621-32.

211. Takeda A, Sasaki N, Miyasaka M. The molecular cues regulating immune cell trafficking. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(4):183-195.

212. Takehana A., Katsuyama T., Yano T., Oshima Y., Takada H., Aigaki T., Kurata S. Overexpression of a pattern-recognition receptor, peptidoglycan-recognition protein-LE, activates imd/relish-mediated antibacterial defense and the prophenoloxidase cascade in Drosophila larvae. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, v. 99, № 21, p. 13705-13710.

213. Takeuchi A, Saito T. CD4 CTL, a Cytotoxic Subset of CD4⁺ T Cells, Their Differentiation and Function. Front Immunol. 2017 Feb 23;8:194.

214. Tanaka M, Suda T, Takahashi T, Nagata S. Expression of the functional soluble form of human fas ligand in activated lymphocytes. EMBO J. 1995 Mar 15;14(6):1129-35.

215. Tanimura S, Hirano AI, Hashizume J, Yasunaga M, Kawabata T, Ozaki K, Kohno M. Anticancer drugs up-regulate HspBP1 and thereby antagonize the prosurvival function of Hsp70 in tumor cells.J Biol Chem. 2007 Dec 7;282(49):35430-9.

216. Tarabykina S, Griffiths TR, Tulchinsky E, Mellon JK, Bronstein IB, Kriajevska M. Metastasis-associated protein S100A4: spotlight on its role in cell migration. Curr Cancer Drug Targets. 2007 May;7(3):217-28

217. Tatematsu M, Funami K, Ishii N, Seya T, Obuse C, Matsumoto M. LRRC59 Regulates Trafficking of Nucleic Acid-Sensing TLRs from the Endoplasmic Reticulum via Association with UNC93B1. J Immunol. 2015 Nov 15;195(10):4933-42.

218. Thompson CB. Distinct roles for the costimulatory ligands B7-1 and B7-2 in T helper cell differentiation? Cell. 1995 Jun 30;81(7):979-82.

219. Thornberry NA, Rosen A, Nicholson DW. Control of apoptosis by proteases. Adv Pharmacol. 1997;41:155-77.

220. Turk B, Stoka V, Rozman-Pungercar J, Cirman T, Droga-Mazovec G, Oresic K, Turk V. Apoptotic pathways: involvement of lysosomal proteases. Biol Chem. 2002 Jul-Aug;383(7-8):1035-44.

221. van Wetering S, Sterk PJ, Rabe KF, Hiemstra PS. Defensins: key players or bystanders in infection, injury, and repair in the lung? J Allergy Clin Immunol. 1999 Dec;104(6):1131-8.

222. Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden Berghe T, Kroemer G. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Oct;11(10):700-14.

223. Vanlangenakker N, Vanden Berghe T, Bogaert P, Laukens B, Zobel K, Deshayes K, Vucic D, Fulda S, Vandenabeele P, Bertrand MJ. cIAP1 and TAK1 protect cells from TNF-induced necrosis by preventing RIP1/RIP3-dependent reactive oxygen species production. Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):656-65.

224. Vanlangenakker N, Vanden Berghe T, Krysko DV, Festjens N, Vandenabeele P. Molecular mechanisms and pathophysiology of necrotic cell death.Curr Mol Med. 2008 May;8(3):207-20.

225. Vercammen D, Vandenabeele P, Beyaert R, Declercq W, Fiers W.Tumour necrosis factor-induced necrosis versus anti-Fas-induced apoptosis in L929 cells. Cytokine. 1997 Nov;9(11):801-8.

226. Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, Silke J, Connolly LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL. Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. Cell. 2000 Jul 7;102(1):43-53.

227. Vermes I, Haanen C, Steffens-Nakken H, Reutelingsperger C. A novel assay for apoptosis. Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labelled Annexin V. J Immunol Methods. 1995 Jul 17;184(1):39-51.

228. Vivier, E., Ugolini, S., Blaise, D., Chabannon, C., and Brossay, L. Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Nat. Rev. Immunol. 2012 12, 239-252.

229. Vlantis K, Wullaert A, Polykratis A, Kondylis V, Dannappel M, Schwarzer R, Welz P, Corona T, Walczak H, Weih F, Klein U, Kelliher M, Pasparakis M. NEMO Prevents RIP Kinase 1-Mediated Epithelial Cell Death and Chronic Intestinal Inflammation by NF-kB-Dependent and -Independent Functions. Immunity. 2016 Mar 15;44(3):553-567.

230. Wang L, Weber AN, Atilano ML, Filipe SR, Gay NJ, Ligoxygakis P. Sensing of Grampositive bacteria in Drosophila: GNBP1 is needed to process and present peptidoglycan to PGRP-SA. EMBO J. 2006 Oct 18;25(20):5005-14.

231. Wang Z, Jiang H, Chen S, Du F, Wang X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 2012 Jan 20;148(1-2):228-43.

232. Wang Z.-M., Li X., Cocklin R.R., Wang M., Wang M., Fukase K., Inamura S., Kusumoto S., Gupta D., Dziarski R. Human peptidoglycan recognition protein-L (PGRP

L) is an N-acetylmuramoyl-L-alanine amidase. J. Biol. Chem. 2003, v. 278, № 49, p. 49044-49052.

233. Weidemann B., Brade H., Rietschel E.T., Dziarski R., Bazil V., Kusumoto S., Flad H.D. Ulmer A.J. Soluble peptidoglycan-induced monokine production can be blocked by anti-CD14 monoclonal antibodies and by lipid A partial structures. Infect. Immun. 1994, v. 62, № 11, p. 4709-4715.

234. Wensveen FM, Jelencic V, Polic B. NKG2D: A Master Regulator of Immune Cell Responsiveness. Front Immunol. 2018 Mar 8;9:441.

235. Werneburg N, Guicciardi ME, Yin XM, Gores GJ. TNF-a-mediated lysosomal permeabilization is FAN and caspase 8/Bid dependent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004 Aug;287(2):G436-43.

236. Werner T., Borge-Renberg K., Mellroth P., Steiner H., Hultmark D. Functional diversity of the Drosophila PGRP-LC gene cluster in the response to lipopolysaccharide and peptidoglycan. J. Biol. Chem. 2003, v. 278, p. 26319-26322.

237. Werner T., Liu G., Kang D., Ekengren S., Steiner H., Hultmark D. A family of peptidoglycan recognition proteins in the fruit fly Drosophila melanogaster. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, v. 97, p. 13772-13777.

238. Wong PK, Campbell IK, Egan PJ, Ernst M, Wicks IP. The role of the interleukin-6 family of cytokines in inflammatory arthritis and bone turnover. Arthritis Rheum. 2003 May;48(5):1177-89.

239. Xia B, Fang S, Chen X, Hu H, Chen P, Wang H, Gao Z. MLKL forms cation channels. Cell Res. 2016 May;26(5):517-28.

240. Xie Y, Zhu S, Zhong M, Yang M, Sun X, Liu J, Kroemer G, Lotze M, Zeh HJ, Kang R, Tang D. Inhibition of Aurora Kinase A Induces Necroptosis in Pancreatic Carcinoma. Gastroenterology. 2017 Nov;153(5):1429-1443.e5.

241. Yin J, Valin KL, Dixon ML, Leavenworth JW The Role of Microglia and Macrophages in CNS Homeostasis, Autoimmunity, and Cancer. J Immunol Res. 2017;2017:5150678.

242. Yoon S, Kovalenko A, Bogdanov K, Wallach D. MLKL, the Protein that Mediates Necroptosis, Also Regulates Endosomal Trafficking and Extracellular Vesicle Generation. Immunity. 2017 Jul 18;47(1):51-65.e7.

243. Youle RJ, Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Jan;9(1):47-59.

244. Yu N, Li X, Song W, Li D, Yu D, Zeng X, Li M, Leng X, Li X. CD4(+)CD25 (+)CD127 (low/-) T cells: a more specific Treg population in human peripheral blood.Inflammation. 2012 Dec;35(6):1773-80.

245. Zdrojewicz Z, Pachura E, Pachura P. The Thymus: A Forgotten, But Very Important Organ. Adv Clin Exp Med. 2016 Mar-Apr;25(2):369-75.

246. Zhang J, Wang X, Vikash V, Ye Q, Wu D, Liu Y, Dong W. ROS and ROS-Mediated Cellular Signaling. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4350965.

247. Zhang Y, Liang C. Innate recognition of microbial-derived signals in immunity and inflammation. Sci China Life Sci. 2016 Dec;59(12):1210-1217.

248. Zhao M, Eaton JW, Brunk UT. Bcl-2 phosphorylation is required for inhibition of oxidative stress-induced lysosomal leak and ensuing apoptosis. FEBS Lett. 2001 Dec 14;509(3):405-12.

249. Zhao Q, Yu X, Zhang H, Liu Y, Zhang X, Wu X, Xie Q, Li M, Ying H, Zhang H. RIPK3 Mediates Necroptosis during Embryonic Development and Postnatal Inflammation in Fadd-Deficient Mice. Cell Rep. 2017 Apr 25;19(4):798-808.

250. Zhao XM, Chen Z, Zhao JB, Zhang PP, Pu YF, Jiang SH, Hou JJ, Cui YM, Jia XL, Zhang SQ. Hsp90 modulates the stability of MLKL and is required for TNF-induced necroptosis. Cell Death Dis. 2016 Feb 11;7:e2089.

251. Zhong X, Drgonova J, Li CY, Uhl GR. Human cell adhesion molecules: annotated functional subtypes and overrepresentation of addiction-associated genes. Ann N Y Acad Sci. 2015 Sep;1349:83-95.

252. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity. 2000 Feb;12(2):121-7.

253. Zou J, Kawai T, Tsuchida T, Kozaki T, Tanaka H, Shin KS, Kumar H, Akira S. Poly IC triggers a cathepsin D- and IPS-1-dependent pathway to enhance cytokine production and mediate dendritic cell necroptosis. Immunity. 2013 Apr 18;38(4):717-28.

254. Кустикова О.С., Киселев С.Л., Бородулина О.Р., Сенин В.М., Афанасьева А.В., Кабишев А.А. Клонирование гена tag7, экспрессирующегося в метастазирующих опухолях мыши. Генетика 1996, т. 32, №5, стр. 621-628.

255. Миркина И.И., Киселев С.Л., Духанина Е.А., Лукьянова Т.И., Шаталов Ю., Сащенко Л.П., Гнучев Н.В. Tag7 - иммунореактивный цитотоксический белок продуцируется ЛАК клетками человека. ДАН 1999, т. 366, № 6, стр. 830-832.

256. Миркина И.И., Киселев С.Л., Сащенко Л.П., Садчикова Е.Р., Гнучев Н.В. Клонирование гена tag7 человека и изучение его геномной организации. ДАН 1999, т. 367, №4, стр. 548-552.

Благодарности

Я благодарю своего учителя Сащенко Лидию Павловну за всестороннюю поддержку, помощь, заботу о моем становлении, как ученого, и за теплые отношения.

Я хочу поблагодарить сотрудников лаборатории МИГР Романову Елену Анатольевну, Шарапову Татьяну Николаевну, Лупкину Наталью Ивановну, а также Духанину Елену Анатольевну, Лукьянову Тамару Ивановну, Иванову Тамару Константиновну, Кабанову Ольгу Дмитриевну, Иванову Ольгу Константиновну и Шаталова Юрия Викторовича за всесторонню помощь и дружеские отношения.

Отдельную признательность хотелось бы выразить коллективу лаборатории Транскрипционных факторов эукариот и персонально Сошниковой Наталье Валерьевне за неоценимую помощь и хорошие отношения.

Хочу поблагодарить также Габибова Александра Габибовича, Белогурова Алексея Анатольевича и Георгиева Георгия Павловича за интерес к работе и высказанные предложения по ее проведению.