Молекулярные основы некоторых путей развития программируемой клеточной смерти при морфогенезе, стрессе и вирусной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Замятнин, Андрей Александрович

• Замятнин, Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Замятнин, Андрей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

Классификация типов ПКС у животных

Классификация типов ПКС у растений

Каспазы и их субстраты

Каспазо-подобные ферменты и их субстраты вне Metazoa

Стресс ЭПР и ответ на несвернутый белок (ОНБ)

Вирусная инфекция и стресс ЭПР

Заключение

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Метакаспаза растений mcII-Pa является аргинин/лизин-специфичной цистеиновой протеиназой

4.2. Протеолитическая активность метакаспазы растений mcII-Pa необходима для развития ПКС

4.3. Белок TSN является консервативным компонентом деградома растений и животных

4.4. Отдельные молекулярные пути развития ПКС являются неизменными у представителей различных царств живых организмов

4.5. Белок ТБГЗ направляет внутриклеточный и межклеточный транспорт вирусов, содержащих ТБГ

4.6. Мембранные белки ТБГЗ и цистеин богатый белок вызывают стресс ЭПР, приводящий к ПКС

4.7. Вирусы растений используют специальные механизмы для снижения уровня экспрессии своих белков, которые могут вызывать развитие ПКС

4.8. Разработка метода определения топологии мембранных белков in vivo

4.9. Заключение

5. ВЫВОДЫ

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Список сокращений

Благодарности

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. ВВЕДЕНИЕ

Программируемая клеточная смерть (ПКС) является особой формой гибели клетки, инициированной внутриклеточной программой. Разные формы ПКС встречаются практически у всех эукариотических организмов, включая одноклеточные. Апоптоз является одним из трех основных типов клеточной смерти, встречаемых у животных. В сравнении с двумя другими основными типами клеточной смерти у животных - аутофагией и регулируемым некрозом - процессы апоптоза к настоящему времени исследованы лучше всего как с биохимической, так и с морфологической точек зрения. Классический апоптоз сопровождается характерными морфологическими признаками: округлением погибающей клетки, снижением клеточного объема, конденсацией хроматина, сегментацией ядра и очень небольшими ультраструктурными модификациями цитоплазматических органелл. Кроме того, наблюдается сморщивание плазматической мембраны, которая, однако не теряет непроницаемости до финальных стадий процесса клеточной смерти, а также разделение погибающей клетки на части, известные как апоптотические тельца. В конце процесса такие апоптотические тельца поглощаются фагоцитами и деградируют внутри них с помощью лизосом.

В отличие от животных у растений, как и у многих представителей других царств живых организмов, как минимум, по двум причинам по определению не может быть «классического» апоптоза: (i) из-за наличия плотной клеточной стенки, что делает невозможным образование апоптотических телец; (и) из-за отсутствия у растений клеток, способных к фагоцитозу (van Doom et al., 2011).

Интенсивные исследования ПКС в течении последних 30-ти лет выявили большое разнообразие в типах развития клеточной смерти, встречающихся даже у одного и того же организма. Многие из них описаны морфологически, в то время как данные об их биохимических механизмах

пока охарактеризованы очень не полно. Для того, чтобы унифицировать критерии для определения разных типов клеточной смерти у животных, был создан комитет по номенклатуре клеточной смерти, который периодически публикует и обновляет рекомендации по использованию терминов в данной области. При этом, по мере накопления новых данных о молекулярных механизмах развития процессов ПКС рекомендуется переходить от морфологических определений к биохимическим (Galluzzi et al., 2012). Аналогичная работа по классификации типов клеточной смерти проводится сообществом исследователей, изучающих ПКС в растениях (van Doom et al., 2011).

Каспазы являются идеальными эффекторами для обеспечения процессов ПКС по трем причинам. Во-первых, каспазы конститутивно экспрессируются в виде неактивного зимогена. Таким образом, некоторое их количество постоянно присутствует в клетке и после активации может выполнить свою функцию в достаточно сжатые сроки. Во-вторых, реакции протеолитического расщепления, катализируемые каспазами, являются необратимыми. В третьих, существенным преимуществом является определенная полиспецифичность каспаз, что обусловливает расщепление, с одной стороны, многих субстратов, а с другой - нерасщепление абсолютно всех белков. У представителей царства животных каспазы достаточно консервативны, однако их количество и типы могут сильно варьировать у разных организмов.

Несмотря на то, что феномен ПКС характерен для всех видов живых организмов, представители семейства каспаз встречаются только у представителей царства животных. После публикации полноразмерных геномов резушки (Arabidopsis thaliana L.) и риса (Oryza sativa L.) стало окончательно очевидно, что у растений (по крайней мере, у этих двух видов) нет генов каспаз, которые можно было бы идентифицировать с помощью простых инструментов поиска гомологичных генов. Тем не менее, накопление многочисленных данных о том, что в процессах развития ПКС у

растений детектируется каспазо-подобная активность (Bonneau et al., 2008), стимулировало исследователей применить специальные

биоинформатические методы, которые позволили обнаружить у растений очень отдаленных родственников протеиназ, относящихся к семейству каспаз, - метакаспазы (Uren et al., 2000). Кроме того, к настоящему времени охарактеризовано еще несколько протеиназ, активность которых, как считается, необходима при развитии некоторых видов ПКС у растений. Такими протеиназами являются: вакуолярный процессирующий фермент (VPE), представитель субтилизин-подобного семейства протеиназ, названный фитаспазой, а также еще две сериновые протеиназы SAS-1 и SAS-2 (Chichkova et al2010; Coffeen and Wolpert 2004; Hatsugai et al., 2004). Несмотря на то, что у животных известно более тысячи природных субстратов каспаз (Crawford et al., 2013), у растений к настоящему времени охарактеризован единственный природный субстрат протеиназ, обеспечивающих развтие ПКС в растениях. Им является субстрат фитаспазы - белок VirD2, но его расщепленее фитаспазой скорее всего не связано с процессами развития ПКС (Chichkova et al., 2010).

В условиях хронического стресса энодоплазматического ретикулума (ЭПР), индуцированного переполнением люмена ЭПР несвернутыми или неправильно свернутыми белками, часто развиваются процессы ПКС. В дополнение к функции, направленной на запуск механизмов, восстанавливающих гомеостаз ЭПР - процесса, названного ответом на несвернутый белок (ОНБ; unfolded protein response), способствующего выживанию клетки, - существуют сигнальные пути развития ОНБ, приводящие к развитию ПКС (Sano and Reed 2013). Вирусные патогены, продуцирующие большие количества вирусспецифических белков, значительная часть из которых является мембранными, используют различные стратегии для использования процессов ОНБ в целях обеспечения максимально продуктивной инфекции (Zhang and Wang 2012). Стресс ЭПР и развитие ОНБ являются базовыми реакциями, свойственными всем

эукариотическим организмам. Недавно было показано, что инфекция, вызываемая X вирусом картофеля (ХВК) у растений, а также вирусспецифический гидрофобный транспортный белок ТБГЗ ХВК способны индуцировать стресс ЭПР, ОНБ и, в некоторых условиях, последующее развитие ПКС (Ye et al., 2011; 2013). Несмотря на активные исследования, проводимые в последние годы, механизмы, используемые вирусами для осуществления тонких настроек фундаментальных процессов развития ОНБ для обеспечения собственной продуктивной инфекции, до сих пор остаются, во многом, неясными (Zhang and Wang 2012).

Настоящая работа была направлена на выявление новых молекулярных механизмов развития программируемой клеточной смерти при морфогенезе, стрессе и вирусной инфекции. Для этого нами были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Охарактеризовать функциональную роль метакаспазы растений mcll-Ра в процессах развития ПКС при морфогенезе и в условиях стресса.

2. Выявить и охарактеризовать природный субстрат метакаспазы растений mcII-Pa. Исследовать влияние протеолитического расщепления природного субстрата, инициируемого mcII-Pa, на его функциональные свойства.

3. Выявить гомологи субстрата, расщепляемого mcII-Pa, у животных. Исследовать возможность протеолитического расщепления такого гомолога в процессе развития апоптоза.

4. Исследовать внутриклеточную локализацию гидрофобных белков ТБГЗ и цистеин богатого белка вируса курчавости верхушек картофеля. Определить функциональную роль белка ТБГЗ в процессах транспорта вирусов растений.

5. Исследовать возможность индукции стресса ЭПР и последующего развития ПКС при экспрессии гидрофобных белков вирусов растений.

6. Исследовать особенности экспрессии гидрофобных белков вируса курчавости верхушек картофеля при развитии вирусной инфекции.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные основы некоторых путей развития программируемой клеточной смерти при морфогенезе, стрессе и вирусной инфекции»

Введение

В XIX веке и в первой половине XX века учеными из разных стран постепенно накапливались данные о том, что отдельные клетки погибают в ходе развития разных организмов (Ма§118оисП е/ а1, 2012). Получению этих данных способствовало открытие немецких химиков в середине XIX века, которые показали возможность прокрашивания тканей с помощью экстрактов, полученных из растений, животных и минералов. При этом отдельные клетки в ткани - в норме прозрачные - окрашивались и становились видны с помощью микроскопа. Это открытие положило начало развитию гистологии. Почти сразу стало понятно, что часть из ставших видимыми клеток в тканях подвергаются гибели. В 1842 году Карл Фогт, изучая амфибий, заметил, что в процессе их метаморфоза исчезает хорда. Он сделал предположение о том, что такой процесс является физиологическим (]У^Ь8оисИ еЬ а1, 2012). В 1862 году Август Вейсман наблюдал похожий процесс в ходе метаморфоза насекомых, и, введя термин гистолиз, описал процесс гибели клеток (]У^118оисН е/ а/., 2012). Во второй половине XIX века и в первой половине XX века разные ученые описали гибель многих других типов клеток: хондроцитов, клеток фолликулов яичника, миоцитов и миофибрилл, сенсорных нейронов, и многих других. В итоге в 1951 году Алекс Глюксман опубликовал монументальный обзор, в котором объединил данные о почти 100 видах клеточной смерти, происходящей в процессах раннего развития позвоночных (СШскБшапп, 1951). Значительная часть этой работы сосредоточена на объяснении смысла клеточной смерти в разных случаях и рассматривает процесс гибели клеток, как нормальный аспект развития.

Другим важным открытием конца XIX века, имеющим непосредственное отношение к основной теме работы, явилось открытие процесса фагоцитоза И.И. Мечниковым, который в опытах на личинках

морских звезд наблюдал как особые подвижные клетки поглощают частички введенной в личинку красной краски кармина. И.И. Мечников назвал блуждающие клетки фагоцитами (от греческих слов cpayeiv - пожирать и Kuxoç - клетка). В дальнейших исследованиях Мечников наблюдал фагоцитоз у дафний, лягушек, черепах, ящериц и млекопитающих (Metschnikoff, 1883; Maghsoudi et al., 2012).

В 50-е годы XX века произошел серьезный прорыв в развитии методов биологических исследований. Принципиально улучшилось качество световых микроскопов, появилась электронная микроскопия, дифференциальное центрифугирование и др. Таким образом, в руках исследователей появился новый набор методов, позволяющий проводить постановку экспериментов на новом уровне и решать новый круг научных задач. В итоге Кристианом де Дювом были открыты лизосомы и выдвинута гипотеза о том, что их разрушение приводит к клеточной смерти, а сами лизосомы являются «контейнерами самоубийства» (suicide bags) (De Duve, 1957). Эта гипотеза стала первой попыткой объяснить механизм клеточной гибели.

В середине 60-х годов американский клеточный биолог Ричард Локшин, исследуя метаморфоз насекомых, сопровождаемый смертью клеток в определенный момент времени под действием гормонов, предложил термин программируемая клеточная смерть. Данный термин должен подчеркивать, что физиологическая смерть клеток может регулироваться на генетическом уровне (Lockshin, 2008).

В 1972 году Джон Керр и коллеги предложили новый термин «апоптоз» (греч. шгблтюоц; - опадание листьев) для того, чтобы описать серию событий, сопровождающих смерть клеток в различных ситуациях, включающих как морфогенез, так и стресс (Kerr et al., 1972).

Исследования развития Caenorhabditis elegans показали, что в процессе нормального онтогенеза всегда погибает ровно 131 из 1090 клеток нематоды (Horvitz, 2003). Очевидно, что объяснить такой факт можно только с

помощью генетики, тем более что у С. elegans смерть этих 131-й клеток оказалась зависимой от экспрессии одного гена ced-З, кодирующего цистеиновую протеиназу (Ellis and Horvitz 1986). Постепенно стало понятно, что основы молекулярных механизмов, ответственных за программируемую клеточную смерть, очень консервативны у животных, начиная от нематоды и заканчивая человеком. Исключительную важность этих открытий подчеркивает вручение Сиднею Бреннеру, Роберту Хорвицу и Джону Сулстону Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2002 году.

Интенсивное изучение представителей других живых организмов показало, что программируемая клеточная смерть не является уникальным явлением только для царства животных и широко распространена среди дрожжей и растений. Например, у растений ГЖС играет важную роль при эмбриогенезе, формировании проводящих пучков, в процессах защиты от стрессов и патогенов. В то же время несмотря на необходимость ПКС для обеспечения нормальных процессов онтогенеза и защиты от стресса и патогенов, пути развития клеточной смерти у растений и у животных сильно различаются как на морфологическом, так и на биохимическом уровнях (van Doom et al., 2011). Наличие плотной клеточной стенки и отсутствие фагоцитирующих клеток у растений делает невозможным образование апоптотических телец и их последующего фагоцитоза макрофагами или другими соседними клетками. Именно такие процессы являются основными морфологическими признаками апоптоза у животных. Поэтому в ходе развития ПКС растительные клетки используют литические вакуоли для обеспечения аутофагии (van Doom et al., 2011). Неудивительно что в геномах растений, а также в геномах представителей других царств, исключая царство животных, отсутствуют гены, кодирующие ключевые белки, участвующие в апоптозе животных.

Классификация типов ПКС у животных

Интенсивные исследования ПКС в течении последних 30-ти лет выявили большое разнообразие в типах развития клеточной смерти, встречающихся у одного и того же организма. Многие типы клеточной смерти описаны морфологически, однако данные об их биохимических механизмах отсутствуют. Для унификации критериев разных типов клеточной смерти у животных был создан комитет по номенклатуре клеточной смерти (Nomenclature Committee on Cell Death; NCCD), который периодично публикует и обновляет рекомендации по использованию терминов в данной области (Kroemer et al., 2005, 2009, Galluzzi et al., 2012). По мере развития молекулярных методов исследований и более глубокого понимания процессов ПКС комитет по номенклатуре клеточной смерти рекомендует переходить от морфологических критериев определения ПКС к биохимическим (Galluzzi et al., 2012). Аналогичная работа по классификации типов клеточной смерти была проведена сообществом исследователей, изучающих ПКС в растениях (van Doom et al., 2011).

Определение умершей клетки. Умирающей клеткой у животных считается клетка, которая в процессе развития ПКС прошла «точку невозврата». Такими точками невозврата могут быть: массовая активация каспаз (Cohen, 1997), резкое снижение трансмембранного потенциала митохондрий (ДЧ'т; Green and Kroemer 1998), полная пермеабилизация внешней мембраны митохондрий (Green and Kroemer 2004) и/или транслокация фосфотидилсерина на поверхность клетки (Fadok et al., 1998). Однако существуют и некоторые исключения, когда даже после прохождения одной из таких точек невозврата ПКС не наступает. Например, при активации каспаз в процессе дифференцировки некоторых клеток, ПКС не развивается (Garrido and Kroemer 2004; Galluzzi et al., 2008). ДЧ'™ может снижаться, например, при воздействии протонофоров без последующего развития ПКС (de Graaf et al., 2004). Известны также случаи обратимой транслокации фосфотидилсерина на внешнюю поверхность нейтрофильных

гранулоцитов (Yang et al., 2002). Таким образом, концепция наличия точки невозврата в процессах развития ПКС не является полностью универсальной.

Несмотря на отсутствие определенной точки невозврата при развитии ПКС у животных, комитет по номенклатуре клеточной смерти предлагает считать клетку умершей в тех случаях, когда выполняется одно из следующих морфологических критериев: (i) клетка потеряла целостность своей внешней мембраны, что должно быть выявлено с помощью прижизненных красителей in vitro', (ii) клетка, включая ядро, прошла полную фрагментацию, образуя отдельные тельца, обычно называемые апоптотическими тельцами; и/или (iii) остатки от клетки захватываются соседними клетками in vivo (Kroemer et al., 2005, 2009). Отдельно следует отметить, что умершая клетка и умирающая клетка, находящаяся в процессе развития ПКС, определяются по-разному и должны обозначаться различными терминами. При этом, процессы ПКС могут происходить с помощью совершенно различных биохимических путей.

Апоптоз. Термин апоптоза был введен Джоном Керром с целью описать специфический аспект клеточной смерти (Kerr et al., 1972). Апоптоз сопровождается округлением клетки, исчезновением псевдоподий, уменьшением клеточного объема (пикноз), конденсацией хроматина, фрагментацией ядра (кариорексис), сморщиванием плазматической мембраны, хотя, как правило, она не теряет целостности до финальных стадий процесса. В то же время при развитии апоптоза практически не наблюдается ультраструктурных модификаций цитоплазматических органелл. В итоге то, что остается от клетки, прошедшей более ранние стадии апоптоза, фагоцитируется окружающими клетками (Kroemer et al., 2009). Следует отметить, что термином апоптоз, с точки зрения комитета по номенклатуре клеточной смерти, следует называть только ПКС, которую можно описать с помощью рассмотренных выше морфологических признакамов (Kroemer et al., 2009). Очевидно, что для представителей других царств живых организмов, у которых отсутствует фагоцитоз, термин апоптоз

неприменим. Однако и у представителей царства животных смерть клеток, например, в ходе морфогенеза, может приобретать особенности, отличные от характерных для апоптоза (Baehrecke, 2002; Barkla and Gibson 1999). Поэтому термины апоптоз и ПКС не являются синонимами.

Специфические биохимические тесты (например, тесты по определению фрагментации ДНК), к сожалению, не могут являться критериями апоптоза, т.к. такой тип ПКС может развиваться и без олигонуклеосомной фрагментации ДНК. Аналогичным образом тесты, направленные на определение каспазной активности или на определение наличия расщепленных субстратов каспаз также недостаточны для определения апоптоза. Ингибирование фрагментации ДНК и/или ингибирование активации каспаз может не приводить к предотвращению развития программы клеточной гибели, хотя активация каспаз и может быть необходима для того, чтобы этот процесс ПКС приобрел морфологические особенности апоптоза (Kroemer and Martin 2005; Kumar, 2007; Lamkanfi et al., 2007). Более того, наличие активных каспаз, а также продуктов их протеолитического расщепления в ряде случаев связано с биологическими процессами, которые не имеют отношения к ПКС (Garrido and Kroemer, 2004; Galluzzi et al., 2008). Тем не менее, исследование фрагментации ДНК и/или определение каспазной активности может помочь при определении и характеристике апоптоза.

Особенно следует отметить, что термин апоптоз включает самые разнообразные молекулярные механизмы, которые могут происходить в ходе развития данного явления. Более того, сопутствующие морфологические преобразования могут быть запущены как внутренними, так и внешними факторами. В своей последней рекомендации комитет по номенклатуре клеточной смерти предлагает выделять апоптоз, индуцированный внешними факторами (extrinsic apoptosis), и апоптоз, индуцированный внутренними факторами (intrinsic apoptosis) (Galluzzi et al., 2012).

Апоптоз, индуцированный внешними факторами (extrinsic apoptosis). Этот термин интенсивно используется для определения апоптоза, индуцированного внеклеточными сигналами стресса, которые распознаются на поверхности и передаются далее в клетку с помощью трансмембранных рецепторов (Mehlen and Bredesen 2011; Schutze et al., 2008; Wajant, 2002). Апоптоз, индуцированный внешними факторами, может инициироваться с помощью связывания «летальных» лигандов, таких как лиганд FAS/CD95, TNFa, TNFSF10 (TNF superfamily member 10, известный также как TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL), с различными клеточными рецепторами смерти, такими как FAS/CD95, TNFa рецептор 1 (TNFR1) и TRAILR1 или TRAILR2 - для лиганда TNFSF10 (Wajant, 2002). Апоптоз, индуцированный внешними факторами, также может быть инициирован с помощью так называемых «зависимых рецепторов» (UNC5A-D и DCC), которые запускают летальные механизмы, когда концентрация их лигандов опускается ниже критического уровня (Mehlen and Bredesen 2011).

Один из основных сигнальных путей, индуцирующих апоптоз под действием внешних факторов, основан на связывании лиганда FAS с рецептором FASL. В отсутствие FASL субъединицы FAS образуют тримеры на поверхности плазматической мембраны, называемые собранными прелигандными доменами (preligand assembly domain, PLAD; Siegel et al., 2000). Связывание лиганда с рецептором приводит к стабилизации тримера, а также к конформационному изменению рецептора, что, в свою очередь, ведет к сборке динамичного мультибелкового комплекса вокруг части рецептора, ориентированной в цитозоль (Рис. 1.). Такой эффект возможен благодаря наличию у белка-рецептора консервативной последовательности, состоящей из 80 аминокислотных остатков. Аналогичная аминокислотная последовательность присутствует у всех рецепторов, участвующих в индукции «внешнего» апоптоза, и образует так называемый домен смерти (death domain, DD; Boldin et al., 1995; Schulze-Osthoff et al., 1998). Домен смерти в составе рецептора, претерпевшего конформационные изменения

после соединения с лигандом, связывает целый ряд белков, образуя комплекс, включающий киназу RIP1 (также известную также, как RIPK1), FADD, различные изоформы c-FLIP (Budd et al., 2006; Thome et al, 1997),

Рис. 1. Схема, иллюстрирующая основные пути развития апоптоза, инициированного внешними факторами (по Galluzzi et al., 2012).

клеточные ингибиторы белков апоптоза (cIAP), ЕЗ убиквитин лигазы, которые также способны ингибировать развитие апоптоза, интерферируя с активацией каспаз (Deveraux et al., 1998). В этот же комплекс входят прокаспазы-8 и -10 (Lavrik et al., 2005; Meier and Vousden 2007; Muzio et al.,

FASL

FADD

PP2A

DRAL TUCAN'

cFLIPs

DAPK

АПОПТОЗ

ЭФФЕКТОРНЫЕ КАСПАЗЫ (каспаза -3, -6, -7)

РЕЦЕПТОРЫ СМЕРТИ

ЗАВИСИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

NETRIN-1 О

Про-каспаза-8 (-10)

Каспаза-8 (-10)

UNC5B

clAPs

пермеабилизация внешней 9 мембраны BID Î митохондрий

—> <3) -*—> <~х -

(BID

Каспаза-9

пермеабилизация внешней мембраны

митохондрий >в,<-

1996). Возникший мультикомпонентный белковый комплекс, который назвали комплексом, индуцирующим смерть (death-inducing signaling complex; DISC), является платформой, которая регулирует активацию каспазы-8 и -10 (Рис. 1.; Kischkel et al., 1995; Muzio et al., 1996).

Для «внешней» индукции апоптоза через TNFR1 -подобные рецепторы необходимо их взаимодействие с TNFR-ассоциированными доменами смерти (TRADD), которые участвуют в дальнейшем образовании комплекса, содержащего FADD и каспазу-8, в то время как для рецепторов TRAILR1/2 и FAS такое взаимодействие не нужно (Schutze et al., 2008/ Домены смерти некоторых других рецепторов, например, TNFR1 индуцируют образование макромолекулярных комплексов с участием некоторых факторов, которые не обнаруживаются в аналогичных комплексах, образование которых регулируется с помощью FADD. Такими факторами могут быть TRAF2 и TRAF5 (Micheau and Tschopp 2003). В этом случае киназа RIP1 полиубиквитинилируется с помощью клеточных ингибиторов белков апоптоза (cIAP), что при участии белков ТАК1, ТАВ2 и ТАВЗ приводит к активации канонического пути развития апоптоза, запускаемого мультфункциональным транскрипционным фактором NF-кВ (Еа et al., 2006).

В некоторых типах клеток (тип клеток I), например, в лимфоцитах активная каспаза-8 сама способна расщеплять и тем самым активировать каспазу-3, запуская финальную фазу касапазо-зависимого апоптоза, минуя митохондрии (Srinivasula et al., 1996). В других типах клеток (тип клеток II), таких как гепатоциты или панкреатические ß клетки протеолитическое расщепление BID с помощью каспазы-8 приводит к появлению tBID, который повышает проницаемость наружной мембраны митохондрий (Li et al., 1998; Yin et al., 1999). Таким образом, в клетках первого типа апоптоз, индуцирванный внешними факторами, развивается без какого-либо вклада митохондрий, в то время как в клетках второго типа митохондрии вносят существенный вклад в развитие процесса, который сопровождается снижением А*Рт и последующем выходом токсичных белков из

межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму (Kroemer et al., 2007). В первую очередь, таким токсичным для клетки белком является цитохром С, который совместно с цитоплазматическим апоптотическим белком APAF1, индуцирует образование апоптосом которые являются еще одним макромолекулярным комплексом, активирующим каспазы.

Несмотря на близкую гомологию каспазы-8 и -10, вклад каспазы-10 в процессе апоптоза, индуцированного внешними факторами, так и остается до сих пор неясным (Galluzzi et al., 2012).

Молекулярные пути, связывающие зависимые рецепторы и эффекторные каспазы, в первую очередь, каспазу-3 исследованы недостаточно. Тем не менее, известно, что в отсутствии лигандов зависимые рецепторы Patched и DCC способны связываться с цитоплазматическим белком-адаптером DRAL, в результате чего образуется комплекс, активирующий каспазу-9 (Mille et al., 2009). Еще один зависимый от наличия нетрина-1 рецептор UNC5 в отсутствие нетрина-1 образует комплекс с фосфатазой 2А (РР2А) и ассоциированной с клеточной смертью протеинкиназой 1 (DAPK1; Рис. 1.). Межмолекулярные взаимодействия этих белков приводят к дефосфорилированию DAPK1 и запуску клеточной гибели по механизму, зависимому от этой протеинкиназы (Guenebeaud et al., 2010).

Известно, что целый ряд трансмембранных белков могут индуцировать летальные для клетки сигналы в ответ на связывание с лигандом. Такими белками являются CD2, CD4, TNFRSF8/CD30, TNFRSF5/CD40, CD45, CXCR4, а также МНС рецепторы I и II классов. Как и у TNFR1, у этих белков, как правило, разнонаправленные функции, что, в итоге, может стимулирувать индукцию как проапототических, так и антиапототических сигналов (Galluzz et al, 2012). Однако следует отметить, что молекулярные каскады, запускаемые этими белками, включая механизмы активации каспаз, исследованы недостаточно (Galluzz et al., 2012).

Исходя из вышеизложенного и в соответствии с рекомендациями комитета по номенклатуре клеточной смерти можно сформулировать

следующее определение апоптоза, запускаемого внешними факторами: апоптоз, вызываемый внешними факторами, является каспазо-зависимой подпрограммой клеточной смерти, процессы развития которой могут быть ингибированы (по крайне мере теоретически) с помощью химических общекаспазных ингибиторов, таких как М-бензилоксикарбонил-Уа1-А1а-Азр-флуорометилкетон (Z-VAD-fmk), или оверэкспрессией вирусных ингибиторов каспаз, например, CrmA. Апоптоз, вызванный внешними факторами, всегда следует одному из трех возможных сигнальных путей развития: (i) активация внешнего рецептора приводит к активации каспазы-8 (и, возможно, каспазы-10), что, в свою очередь, активирует каскады, зависимые от активации каспазы-3; (и) активация внешнего рецептора приводит к активации каспазы-8, катализирующей расщепление BID, появление tBID, разобщение дыхания и фосфорилирования в митохондриях, выход цитохрома С, образование апоптосомы и активация каспазы-3 каспазой-9 (Galluzz et al., 2012); (iii) активация рецептора из-за недостатка лиганда, приводящая к запуску сигнального пути (прямого или через митохондрии), активирующего каспазу-9 и, как следствие каспазу-3 (Galluzz et al., 2012).

Каспазо-зависимый и каспазо-независимый апоптоз, индуцированный внутренними факторами. Такой вид апоптоза может быть индуцирован многими внутриклеточными процессами: накопление повреждений ДНК, окислительный стресс, повышенный уровень Са2+ в цитозоле, накопление несвернутых форм белков в ЭПР и др. Несмотря на то, что такой вид апоптоза может быть индуцирован различными по своей природе факторами, развитие ИКС в этом случае всегда реализуется при участии митохондрий (Kroemer et al., 2007). Кроме того, часто совместно с каскадами сигналов, имеющих проапоптотическую ориентацию, активируются молекулярные механизмы, направленные на то, чтобы обратить процесс вспять. При развитии таких сценариев, имеющих разнонаправленный характер, про- и антиапоптотические сигналы фокусируются на ставшей проницаемой

наружной мембране митохондрий (Kroemer et al., 2007). Формирование пор на внешней мембране митохондрий может инициироваться белками семейства Вс1-2, такими как ВАК или В АХ (Tait and Green 2010). Необратимая пермеамибилизация внешних мембран митохондрий приводит к следующим летальным для клетки последствиям: (i) резкое уменьшение ДЧ'т, которое, в свою очередь, приводит к падению синтеза АТФ и ограничению активного транспорта за счет ДЧ^; (ii) выходу токсичных соединений, таких как цитохром С, AIF, эндонуклеаза G, SMAC, HTRA2, из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму; (iii) к ингибированию дыхательной цепи (в том числе, из-за недостатка вышедшего в цитоплазму цитохрома С), что, в свою очередь, приводит к повышенной продукции АФК и, таким образом, инициирует следующий этап проапоптотического сигнального пути (Kroemer et al., 2007).

Таким образом, механизмы апоптоза, инициированного внутренними факторами, имеют метаболическую природу, которая связана с последующими сигнальными механизмами исполнения программы клеточной смерти. В результате повышения проницаемости внешней мембраны митохондрий цитохром С оказывается в цитоплазме, где образует комплекс с АР AFI и дАТФ, формируя апоптосому, которая инициирует активацию протеолеитического сигнального пути, основанного на активности каспазы-9 и, после этого, каспазы-3 (Рис. 2.; Li et al., 1997). Другой сигнальный путь приводит к тому, что AIF и эндонуклеаза G транслоцируются в ядро, в котором эти белки участвуют в расщеплении ДНК на большие фрагменты (Рис. 2.). Такая фрагментация ДНК не является зависимой от активности каспаз (Li et al., 2001). SMAC и HTRA2 вовлекаются в ингибирование антиапоптотических факторов, которые являются представителями семейства белков IAP, с целью предотвратить инактивацию каспаз (Yang et al., 2003). Кроме того, обладая активностью сериновой протеиназы, HTRA2 оказывает каспазо-независимые проапоптотические эффекты (Vande Walle et al., 2007). Выполнение всех этих

сигнальных каскадов даже можно считать избыточным, т.к. есть данные о том, что нокаут или генетическое ингибирование отдельных белков

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫМ СТРЕСС

1ЕРМЕАБИЛИЗАЦИЯ ВНЕШНЕЙ МЕМБРАНЬГО

•овс°о Я® С® ^^ CYTC DIABLO HTRA2 оо0о е®вО aO^Q

V

ENDOG

Ь v t> *"

APAF1

Цитоскелет

Апоптосома

ПРЕКРАЩЕНИЕ СИНТЕЗА АТФ

Каспаза-9

ИЗБЫТОК АФК

Про-каспаза-3 « » >

ИНГИБИРОВАНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ

Каспаза-3

КАСПАЗО-НЕЗАВИСИМЫИ АПОПТОЗ

КАСПАЗО-ЗАВИСИМЫИ АПОПТОЗ

Рис. 2. Схема, иллюстрирующая основные пути развития апоптоза, инициированного внутренними факторами (по Galluzzi et al., 2012).

межмебранного пространства митохондрий не всегда приводит к невозможности развития апоптоза в таких модифицированных живых системах (David et al., 2006). Более того, вклад этих процессов в развитие апоптоза, вызванного внутренними факторами, может варьировать в различных физиологических и патологических экспериментальных системах (Galluzz et al., 2012). Интересно, что активация каспаз, за исключением единичных случаев, не является необходимым условием развития апоптоза, вызванного внутренними факторами, что принципиально отличает такой тип процесса от апоптоза, вызываемого внешними факторами. Как было

многократно показано, химическое или генетическое ингибирование каспаз не приводит к долгосрочным цитопротекторным эффектам. Как правило, отсутствие каспазной активности лишь несколько откладывает развитие клеточной смерти, обладающей морфологическими признаками некроза (Kroemer and Martin 2005; Lemaire et al., 1998).

Таким образом, исходя из вышеприведенных данных и в соответствии с рекомендациями комитета по номенклатуре клеточной смерти можно дать следующее определение апоптоза, вызываемого внутренними факторами: апоптоз, индуцированный внутренними факторами, является процессом активируемым повышением проницаемости внешней мембраны митохондрий. Таким образом, этот процесс всегда ассоциирован с (i) необратимым падением (ii) выходом резидентных белков

межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму, а также возможной транслокацией этих белков в другие компартменты клетки, (iii) ингибированием дыхательной цепи (Galluzzi et al., 2012). Комитет по номенклатуре клеточной смерти также предлагает различать апоптоз, вызванный внутренними факторами, развивающийся при обязательной активации каспаз или развивающийся без активации каспаз (Galluzzi et al., 2012).

Регулируемый некроз. Морфологическими характеристиками некротической клеточной смерти или некроза являются увеличение клеточного объема (онкоз), набухание органелл, разрыв плазматической мембраны и потеря клеткой ее содержимого. Достаточно долгое время считалось, что некроз является случайным событием, приводящим к клеточной смерти, и такой тип клеточной смерти описывали, как гибель клеток при одновременном отсутствии морфологических характеристик апоптоза или аутофагии (Kroemer et al., 2009). Однако результаты некоторых исследований позволяют утверждать, что развитие некроза является регулируемым процессом, и некротическая клеточная смерть является важной составляющей многих физиологических и патологических процессов

(Hitomi et al., 2008; Vandenabeele et al., 2010). Стало известно, что такие факторы, как алкилирующие повреждения ДНК, эксайтотоксины или, в некоторых условиях, рецепторы, содержащие домены смерти могут индуцировать некротическую клеточную смерть (Bano et al., 2005; Cho, Y.S., et al., 2009; He et al., 2009; Zhang et al., 2009; Zong et al., 2004). При ингибировании активности каспазы-8 (нокаут, РНК-интерференция или химические ингибиторы) киназа RIP1 и ее гомолог RIP3 не деградируют, а участвуют в инициации некротической клеточной гибели (Cho, Y.S., et al., 2009; Не et al., 2009; Vandenabeele et al., 2010; Zhang et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Замятнин, Андрей Александрович, 2013 год

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фомичева A.C., Тужиков А.И., Белошистов P.E., Трусова С.В., Галиуллина P.A., Мочалова JI.B., Чичкова Н.В., Вартапетян А.Б. Программированная клеточная смерть у растений. // Успехи биологической химии 2012. Т. 52. С. 97-126.

2. Ambit, А., Fasel, N., Coombs, G.H., Mottram, J.C. An essential role for the Leishmania major metacaspase in cell cycle progression. // Cell Death Differ. 2008. V. 15. P. 113-122.

3. Arne, J.C., Spenlehauer, C., de Murcia, G. The PARP superfamily. // Bioessays 2004. V. 26. P. 882-893.

4. Ameisen, J.C. On the origin, evolution, and nature of programmed cell death: a timeline of four billion years. // Cell Death Differ. 2002. V. 9. P. 367-393.

5. Andrabi, S.A., Kim, N.S., Yu, S.W., Wang, H., Koh, D.W., Sasaki, M., Klaus, JA., Otsuka, Т., Zhang, Z., Koehler, R.C., Hum, P.D., Poirier, G.G., Dawson, V.L., Dawson, T.M. Poly(ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal. //Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2006. V. 103. P. 18308-18313.

6. Anelli, Т., Sitia, R. Protein quality control in the early secretory pathway. // EMBO J. 2008. V. 27. P. 315-327.

7. Aravind, L., Koonin, E.V. Classification of the caspase-hemoglobinase fold: detection of new families and implications for the origin of the eukaryotic separins. // Proteins 2002. V. 46. P. 355-367.

8. Avci, U., Petzold, H.E., Ismail, I.O., Beers, E.P., Haigier, C.H. Cysteine proteases XCP1 and XCP2 aid micro-autolysis within the intact central vacuole during xylogenesis in Arabidopsis roots. // Plant J. 2008. V. 56. P. 303-315.

9. Backes, С., Kuentzer, J., Lenhof, H.P., Comtesse, N., Meese, E. GraBCas: a bioinformatics tool for score-based prediction of caspase-and granzyme B-cleavage sites in protein sequences. // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33. P. W208-W213.

10. Baehrecke, E.H. How death shapes life during development. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002. V. 3. P. 779-787.

11. Baehrecke, E.H. Autophagy: dual roles in life and death? // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. V. 6. P. 505-510.

12. Baltzis, D., Qu, L.K., Papadopoulou, S., Blais, J. D., Bell, J.C., Sonenberg, N., Koromilas, A.E. Resistance to Vesicular stomatitis virus infection requires a functional cross talk between the eukaryotic translation initiation factor 2a kinases PERK and PKR. // J. Virol. 2004. V. 78. P. 12747-12761.

13. Bano, D., Young, K.W., Guerin, C.J., Lefeuvre, R., Rothwell, N.J., Naldini, L., Rizzuto, R., Carafoli, E., Nicotera, P. Cleavage of the plasma membrane Na+/Ca2+ exchanger in excitotoxicity. // Cell 2005. V. 120. P. 275-285.

14. Barila, D., Rufini, A., Condo, I., Ventura, N., Dorey, K., Superti-Furga, G., Testi, R. Caspase-dependent cleavage of c-Abl contributes to apoptosis. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 2790-2799.

15. Barkan, D.T., Hostetter, D.R., Mahrus, S., Pieper, U., Wells, J.A., Craik, C.S., Sali, A. Prediction of protease substrates using sequence and structure features. // Bioinformatics. 2010. V. 26. P. 1714-1722.

16. Barkett, M., Xue, D., Horvitz, H.R., Gilmore, T.D. Phosphorylation of IkappaB-alpha inhibits its cleavage by caspase CPP32 in vitro. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 29419-29422.

17. Barkla, D.H., Gibson, P.R. The fate of epithelial cells in the human large intestine. // Pathology 1999. V. 31. 230-238.

18. Bechill, J., Chen, Z., Brewer, J.W., Baker, S.C. Coronavirus infection modulates the unfolded protein response and mediates sustained translational repression. // J. Virol. 2008. V. 82. P. 4492-4501.

19. Beers, E.P., McDowell, J.M. Regulation and execution of programmed cell death in response to pathogens, stress and developmental cues. // Curr. Opin. Plant Biol. 2001. V. 4. P. 561-567.

20. Benkova, B., Lozanov, V., Ivanov, I.P., Mitev, V. 2009. Evaluation of recombinant caspase specificity by competitive substrates. // Anal. Biochem. 2009. V. 394. P. 68-74.

21. Bernales, S., McDonald, K.L., Walter, P. Autophagy counterbalances endoplasmic reticulum expansion during the unfolded protein response. // PLoS Biol. 2006. V. 4. P. e423.

22. Bethke, P.C., Lonsdale, J.E., Fath, A., Jones, R.L. Hormonally regulated programmed cell death in barley aleurone cells. // Plant Cell 1999. V. 11. P. 10331046.

23. Bergsbaken, T., Fink, S.L., Cookson, B.T. Pyroptosis: host cell death and inflammation. //Nat. Rev. Microbiol. 2009. V. 7. P. 99-109.

24. Bertolotti, A., Zhang, Y., Hendershot, L.M., Harding, H.P., Ron, D. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. //Nat. Cell Biol. 2000. V. 2. P. 326-332.

25. Boatright, K.M., Salvesen, G.S. Mechanisms of caspase activation. // Curr. Opin. Cell Biol. 2003. V. 15. P. 725-731

26. Boldin, M.P., Mett, I.L., Varfolomeev, E.E., Chumakov, I., Shemer-Avni, Y., Camonis, J.H., Wallach, D. Self-association of the 'death domains' of the p55 tumor necrosis factor (TNF) receptor and Fas/APOl prompts signaling for TNF and Fas/APOl effects. // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. P. 387-391.

27. Bonneau, L., Ge, Y., Drury, G.E., Gallois, P. What happened to plant caspases? // J. Exp. Bot. 2008. V. 59. P. 491-499.

28. Bosch, M., Franklin-Tong, V.E. Self-incompatibility in Papaver: signalling to trigger PCD in incompatible pollen. // J. Exp. Bot. 2008. V. 59. P. 481-490.

29. Bozhkov, P.V., Filonova, L.H., Suarez, M.F. Programmed cell death in plant embryogenesis. // Curr. Top. Dev. Biol. 2005. V. 67. P. 135-179.

30. Bozhkov, P.V., Filonova, L.H., Suarez, M.F., Helmersson, A., Smertenko, A.P., Zhivotovsky, B., von Arnold, S. VEIDase is a principal caspase-like activity involved in plant programmed cell death and essential for embryonic pattern formation. // Cell Death Differ. 2004. V. 11. P. 175-182.

31. Bozhkov, P.V., Smertenko, A.P., Zhivotovsky, B. Aspasing out metacaspases and caspases: proteases of many trades. // Sei. Signal. 2010. 3. P. pe48.

32. Brennan, M.A., Cookson, B.T. Salmonella induces macrophage death by caspase-1 -dependent necrosis. // Mol. Microbiol. 2000. V. 38. P. 31-40.

33. Brinkmann, V., Reichard, U., Goosmann, C., Fauler, B., Uhlemann, Y., Weiss, D.S., Weinrauch, Y., Zychlinsky, A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria.// Science 2004. V. 303. P. 1532-1535.

34. Budd, R.C., Yeh, W.C., Tschopp, J. cFLIP regulation of lymphocyte activation and development. //Nat. Rev. Immunol. 2006. V. 6. P. 196-204.

35. Calfon, M., Zeng, H., Urano, F., Till, J.H., Hubbard, S.R., Harding, H.P., Clark, S.G., Ron, D. IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mRNA. //Nature 2002. V. 415. P. 92-96.

36. Candi, E., Schmidt, R., Melino, G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. V. 6. P. 328-340.

37. Cao, Y., Huang, S., Dai, B., Zhu, Z., Lu, H., Dong, L., Cao, Y., Wang, Y., Gao, P., Chai, Y., Jiang, Y. Candida albicans cells lacking CaMCAl-encoded metacaspase show resistance to oxidative stress-induced death and change in energy metabolism. // Fungal Genet. Biol. 2009. V. 46. P. 183-189.

38. Carmona-Gutierrez, D., Fröhlich, K.U., Kroemer, G., Madeo, F. Metacaspases are caspases. Doubt no more. // Cell Death Differ. 2010. V. 17. P. 377-378.

39. Caudy, A.A., Ketting, R.F., Hammond, S.M., Denli, A.M., Bathoorn, A.M., Tops, B.B., Silva, J.M., Myers, M.M., Hannon, G.J., Plasterk, R.H. A micrococcal nuclease homologue in RNAi effector complexes. // Nature. 2003. V. 425 P. 411414.

40. Chapman, S., Hills, G., Watts, J., Baulcombe, D. Mutational analysis of the coat protein gene of Potato virus X: effects on virion morphology and viral pathogenicity. // Virology. 1992. V. 191. P. 223-230.

41. Che, P., Bussell, J.D., Zhou, W., Estavillo, G.M., Pogson, B.J., Smith, S.M. Signaling from the endoplasmic reticulum activates brassinosteroid signaling and promotes acclimation to stress in Arabidopsis. II Sci. Signal. 2010. V. 3. P. ra69.

42. Cheng, G., Gross, M., Brett, M.E., He, B. AlaArg motif in the carboxyl terminus of the yl34.5 protein of herpes simplex virus type 1 is required for the formation of a high-molecular-weight complex that dephosphorylates eIF-2a. // J. Virol. 2001. V. 75. P. 3666-3674.

43. Cheng, G., Feng, Z., He, B. Herpes simplex virus 1 infection activates the endoplasmic reticulum resident kinase PERK and mediates eIF-2a dephosphorylation by the y 134.5 protein. // J. Virol. 2005. V. 79. P. 1379-1388.

44. Chichkova, N.V., Galiullina, R.A., Taliansky, M.E., Vartapetian, A.B. Tissue disruption activates a plant caspase-like protease with TATD cleavage specificity. // Plant Stress 2008. V. 2. P. 89-95.

45. Chichkova, N.V., Kim, S.H., Titova, E.S., Kalkum, M., Morozov, V.S., Rubtsov, Y.P., Kalinina, N.O., Taliansky, M.E., Vartapetian, A.B. A plant caspase-like protease activated during the hypersensitive response. // Plant Cell. 2004. V. 16. P. 157-171.

46. Chichkova, N.V., Shaw, J., Galiullina, R.A., Drury, G.E., Tuzhikov, A.I., Kim, S.H., Kalkum, M., Hong, T.B., Gorshkova, E.N., Torrance, L., Vartapetian, A.B., Taliansky, M. Phytaspase, a relocatable cell death promoting plant protease with caspase specificity. // EMBO J. 2010. V. 29. P. 1149-1161.

47. Chien, A.J., Presland, R.B., Kuechle, M.K. Processing of native caspase-14 occurs at an atypical cleavage site in normal epidermal differentiation. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 296. P. 911-917.

48. Cho, Y.S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T.D., Guildford, M., Chan, F.K. Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. // Cell 2009. V. 137. P. 1112-1123.

49. Cho, D.H., Jo, Y.K., Hwang, J.J., Lee, Y.M., Roh, S.A., Kim, J.C. Caspase-mediated cleavage of ATG6/beclin-l links apoptosis to autophagy in HeLa cells. // Cancer Lett. 2009. V. 274. P. 95-100.

50. Choi CJ, Berges JA. New types of metacaspases in phytoplankton reveal diverse origins of cell death proteases. // Cell Death Dis. 2013. V. 4. P. e490.

51. Choukhi, A., Ung, S., Wychowski, C., Dubuisson, J. Involvement of endoplasmic reticulum chaperones in the folding of Hepatitis C virus glycoproteins. // J. Virol. 1998. V. 72. P. 3851-3858.

52. Chowdhury, I., Tharakan, B., Bhat, G.K. Caspases - an update. // Comp. Biochem. Physiol. B 2008. V. 151. P. 10-27.

53. Coffeen, W.C., Wolpert, T.J. Purification and characterization of serine proteases that exhibit caspase-like activity and are associated with programmed cell death in Avena sativa. II Plant Cell 2004. V. 16. P. 857-873.

54. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis. // Biochem. J. 1997. V. 326. P. 1-16.

55. Colabardini, A.C., De Castro, P.A., De Gouvea, P.F., Savoldi, M., Malavazi, I., Goldman, M.H., Goldman, G.H. Involvement of the Aspergillus nidulans protein kinase C with farnesol tolerance is related to the unfolded protein response. // Mol. Microbiol. 2010. V. 78. P. 1259-1279.

56. Coll, N.S., Vercammen, D., Smidler, A., Clover, C., Van Breusegem, F., Dangl, J.L., Epple, P. Arabidopsis type I metacaspases control cell death. // Science 2010. V. 330. P. 1393-1397.

57. Cooper, D.M., Granville, D.J., Lowenberger, C. The insect caspases. Apoptosis 2009. V. 14. P. 247-256.

58. Costa, M.D., Reis, P.A., Valente, M.A., Irsigler, A.S., Carvalho, C.M., Loureiro, M.E., Aragao, F.J., Boston, R.S., Fietto, L.G., Fontes, E.P. A new branch of endoplasmic reticulum stress signaling and the osmotic signal converge on plant-specific asparagine-rich proteins to promote cell death. // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 20209-20219.

59. Counis, M.F., Chaudun, E., Arruti, C., Oliver, L., Sanwal, M., Courtois, Y., Torriglia, A. Analysis of nuclear degradation during lens cell differentiation. // Cell Death Differ. 1998. V. 5. P. 251-261.

60. Cox, J.S., Walter, P. A novel mechanism for regulating activity of a transcription factor that controls the unfolded protein response. // Cell 1996. V. 87. P. 391-404.

61. Crawford, E.D., Seaman, J.E., Agard, N., Hsu, G.W., Julien, O., Mahrus, S., Nguyen, H., Shimbo, K., Yoshihara, H.A., Zhuang, M., Chalkley, R.J., Wells, J.A. The DegraBase: a database of proteolysis in healthy and apoptotic human cells. // Mol. Cell Proteomics. 2013. V. 12. P. 813-824.

62. Crawford, E.D., Seaman, J.E., Barber, A.E. 2-nd., David, D.C., Babbitt, P.C., Burlingame, A.L., Wells, J.A. Conservation of caspase substrates across metazoans suggests hierarchical importance of signaling pathways over specific targets and cleavage site motifs in apoptosis. // Cell Death Differ. 2012. V. 19. P. 2040-2048.

63. Crawford, E.D., Wells, J.A. Caspase substrates and cellular remodeling. // Annu. Rev. Biochem. 2011. V. 80. P. 1055-1087.

64. Credle, J.J., Finer-Moore, J.S., Papa, F.R., Stroud, R.M., Walter, P. On the mechanism of sensing unfolded protein in the endoplasmic reticulum. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005. V. 102. P. 18773- 18784.

65. Croft, D.R., Coleman, M.L., Li, S., Robertson, D., Sullivan, T., Stewart, C.L., Olson, M.F. Actin-myosin-based contraction is responsible for apoptotic nuclear disintegration. // J. Cell Biol. 2005. V. 168. P. 245-255.

66. Curtis, M.J., Wolpert, T.J. The victorin induced mitochondrial permeability transition precedes cell shrinkage and biochemical markers of cell death and shrinkage occurs without loss of membrane integrity. // Plant J. 2004. V. 38. P. 244-259.

67. D'Amours, D., Sallmann, F.R., Dixit, V.M., Poirier, G.G. Gain-of-function of poly(ADP-ribose) polymerase-1 upon cleavage by apoptotic proteases: implications for apoptosis. //J. Cell Sci. 2001. V. 114. P. 3771-3778.

68. David, K.K., Andrabi, S.A., Dawson, T.M., Dawson, V.L. Parthanatos, a messenger of death. // Front. Biosci. 2009. V. 14. P. 1116-1128.

69. David, K.K., Sasaki, M., Yu, S.W., Dawson, T.M., Dawson, V.L. EndoG is dispensable in embryogenesis and apoptosis. // Cell Death Differ. 2006. V. 13. P. 1147-1155.

70. De Duve, C. The lysosomes, a new group of cytoplasmic granules. // J. Physiol. (Paris). 1957. V. 49. P. 113-115.

71. de Graaf, A.O., van den Heuvel, L.P., Dijkman, H.B., de Abreu, R.A., Birkenkamp, K.U., de Witte, T., van der Reijden, B.A., Smeitink, J.A., Jansen, J.H. Bcl-2 prevents loss of mitochondria in CCCP-induced apoptosis. // Exp. Cell Res. 2004. V. 299. P. 533-540.

72. Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G.D., Mitchison, T.J., Moskowitz, M.A., Yuan, J. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. // Nat. Chem. Biol. 2005. V. l.P. 112-119.

73. Demon, D., Van Damme, P., Vanden Berghe, T., Deceuninck, A., Van Durme, J., Verspurten, J., Helsens, K., Impens, F., Wejda, M., Schymkowitz, J., Rousseau, F., Madder, A., Vandekerckhove, J., Declercq, W., Gevaert, K., Vandenabeele, P. Proteome-wide substrate analysis indicates substrate exclusion as a mechanism to generate caspase-7 versus caspase-3 specificity. // Mol. Cell Proteomics. 2009. V. 8. P. 2700-2714.

74. Denecker, G., Hoste, E., Gilbert, B., Hochepied, T., Ovaere, P., Lippens, S., Van den Broecke, C., Van Damme, P., D'Herde, K., Hachem, J.P., Borgonie, G., Presland, R.B., Schoonjans, L., Libert, C., Vandekerckhove, J., Gevaert, K., Vandenabeele, P., Declercq, W. Caspase-14 protects against epidermal UVB photodamage and water loss. //Nat. Cell Biol. 2007. P. 9. P. 666-674.

75. Denecker, G., Ovaere, P., Vandenabeele, P., Declercq, W. Caspase-14 reveals its secrets. // J. Cell Biol. 2008. V. 180. P. 451-458.

76. Deng, Y., Humbert, S., Liu, J.X., Srivastava, R., Rothstein, S.J., Howell, S.H. Heat induces the splicing by IRE1 of a mRNA encoding a transcription factor

involved in the unfolded protein response in Arabidopsis. II Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011. V. 108. P. 7247-7252.

77. Deng, X., Xiao, L., Lang, W., Gao, F., Ruvolo, P., May, W.S. Jr. Novel role for JNK as a stress-activated Bcl2 kinase. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 2368123688.

78. Deveraux, Q.L., Roy, N., Stennicke, H.R., Van Arsdale, T., Zhou, Q., Srinivasula, S.M., Alnemri, E.S., Salvesen, G.S., Reed, J.C. IAPs block apoptotic events induced by caspase-8 and cytochrome c by direct inhibition of distinct caspases. // EMBO J. 1998. V. 17. P. 2215-2223.

79. Dix, M.M., Simon, G.M., Cravatt, B.F. Globalmapping of the topography andmagnitude of proteolytic events in apoptosis. // Cell 2008. V. 134. P. 679-691.

80. Dodson, G., Wlodawer, A. Catalytic triads and their relatives. // Trends Biochem. Sci. 1998. V. 23. P. 347-352.

81. Dorner, A.J., Wasley, L.C., Kaufman, R.J. Overexpression of GRP78 mitigates stress induction of glucose regulated proteins and blocks secretion of selective proteins in Chinese hamster ovary cells. // EMBO J. 1992. V. 11. P. 1563-1571.

82. Dorstyn, L., Kumar, S. A biochemical analysis of the activation of the Drosophila caspase DRONC. // Cell Death Differ. 2008. V. 15. P. 461-470.

83. Doucet, A., Butler, G.S., Rodriguez, D., Prudova, A., Overall, C.M. Metadegradomics: toward in vivo quantitative degradomics of proteolytic post-translational modifications of the cancer proteome. // Mol. Cell. Proteomics 2008. V. 7. P. 1925-1951.

84. Drew, M.C., He, C.J., Morgan, P.W. Programmed cell death and aerenchyma formation in roots. // Trends Plant Sci. 2000. V. 5. P. 123-127.

85. Duriez, P.J., Shah, G.M. Cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: a sensitive parameter to study cell death. // Biochem. Cell Biol. 1997. V. 75. P. 337349.

86. Ea, C.K., Deng, L., Xia, Z.P., Pineda, G., Chen, Z.J. Activation of IKK by TNFalpha requires sitespecific ubiquitination of RIP1 and polyubiquitin binding by NEMO. // Mol. Cell 2006. V. 22. P. 245-257.

87. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., Kaufmann, S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. // Annu. Rev. Biochem. 1999. V. 68. P. 383-424.

88. Eckhart, L., Ballaun, C., Hermann, M., VandeBerg, J.L., Sipos, W., Uthman, A., Fischer, H., Tschachler, E. Identification of novel mammalian caspases reveals an important role of gene loss in shaping the human caspase repertoire. // Mol. Biol. Evol. 2008. V. 25. P. 831-841.

89. Eckhart, L., Ballaun, C., Uthman, A., Kittel, C., Stichenwirth, M., Buchberger, M., Fischer, H., Sipos, W., Tschachler, E. Identification and characterization of a novel mammalian caspase with proapoptotic activity. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 35077-35080.

90. Ellgaard, L., Helenius, A. Quality control in the endoplasmic reticulum. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003. V. 4. P. 181-191.

91. Ellis, H.M., Horvitz, H.R. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. II Cell 1986. V. 44. P. 817-829.

92. Enari, M., Sakahira, H., Yokoyama, H., Okawa, K., Iwamatsu, A., Nagata, S. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. // Nature 1998. V. 391. P. 43-50.

93. Enoksson, M., Salvesen, G.S. Metacaspases are not caspases-always doubt. // Cell Death Differ. 2010. V. 17. P. 1221.

94. Eom, Y.W., Kim, M.A., Park, S.S., Goo, M.J., Kwon, H.J., Sohn, S., Kim, W.H., Yoon, G., Choi, K.S. Two distinct modes of cell death induced by doxorubicin: apoptosis and cell death through mitotic catastrophe accompanied by senescence-like phenotype. // Oncogene 2005. V. 24. P. 4765-4777.

95. Fadok, V.A., Bratton, D.L., Frasch, S.C., Warner, M.L., Henson, P.M. The role of phosphatidylserine in recognition of apoptotic cells by phagocytes. // Cell Death Differ. 1998. V. 5. P. 551-562.

96. Fang, B., Boross, P.I., Tozser, J., Weber, I.T. Structural and kinetic analysis of caspase-3 reveals role for S5 binding site in substrate recognition. // J. Mol. Biol. 2006. V. 360. P. 654-666.

97. Feinstein-Rotkopf, Y., Arama, E. Can't live without them, can live with them: roles of caspases during vital cellular processes. // Apoptosis 2009. V. 14. P. 980-995.

98. Fernandes-Alnemri, T., Wu, J., Yu, J.W., Datta, P., Miller, B., Jankowski, W., Rosenberg, S., Zhang, J., Alnemri, E.S. The pyroptosome: a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation. // Cell Death Differ. 2007. V. 14. P. 1590-1604.

99. Fernandes-Alnemri, T., Yu, J.W., Datta, P., Wu, J., Alnemri, .ES. AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA. // Nature 2009. V. 458. P. 509-513.

100. Fernandes-Alnemri, T., Yu, J.W., Juliana, C., Solorzano, L., Kang, S., Wu, J., Datta, P., McCormick, M., Huang, L., McDermott, E., Eisenlohr, L., Landel, C.P., Alnemri, E.S. The AIM2 inflammasome is critical for innate immunity to Francisella tularensis. II Nat. Immunol. 2010. V. 11. P. 385-393.

101. Filonova, L.H., Bozhkov, P.V., Brukhin, V.B., Daniel, G., Zhivotovsky, B., von Arnold S. Two waves of programmed cell death occur during formation and development of somatic embryos in the gymnosperm, Norway spruce. II J. Cell Sci. 2000. V. 113 P. 4399-4411.

102. Fink, S.L., Cookson, B.T. Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells. // Infect. Immun. 2005. V. 73. P. 1907-1916.

103. Fiorentini, C., Falzano, L., Fabbri, A., Stringaro, A., Logozzi, M., Travaglione, S., Contamin, S., Arancia, G., Malorni, W., Fais, S. Activation of rho GTPases by cytotoxic necrotizing factor 1 induces macropinocytosis and scavenging activity in epithelial cells. // Mol. Biol. Cell 2001. V. 12. 2061-2073.

104. Fluhrer, R., Friedlein, A., Haass, C.,Walter, J. Phosphorylation of presenilin 1 at the caspase recognition site regulates its proteolytic processing and the progression of apoptosis. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 1585-1593.

105. Franchi, L., Eigenbrod, T., Munoz-Planillo, R., Nunez, G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. //Nat. Immunol. 2009. V. 10. P. 241-247.

106. Fraser, A.G., McCarthy, N.J., Evan, G.I. drICE is an essential caspase required for apoptotic activity in Drosophila cells. // EMBO J. 1997. V. 16. P. 6192-6199.

107. Frisch, S.M., Screaton, R.A. Anoikis mechanisms. // Curr. Opin. Cell Biol. 2001. V. 13. P. 555-562.

108. Fu, G., Chumanevich, A.A., Agniswamy, J., Fang, B., Harrison, R.W., Weber, I.T. Structural basis for executioner caspase recognition of P5 position in substrates. //Apoptosis 2008. V. 13. P. 1291-1302.

109. Fuchs, T.A., Abed, U., Goosmann, C., Hurwitz, R., Schulze, I., Wahn, V., Weinrauch, Y., Brinkmann, V., Zychlinsky, A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. // J. Cell Biol. 2007. V. 176. P. 231-241.

110. Fuentes-Prior, P., Salvesen, G.S. The protein structures that shape caspase activity, specificity activation and inhibition. // Biochem. J. 2004. V. 384. P. 201232.

111. Fukuda, H. Xylogenesis: initiation, progression, and cell death. // Annu. Rev. Plant Physiol. Plant. Mol. Biol. 1996. V. 47. P. 299-345.

112. Galindo, I., Hernáez, B., Muñoz-Moreno, R., Cuesta-Geijo, M.A., Dalmau-Mena, I., Alonso, C. The ATF6 branch of unfolded protein response and apoptosis are activated to promote African swine fever virus infection. // Cell Death Dis. 2012. V. 3.P. e341.

113. Galluzzi, L., Joza, N., Tasdemir, E., Maiuri, M.C., Hengartner, M., Abrams, J.M., Tavernarakis, N., Penninger, J., Madeo, F., Kroemer, G. No death without life: vital functions of apoptotic effectors. // Cell Death Differ. 2008. V. 15. P. 1113-1123.

114. Galluzzi, L., Vítale, I., Abrams, J.M., Alnemri, E.S., Baehrecke, E.H., Blagosklonny, M.V., Dawson, T.M., Dawson, V.L., El-Deiry, W.S., Fulda, S., Gottlieb, E., Green, D.R., Hengartner, M.O., Kepp, O., Knight, R.A., Kumar, S., Lipton, S.A., Lu, X., Madeo, F., Malorni, W., Mehlen, P., Nuñez, G., Peter, M.E., Piacentini, M., Rubinsztein, D.C., Shi, Y., Simon, H.U., Vandenabeele, P., White, E., Yuan, J., Zhivotovsky, B., Melino, G., Kroemer, G. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. // Cell Death Differ. 2012. V. 19. P. 107-120.

115. Gao, H., Brandizzi, F., Benning, C., Larkin, R.M. A membrane-tethered transcription factor defines a branch of the heat stress response in Arabidopsis thaliana. II Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. V. 105. P. 16398-16403.

116. Garay-Malpartida, H.M., Occhiucci, J.M., Alves, J., Belizario, J.E. CaSPredictor: a new computer-based tool for caspase substrate prediction. // Bioinformatics 2005. V. 21. P. Í169-Í176.

117. García-López, J., Hourcade Jde, D., Del Mazo, J. Reprogramming of microRNAs by adenosine-to-inosine editing and the selective elimination of edited microRNA precursors in mouse oocytes and preimplantation embryos. // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. P. 5483-5493.

118. García-Marcos, A., Pacheco, R., Martiáñez, J., González-Jara, P., Diaz-Ruiz, J. R., Tenllado, F. Transcriptional changes and oxidative stress associated with the synergistic interaction between Potato virus X and Potato virus Y and their relationship with symptom expression. // Mol. Plant-Microbe Interact. 2009. V. 22.

P. 1431-1444.

119. Gardner, B. M., Walter, P. Unfolded proteins are IRE 1-activating ligands that directly induce the unfolded protein response. // Science 2011. V. 333. P. 1891-1894.

120. Garrido, C., Kroemer, G. Life's smile, death's grin: vital functions of apoptosis-executing proteins. // Curr. Opin. Cell Biol. 2004. V. 16. P. 639-646.

121. Geitmann, A., Franklin-Tong, V.E., Emons, A.C. The self-incompatibility response in Papaver rhoeas pollen causes early and striking alterations to organelles. // Cell Death Differ. 2004. V. 11. P. 812-822.

122. Germain, M., Affar, E.B., D'Amours, D., Dixit, V.M., Salvesen, G.S., Poirier, G.G. Cleavage of automodified poly(ADP-ribose) polymerase during apoptosis. Evidence for involvement of caspase-7. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 28379-28384.

123. Gething, M.J., McCammon, K., Sambrook, J. Expression of wild-type and mutant forms of influenza hemagglutinin: the role of folding in intracellular transport. // Cell 1986. V. 46. P. 939-950.

124. Ghosh, I., Hamilton, A.D., Regan, L. Antiparallel leucine zipper-directed protein reassembly: application to the green fluorescent protein. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. P. 5658-5659.

125. Gliicksmann, A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. // Biol. Rev. Camb. Phil. Soc. 1951. V. 26. P. 59-86.

126. Goldberg, R.B., de Paiva, G., Yadegari, R. Plant embryogenesis: zygote to seed. // Science. 1994. V. 266 P. 605-614.

127. Green, D., Kroemer, G. The central executioners of apoptosis: caspases or mitochondria? // Trends Cell Biol. 1998. V. 8. P. 267-271.

128. Green, D.R., Kroemer, G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. // Science 2004. V. 305. P. 626-629.

129. Greetham, D., Kritsiligkou, P., Watkins, R.H., Carter, Z., Parkin, J., Grant, C.M. Oxidation of the yeast mitochondrial thioredoxin promotes cell death. // Antioxid. Redox Signal. 2013. V. 18. P. 376-385.

130. Guenebeaud, C., Goldschneider, D., Castets, M., Guix, C., Chazot, G., Delloye-Bourgeois, C., Eisenberg-Lerner, A., Shohat, G., Zhang, M., Laudet, V., Kimchi, A., Bernet, A., Mehlen, P. The dependence receptor UNC5H2/B triggers apoptosis via PP2A-mediated dephosphorylation of DAP kinase. // Mol. Cell 2010. V. 40. P.863-876.

131. Guerin, R., Beauregard, P.B., Leroux, A., Rokeach, L.A. Calnexin regulates apoptosis induced by inositol starvation in fission yeast. // PLoS One 2009. V. 4. P. e6244.

132. Gunawardena, A.H. Programmed cell death and tissue remodeling in plants. // J. Exp. Bot. 2008. V. 59. P. 445-451.

133. Hamann, A., Brust, D., Osiewacz, H.D. Deletion of putative apoptosis factors leads to lifespan extension in the fungal ageing model Podospora anserina. Mol. Microbiol. 2007. V. 65. P. 948-958.

134. Han, D., Lerner, A.G., Vande Walle, L., Upton, J.P., Xu, W., Hagen, A., Backes, B.J., Oakes, S.A., Papa, F.R. IRElalpha kinase activation modes control alternate endoribonuclease outputs to determine divergent cell fates. // Cell 2009. V. 138. P. 562-575.

135. Hara-Nishimura, I., Hatsugai, N. The role of vacuole in plant cell death. // Cell Death Differ. 2011. V. 18. P. 1298-1304.

136. Hara-Nishimura, I., Hatsugai, N., Nakaune, S., Kuroyanagi, M., Nishimura, M. Vacuolar processing enzyme: an executor of plant cell death. // Curr. Opin. Plant Biol. 2005. V. 8. P. 404-408.

137. Harding, H. P., Zhang, Y., Ron, D. Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulum-resident kinase. // Nature 1999. V. 397. P. 271-274.

138. Hassan, I.H., Zhang, M.S., Powers, L.S., Shao, J.Q., Baltrusaitis, J., Rutkowski, D.T., Legge, K., Monick, M.M. Influenza A viral replication is blocked by inhibition of the Inositol-requiring Enzyme 1 (IRE1) stress pathway. // J. Biol. Chem. 2012. V. 287. P. 4679-4689.

139. Hatsugai, N., Iwasaki, S., Tamura, K., Kondo, M., Fuji, K., Ogasawara, K., Nishimura, M., Hara-Nishimura, I. A novel membrane fusion-mediated plant immunity against bacterial pathogens. // Genes Dev. 2009. V. 23. P. 2496-2506.

140. Hatsugai, N., Kuroyanagi, M., Yamada, K., Meshi, T., Tsuda, S., Kondo, M., Nishimura, M., Hara-Nishimura, I. A plant vacuolar protease, VPE, mediates virus-induced hypersensitive cell death. // Science 2004. V. 305. P. 855-858.

141. Haze, K., Yoshida, H., Yanagi, H., Yura, T., Mori, K. Mammalian transcription factor ATF6 is synthesized as a transmembrane protein and activated by proteolysis in response to endoplasmic reticulum stress. // Mol. Biol. Cell 1999. V. 10. P. 3787-3799.

142. Hawkins, C.J., Yoo, S.J., Peterson, E.P.,Wang, S.L. The Drosophila caspase DRONC cleaves following glutamate or aspartate and is regulated by DIAP1, HID, and GRIM. // J. Biol. 2000. V. 275. P. 27084-27093.

143. He, B. Viruses, endoplasmic reticulum stress, and interferon responses. // Cell Death Differ. 2006. V. 13. P. 393-403.

144. He, R., Drury, G.E., Rotari, V.I., Gordon, A., Wilier, M., Farzaneh, T., Woltering, E.J., Gallois, P. Metacaspase-8 modulates programmed cell death induced by ultraviolet light and H202 in Arabidopsis. II J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 774-783.

145. He, B., Gross, M., Roizman, B. The yl34.5 protein of Herpes simplex virus 1 complexes with protein phosphatase la to dephosphorylate the a subunit of the eukaryotic translation initiation factor 2 and preclude the shutoff of protein synthesis by double-stranded RNA-activated protein kinase. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997. V. 94. P. 843-848.

146. He, B., Gross, M., Roizman, B. The y 134.5 protein of Herpes simplex virus 1 has the structural and functional attributes of a protein phosphatase 1 regulatory subunit and is present in a high molecular weight complex with the enzyme in infected cells. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 20737-20743.

147. He, C., Klionsky, D.J. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy. // Annu. Rev. Genet. 2009. V. 43, P. 67-93.

148. He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L., Wang, X. Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. // Cell 2009. V. 137. P. 1100-1111.

149. Heath, M.C. Hypersensitive response-related death. // Plant Mol. Biol. 2005. V. 44. P. 321-334.

150. Hendershot, L.M. The ER function BiP is a master regulator of ER function. Mt. Sinai J. Med. 2004. V. 71. P. 289-297.

151. Hetz, C. The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. V. 13. P. 89-102.

152. Hetz, C., Martinon, F., Rodriguez, D., Glimcher, L.H. The unfolded protein response: integrating stress signals through the stress sensor IRE la. // Physiol. Rev. 2011. V. 91. P. 1219-1243.

153. Hinnebusch, A.G., Natarajan, K. Gcn4p, a master regulator of gene expression, is controlled at multiple levels by diverse signals of starvation and stress. // Eukaryot. Cell 2002. V. 1. P. 22-32.

154. Hiraiwa, N., Nishimura, M., Hara-Nishimura, I. Vacuolar processing enzyme is self-catalytically activated by sequential removal of the C-terminal and N-terminal propeptides. // FEBS Lett. 1999. V. 447. P. 213-216.

155. Hitomi, J., Christofferson, D.E., Ng, A., Yao, J., Degterev, A., Xavier, R.J., Yuan, J. Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway. // Cell 2008. V. 135. P. 1311-1323.

156. Hsu, H.T., Tseng, Y.H., Chou, Y.L., Su, S.H., Hsu, Y.H., Chang, B.Y. Characterization of the RNA-binding properties of the triple-gene-block protein 2 of Bamboo mosaic virus. II Virol. J. 2009. V. 6. P. 50.

157. Hu, C.D., Chinenov, Y., Kerppola, T.K. Visualization of interactions among bZIP and Rel family proteins in living cells using bimolecular fluorescence complementation. // Mol. Cell. 2002. V. 9. P. 789-798.

158. Hollien, J., Lin, J.H., Li, H., Stevens, N., Walter, P., Weissman, J.S. Regulated IRE 1-dependent decay of messenger RNAs in mammalian cells. // J. Cell Biol. 2009. V. 186. P. 323-331.

159. Hollien, J., Weissman, J.S. Decay of endoplasmic reticulum-localized mRNAs during the unfolded protein response. // Science 2006. V. 313. P. 104-107.

160. Horvitz, H.R. Worms, life and death (Nobel lecture). ChemBioChem. 2003. V. 4. P. 697-711.

161. Hoyer-Hansen, M., Bastholm, L., Mathiasen, I.S., Elling, F., Jaattela, M. Vitamin D analog EB1089 triggers dramatic lysosomal changes and Beclin 1-mediated autophagic cell death. // Cell Death Differ. 2005. V. 12. P. 1297-1309.

162. Hurtley, S.M., Bole, D.G., Hoover-Litty, H., Helenius, A., Copeland, C.S. Interactions of misfolded Influenza virus hemagglutinin with binding protein (BiP). // J. Cell Biol. 1989. V. 108. P. 2117-2126.

163. Inoue, S., Browne, G., Melino, G., Cohen, G.M. Ordering of caspases in cells undergoing apoptosis by the intrinsic pathway. // Cell Death Differ. 2009. V. 16. P. 1053-1061.

164. Irsigler, A., Costa, M., Zhang, P., Reis, P., Dewey, R., Boston, R.S., Fontes, E.P. Expression profiling on soybean leaves reveals integration of ER-and osmotic-stress pathways. // BMC Genomics 2007. V. 8. P. 431.

165. Isler, J.A., Skalet, A.H., Alwine, J.C. Human cytomegalovirus infection activates and regulates the unfolded protein response. // J. Virol. 2005. V. 79. P. 6890-6899.

166. Iwata, Y., Fedoroff, N.V., Koizumi, N. Arabidopsis bZIP60 is a proteolysis-activated transcription factor involved in the endoplasmic reticulum stress response. //Plant Cell 2008. V. 20. P. 3107-3121.

167. Iwata, Y., Koizumi, N. An Arabidopsis transcription factor, AtbZIP60, regulates the endoplasmic reticulum stress response in a manner unique to plants. // Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A. 2005. V. 102. P. 5280-5285.

168. Iwata, Y., Koizumi, N. Plant transducers of the endoplasmic reticulum unfolded protein response. // Trends Plant Sci. 2012. V. 17. P. 720-727.

169. Iwata, Y., Yoneda, M., Yanagawa, Y., Koizumi, N. Characteristics of the nuclear form of the Arabidopsis transcription factor AtbZIP60 during the endoplasmic reticulum stress response. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2009. V. 73. P. 865-869.

170. Jeggo, P.A. DNA repair: PARP - another guardian angel? // Curr. Biol. 1998. V. 8. P. R49-R51.

171. Jones, A.M. Does the plant mitochondrion integrate cellular stress and regulate programmed cell death? // Trends Plant Sci. 2000. V. 5. P. 225-230.

172. Jordan, R., Wang, L., Graczyk, T.M., Block, T.M., Romano, P.R. Replication of a cytopathic strain of Bovine viral diarrhea virus activates PERK and induces endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis of MDBK cells. // J. Virol. 2002. V. 76. P. 9588-9599.

173. Jousse, C., Oyadomari, S., Novoa, I., Lu, P., Zhang, Y., Harding, H.P., Ron D. Inhibition of a constitutive translation initiation factor 2a phosphatase, CReP, promotes survival of stressed cells. // J. Cell Biol. 2003. V. 163. P. 767-775.

174. Kaneko, M., Niinuma, Y., Nomura, Y. Activation signal of nuclear factor-K B in response to endoplasmic reticulum stress is transduced via IRE1 and tumor necrosis factor receptor-associated factor 2. // Biol. Pharm. Bull. 2003. V. 26. P. 931-935.

175. Kang, M.J., Chung, J., Ryoo, H.D. CDK5 and MEKK1 mediate pro-apoptotic signalling following endoplasmic reticulum stress in an autosomal dominant retinitis pigmentosa model. // Nat. Cell Biol. 2012. V. 14. P. 409-415.

176. Kawadler, H., Gantz, M.A., Riley, J.L., Yang, X. The paracaspase MALT1 controls caspase-8 activation during lymphocyte proliferation. // Mol. Cell. 2008. V. 31. P. 415-421.

177. Kepp, O., Galluzzi, L., Zitvogel, L., Kroemer, G. Pyroptosis - a cell death modality of its kind? // Eur. J. Immunol. 2010. V. 40. P. 627-630.

178. Kerr, J.F., Wyllie, A.H., Currie, A.R. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer. 1972. V. 26. P. 239-257.

179. Khan, A.R., James, M.N. Molecular mechanisms for the conversion of zymogens to active proteolytic enzymes. // Protein Sci. 1998. V. 7. P. 815-836.

180. Kim, S.M., Bae, C., Oh, S.K., Choi, D. A pepper (Capsicum annuumL.) metacaspase 9 (Camc9) plays a role in pathogen-induced cell death in plants. // Mol. Plant Pathol. 2013. V. 14. P. 557-566.

181. Kim, B.J., Ryu, S.W., Song, B.J. JNK- and p38 kinase-mediated phosphorylation of Bax leads to its activation and mitochondrial translocation and to apoptosis of human hepatoma HepG2 cells. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 21256-21265.

182. Kim, I., Xu, W., Reed, J.C. Cell death and endoplasmic reticulum stress: disease relevance and therapeutic opportunities. // Nat. Rev. Drug Discov. 2008. V. 7. P. 1013-1030.

183. Kimata, Y., Ishiwata-Kimata, Y., Ito, T., Hirata, A., Suzuki, T., Oikawa, D., Takeuchi, M., Kohno, K. Two regulatory steps of ER-stress sensor IRE1 involving its cluster formation and interaction with unfolded proteins. // J. Cell Biol. 2007. V. 179. P. 75-86.

184. Kimata, Y., Oikawa, D., Shimizu, Y., Ishiwata-Kimata, Y., Kohno, K. A role for BiP as an adjustor for the endoplasmic reticulum stress-sensing protein IRE1. // J. Cell Biol. 2004. V. 167. P. 445-456.

185. Kiraly, Z., Barna, B., Ersek, T. Hypersensitivity as a consequence, not cause, of plant resistance to infection. //Nature 1972. V. 239. P. 456-458.

186. Kischkel, F.C., Hellbardt, S., Behrmann, I., Germer, M., Pawlita, M., Krammer, P.H., Peter, M.E. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor. // EMBO J. 1995. V. 14. P. 5579-5588.

187. Koenig, U., Eckhart, L., Tschachler, E. Evidence that caspase-13 is not a human but a bovine gene. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V. 285. P. 1150-1154.

188. Koh, D.W., Dawson, T.M., Dawson, V.L. Mediation of cell death by poly(ADP-ribose) polymerase-1. // Pharmacol. Res. 2005. V. 52. P. 5-14.

189. Kohno, K., Normington, K., Sambrook, J., Gething, M.J., Mori, K. The promoter region of the yeast KAR2 (BiP) gene contains a regulatory domain that responds to the presence of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum. // Mol. Cell. Biol. 1993. V. 13. P. 877-890.

190. Koizumi, N., Martinez, I.M., Kimata, Y., Kohno, K., Sano, H., Chrispeels, M.J. Molecular characterization of two Arabidopsis IRE1 homologs, endoplasmic reticulum-located transmembrane proteinkinases. // Plant Physiol. 2001. V. 127. P. 949-962.

191. Kreuze, J.F., Savenkov, E.I., Cuellar, W., Li, X. Valkonen, J. P. T. Viral class 1 Rnase III involved in suppression of RNA silencing. // J. Virol. 2005. V. 79. P. 7227-7238.

192. Krippner-Heidenreich, A., Talanian, R.V., Sekul, R., Kraft, R., Thole, H., Ottleben, H., Liischer, B. Targeting of the transcription factor Max during apoptosis: phosphorylation-regulated cleavage by caspase-5 at an unusual glutamic acid residue in position PI. // Biochem. J. 2001. V. 358. P. 705-715.

193. Krishnaswamy, S. Exosite-driven substrate specificity and function in coagulation. // J. Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 54-67.

194. Kroemer, G., El-Deiry, W.S., Golstein, P., Peter, M.E., Vaux, D., Vandenabeele, P., Zhivotovsky, B., Blagosklonny, M.V., Malorni, W., Knight, R.A., Piacentini, M., Nagata, S., Melino, G.; Nomenclature Committee on Cell Death. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. // Cell Death Differ. 2005. V. 12 P. 1463-1467.

195. Kroemer, G., Galluzzi, L., Brenner, C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. // Physiol. Rev. 2007. V. 87. P. 99-163.

196. Kroemer, G., Galluzzi, L., Vandenabeele, P., Abrams, J., Alnemri, E.S., Baehrecke, E.H., Blagosklonny, M.V., El-Deiry, W.S., Golstein, P., Green, D.R., Hengartner, M., Knight, R.A., Kumar, S., Lipton, S.A., Malorni, W., Nunez, G., Peter, M.E., Tschopp, J., Yuan, J., Piacentini, M., Zhivotovsky, B., Melino, G.; Nomenclature Committee on Cell Death 2009. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009. // Cell Death Differ. 2009. V. 16. P. 3-11.

197. Kroemer, G., Martin, S.J. Caspase-independent cell death. // Nat. Med. 2005. V. 11. P. 725-730.

198. Krogh, A., Larsson, B., von Heijne, G., Sonnhammer, E.L. Predicting transmembrane protein topology with a hidden Markov model: application to complete genomes. // J. Mol. Biol. 2001. V. 305. P. 567-580.

199. Kumar, S. Caspase function in programmed cell death. // Cell Death Differ. 2007. V. 14. 32-43.

200. Kurokawa, M., Kornbluth, S. Caspases and kinases in a death grip. // Cell 2009. V. 138. P. 838-854.

201. Kuroyanagi, M., Nishimura, M., Hara-Nishimura, I. Activation of Arabidopsis vacuolar processing enzyme by self-catalytic removal of an auto-inhibitory domain of the C-terminal propeptide. // Plant Cell Physiol. 2002. V. 43. P. 143-151.

202. Kuroyanagi, M., Yamada, K., Hatsugai, N., Kondo, M., Nishimura, M., Hara-Nishimura, I. Vacuolar processing enzyme is essential for mycotoxin-induced cell death in Arabidopsis thaliana. II J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 32914-32920.

203. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. //Nature (1970). V. 227. P. 680-685.

204. Lai, Y., Lim, D., Tan, P.H., Leung, T.K., Yip, G.W., Bay, B.H. Silencing the metallothionein-2A gene induces entosis in adherent MCF-7 breast cancer cells. // Anat. Rec. (Hoboken). 2010. V. 293. P. 1685-1691.

205. Lamkanfi, M., Declercq, W., Kalai, M., Saelens, X., Vandenabeele, P. Alice in caspase land. A phylogenetic analysis of caspases from worm to man. // Cell Death Differ. 2002. V. 9. P. 358-361.

206. Lamkanfi, M., Festjens, N., Declercq, W., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Caspases in cell survival, proliferation and differentiation. // Cell Death Differ. 2007. V. 14. P. 44-55.

207. Lamkanfi, M., Kanneganti, T.D., Van Damme, P., Vanden Berghe, T., Vanoverberghe, I., Vandekerckhove, J., Vandenabeele, P., Gevaert, K., Nunez, G. Targeted peptidecentric proteomics reveals caspase-7 as a substrate of the caspase-1 inflammasomes. // Mol. Cell Proteomics 2008. V. 7. P. 2350-2363.

208. Launay, S., Hermine, O., Fontenay, M., Kroemer, G., Solary, E., Garrido, C. 2005. Vital functions for lethal caspases. // Oncogene 2005. V. 24. P. 5137-5148.

209. Lavrik, I., Golks, A., Krammer, P.H. Death receptor signaling. // J. Cell Sci. 2005. V. 118. P. 265-267.

210. Leborgne-Castel, N., Jelitto-Van Dooren, E.P.W.M., Crofts, A.J., Denecke, J. Overexpression of BiP in tobacco alleviates endoplasmic reticulum stress. // Plant Cell 1999. V. 11. P. 459-469.

211. Lee, C.Y., Baehrecke, E.H. Steroid regulation of autophagic programmed cell death during development. // Development 2001. V. 128. P. 1443-1455.

212. Lee, R.E., Brunette, S., Puente, L.G., Megeney, L.A. Metacaspase Ycal is required for clearance of insoluble protein aggregates. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010. V. 107. P. 13348-13353.

213. Lee, A.H., Iwakoshi, N.N., Glimcher, L.H. XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident chaperone genes in the unfolded protein response. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. P. 7448-7459.

214. Lee, K., Tirasophon, W., Shen, X., Michalak, M., Prywes, R., Okada, T., Yoshida, H., Mori, K., Kaufman, R.J. IRE 1-mediated unconventional mRNA splicing and S2P-mediated ATF6 cleavage merge to regulate XBP1 in signaling the unfolded protein response. // Genes Dev. 2002. V. 16. P. 452-466.

215. Lei, K., Davis, R.J. JNK phosphorylation of Bim-related members of the Bcl2 family induces Bax-dependent apoptosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. P. 2432-2437.

216. Lemaire, C., Andreau, K., Souvannavong, V., Adam, A. Inhibition of caspase activity induces a switch from apoptosis to necrosis. // FEBS Lett. 1998. V. 425. P. 266-270.

217. Levine, B., Kroemer, G. Autophagy in the pathogenesis of disease. // Cell 2008. V. 132. P. 27-42.

218. Li, B., Gao, B., Ye, L., Han, X., Wang, W., Kong, L., Fang, X., Zeng, Y., Zheng, H., Li, S., Wu, Z., Ye, L. Hepatitis B virus X protein (HBx) activates ATF6

and IRE1-XBP1 pathways of unfolded protein response. // Virus Res. 2007. V. 124. P. 44-49.

219. Li, L.Y., Luo, X., Wang, X. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria. //Nature 2001. V. 412. P. 95-99.

220. Li, G., Mongillo, M., Chin, K.T., Harding, H., Ron, D., Marks, A.R., Tabas, I. Role of EROl-alpha-mediated stimulation of inositol 1,4,5-triphosphate receptor activity in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. // J. Cell Biol. 2009. V. 186. P. 783-792.

221. Li, P., Nijhawan, D., Budihardjo, I., Srinivasula, S.M., Ahmad, M., Alnemri, E.S., Wang, X. Cytochrome C and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. // Cell 1997. V. 91. P. 479-489.

222. Li, H., Zhu, H., Xu, C J., Yuan, J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. // Cell 1998. V. 94. P. 491-501.

223. Liberman, E., Fong, Y.L., Selby, M.J., Choo, Q.L., Cousens, L., Houghton, M., Yen, T.S. Activation of the grp78 andgrp94 Promoters by Hepatitis C Virus E2 Envelope Protein. // J. Virol. 1999. V. 73. P. 3718-3722.

224. Lippens, S., Denecker, G., Ovaere, P., Vandenabeele, P., Declercq, W. Death penalty for keratinocytes: apoptosis versus cornification. // Cell Death Differ. 2005. V. 12. P. 1497-1508.

225. Liu, J.X., Howell, S.H. bZIP28 and NF-Y transcription factors are activated by er stress and assemble into a transcriptional complex to regulate stress response genes in Arabidopsis. Plant Cell 2010. V. 22. P. 782-796.

226. Liu, J.X., Srivastava, R., Che, P., Howell, S.H. Salt stress responses in Arabidopsis utilize a signal transduction pathway related to endoplasmic reticulum stress signaling. // Plant J. 2007. V. 51. P. 897-909.

227. Lockshin, R.A. Early work on apoptosis, an interview with Richard Lockshin. // Cell Death Differ. 2008. V. 15. P. 1091-1095.

228. Lorang, J., Cuesta-Marcos, A., Hayes, P.M., Wolpert, T.J. Identification and mapping of adultonset sensitivity to victorin in barley. // Mol. Breeding 2010. V. 26. P. 545-550.

229. Low, C.P., Shui, G., Liew, L.P., Buttner, S., Madeo, F., Dawes, I.W., Wenk, M.R., Yang, H. Caspase-dependent and -independent lipotoxic cell-death pathways in fission yeast. // J. Cell Sei. 2008. V. 121. P. 2671-2684.

230. Lu, P.D., Harding, H.P., Ron, D. Translation reinitiation at alternative open reading frames regulates gene expression in an integrated stress response. // J. Cell Biol. 2004. V. 167. P. 27-33.

231. Luthi, A.U., Martin, S.J. The CASBAH: a searchable database of caspase substrates. // Cell Death Differ. 2007. V. 14. P. 641-650.

232. Machamer, C.E., Doms, R.W., Bole, D.G., Helenius, A., Rose, J.K. Heavy chain binding protein recognizes incompletely disulfide-bonded forms of Vesicular stomatitis virus G protein. // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 6879-6883.

233. Machuy, N., Rajalingam, K., Rudel, T. Requirement of caspase-mediated cleavage of c-Abl during stress-induced apoptosis. // Cell Death Differ. 2004. V. 11. P. 290-300.

234. MacKenzie, S.H., Clark, A.C. Death by caspase dimerization. // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. V. 747. P. 55-73.

235. Madeo, F., Herker, E., Maldener, C., Wissing, S., Lächelt, S., Herían, M., Fehr, M., Lauber, K., Sigrist, S.J., Wesselborg, S., Fröhlich, K.U. A caspase-related protease regulates apoptosis in yeast. // Mol. Cell. 2002. V. 9. 911-917.

236. Maghsoudi, N., Zakeri, Z., Lockshin, R.A. Programmed cell death and apoptosis - where it came from and where it is going: from Elie Metchnikoff to the control of caspases. // Exp. Oncol. 2012. V. 34. P. 146-152.

237. Mahrus, S., Trinidad, J.C., Barkan, D.T., Sali, A., Burlingame, A.L., Wells, J.A. Global sequencing of proteolytic cleavage sites in apoptosis by specific labeling of protein N termini. // Cell 2008. V. 134. P. 866-876.

238. Marcinak, S.J., Ron, D. The unfolded protein response in lung disease. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2010. V. 7. P. 356-362.

239. Martinon, F., Tschopp, J. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases. // Cell 2004. V. 117. P. 561574.

240. Marty, F. Plant vacuoles. // Plant Cell 1999. V. 11. P. 587-599.

241. Mazzoni, C., Falcone, C. Caspase-dependent apoptosis in yeast. // Biochim. Biophys. Acta 2008. V. 1783. P. 1320-1327.

242. McCullough, K.D., Martindale, J.L., Klotz, L.O., Aw, T.Y., Holbrook, N.J. Gaddl53 sensitizes cells to endoplasmic reticulum stress by down-regulating Bcl2 and perturbing the cellular redox state. // Mol. Cell Biol. 2001. V. 21. P. 12491259.

243. McStay, G.P., Salvesen, G.S., Green, D.R. Overlapping cleavage motif selectivity of caspases: implications for analysis of apoptotic pathways. // Cell Death Differ. 2008. V. 15. P. 322-331.

244. Medigeshi, G.R., Lancaster, A.M., Hirsch, A.J., Briese, T., Lipkin, W.I., DeFilippis, V., Früh, K., Mason, P.W., Nikolich-Zugich, J., Nelson, J.A. West Nile virus infection activates the unfolded protein response, leading to CHOP induction and apoptosis. // J. Virol. 2007.V. 81. P. 10849-10860.

245. Mehlen, P., Bredesen, D.E. Dependence receptors: from basic research to drug development. // Sei. Signal. 2011. V. 4. P. mr2.

246. Meier, P., Vousden, K.H. Lucifer's labyrinth - ten years of path finding in cell death. // Mol. Cell 2007. V. 28. P. 746-754.

247. Metschnikoff, E. Untersuchungen über diemesodermalen Phagocyten einiger Wirbeltiere. //BiolZentralb. 1883. V. 3. 560-565.

248. Meusser, B., Hirsch, C., Jarosch, E., Sommer, T. ERAD: the long road to destruction. //Nat. Cell Biol. 2005. V. 7. P. 766-772.

249. Micheau, O., Tschopp, J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. // Cell 2003. V. 114. P. 181-190.

250. Mihalache, C.C., Yousefi, S., Conus, S., Villiger, P.M., Schneider, E.M., Simon, H.U. Inflammationassociated autophagy-related programmed necrotic

death of human neutrophils characterized by organelle fusion events. // J. Immunol. 2011. V. 186. P. 6532-6542.

251. Mikolajczyk, J., Scott, F.L., Krajewski, S., Sutherlin, D.P., Salvesen, G.S. Activation and substrate specificity of caspase-14. // Biochemistry 2004. V. 43. P. 10560-10569.

252. Mille, F., Thibert, C., Fombonne, J., Rama, N., Guix, C., Hayashi, H., Corset, V., Reed, J.C., Mehlen, P. The Patched dependence receptor triggers apoptosis through a DRAL-caspase-9 complex. // Nat. Cell Biol. 2009. V. 11. P. 739-746.

253. Minina, E.A., Filonova, L.H., Daniel, G., Bozhkov, P.V. Detection and measurement of necrosis in plants. // Methods Mol. Biol. 2013. V. 1004. P. 229248.

254. Miura, M. Apoptotic and nonapoptotic caspase functions in animal development. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012. V. 4 doirpii: a008664. 10.1101/cshperspect.a008664.

255. Mizushima, N., Yamamoto, A., Matsui, M., Yoshimori, T., Ohsumi, Y. In vivo analysis of autophagy in response to nutrient starvation using transgenic mice expressing a fluorescent autophagosome marker. // Mol. Biol. Cell 2004. V. 15. P. 1101-1111.

256. Mollereau, B. Cell death: What can we learn from flies? Editorial for the special review issue on Drosophila apoptosis. Apoptosis 2009. V. 14. P. 929-934.

257. Mori, K., Kawahara, T., Yoshida, H., Yanagi, H., Yura, T. Signalling from endoplasmic reticulum to nucleus: transcription factor with a basic-leucine zipper motifis required for the unfolded protein response pathway. // Genes Cells 1996. V. l.P. 803-817.

258. Mormone, E., Matarrese, P., Tinari, A., Cannella, M., Maglione, V., Farrace, M.G., Piacentini, M., Frati, L., Malorni, W., Squitieri, F. Genotype-dependent priming to self- and xeno-cannibalism in heterozygous and homozygous lymphoblasts from patients with Huntington's disease. // J. Neurochem. 2006. V. 98. P. 1090-1099.

259. Morozov, S.Yu., Miroshnichenko, N.A., Solovyev, A.G., Fedorkin, O.N., Zelenina, D.A., Lukasheva, L.I., Karasev, A.V., Dolja, V.V., Atabekov, J.G. Expression strategy of the Potato virus X triple gene block. // J. Gen. Virol. 1991. V. 72. P. 2039-2042.

260. Muller-Ohldach, M., Brust, D., Hamann, A., Osiewacz, H.D. Overexpression of PaParp encoding the poly(ADP-ribose) polymerase of Podospora anserina affects organismal aging. // Mech. Ageing Dev. 2011. V. 132. P. 33-42.

261. Muntz, K. Protein dynamics and proteolysis in plant vacuoles. // J. Exp. Bot. 2007. V. 58. P. 2391-2407.

262. Mur, L.A., Kenton, P., Lloyd, A.J., Ougham, H., Prats, E. The hypersensitive response; the centenary is upon us but how much do we know? // J. Exp. Bot. 2008. V. 59. P. 501-520.

263. Muzio, M., Chinnaiyan, A.M., Kischkel, F.C., O'Rourke, K., Shevchenko, A., Ni, J., Scaffidi, C., Bretz, J.D., Zhang, M., Gentz, R., Mann, M., Krammer, P.H., Peter, M.E., Dixit, V.M. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death - inducing signaling complex. // Cell 1996. V. 85. P. 817-827.

264. Nagashima, Y., Mishiba, K., Suzuki, E., Shimada, Y., Iwata, Y., Koizumi, N. Arabidopsis IRE1 catalyses unconventional splicing of bZIP60 mRNA to produce the active transcription factor. // Sci. Rep. 2011. V. 1. P. 29.

265. Nakagawa, A., Shi, Y., Kage-Nakadai, E., Mitani, S., Xue, D. Caspase-dependent conversion of Dicer ribonuclease into a death-promoting deoxyribonuclease. // Science 2010. V. 328. P. 327-334.

266. Navazio, L., Mariani, P., Sanders, D. Mobilization of Ca by cyclic ADP-ribose from the endoplasmic reticulum of cauliflower florets. // Plant Physiol. 2001. V. 125. P. 2129-2138.

267. Netherton, C.L., Parsley, J.C., Wileman, T. African swine fever virus inhibits induction of the stress-induced proapoptotic transcription factor CHOP/GADD153. // J. Virol. 2004. V. 78. P. 10825-10828.

268. Ng, D.T., Randall, R.E., Lamb, R.A. Intracellular maturation and transport of the SV5 type II glycoprotein hemagglutinin-neuraminidase: specific and transient association with GRP78-BiP in the endoplasmic reticulum and extensive internalization from the cell surface. // J. Cell Biol. 1989. V. 109. P. 3273-3289.

269. Novoa, I., Zeng, H., Harding, H.P., Ron, D. Feedback inhibition of the unfolded protein response by GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2alpha. //J. Cell Biol. 2001. V. 153. P. 1011-1022.

270. Novoa, I., Zhang, Y., Zeng, H., Jungreis, R., Harding, H.P., Ron, D. Stress-induced gene expression requires programmed recovery from translational repression. // EMBO J. 2003. V. 22. P. 1180-1187.

271. Nunez, R., Sancho-Martinez, S.M., Novoa, J.M.L., Lopez-Hernandez, F.J. Apoptotic volume decrease as a geometric determinant for cell dismantling into apoptotic bodies. // Cell Death Differ. 2010. V. 17. P. 1665-1671.

272. Oikawa, D., Kimata, Y., Kohno, K., Iwawaki, T. Activation of mammalian IRE la upon ER stress depends on dissociation of BiP rather than on direct interaction with unfolded proteins. // Exp. Cell Res. 2009. V. 315. P. 2496-2504.

273. Oikawa, D., Tokuda, M., Hosoda, A., Iwawaki, T. Identification of a consensus element recognized and cleaved by IREla. // Nucleic Acids Res. 2010. V. 38. P. 6265-6273.

274. Oh, D.H., Kwon, C.S., Sano, H., Chung, W.I., Koizumi, N. Conservation between animals and plants of the cis-acting element involved in the unfolded protein response. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V. 301. P. 225-230.

275. Okushima, Y., Koizumi, N., Yamaguchi, Y., Kimata, Y., Kohno, K., Sano, H. Isolation and characterization of a putative transducer of endoplasmic reticulum stress in Oryza sativa. II Plant Cell Physiol. 2002. V. 43. P. 532-539.

276. Orth, K., Chinnaiyan, A.M., Garg, M., Froelich, C.J., Dixit, V.M. The CED-3/ICE-like protease Mch2 is activated during apoptosis and cleaves the death substrate lamin A. // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 16443-16446.

277. Overall, C.M. Molecular determinants of metalloproteinase substrate specificity: matrix metalloproteinase substrate binding domains, modules, and exosites. // Mol. Biotechnol. 2002. V. 22. P. 51-86.

278. Overholtzer, M., Mailleux, A.A., Mouneimne, G., Normand, G., Schnitt, S.J., King, R.W., Cibas, E.S., Brugge, J.S. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasion. // Cell 2007. V. 131. P. 966-979.

279. Oyadomari, S., Mori, M. Roles of CHOP/GADD153 in endoplasmic reticulum stress. // Cell Death Differ. 2004. V. 11. P. 381-389.

280. Papa, F.R., Zhang, C., Shokat, K., Walter, P. Bypassing a kinase activity with an ATP-competitive drug. // Science 2003. V. 302. P. 1533-1537.

281. Park, C., Marqusee, S. Probing the high energy states in proteins by proteolysis. // J. Mol. Biol. 2004. V. 343. P. 1467-1476.

282. Parmar, V.M., Schroder, M. Sensing endoplasmic reticulum stress. // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. V. 738. P. 153-168.

283. Pasqual, G., Burri, D.J., Pasquato, A., de la Torre, J.C., Kunz, S. Role of the host cell's unfolded protein response in arenavirus infection. // J. Virol. 2011. V. 85. P. 1662-1670.

284. Pavio, N., Romano, P.R., Graczyk, T.M., Feinstone, S.M., Taylor, D.R. Protein synthesis and endoplasmic reticulum stress can be modulated by the Hepatitis C virus envelope protein E2 through the eukaryotic initiation factor 2a kinase PERK. // J. Virol. 2003. V. 77. 3578-3585.

285. Peremyslov, V.V., Pan, Y.W., Dolja, V.V. Movement protein of a Closterovirus is a type III integral transmembrane protein localized to the endoplasmic reticulum. // J. Virol. 2004. V. 78. P. 3704-3709.

286. Pincus, D., Chevalier, M.W., Aragon, T., Van Anken, E., Vidal, S.E., El-Samad, H., Walter, P. BiP binding to the ER-stress sensor IRE1 tunes the homeostatic behavior of the unfolded protein response. // PLoS Biol. 2010. V. 8. P. el000415.

287. Puthalakath, H., O'Reilly, L.A., Gunn, P., Lee, L., Kelly, P.N., Huntington, N.D., Hughes, P.D., Michalak, E.M., McKimm-Breschkin, J., Motoyama, N.,

Gotoh, T., Akira, S., Bouillet, P., Strasser, A. ER stress triggers apoptosis by activating BH3-only protein Bim. // Cell 2007. V. 129. P. 1337-1349.

288. Raina, D., Pandey, P., Ahmad, R., Bharti, A., Ren, J., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., Kufe, D. c-Abl tyrosine kinase regulates caspase-9 autocleavage in the apoptotic response to DNA damage. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P.11147-11151.

289. Ramaiah, K.V., Davies, M.V., Chen, J.J., Kaufman, R.J. Expression of mutant eukaryotic initiation factor 2 alpha subunit (eIF-2 alpha) reduces inhibition of guanine nucleotide exchange activity of eIF-2B mediated by eIF-2 alpha phosphorylation. // Mol. Cell. Biol. 1994. V. 14. P. 4546-4553.

290. Randies, J.W., Rohde, W. Nicotiana velutina mosaic virus: evidence for a bipartite genome comprising 3 kb and 8 kb RNAs. // J. Gen. Virol. 1990. V. 71 P. 1019-1027.

291. Rao, L., Perez, D., White, E. Lamin proteolysis facilitates nuclear events during apoptosis. // J. Cell Biol. 1996. V. 135. P. 1441-1455.

292. Rautengarten, C., Steinhauser, D., Bussis, D., Stintzi, A., Schaller, A., Kopka, J., Altmann, T. Inferring hypotheses on functional relationships of genes: Analysis of the Arabidopsis thaliana subtilase gene family. // PLoS Comput. Biol. 2005. V. l.P. e40.

293. Reginato, M.J., Mills, K.R., Paulus, J.K., Lynch, D.K., Sgroi, D.C., Debnath, J., Muthuswamy ,S.K., Brugge, J.S. Integrins and EGFR coordinately regulate the pro-apoptotic protein Bim to prevent anoikis. // Nat. Cell Biol. 2003. V. 5. P. 733740.

294. Remijsen, Q., Vanden Berghe, T., Wirawan, E., Asselbergh, B., Parthoens, E., De Rycke, R., Noppen, S., Delforge, M., Willems, J., Vandenabeele, P. Neutrophil extracellular trap cell death requires both autophagy and superoxide generation. // Cell Res. 2011. V. 21. P. 290-304.

295. Rintahaka, J., Lietzen, N., Ohman, T., Nyman, T.A., Matikainen, S. Recognition of cytoplasmic RNA results in cathepsin-dependent inflammasome

activation and apoptosis in human macrophages. // J. Immunol. 2011. V. 186. P. 3085-3092.

296. Rizzuto, R., Pintón, P., Carrington, W., Fay, F.S., Fogarty, K.E., Lifshitz, L.M., Tuft, R.A., Pozzan, T. Close contacts with the endoplasmic reticulum as determinants of mitochondrial Ca responses. // Science 1998. V. 280. P. 17631766.

297. Roisin-Bouffay, C., Luciani, M.F., Klein, G., Levraud, J.P., Adam, M., Golstein, P. Developmental cell death in dictystelium does not require paracaspase. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. 11489-11494.

298. Rojo, E., Martín, R., Carter, C., Zouhar, J., Pan, S., Plotnikova, J., Jin, H., Paneque, M., Sánchez-Serrano, J.J., Baker, B., Ausubel, F.M., Raikhel, N.V. VPEg exhibits a caspase like activity that contributes to defense against pathogens. // Curr. Biol. 2004. V. 14. P. 1897-1906.

299. Ron. D., Hubbard, S.R. How IRE1 reacts to ER stress. // Cell 2008. V. 132. P. 24-26.

300. Ron, D., Walter, P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. V. 8. P. 519-529.

301. Rubinstein, B. Regulation of cell death in flower petals. // Plant Mol. Biol. 2000. V. 44. P. 303-318.

302. Ruchaud, S., Korfali, N., Villa, P., Kottke, T.J., Dingwall, C., Kaufmann, S.H., Earnshaw, W.C. Caspase-6 gene disruption reveals a requirement for lamin A cleavage in apoptotic chromatin condensation. // EMBO J. 2002. V. 21. P. 19671977.

303. Ruefli-Brasse, A.A., French, D.M., Dixit, V.M. Regulation of NF-kappaB-dependent lymphocyte activation and development by paracaspase. // Science 2003. V. 302. 1581-1584.

304. Rüegsegger, U., Leber, J.H., Walter, P. Block of HAC1 mRNA translation by long-range base pairing is released by cytoplasmic splicing upon induction of the unfolded protein response. // Cell 2001. V. 107. P. 103-114.

305. Saleh, M., Vaillancourt, J.P., Graham, R.K., Huyck, M., Srinivasula, S.M., Alnemri, E.S., Steinberg, M.H., Nolan, V., Baldwin, C.T., Hotchkiss, R.S., Buchman, T.G., Zehnbauer, B.A., Hayden, M.R., Farrer, L.A., Roy, S., Nicholson, D.W. Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms. //Nature 2004. V. 429. P. 75-79.

306. Sambrook, J., Fritsch, E.F., Maniatis, T.A. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edn. // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1989. Cold Spring Harbor. NY.

307. Sano, R., Hou, Y.C., Hedvat, M., Correa, R.G., Shu, C.W., Krajewska, M., Diaz, P.W., Tamble, C.M., Quarato, G., Gottlieb, R.A., Yamaguchi, M., Nizet, V., Dahl, R., Thomas, D.D., Tait, S.W., Green, D.R., Fisher, P.B., Matsuzawa, S., Reed, J.C. Endoplasmic reticulum protein BI-1 regulates Ca2+-mediated bioenergetics to promote autophagy. // Genes Dev. 2012. V. 26. P. 1041-1054.

308. Sano, R., Reed, J.C. ER stress-induced cell death mechanisms. // Biochim. Biophys. Acta 2013. doiipii: S0167-4889(13)00251-6. 10.1016/j .bbamcr.2013.06.028.

309. Sansonetti, P.J., Phalipon, A., Arondel, J., Thirumalai, K., Banerjee, S., Akira, S., Takeda, K., Zychlinsky, A. Caspase-1 activation of IL-lbeta and IL-18 are essential for Shigella flexneri-induced inflammation. // Immunity 2000. V. 12. P. 581-590.

310. Scadden, A.D. The RISC subunit Tudor-SN binds to hyper-edited double-stranded RNA and promotes its cleavage. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2005. V. 12. P. 489-496.

311. Scadden, A.D. Inosine-containing dsRNA binds a stress-granule-like complex and downregulates gene expression in trans. // Mol. Cell. 2007. V. 28. P. 491-500.

312. Schechter, I., Berger, A. On the size of the active site in proteases. I. Papain. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1967. V. 27. P. 157-162.

313. Schilling, O., Overall, C. Proteome-derived, database-searchable peptide libraries for identifying protease cleavage sites. // Nat. Biotechnol. 2008. V. 26. P. 685-694.

314. Schott, A., Ravaud, S., Keller, S., Radzimanowski, J., Viotti, C., Hillmer, S., Sinning, I., Strahl, S. Arabidopsis stromal-derived Factor 2 (SDF2) is a crucial target of the unfolded protein response in the endoplasmic reticulum. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 18113-18121.

315. Schroder, M., Kaufman, R.J. The mammalian unfolded protein response. // Annu. Rev. Biochem. 2005. V. 74. P. 739-789.

316. Schulze-Osthoff, K., Ferrari, D., Los, M., Wesselborg, S., Peter, M.E. Apoptosis signaling by death receptors. // Eur. J. Biochem. 1998. V. 254. P. 439459.

317. Schutze, S., Tchikov, V., Schneider-Brachert, W. Regulation of TNFR1 and CD95 signalling by receptor compartmentalization. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. V. 9. P. 655-662.

318. Schweigreiter, R., Stasyk, T., Contarini, I., Frauscher, S., Oertle, T., Klimaschewski, L., Huber, L.A., Bandtlow, C.E. Phosphorylation-regulated cleavage of the reticulon protein Nogo-B by caspase-7 at a noncanonical recognition site. // Proteomics 2007. V. 7. P. 4457-4467.

319. Scorrano, L., Oakes, S.A., Opferman, J.T., Cheng, E.H., Sorcinelli, M.D., Pozzan, T., Korsmeyer, S.J. BAX and BAK regulation of endoplasmic reticulum Ca2+: a control point for apoptosis. // Science 2003. V. 300. P. 135-139.

320. Scott, I., Logan, D.C. Mitochondrial morphology transition is an early indicator of subsequent cell death in Arabidopsis. II New Phytol. 2008. V. 177. P. 90-101.

321. Seo, P.J., Kim, S.G., Park, C.M. Membrane-bound transcription factors in plants. // Trends Plant Sci. 2008. V. 13. P. 550-556.

322. Shaffer, A.L., Shapiro-Shelef, M., Iwakoshi, N.N., Lee, A.H., Qian, S.B., Zhao, H., Yu, X., Yang, L., Tan, B.K., Rosenwald, A., Hurt, E.M., Petroulakis, E., Sonenberg, N., Yewdell, J.W., Calame, K., Glimcher, L.H., Staudt, L.M. XBP1,

downstream of Blimp-1, expands the secretory apparatus and other organelles, and increases protein synthesis in plasma cell differentiation. // Immunity 2004. V. 21. P. 81-93.

323. Shamu, C.E., Walter, P. Oligomerization and phosphorylation of the IRElp kinase during intracellular signaling from the endoplasmic reticulum to the nucleus. // EMBO J. 1996. V. 15. P. 3028-3039.

324. Shemyakina, E.A., Erokhina, T.N., Gorshkova, E.N., Schiemann, J., Solovyev, A.G., Morozov, S.Y. Formation of protein complexes containing plant virus movement protein TGBp3 is necessary for its intracellular trafficking. // Biochimie. 2011. V. 93. P. 742-748.

325. Shen, J., Chen, X., Hendershot, L., Prywes, R. ER stress regulation of ATF6 localization by dissociation of BiP/GRP78 binding and unmasking of Golgi localization signals. // Dev. Cell 2002. V. 3. P. 99-111.

326. Shen, X., Ellis, R.E., Sakaki, K., Kaufman, R.J. Genetic interactions due to constitutive and inducible gene regulation mediated by the unfolded protein response in C. elegans. II PloS Genet. 2005. V. 1. P. e37.

327. Shore, G.C., Papa, F.R., Oakes, S.A. Signaling cell death from the endoplasmic reticulum stress response. // Curr. Opin. Cell Biol. 2011. V. 23. P. 143-149.

328. Shrestha, A., Puente, L.G., Brunette, S., Megeney, L.A. The role of Ycal in proteostasis. Ycal regulates the composition of the insoluble proteome. // J. Proteomics 2013. V. 81. P. 24-30.

329. Sidrauski, C., Walter, P. The transmembrane kinase IRElp is a site-specific endonuclease that initiates mRNA splicing in the unfolded protein response. // Cell 1997. V. 90. P. 1031-1039.

330. Siegel, R.M., Frederiksen, J.K., Zacharias, D.A., Chan, F.K., Johnson, M., Lynch, D., Tsien, R.Y., Lenardo, M.J. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations. // Science 2000. V. 288. P. 2354-2357.

331. Silva, A., Almeida, B., Sampaio-Marques, B., Reis, M.I., Ohlmeier, S., Rodrigues, F., Vale, Ad., Ludovieo, P. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) is a specific substrate of yeast metacaspase. // Biochim. Biophys. Acta 2011. V. 1813. P. 2044-2049.

332. Singh, H. Embryology of gymnosperms. // Handbuch der Pflanzenanatomie. eds. Zimmerman, W., Carlquist, Z., Ozenda, P. & Wuff, H. D. 1978. Gebru der Borntra ger, Berlin. P. 187-241.

333. Sidrauski, C., Cox, J.S., Walter, P. tRNA ligase is required for regulated mRNA splicing in the unfolded protein response. // Cell 1996. V. 87. P. 405-413.

334. Slee, E.A., Adrain, C., Martin, S.J. Executioner caspase-3, -6, and -7 perform distinct, non-redundant roles during the demolition phase of apoptosis. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 7320-7326.

335. Smertenko, A.P., Bozhkov, P.V., Filonova, L.H., von Arnold, S., Hussey, P.J. Re-organisation of the cytoskeleton during developmental programmed cell death in Picea abies embryos. // Plant J. 2003. V. 33. P. 813-824.

336. Snipas, S.J., Drag, M., Stennicke, H.R., Salvesen, G.S. Activation mechanism and substrate specificity of the Drosophila initiator caspase DRONC. // Cell Death Differ. 2008. V. 15. P. 938-934.

337. Solovyev, A.G., Kalinina, N.O., Morozov, S.Y. Recent advances in research of plant virus movement mediated by triple gene block. // Front. Plant Sci. 2012. V. 3.P. 276.

338. Song, Z., Guan, B., Bergman, A., Nicholson, D.W., Thornberry, N.A., Peterson, E.P., Steller, H. Biochemical and genetic interactions between Drosophila caspases and the proapoptotic genes rpr, hid, and grim. // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. P. 2907-2914.

339. Srinivasula, S.M., Ahmad, M., Fernandes-Alnemri, T., Litwack, G., Alnemri, E.S. Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a Crm Ainhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996. V. 93. P. 14486-14491.

340. Steinberg, B.E., Grinstein, S. Unconventional roles of the NADPH oxidase: signaling, ion homeostasis, and cell death. // Sei. STKE 2007. V. 2007. P. pel 1.

341. Stennicke, H.R., Salvesen, G.S. Biochemical characteristics of caspases-3, -6, -7, and -8. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272 P. 25719-25723.

342. Stephens, S.B., Dodd, R.D., Brewer, J.W., Lager, P.J., Keene, J.D., Nicchitta, C.V. Stable ribosome binding to the endoplasmic reticulum enables compartment-specific regulation of mRNA translation. // Mol.Biol.Cell 2005. V. 16. P. 5819-5831.

343. Steven, A.C., Steinert, P.M. Protein composition of cornified cell envelopes of epidermal keratinocytes. // J. Cell Sei. 1994. V. 107. P. 693-700.

344. Stevens, F.J., Argon, Y. Protein folding in the ER. //Semin. Cell Dev. Biol. 1999. V. 10. P. 443-454.

345. Strobel, I., Osiewacz, H.D. Poly(ADP-Ribose) Polymerase Is a Substrate Recognized by Two Metacaspases of Podospora anserina. II Eukaryot. Cell 2013. V. 12. 900-912.

346. Su, H.L., Liao, C.L., Lin, Y.L. Japanese encephalitis virus infection initiates endoplasmic reticulum stress and an unfolded protein response. // J. Virol. 2002. V. 76. P. 4162-4171.

347. Suarez, M.F., Filonova, L.H., Smertenko, A., Savenkov, E.I., Clapham, D.H., von Arnold S., Zhivotovsky, B., Bozhkov, P.V. Metacaspase-dependent programmed cell death is essential for plant embryogenesis. // Curr. Biol. 2004. V. 14. P. R339-R340.

348. Sun, M., Rothermel, T.A., Shuman, L., Aligo, J.A., Xu, S., Lin, Y., Lamb, R.A., He, B. Conserved cysteine-rich domain of Paramyxovirus Simian virus 5 V protein plays an important role in blocking apoptosis. // J. Virol. 2004. V. 78. P. 5068-5078.

349. Sung, S.C., Chao, C.Y., Jeng, K.S., Yang, J.Y., Lai, M. The 8ab protein of SARS-CoV is a luminal ER membrane-associated protein and induces the activation of ATF6. // Virology 2009. V. 387. P. 402-413.

350. Taagepera, S., McDonald, D., Loeb, J.E., Whitaker, L.L., McElroy, A.K., Wang, J.Y., Hope, T.J. Nuclear-cytoplasmic shuttling of C-ABL tyrosine kinase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. V. 95. P. 7457-7462.

351. Tabas, I., Ron, D. Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. //Nat. Cell Biol. 2011. V. 13. P. 184-190.

352. Tait, S.W., Green, D.R.. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond. //Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010. V. 11. P. 621-632.

353. Talanian, R.V., Quinlan, C., Trautz, S., Hackett, M.C., Mankovich, J.A., Banach, D., Ghayur, T., Brady, K.D., Wong, W.W. Substrate specificities of caspase family proteases. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 9677-9682.

354. Tan, X.,Wang, J.Y. The caspase-RB connection in cell death. // Trends Cell Biol. 1998. V. 8. P. 116-120.

355. Tardif, K.D., Mori, K., Kaufman, R. J., Siddiqui, A. Hepatitis C virus suppresses the IRE1-XBP1 pathway of the unfolded protein response. // J. Biol.Chem. 2004. V. 279. P. 17158-17164.

356. Tardif, K.D., Mori, K., Siddiqui, A. Hepatitis C virus subgenomic replicons induce endoplasmic reticulum stress activating an intracellular signaling pathway. // J. Virol. 2002. V. 76. P. 7453-7459.

357. Tardif, K.D., Waris, G., Siddiqui, A. Hepatitis C virus, ER stress, and oxidative stress. // Trends Microbiol. 2005. V. 13. P. 159-163.

358. Tasdemir, E., Galluzzi, L., Maiuri, M.C., Criollo, A., Vitale, I., Hangen, E., Modjtahedi, N., Kroemer, G. Methods for assessing autophagy and autophagic cell death. // Methods Mol. Biol. 2008. V. 445. P. 29-76.

359. Taylor, R.C., Cullen, S.P., Martin, S.J. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. V. 9. P. 231-241.

360. Testa, U. Apoptotic mechanisms in the control of erythropoiesis. // Leukemia 2004. P. 18. V. 1176-1199.

361. Timmer, J.C., Salvesen, G.S. Caspase substrates. // Cell Death Differ. 2007. V. 14. P. 66-72.

362. Tirosh, B., Iwakoshi, N.N., Lilley, B.N., Lee, A.H., Glimcher, L.H., Ploegh, H.L. Human cytomegalovirus protein US 11 provokes an unfolded protein response that may facilitate the degradation of class I major histocompatibility complex products. // J. Virol. 2005. V. 79. P. 2768-2779.

363. Thome, M., Schneider, P., Hofmann, K., Fickenscher, H., Meinl, E., Neipel, F., Mattmann, C., Burns, K., Bodmer, J.L., Schröter, M., Scaffidi, C., Krammer, P.H., Peter, M.E., Tschopp, J. Viral FLICE inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors. //Nature 1997. V. 386. P. 517-521.

364. Thornberry, N.A., Bull, H.G., Calaycay, J.R., Chapman, K.T., Howard, A.D., Kostura, M.J., Miller, D.K., Molineaux, S.M., Weidner, J.R., Aunins, J., Elliston, K.O., Ayala, J.M., Casano, F.J., Jayne Chin, J., Ding, G.J.F., Egger, L.A., Gaffney, E.P., Limjuco, G., Palyha, O.C., Raju, S.M., Rolando, A.M., Salley, J.P., Yamin, T.T., Lee, T.D., Shively, J.E., MacCross, M., Mumford, R.A., Schmidt, J.A., Tocci, M.J. A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-lß processing in monocytes. //Nature 1992. V. 356. P. 768-774.

365. Thornberry, N.A., Rano, T.A., Peterson, E.P., Rasper, D.M., Timkey, T., Garcia-Calvo, M., Houtzager, V.M., Nordstrom, P.A., Roy, S., Vaillancourt, J.P., Chapman, K.T., Nicholson, D.W. A combinatorial approach defines specificities of members of the caspase family and granzyme B. Functional relationships established for key mediators of apoptosis. J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 1790717911.

366. Timmer, J.C., Zhu, W., Pop, C., Regan, T., Snipas, S.J., Eroshkin, A.M., Riedl, S.J., Salvesen, G.S. Structural and kinetic determinants of protease substrates. //Nat. Struct. Mol. Biol. 2009. V. 16. P. 1101-1108.

367. Topfer, R., Matzeit, V., Gronenborn, B., Schell, J. and Steinbiss, H.-H. A set of plant expression vectors for transcriptional and translational fusions. // Nucleic Acids Res. 1987. V. 15. P. 5890.

368. Trujillo-Alonso, V., Maruri-Avidal, L., Arias, C.F., Lopez, S. Rotavirus infection induces the unfolded protein response of the cell and controls it through the non-structural protein NSP3. // J. Virol. 2011. V. 85. P. 12594-12604.

369. Tsiatsiani L, Van Breusegem F, Gallois P, Zavialov A, Lam E, Bozhkov PV. Metacaspases. // Cell Death Differ. 2011. V. 18. P. 1279-1288.

370. Umareddy, I., Pluquet, O., Wang, Q.Y., Vasudevan, S.G., Chevet, E., Gu, F. Dengue virus serotype infection specifies the activation of the unfolded protein response. // Virol. J. 2007. V. 4. P. 91.

371. Upton, J.W., Kaiser, W.J., Mocarski, E.S. Virus inhibition of Independent necrosis. // Cell Host. Microbe 2010. V. 7. P. 302-313.

372. Urade, R. Cellular response to unfolded proteins in the endoplasmic reticulum of plants. // FEBS J. 2007. V. 274. P. 1152-1171.

373. Urade, R. The endoplasmic reticulum stress signaling pathways in plants. // Biofactors. 2009. V. 35. P. 326-331.

374. Urano, F., Wang, X.Z., Bertolotti, A., Zhang, Y., Chung, P., Harding, H.P., Ron, D. Coupling of stress in the ER to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRE1. // Science 2000. V. 287. P 664-666.

375. Uren, A.G., O'Rourke, K., Aravind, L.A., Pisabarro, M.T., Seshagiri, S., Koonin, E.V., Dixit, V.M. // Identification of paracaspases and metacaspases: two ancient families of caspase-like proteins, one of which plays a key role in MALT lymphoma. Mol. Cell. 2000. V. 6. P. 961-967.

376. Vachova, L., Palkova, Z. Caspases in yeast apoptosis-like death: facts and artefacts. // FEMS Yeast Res. 2007. V. 7. P. 12-21.

377. Van de Craen, M., Van Loo, G., Pype, S., Van Criekinge, W., Van den brande, I., Molemans, F., Fiers, W., Declercq, W., Vandenabeele, P. Identification of a new caspase homologue: caspase-14. // Cell Death Differ. 1998. V. 5. P. 838846.

378. van Doom, W.G., Beers, E.P., Dangl, J.L., Franklin-Tong, V.E., Gallois, P., Hara-Nishimura, I., Jones, A.M., Kawai-Yamada, M., Lam, E., Mundy, J., Mur, L.A., Petersen, M., Smertenko, A., Taliansky, M., Van Breusegem, F., Wolpert, T., Woltering, E., Zhivotovsky, B., Bozhkov, P.V. Morphological classification of plant cell deaths. // Cell Death Differ. 2011. V. 18. P. 1241-1246.

379. van Doom, W.G., Woltering, E.J. Many ways to exit? Cell death categories in plants. // Trends Plant Sci. 2005. V. 10. P. 117-122.

380. van Geest, M., Lolkema, J.S. Membrane topology and insertion of membrane proteins: search for topogenic signals. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000. V. 64. P. 13-33.

381. van Kan, J.A. Licensed to kill: the lifestyle of a necrotrophic plant pathogen. // Trends Plant Sci. 2006. V. 11. P. 247-253.

382. Vakifahmetoglu-Norberg, H., Zhivotovsky, B. The unpredictable caspase-2: what can it do? // Trends Cell Biol. 2010. V. 20. P. 150-159.

383. Valineva, T., Yang, J., Palovuori, R., Silvennoinen, O. The transcriptional co-activator protein pi00 recruits histone acetyltransferase activity to STAT6 and mediates interaction between the CREB-binding protein and STAT6. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280 P. 14989-14996.

384. Vande Walle, L., Van Damme, P., Lamkanfi, M., Saelens, X., Vandekerckhove, J., Gevaert, K., Vandenabeele, P. Proteome-wide identification of HtrA2/Omi substrates. // J. Proteome Res. 2007. V. 6. P. 1006-1015.

385. Vandenabeele, P., Galluzzi, L., Vanden Berghe, T., Kroemer, G. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. V. 11. P. 700-714.

386. Varadarajan, S., Bampton, E.T., Smalley, J.L., Tanaka, K., Caves, R.E., Butterworth, M., Wei, J., Pellecchia, M., Mitcheson, J., Gant, T.W., Dinsdale, D., Cohen, G.M. A novel cellular stress response characterised by a rapid reorganisation of membranes of the endoplasmic reticulum. // Cell Death Differ. 2012. V. 19. P. 1896-1907.

387. Vartapetian, A.B., Tuzhikov, A.I., Chichkova, N.V., Taliansky, M., Wolpert, T.J. A plant alternative to animal caspases: subtilisin-like proteases. // Cell Death Differ. 2011. V. 18. P. 1289-1297.

388. Vattem, K.M., Wek, R.C. Reinitiation involving upstream ORFs regulates ATF4 mRNA translation in mammalian cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. V. 101. P. 11269-11274.

389. Vercammen, D., Belenghi, B., van de Cotte, B., Beunens, T., Gavigan, J.A., De Rycke, R., Brackenier, A., Inze, D., Harris, J.L., Van Breusegem, F. Serpinl of Arabidopsis thaliana is a suicide inhibitor for metacaspase 9. // J. Mol. Biol. 2006. V. 364. P. 625-636.

390. Vercammen, D., Declercq, W., Vandenabeele, P., Van Breusegem, F. Are metacaspases caspases? // J. Cell Biol. 2007. V. 179. P. 375-380.

391. Vercammen, D., van de Cotte, B., De Jaeger, G., Eeckhout, D., Casteels, P., Vandepoele, K., Vandenberghe, I., Van Beeumen, J., Inze, D., Van Breusegem, F. Type II metacaspases Atmc4 and Atmc9 of Arabidopsis thaliana cleave substrates after arginine and lysine. // J. Bio.l Chem. 2004. V. 279. P. 45329-45336.

392. Verchot, J., Angell, S.M., Baulcombe, D.C. In vivo translation of the triple gene block of Potato virus X requires two subgenomic mRNAs. // J. Virol. 1998. V. 72. P. 8316-8320.