Поздние сердечно-сосудистые осложнения химиолучевой терапии лимфогранулематоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Авдеев, Юрий Владимимрович

• Авдеев, Юрий Владимимрович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Авдеев, Юрий Владимимрович

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные взгляды на лечение лимфогранулематоза и развитие поздних сердечно-сосудистых осложнений i о химиолучевой терапии

1.1 Общие сведения

1.2 Лечение лимфогранулематоза

1.3 Осложнения

1.4 Осложнения химиотерапии

1.5 Осложнения лучевой терапии

1.6 Профилактика и лечение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения больных в исследование

2.2. Критерии исключения больных из исследования 42 2.3 Дизайн исследования.

2.4. Характеристика обследованных пациентов

2.5. Методы исследования

2.6. Критерии диагнозов

2.7 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинические проявления патологии сердечно-сосудистой системы

3.2 Объективные изменения сердца, выявленные при обследовании.

3.3 Особенности эхокардиографических параметров обследованных пациентов

3.4. Результаты суточного мониторирования ЭКГ

3.5. Связь неспецифических симптомов с поражением сердца

3.6. Сопутствующие поражения легких

3.7 Результаты кардиореспираторного нагрузочного теста

3.8 Предикторы сердечно-сосудистых поражений

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поздние сердечно-сосудистые осложнения химиолучевой терапии лимфогранулематоза»

Заболеваемость лимфогранулематозом (болезнью Ходжкина) в России составляет 2-4 на 100 ООО человек. Благодаря внедрению высокоэффективных схем химио- и лучевой терапии за последние 40 лет достигнуты значительные успехи в лечении этой опухоли, и 5-летняя выживаемость возросла с 40% (19601963гг.) до 86% и более (1996-2004гг.). Ожидаемая продолжительность жизни после излечения - высокая, поскольку лимфогранулематозом зачастую заболевают в молодом возрасте. Так, в 10-15% случаев болезнь выявляется у лиц моложе 16 лет, еще один пик заболеваемости приходится на 25 - 30 лет [19]. Таким образом, осложнения лечения могут наблюдаться в весьма отдаленные сроки после его окончания.

О влиянии химиолучевой терапии (XJIT) на сердечно-сосудистую систему известно с 70-х годов [64]. Наиболее хорошо изучена дозозависимая кардиотоксичность метаболитов антрациклиновых антибиотиков [61], проявляющаяся как правило уже в ходе лечения или в первые месяцы и годы после его окончания.

При лимфогранулематозе с поражением внутригрудных лимфоузлов дополнительным фактором, потенциально патогенным для сердца, является облучение средостения. Наиболее распространенным из ранних клинически значимых кардиальных осложнений лучевой терапии является выпотной перикардит. Поражения коронарных артерий, клапанов, констрикция перикарда и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), обусловленные прогрессирующими склеротическими изменениями всех структур сердца, дебютируют значительно позже [23]. Таким образом, с поздними осложнениями сталкиваются в основном терапевты и кардиологи, незнакомые с этой патологией. Своевременной диагностике и раннему выявлению таких осложнений препятствуют отсутствие диспансерного наблюдения за пациентами, снятыми с онкологического учета. Рекомендации по кардиологическому обследованию данного контингента пациентов не разработаны.

В отечественной литературе нет данных о распространенности поздних сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, леченных с применением современных режимов XJIT, более щадящих по сравнению с применявшимися в 70х - 80х годах 20века. Зарубежные работы посвящены в основном влиянию XJIT на риск инфаркта миокарда и реже - ХСН [24]. Имеются единичные исследования клапанных поражений [68], однако большинство работ выполнено на малых группах пациентов, леченных с применением «старых» методик и обследованных без применения современных методов диагностики сердечнососудистых заболеваний.

Наименее изученными остаются бессимптомные пациенты и пациенты со стертой неспецифической симптоматикой. Многие больные, излеченные от онкологических заболеваний, предъявляют неспецифические жалобы (на слабость, утомляемость, одышку, снижение переносимости нагрузок), которые некоторые авторы связывают с патологией легких, щитовидной железы, воспалительным синдромом. [84] Роль сердечно-сосудистой патологии в развитии этих симптомов, как и распространенность доклинических изменений сердца, не изучена.

Таким образом, в настоящее время в нашей стране проживает несколько десятков тысяч человек, излеченных от лимфогранулематоза, каждый из которых может обратиться за помощью к врачу любой специальности в связи с развитием осложнений проводившегося лечения. В настоящее время не до конца изученными остаются предикторы развития таких осложнений, не определён круг лиц, которым необходимо диспансерное наблюдение, профилактика и лечение.

Цель исследования: изучить поздние сердечно-сосудистые осложнения химиолучевой терапии лимфогранулематоза с поражением внутригрудных лимфатических узлов.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность сердечно-сосудистых осложнений через 5 и более лет после химиолучевой терапии лимфогранулематоза с поражением внутригрудных лимфоузлов.

2. Выявить особенности поражения сердца в отдаленные сроки после химиолучевой терапии.

3. Определить предикторы развития поздних сердечно-сосудистых осложнений химиолучевой терапии.

4. Изучить связь снижения толерантности к нагрузке и тахикардии с поражением сердца у малосимптомных пациентов без значимой ХСН.

Научная новизна:

Впервые было проведено исследование распространенности и типов поздних сердечно-сосудистых осложнений XJIT лимфогранулематоза у пациентов, получавших лечение по используемым в настоящее время протоколам, с применением современных методов визуализации сердца и функциональной диагностики, включая эргоспирометрию и тканевую миокардиальную допплерэхокардиографию (ТД).

Впервые выявлены особенности изменений сердца в отдаленные сроки после XJIT с облучением средостения: тенденция к уменьшению объема левого желудочка (ЛЖ), отсутствие признаков ремоделирования левых отделов сердца у пациентов с клапанными пороками, систолической дисфункцией ЛЖ и ХСН.

У малосимптомных пациентов впервые описана связь неспецифических жалоб, снижения толерантности к нагрузке и тахикардии с рестриктивными изменениями миокарда.

Впервые установлено, что у лиц до 45 лет проведение ХЛТ в более старшем возрасте увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленные сроки.

Практическая значимость исследования:

В работе выявлена высокая распространенность патологии сердечнососудистой системы в отдаленные сроки после химиолучевой терапии лимфогранулематоза с облучением средостения. Это определяет необходимость разработки системы динамического наблюдения за данным контингентом пациентов не только онкологами, но и кардиологами.

Продемонстрировано повышение риска клинически значимой сердечной патологии, в первую очередь - клапанных поражений, по мере увеличения срока, прошедшего после ХЛТ. Это указывает на необходимость пожизненного контроля состояния пациентов и имеет существенное значение для профилактики инфекционного эндокардита.

Выявлены предикторы поздних сердечно-сосудистых осложнений химиолучевой терапии. Показано, что с учетом факторов риска кардиологическому обследованию в первую очередь подлежат пациенты, получавшие лечение в возрасте старше 19 лет, в суммарной дозе на средостение от 40 Гр и более, не менее 8 лет назад, а также имеющие любые, в том числе неспецифические симптомы.

У данного контингента пациентов установлена связь тахикардии с рестриктивными изменениями сердца. В связи с этим назначение ритм-урежающей терапии может сопровождаться клинически значимым снижением сердечного выброса, поэтому оно должно быть обоснованным и требует особой осторожности.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 105 источников (12 отечественных и 93 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Авдеев, Юрий Владимимрович

Выводы.

1. Патологические изменения сердечно-сосудистой системы выявлены у 84,5% пациентов моложе 50 лет, перенесших не менее 5 лет назад химиолучевую терапию по поводу лимфогранулематоза с поражением внутригрудных лимфоузлов. Поражения клапанов диагностированы у 46,5%, диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) — у 38%, систолическая дисфункция - у 12,7%, поражения перикарда - у 15,5%, нарушения ритма и проводимости - у 23,9%, инфаркт миокарда - у 2,8%, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - у 25,4% пациентов.

2. Для пациентов, перенесших химиолучевую терапию с облучением средостения, характерны рестриктивные изменения ЛЖ: уменьшение объема, сокращение времени изоволюмического расслабления и времени замедления раннего трансмитрального наполнения (Dt), снижение ударного объема и сердечного выброса (средний сердечный индекс=2,03±0,49л/мин/м). В отличие от диастолической дисфункции другого генеза, это не сопровождается дилатацией левого предсердия, а у больных с систолической дисфункцией, клапанными поражениями и ХСН отсутствуют признаки компенсаторного ремоделирования ЛЖ.

3. Предикторами поражений сердца являются: более высокая суммарная облучающая доза на средостение [при дозе > 44Гр ОР ХСН = 7,5 (95% ДИ: 3,9; 14,3)], более старший возраст на момент лечения [для возраста >19лет ОР ХСН = 2,7 (95% ДИ: 2,0; 3,8)] и при данном обследовании. Риск поражения клапанов возрастает также по мере увеличения срока, прошедшего после окончания химиолучевой терапии [для срока > 8 лет ОР = 2,2 (95% ДИ: 1,3; 3,7)].

4. Распространенность жалоб на одышку, утомляемость, сердцебиение при отсутствии клинически значимой ХСН достигает 50,7%. Эти симптомы ассоциированы с укорочением Dt, ухудшением тканевых диастолических показателей ЛЖ и с повышением сократимости ЛЖ и ЧСС. Компенсаторный характер тахикардии подтверждают умеренные корреляции между ростом ЧСС и уменьшением конечнодиастолического (г=-0,452, р<0,001) и ударного объема ЛЖ (г=-0,506, р<0,001).

5. У малосимптомных и бессимптомных пациентов пиковое потребление кислорода умеренно снижено (74%). Снижение этого и других показателей физической работоспособности тесно коррелирует с уменьшением индексов конечнодиастолического (г=0,809, р<0,001) и ударного объема ЛЖ (г=0,737, р=0,001).

Практические рекомендации:

1. С учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых осложнений пациенты, получавшие химиолучевую терапию с облучением средостения по поводу лимфогранулематоза, должны находиться под наблюдением кардиолога. Срок наблюдения не ограничен, поскольку риск развития поздних осложнений возрастает при увеличении времени, прошедшего после лечения.

2. В первую очередь в наблюдении кардиолога нуждаются пациенты со следующими факторами риска:

• доза облучения на средостение >40 Гр

• проведение ХЛТ в возрасте старше 19 лет

• срок с момента окончания химиолучевой терапии >8 лет

3. У больных, перенесших химиолучевую терапию с облучением средостения, назначение препаратов, снижающих ЧСС, может привести к клинически значимому снижению сердечного выброса, поэтому требует повышенной осторожности и дополнительного контроля состояния пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Авдеев, Юрий Владимимрович, 2010 год

1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 46

2. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1994 г.

3. Демина. Е.А. Лимфома Ходжкина (Лимфогранулематоз): Современное Лечение Первичных Больных. VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ 26 28 ноября 2002 года г. Москва

4. Ильин Н.В. Современная лучевая терапия злокачественных лимфом. Радиология 2002. Материалы 3-его Росс, научного форума. М.2002.

5. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Кашнская O.K. и др. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков // Вестник неотложной и восстановительной медицины. -2003.-№2. —С. 313-315.

6. Кондратьева Н.Е. Особенности течения I-II стадий лимфогранулематоза с поражением средостения. Дисс. канд. мед. наук. М., 2001.

7. Корытников К.И., Эттингер Т.С., Проскурина Т.В. Изменения сердца, обусловленные отдаленными последствиями лучевой терапии. // Клиническая медицина, 1999. -№ 11, -С. 52-55

8. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений. -М.: Медицина, 1991. -С. 463.

9. Паныиин Г.А., Сотников В.М., Пивник А.В. и соавт. Лучевая терапия в комплексном лечении больных лимфогранулематозом IV стадии заболевания. Вопр. онкологии.- 1999.-№2.- т.45.-с.158-161.

10. Пивник А.В. Лечение лимфогранулематоза. Клиническая фармакология и терапия, №2, т. 10, 2001, с.56-59

11. Харченко В.П., Панынин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Современная лучевая терапия лимфогранулематоза VI российская онкологическая конференция 26 28 ноября 2002 года г. Москва

12. Abrams RA; Jones RJ; Herman MG et al. Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: local-regional radiation therapy after bone marrow transplantation. Radiology 1997; 203 (3): 8865-70.

13. Allen A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. Semin Oncol 1992; 19: 529^12

14. Anthony J. Swerdlow, Craig D. Higgins, Paul Smith, David Cunningham Myocardial Infarction Mortality Risk After Treatment for Hodgkin Disease: A Collaborative British Cohort Study JNCI Journal of the National Cancer Institute 2007 99(3):206-214;

15. Argiris A, Seropian S, Cooper DL. High-dose BEAM chemotherapy with auto-logous peripheral blood progenitor-cell transplantation for unselected patients with primary refractory or relapsed Hodgkin's disease. Ann Oncol 2000; 11(6): 665-72.

16. Arriagada R., Cosset J.M., le Chevalier T. Et al. The value of adjunctive radiotherapy when chemotherapy is the major curative method. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990, V.19, N5, P.1279-1284.

17. Axtell LM, Asire AJ, Myers Max H, editors. Cancer patient survival. 1976 Report No. 5. DHEW Publ No. (NIH) 77-992. Bethesda (MD): National Cancer Institute.

18. Baillieres Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkins Disease. // Guest editor V. Diehl. 1996.

19. Barton MB, Rose A, Lonergan D,et al. Mantle planning: report of the Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group film survey and consensus guidelines. Australas Radiol 2000 Nov; 44(4): 433-8.

20. Becker M, Schroth G, Zbaren P, et al. Long-term changes induced by high-dose irradiation of the head and neck region: imaging findings. Radiographics. 1997;17:5-26

21. Benjamin R, Legha S, Valdivieso M, et al. Reduction of adriamycin cardiac toxicity by schedule manipulation. In: Muggia F, Young C, Carter S, editors. Anthracycline antibiotics in cancer therapy. The Netherlands: Martinue Nijhoff; 1982.

22. Berthe M. P. Aleman, Alexandra W. van den Belt-Dusebout, Marie L. De Bruin. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma Blood, 1 March 2007, Vol. 109, No. 5, pp. 1878-1886.

23. Bilban-Jakopin C, Bilban M. Genotoxic effects of radiotherapy and chemotherapy on circulating lymphocytes inpatients with Hodgkin's disease. MutatRes 2001 Oct 18; 497(1-2): 81-8.

24. Blackburn H, Keys A, Simonson E. The electrocardiogram in population studies. A classification system. Circulation. 1960;21:1160-1175

25. Brincker H., Bentzen S.M.//Radiotherapy & Oncology, 30 (1994), 227230.

26. Brusamolino E, Lunghi F, Orlandi E, et.al. Treatment of early-stage Hodgkin's disease with four cycles of ABVD followed by adjuvant radiotherapy: analysis of efficacy and long-term toxicity. Haematologica 2000; 85 (10): 1032-9.

27. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th Edition. // Ed. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg // Philadelphia. 1993. V 2. P. 18191858.

28. Centers for Disease Control and Prevention. Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: U.S. Departmentof Health and Human Services interim public health recommendations, November 1997. JAMA. 1997;278:1729-1731

29. Ch. Glanzmann, P. Huguenin, U. M. Ltitolf, R. Maire, R. Jenni and V. Gumppenberg Cardiac lesions after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease Radiotherapy and Oncology Volume 30, Issue 1, January 1994, Pages 43-54

30. Coleman M, Kaufmann T, Nisce LZ, Leonard JP. Treatment of nonlaparo-tomized (clinical) stage I and II Hodgkin's disease patients by extended field and splenic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46 (5): 1235-8.

31. Constine LS, Schwartz RG, Savage DE, King V, Muhs A. Cardiac function, perfusion, and morbidity in irradiated long-term survivors of Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;39:897-906

32. Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. JAMA. 1997;277:1794-1801

33. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol. 1986;57:450-458

34. Diehl V. From the tumor cell to the cure of Hodgkin's Disease. Ann.Oncol. 2002. V13. S.2. P.l.

35. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. // Ann. of Oncol. 1998. V 9. (Suppl 5). P. 68 71.

36. European Study Group on Diastolic Heart Failure. 'How to diagnose diastolic heart failure'. Eur. Heart J. 1998;19:990-1003

37. Fajardo L.F., Berthrong M., Anderson R.E. Radiation pathology // Oxford University press, 2001. -P. 165- 180.

38. Feigenbaum H. Echocardiography. 5th ed. : Williams & Wilkins; 1994.

39. Fleg JL. Alterations in cardiovascular structure and function with advancing age. Am J Cardiol. 1986;57:33-44C

40. Fowler J. A brief summary of radiobiological principles in fractionated radiotherapy. Semin Radiat Oncol. 1992;2:16-21

41. Gennari A, Salvadori B, Donati S, et al. Cardiotoxicity of epirubicin/paclitaxel-containing regimens: role of cardiac risk factors. J Clin Oncol 1999;17:3596-602.

42. Glanzmann С, Huguenin P, Lutolf UM, Maire R, Jenni R, Gumppenberg V. Cardiac lesions after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease. Radiother Oncol. 1994;30:43-54

43. Gottdiener JS, Katin MJ, Borer JS, Bacharach SL, Green MV. Late cardiac effects of therapeutic mediastinal irradiation. Assessment by echocardiography and radionuclide angiography. N Engl J Med. 1983;308:569-572

44. Gupta M., Thaler H.T., Steinherz L. Presence of prolonged dispersion of Q-T intervals in late survivors of childhood anthracycline therapy // Pediatr. Hematol. Oncol. 2002. - Vol. 19. - P. 533-542.

45. Gyenes G, Rutqvist LE, Liedberg A, Fornander T. Long-term cardiac morbidity and mortality in a randomized trial of pre- and postoperative radiation therapy versus surgery alone in primary breast cancer. Radiother Oncol. 1998;48:185-190

46. Hancock SL, Cox RS, McDougall IR. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease. N Engl J Med 1991;325:599-605.

47. Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA. 1993;270:1949-1955

48. Hanks GE, Peters T, Owen J. Seminoma of the testis: long-term beneficial and deleterious results of radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24:913-919

49. Hoskin P.J. Smith P., Linch D.C. Late morbidity and survival in early stage Hodgkin's disease treated with involved field or wide field radiotherapy alone Ann. Oncol. 2002. V13. S.2. P.l.

50. Josting A, Rueffer U, Franklin J et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2000, 96 (4): 1280-6.

51. Kannel WB, Anderson K, McGee DL, Degatano LS, Stampfer MJ. Nonspecific electrocardiographic abnormality as a predictor of coronary heart disease: the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113:370-376

52. Kannel WB, Gordon T, Offiitt D. Left ventricular hypertrophy by electrocardiogram. Prevalence, incidence, and mortality in the Framingham study. Ann Intern Med. 1969;71:89-105

53. Klein AL, Burstow DJ, Tajik AJ, et al. Age-related prevalence of valvular regurgitation in normal subjects: a comprehensive color flow examination of 118 volunteers. J Am Soc Echocardiogr. 1990;3:54-63

54. Kreger BE, Anderson KM, Kannel WB. Prevalence of intraventricular block in the general population: the Framingham Study. Am Heart J. 1989;117:903-910

55. Kremer LCM, van Dal en EC, Offringa M, Otenkamp J, Voute PA. Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study. J Clin Oncol. 2001;19 (1):191 -196

56. Kreuser ED, Voller H, Behles C, et al. Evaluation of late cardiotoxicity with pulsed Doppler echocardiography in patients treated for Hodgkin's disease. Br J Haematol. 1993;84:615-622

57. Lauer MS, Evans JC, Levy D. Prognostic implications of subclinical left ventricular dilatation and systolic dysfunction in men free of overt cardiovascular disease (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 1992;70:1180-1184

58. Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, Gottlieb JA. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer. 1973;32 (2):302 -314

59. Liao Z, Ha CS, Vlachaki MT, et al. Mantle irradiation alone for pathologic stage I and II Hodgkin's disease: long-term follow-up and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jul 15; 50(4): 971-7.

60. Lindroos M, Kupari M, Heikkila J, Tilvis R. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J Am Coll Cardiol. 1993;21:1220-1225

61. Lund MB, Ihlen H, Voss BM, et al. Increased risk of heart valve regurgitation after mediastinal radiation for Hodgkin's disease: an echocardiographic study. Heart. 1996;75:591-595

62. M. Jacob Adams, Stuart R. Lipsitz, Steven D. Colan, Nancy J. Tarbell. Cardiovascular Status in Long-Term Survivors of Hodgkin's Disease Treated With Chest Radiotherapy Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 15 (August 1), 2004: pp. 3139-3148

63. Mauch P.M., Kalish L.A., Marcus K.C. et al. Second Malignancies After Treatment for Laparotomy Staged IA-IIIB Hodgkin's Disease: Long Term Analysis of Risk Factors and Outcome. Blood 1996, 87 (9): 3625-33.

64. Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al Hodgkins disease. // Philadelphia. 1999.

65. McEniery PT, Dorosti K, Schiavone WA, Pedrick TJ, Sheldon WC. Clinical and angiographic features of coronary artery disease after chest irradiation. Am J Cardiol. 1987;60:1020-1024

66. Mendenhall NP. The role of radiation in the management of Hodgkin's disease: an update. Cancer Invest 1999; 17(1): 47-55.

67. Meyer-Wittkopf M., Barth H., Emons G. et al. Fetal cardiac effects of doxorubicin therapy for carcinoma of the breast during pregnancy: case report and review of the literature. SchmiDt S // Ultrasound Obstet Gynecology.2001.-Vol. 18.-P. 62-66.

68. Meyer. M, Shankar P. et al. Monitoring for Cardiovascular Disease in Survivors of Childhood Cancer: Report From the Cardiovascular Disease Task Force of the Children's Oncology Group Pediatrics 2008; 121 :e387-e396.

69. Moskowitz C., Zelenetz A., Yaholom J. Risk-Adapted therapy for patients with relapsed or primary refractory Hodgkin's Disease. Ann.Oncol.2002. V13. S.2.P.201.

70. Myers C. Role of iron in anthracycline action. In: Hacker M, Lazo J, Tritton T, editors. Organ directed toxicities of anticancer drugs. Boston, MA: Martinus Nijhoff; 1988. p. 17-30.

71. Nevinny-Stickel M, Ennemoser S, Sweeney R,et al. Comparison of standard and individually planned infradiaphragmatic fields in irradiation of retroperitoneal lymph nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Aug 1; 48(1): 147-51.

72. Ostrander L, BranDt R, Kjelsberg M, Epstein F. Electrocardiographic findings among the adult population of a total natural community, Tecumseh, Michigan. Circulation. 1965;31:888-898

73. Otto C, Pearlman A. Textbook of Clinical Echocardiography. 1st edition. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company; 1995.

74. Paul A. Heidenreich, Ingela Schnittger, H. William Strauss, Randall H. Vagelos Screening for Coronary Artery Disease After Mediastinal Irradiation for Hodgkin's Disease Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 1 (January 1), 2007: pp. 43-49

75. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, Mariotto A, Miller В A, Feuer EJ, et al., editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003, based on November 2005

76. Ruffer-JU; Sieber-M. Josting A. et al. Prognostic factors for subdiaphragmatic involvment in clinical stage I-II supradiaphragmatic Hodgkin's disease: a retrospective analysis of the GHSG. Ann Oncol 1999 Nov; 10(11): 1343-8.

77. Sadhna M. Shankar, MD, MPH, Neyssa Marina, MD, Melissa M. Hudson, MD, David C. Hodgson, MD. PEDIATRICS Vol. 121 No. 2 February 2008, pp. e387-e396

78. Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation. 1978;58:1072-1083

79. Savage DD, Garrison RJ, Brand F, et al. Prevalence and correlates of posterior extra echocardiographic spaces in a free-living population based sample (the Framingham study). Am J Cardiol. 1983;51:1207-1212

80. Schneider U, Lomax A, Lombriser N. Comparative risk assessment of secondary cancer incidence after treatment of Hodgkin's disease with photon and proton radiation. Radiat Res 2000 Oct; 154(4): 382-8.

81. Sears J.D., Greven K.M., Feree C.R. et al. Definitive Irradiation in the Treatment of Hodgkin's Disease. Cancer. 1997. V.79. № 1. P.146-151.

82. Singh JP, Evans JC, Levy D, et al. Prevalence and clinical determinants of mitral, tricuspid, and aortic regurgitation (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 1999;83:897-902

83. Slama MS, Le Guludec D, Sebag C, et al. Complete atrioventricular block following mediastinal irradiation: a report of six cases. Pacing Clin Electrophysiol. 1991;14:1112-1118

84. Sromova Т., Strnadova V., Hrstkova H. Monitoring cardiotoxicity of anthracyclines in children and possibilities of its prevention //Vnitr. Lek. -2002. Vol. 48. - P. 649-656.

85. Stewart J.R., Fajarado L.F. Radiation-induced heart disease: an update // Prog. Cardiovasc. Dis., -1984. 27, -P. 173-194.

86. Stovage DD, Garrison RJ, Anderson KM, Kannel WB, Castelli WP. Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study. Am J Cardiol. 1987;59:956-960

87. Tassan-Mangina S., Brasselet C., Nazeyrollas P. et al. Value of pulsed Doppler tissue imaging for early detection of myocardial dysfunction with anthracyclines // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2002. - Vol. 95. - P. 263-268.

88. The European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure (update 2005)

89. Travis LB, Hill DA, Dores GM, Gospodarowicz M, van Leeuwen FE, Holowaty E, et al. Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease erratum in JAMA 2003; 290:1318. JAMA 2003;290:465-75

90. Urba WJ, Longo DL. Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1992;326:678-687

91. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Evans JC, Levy D. Left ventricular dilatation and the risk of congestive heart failure in people without myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;336:1350-135521.

92. Vuong T, Parker W, Patrocinio HJ, et al. An alternative mantle irradiation technique using 3D CT- based treatment planning for female patients with Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jun 1; 47(3): 739-48.

93. Wakasugi S. Drug-induced myocardial disease adriamycin cardiotoxicity // Nippon Rinsho. - 2000. - Vol. 58. - P. 204-211.

94. Warda M, Khan A, Massumi A, Mathur V, Klima T, Hall RJ. Radiation-induced valvular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 1983;2:180-185

95. IARC. Press Releases Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Jun 1; 66(2): 939-48.