Поражение сердца при системных васкулитах:клинические варианты,значение факторов риска атеросклероза в развитии сердечно-сосудистых осложнений и возможности неинвазивных методов диагностики. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Стрижаков, Леонид Александрович

• Стрижаков, Леонид Александрович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Стрижаков, Леонид Александрович

Оглавление

Список сокращений

Введение

Актуальность

Научная новизна

Цель исследования

Задачи исследования:

Положения, выносимые на защиту:

Глава 1. Обзор литературы: современное представление о поражении

сердца при системных васкулитах

1.1 .Введение

1.2. Артериит Такаясу

1.3.Узелковый полиартериит

1.4.Синдром Чёрга-Страусс

1.5.Гранулематоз Вегенера

1.6.Атеросклероз и системные васкулиты

1.7.Гемостаз и системные васкулиты

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.1 .Артериит Такаясу

2.1.2.Узелковый полиартериит

2.1.3.Синдром Чёрга-Страусс

2.1 АГранулематоз Вегенера

2.1.5.Сердечно-сосудистые осложнения при системных васкулитах и факторы риска атеросклероза

2.2. Методы исследования

2.2.1 .Эхокардиография

2.2.2.Перфузионная сцинтиграфия миокарда с 99шТс-МИБИ

2.2.3.Мультиспиральная компьютерная томография

2

2.2.4.Методы исследования системы гемостаза

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 .Артериит Такаясу

3.2.Узелковый полиартериит

3.3 .Синдром Чёрга-Страусс

3.4.Гранулематоз Вегенера

3.5.Факторы риска атеросклероза и сердечно-сосудистые осложнения при системных васкулитах

3.5.1.Частота сердечно-сосудистых осложнений при системных васкулитах

3.5.2.Структура факторов риска атеросклероза при системных васкулитах

3.5.3.Креатинин плазмы и скорость клубочковой фильтрации

3.5.4.Маркеры воспаления: скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, фибриноген плазмы, антинейтрофильные цитоплазматические антитела

3.5.5.Лечение кортикостероидами и циклофосфаном

3.5.6.Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с сердечнососудистыми осложнениями

3.6.Результаты мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий

3.7.Результаты морфологического исследования сердца и сосудов у больных системными васкулитами

3.8.Гиперкогуляция и антифосфолипидные антитела при системных васкулитах

Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений

АКЛ - антитела к кардиолипинам

АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АФА - антифосфолипидные антитела

АКЛ - антитела к кардиолипинам

АФС - антифосфолипидный синдром

ВА - волчаночный антикоагулянт

ГКС - глюкокортикостероиды

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

КИ - кальциевый индекс

КТ - компьютерная томография

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

Л11Н11 - липопротеиды низкой плотности

МИБИ - 4-метокси,2-изобутил-изонитрил

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

ОНМК - острого нарушения мозгового кровообращения

РКФМ - растворимый комплекс фибринмономера

СДИЛЖ - систолодиастолический индекс левого желудочка

СКВ - системная красная волчанка

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЦФА - циклофосфамид

Введение Актуальность

Системные васкулиты - это заболевания воспалительного генеза с поражением сосудистой стенки, которые характеризуются

полиморфизмом клинических проявлений. За последние годы в России и за рубежом наблюдается увеличение заболеваемости системными васкулитами (Насонов E.JI. и соавт., 2008; Фоломеева О.М. и соавт.,2005; Bacon P.A. и соавт., 2001; Guillevin L и соавт., 1995; Park М.С. и соавт., 2005). В основном, системные васкулиты встречаются у молодых людей трудоспособного возраста и отличаются склонностью к прогрессированию, особенно в условиях поздней диагностики и неадекватной терапии.

Кардиологические аспекты системных васкулитов длительное время оставались недостаточно изученными вследствие сложностей объективной диагностики. Данные отечественных и зарубежных авторов свидетельствуют о том, что при артериите Такаясу, узелковом полиартериите, синдроме Чёрга-Страусс и гранулематозе Вегенера наблюдаются разнообразные варианты поражения сердца: миокардит, перикардит, поражение коронарных сосудов и клапанного аппарата, гипертоническое сердце, кардиопатия на фоне длительной терапии стероидами (Тареев Е.М., 1965; Моисеев B.C., 1979; Семенкова E.H., 1988, 2001; Guillevin L. и соавт., 1999). Следует отметить, что в работах, посвящённых изучению поражения сердца при системных васкулитах, отмечается несоответствие между высокой частотой морфологических изменений и редкостью клинических проявлений (Семенкова E.H., 1994; Guillevin L. и соавт., 1999; Seo Р. и соавт., 2007; Schräder М. и соавт., 1995). До настоящего времени недостаточно изучено влияние разных вариантов поражения сердечно-сосудистой системы на прогноз у больных системными васкулитами.

Среди методов диагностики наиболее часто использовалась эхокардиография, которая позволяет выявить поражение перикарда,

5

миокарда и эндокарда у больных всеми рассматриваемыми системными васкулитами, однако в настоящее время чётко не установлена взаимосвязь между клиническими симптомами и результатами этого исследования. Перфузионная сцинтиграфия миокарда использовалась в единичных исследованиях и на небольших группах больных. Требуется дальнейшее изучение диагностических возможностей этого метода у больных системными васкулитами. Практически не изучен вопрос о диагностическом значении метода мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) в оценке, в частности, кальциноза коронарных сосудов при артериите Такаясу, узелковом полиартериите, синдроме Чёрга-Страусс и гранулематозе Вегенера.

Результаты исследований последних лет показали, что увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений при ревматических заболеваниях связано не только с общеизвестными факторами риска атеросклероза, но и с иммунновоспалительными механизмами (Шилкина Н.П. и соавт., 2007; Biil М. , 2003 Van Oostrom AJ и соавт., 2004; Hall F.C. и соавт., 2005). Имеются данные о более быстром прогрессировании атеросклероза у больных системными васкулитами, однако значение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и их роль в развитии фатальных осложнений при системных васкулитах мало изучены, а результаты исследований, посвященных данному вопросу, неоднозначны. Данные аутопсий сопоставляли с клиническими проявлениями и исходами системных васкулитов в единичных работах.

Значение нарушений гемостаза при системных васкулитах исследовано недостаточно, чётко не определены трактовка ряда коагулогических нарушений и роль вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) в поражении сердечно-сосудистой системы у больных системными васкулитами.

В доступной литературе мы не встретили работ, где бы проводилось сравнение вариантов поражения сердца при разных системных васкулитах

на больших группах больных с применением различных методов современной диагностики. В настоящее время нет рекомендаций по алгоритму обследования сердечно-сосудистой системы и профилактике кардиоваскулярных осложнений у данной категории больных.

Изучение поражения сердца при системных васкулитах актуально вследствие высокой распространенности и длительного бессимптомного течения у ряда больных, а также в связи с тем, что сердечно-сосудистые проявления в клинической практике нередко трактуются у этих больных как проявления атеросклероза. Необходимо отметить важность ранней диагностики, учитывая значение поражения сердца в определении прогноза у больных системными васкулитами.

Научная новизна

Впервые представлен клинический опыт длительного динамического наблюдения большой группы больных с различными системными васкулитами (артериит Такаясу, узелковый полиартериит, синдром Чёрга-Страусс, гранулематоз Вегенера). Установлена частота и характер клинических проявлений поражения сердца при указанных заболеваниях.

Показана высокая распространенность сердечно-сосудистых факторов риска у больных системными васкулитами, в том числе таких, как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и нарушение функции почек. Несмотря на относительно молодой возраст обследованных больных установлена высокая частота развития сердечнососудистых осложнений: инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Установлено, что факторами, ассоциированными с сердечно-сосудистыми осложнениями, при системных васкулитах являются мужской пол, возраст, длительность заболевания, артериальная гипертензия, нарушение функции почек, гиперлипидемия.

Эхокардиография позволила определить тип поражения миокарда (дилатация и гипертрофия), наличие клапанной патологии (в основном митральная и аортальная недостаточность), перикардит и выделить наиболее характерные изменения для разных нозологических форм системных васкулитов. Выявлена высокая частота субклинического поражения сердца без симптомов сердечной недостаточности: диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка. Полученные данные позволили рекомендовать проведение эхокардиографии всем больным артериитом Такаясу, узелковым полиартериитом, синдромом Чёрга-Страусс и гранулематозом Вегенера.

У значительной части больных (59,6%) с эхокардиографическими нарушениями выявлены два типа нарушений перфузии миокарда: очаговый и диффузный. При проведении МСКТ коронарных сосудов у больных системными васкулитами с нарушениями перфузии миокарда выявлено повышение кальциевого индекса (КИ), соответствующее умеренному и выраженному кальцинозу: при узелковом полиартериите -у 50% больных, при синдроме Чёрга-Страусс - у 62,5% и гранулематозе Вегенера - у 66,6%, что свидетельствует о высоком риске развития атеросклероза сосудов сердца у данной категории больных. При артериите Такаясу КИ соответствующий умеренному риску ИБС определялся существенно реже - лишь у 14,3% больных.

У обследованных больных системными васкулитами выявлены два варианта поражения коронарных артерий: характерное для системных васкулитов иммунное воспаление сосудов сердца (коронарит) и раннее развитие атеросклероза. По данным аутопсий, у пациентов с системными васкулитами атеросклеротические бляшки были найдены в половине наблюдений, причем в каждом втором наблюдении среди пациентов с атеросклерозом имели место кальцинированные, изъязвленные бляшки или стенозирующие просвет сосуда на более чем 50%. Установлено, что у пациентов с артериитом Такаясу, узелковым полиартериитом и синдромом

Чёрга-Страусс сердечно-сосудистые осложнения часто были главными причинами летальных исходов.

Результаты изучения показателей гемостаза свидетельствуют о склонности к гиперкоагуляции у больных системными васкулитами -выявлена высокая частота повышения растворимого комплекса фибринмономера (РКФМ), Б-димера. У трети больных с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами отмечается повышение уровня антифосфолипидных антител (АФА) при системных васкулитах. У больных с синдромом Чёрга-Страусс и гранулематозом Вегенера установлена прямая корреляция между повышением АФА и поражением коронарных сосудов и клапанов сердца.

Цель исследования

Установить клинические и патофизиологические варианты поражения сердца при системных васкулитах (артериите Такаясу, узелковом полиартериите, синдроме Чёрга-Страусс и гранулематозе Вегенера), разработать систему их неинвазивной диагностики, определить критерии прогноза для оптимизации тактики ведения больных и риска сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. При различных нозологических формах системных васкулитов (артериите Такаясу, узелковом полиартериите, синдроме Чёрга-Страусс и гранулематозе Вегенера) установить частоту поражения сердца среди других клинических проявлений, охарактеризовать его варианты в зависимости от клинико-функциональных особенностей и предполагаемых механизмов развития. Оценить возможности эхокардиографии в дифференциальной диагностике поражения сердца при системных васкулитах.

2. У больных с выявленными эхокардиографическими изменениями уточнить типы нарушений миокардиальной перфузии методом сцинтиграфии миокарда с технецием" и степень кальциноза коронарных артерий методом МСКТ.

3. Сопоставить выраженность иммуновоспалительных и атеросклеротических изменений сердца и сосудов для подтверждения вклада атеросклероза в развитие сердечнососудистых осложнений при системных васкулитах.

4. Определить частоту выявления антифосфолипидных антител и кофакторных протеинов среди больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами (синдром Чёрга-Страусс и гранулематоз Вегенера) в сравнении с больными артериитом Такаясу и узелковым полиартериитом для оценки возможного патогенетического значения этих антител.

5. Выявить спектр факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, выделить среди них прогностически неблагоприятные при каждой нозологической форме.

Положения, выносимые на защиту:

1. Поражение сердца является одним из основных висцеральных поражений при системных васкулитах. В основе кардиологических проявлений системных васкулитов могут лежать иммунное воспаление (перикардит, миокардит, коронарит и эндокардит) и сопутствующие артериальная гипертензия и атеросклероз, вклад которых в генез поражения сердца зависит от нозологической формы заболевания.

Эхокардиография является ведущим методом в диагностике поражения сердца у больных системными васкулитами и позволяет выявить наиболее характерные изменения при разных нозологических формах системных васкулитов: аортальная

регургитация при артериите Такаясу, гипертрофия миокарда левого желудочка с его диастолической дисфункцией при узелковом полиартериите, перикардит при синдроме Чёрга-Страусс и гранулематозе Вегенера, признаки миокардита при синдроме Чёрга-Страусс; установлена связь с клиническими проявлениями и изменениями на ЭКГ.

2. У больных системными васкулитами с диагностированными эхокардиографическими изменениями (нарушение локальной и общей сократимости миокарда, диастолическая дисфункция левого желудочка) с помощью перфузионной сцинтиграфии миокарда с технецием" МИБИ выявлены два варианта нарушения перфузии миокарда - очаговый и диффузный; у значительной части больных с перфузионными нарушениями по данным сцинтиграфии миокарда с технецием" МИБИ определяется умеренный и выраженный кальциноз коронарных артерий по данным МСКТ.

3. Результаты морфологического исследования свидетельствуют о высокой частоте атеросклероза у больных системными васкулитами молодого и среднего возраста наряду признаками иммуновоспалительного поражения сердца и сосудов (коронарит, миокардит, эндокардит). Риск развития мелкоочагового кардиосклероза существенно выше при сочетании системного васкулита с атеросклерозом, чем при изолированном иммуновоспалительном поражении сосудов.

4. При АНЦА-ассоциированных системных васкулитах антифосфолипидные антитела и кофакторные протеины могут быть одним из механизмов поражения сердца. Установлена взаимосвязь между частотой выявления лабораторных маркёров АФС и частой поражения коронарных сосудов и клапанного аппарата.

5. Ведущими причинами летальных исходов при артериите Такаясу, узелковом полиартериите и синдроме Чёрга-Страусс являются

сердечно-сосудистые осложнения, факторами риска которых являются мужской пол, возраст, длительность заболевания, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и нарушение функции почек.

Глава 1. Обзор литературы: современное представление о поражении сердца при системных васкулитах

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражение сердца при системных васкулитах:клинические варианты,значение факторов риска атеросклероза в развитии сердечно-сосудистых осложнений и возможности неинвазивных методов диагностики.»

Ы.Введение

Системные васкулиты представляют собой группу заболеваний с широким спектром клинических проявлений, важнейшим патоморфологическим признаком которых является воспаление сосудов разного калибра, приводящее к ишемическим изменениям органов и тканей.

В 1990 году Американской коллегией ревматологов были представлены классификационные критерии первичных системных васкулитов (Hunder G.G. и соавт.,1990), а в 1994 году в рамках принятого в Чапел-Хилле соглашения даны определения различным системным васкулитам (Jenette J.C. и соавт., 1994). Эта классификация основана на разделении системных васкулитов по калибру поражённых сосудов с учётом первичных и вторичных форм (табл.1).

Классификация системных васкулитов Американской коллегии ревматологов (1994 г.)

Таблица 1.

Калибр поражённых сосудов Первичные васкулиты Вторичные васкулиты

Крупные сосуды Гигантоклеточный артериит Артериит Такаясу Изолированный ангиит ЦНС Аортит при ревматоидном артрите (РА) Инфекция (сифилис и др.)

Средние артерии Классический узелковый полиартериит Болезнь Кавасаки Инфекция (гепатит В и ДР-)

Мелкие и средние артерии Гранулематоз Вегенера Аллергический эозинофильный ангиит (синдром Чёрга-Страусс) Васкулит при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и др. Лекарственные препараты Инфекция (ВИЧ и др.)

Мелкие сосуды Микроскопический полиангиит Пурпура Шенлейна-Геноха Криоглобулинемический васкулит Кожный лейкоцитокластический васкулит Лекарственные препараты Инфекция (гепатит В,С и ДР-)

Особая роль при некоторых васкулитах отводится антинейтрофильным цитоплазматическим антителам (АНЦА), которые представляют собой гетерогенную группу аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов. Главное значение придаётся протеиназе-3 и миелопероксидазе (Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Семенкова E.H., 2001; Rasmussen N.J.D. и соавт., 1995; Ansell В.М.и соавт., 1996).

В мае 2011 года в Чапел-Хилле прошла вторая Международная конференция на которой были изменены некоторые названия и определения системных васкулитов, а результаты опубликованы в начале 2013 года (Jenette J.C. и соавт., 2013).

В частности, предложено постепенно отказываться от эпонимов, которые в полной мере не отражают сути патологического процесса. Вместо термина «гранулематоз Вегенера» целесообразно использовать гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), и вместо синдрома Чёрга-Страусс - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чёрга-Страусс). В течение переходного периода можно применять как новые названия, так и наименования из предыдущей номенклатуры. В нашей работе мы будем применять более привычные в литературе термины «гранулематоз Вегенера» и «синдром Чёрга-Страусс».

1.2. Артериит Такаясу

Первое описание артериита Такаясу принадлежит итальянскому патологу Gian Battista Morgagni (1761 г.). Артериит Такаясу (синонимы: неспецифический аортоартериит, средний аортальный синдром, болезнь отсутствия пульса, синдром дуги аорты) — заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением аорты и её основных ветвей и развивающееся у лиц моложе 50 лет.

Болезнь получила своё название в 1954 г., когда W. Caccamise и К. Okuda предложили называть данную нозологическую форму в честь

японского офтальмолога Mikito Takayasu, описавшего в 1905 г. молодую женщину с отсутствием пульса и со специфическим кольцеподобным артерио-венозным анастомозом вокруг сосочка зрительного нерва. Выделяют пять типов заболевания:

■ тип 1 — ветви дуги аорты;

■ тип 2а — восходящая аорта, дуга аорты и её ветви;

■ тип 26 — тип 2а + грудная нисходящая аорта;

■ тип 3 — грудная нисходящая аорта, брюшная аорта и/или почечные артерии;

■ тип 4 — брюшная аорта и/или почечные артерии;

■ тип 5 — тип 26 + тип 4.

Большинство сердечно-сосудистых синдромов, которые наблюдаются при артериите Такаясу (артериальная гипертензия, поражение коронарных и лёгочных сосудов, миокардит, аортальная недостаточность, которая обусловлена дилатацией аорты, вследствие поражения её восходящего отдела) связаны с иммуновоспалительной активностью (Сургалиев А.Б. и соавт. 1995; Lupi-Herrera Е. и соавт. 1977; Kerr G. и соавт., 1995; Talwar K.K. и соавт. 1991; Takeda N. и соавт., 2005; Ga Yeon Lee и соавт., 2012).

Артериальная гипертензия при артериите Такаясу, по данным различных авторов, встречается в 37-86% наблюдений, обусловлена вовлечением почечных артерий и/или развитием коарктации аорты (Насонов Е.Л., 2010; Talwar K.K. и соавт., 1991; Johnston S.L. и соавт. 2002; Ureten К и соавт., 2004; Park М.С. и соавт, 2005; Ozen S и соавт., 2007; Petrovic-Rackov L и соавт., 2009; Ghannouchi Jaafoura N и соавт., 2010; Gulati А и соавт., 2010; Shin Yi Jang и соавт., 2011).

По данным Ga Yeon Lee и соавт. (2011), при обследовании большой группы больных артериитом Такаясу, у значительной части выявлена артериальная гипертезия (69,1%), при этом поражение почечных сосудов отмечалось лишь у половины больных (48,9%), у четверти (23,2%)

диагностирована коарктация брюшного отдела аорты. A. Borazan и соавт. (2009) описывают редкий случай изолированного поражения почечных артерий с развитием тяжёлой вазоренальной гипертензии.

При обследовании пациентов с неспецифическим аортоартериитом мексиканскими авторами (Orea Tejada А. и соавт. 1983), аортальная регургитация была выявлена лишь у 11%, тогда как сердечная недостаточность наблюдалась практически в три раза чаще - у 28% больных. В данной работе было выявлено, что ту или другую сердечную патологию имеют около 80% больных.

По результатам ряда исследований, которые проводились в Индии в разное время, установлена высокая частота развития гипертрофии левого желудочка сердца при артериите Такаясу. Отмечается зависимость роста массы миокарда левого желудочка от выраженности аортальной регургитации, артериальной гипертензии и степени стеноза почечных артерий, особенно при наличии их двустороннего поражения. Кроме того, Sharma B.K и соавт. установили, что приблизительно у трети обследованных больных отмечается гипертрофия миокарда правого желудочка (Jalal S. Bhatia M., Chopra P., 1982; Subramanyan R. Joy J., Balakrishhman K.G., 1989; Sharma B.K., Jain S., Radotra B.D., 1998).

Результаты, полученные K.K. Tal war и соавт. (1991) при проведении эндомиокардиальной биопсии, выявили достаточно высокую частоту развития миокардита при артериите Такаясу - у 44% больных, в 11% наблюдений диагностирована дилатационная кардиомиопатия.

Поражение коронарных артерий, по данным разных исследователей, в зависимости от метода диагностики, отмечалось у 6-38% больных. Особенностью поражения коронарных артерий является вовлечение в патологический процесс, в основном, проксимальных сегментов коронарных артерий, в то время как дистальные отделы, как правило, не изменены (Странинин В.Г., Зыкова JI.M., 1986; Насонов Е.Л., 2010; Cipriano P.R. и соавт. 1977; Kim КС и соавт., 2001; Masahiro Endo и соавт.,

2003; Park M.C. и соавт, 2005; Kumar G.V и соавт., 2007; Cavalli G. И соавт. 2008). Возможен дебют заболевания с изолированного стеноза венечной артерии с клинической картиной острого коронарного синдрома, что чаще наблюдается при развитии артериита Такаясу у мужчин (Emi Y. и соавт. 1990; Mizuhiro Arima и соавт. 2000; Limsuwan А., и соавт., 2007). Таиландскими исследователями описан редкий случай развития инфаркта миокарда у 8-летней девочки. При ангиографии выявлена аневризма нисходящей ветви левой коронарной артерии (Limsuwan А. и соавт., 2007). Т. Nakano и соавт. (1990) приводят наблюдение развития инфаркта миокарда у женщины 45 лет в результате компрессии проксимального отдела огибающей аневризмой левого аортального синуса. Описываются изменения и в дистальных отделах венечных сосудов (Странинин В.Г., Зыкова Л.М., 1986; Emi Y. и соавт., 1990).

В исследовании, проведённом в Японии, установлено, что при коронароангиографии у больных артериитом Такаясу с клиническими и электрокардиографическими признаками ишемии миокарда практически в 80% наблюдений были выявлены стенозы коронарных артерий. У подавляющего большинства больных отмечалось поражение устьев венечных сосудов. Показано, что хирургическое лечение улучшает прогноз у пациентов со стенозами коронарных сосудов, обусловленных артериитом Такаясу. Проведенное хирургическое лечение (аортокоронарное шунтирование, трансаортальная эндартерэктомия, пластика устья коронарной артерии) у части обследованных пациентов значительно улучшило как краткосрочный, так и долгосрочный прогноз больных артериитом Такаясу (Masahiro Endo и соавт., 2000). Очень редко заболевание начинается с экссудативного перикардита, описываемого немецкими авторами у молодой женщины (Fateh-Moghadam S. и соавт., 2010).

М.Е. Soto и соавт. (2008) установили, что неблагоприятными факторами, влияющими на прогноз, являются артериальная гипертензия и

хроническая сердечная недостаточность. Главными причинами летальности были инфаркт миокарда, инсульт, хроническая почечная недостаточность (ХПН) и хирургические осложнения.

Таким образом, артериит Такаясу характеризуется частым поражением сердца, что связано у большинства больных с выраженностью иммуновоспалительного процесса. Однако к настоящему времени остается недостаточно изученными особенности поражения миокарда при артериите Такаясу, возможности применения перфузионной сцинтиграфии миокарда, а также влияние факторов риска атеросклероза на развитие сердечно-сосудистых осложнений у этих больных.

1.3. Узелковый полиартериит

Узелковый полиартериит (синоним - узелковый периартериит) — системный васкулит острого или подострого течения с преимущественным поражением артерий среднего калибра, клинически проявляющийся быстро прогрессирующим воспалительным и ишемическим поражением мышц и внутренних органов. Доказана взаимосвязь узелкового полиартериита с инфицированием вирусом гепатита В (Семенкова E.H., 1988, 2001; Guillevin L и соавт. 1988, 1995; Somer Т., 1993).

Как самостоятельная нозологическая форма узелковый полиартериит был описан в 1866 году A.Kussmaul и R.Maier. Приводится клиническое наблюдение молодого больного, быстро умершего с признаками истощения, тяжелым поражением почек, сердца, нервной системы.

В России узелковый полиартериит был описан С.С. Абрамовым (1899) как сифилис сосудистой системы. Началом исследования коллагенозов можно считать первое прижизненное в нашей стране описание клинической картины узелкового полиартериита Е. М. Тареевым в 1926 году. До момента публикации, в основном, описывалась только патологоанатомическая картина узелкового полиартериита. В монографии "Коллагенозы" (1965) Е. М. Тареев, анализируя данные литературы и

собственный опыт, дает развернутую клиническую картину узелкового полиартериита, с детальным описанием висцеральных поражений, включая поражение сердца.

При узелковом полиартериите наблюдается поражение артерий преимущественно мышечного типа, при этом процесс носит сегментарный характер и возникает в местах разветвления сосудов. При морфологическом исследовании стенки сосуда выявляются фибриноидный некроз, инфильтрация стенки полиморфноклеточными элементами с сегментарным некрозом медии, отек сосудистой стенки, периваскулярная клеточная инфильтрация. В острой воспалительной фазе заболевания образуются сосудистые аневризмы, после завершения этой фазы повреждение сосудистой стенки замещается соединительной тканью. Значительную роль в патологических изменениях в сердце и центральной нервной системе на ранней стадии болезни играет активный васкулит, создающий условия для тромботических осложнений (Тареев Е.М., 1965; Семенкова E.H., 1988, 2001; Lightfoot R.W. и соавт., 1990; Ansell В.М.,. и соавт., 1996; Guillevin L. и соавт. 1988, 1995; Somer Т., 1993; Lhote F. и соавт., 1998).

Прогноз во многом определяется степенью выраженности и длительностью артериальной гипертензии, которая наблюдается у 40-80% больных и характеризуется стабильно высокими цифрами АД. При этом у 25-30% больных узелковым полиартериитом с артериальной гипертензией отмечается её злокачественное течение (Сумароков A.B., Моисеев B.C., 1996; Семенкова E.H., 1988,2001; Lhote F. и соавт., 1998, Gayraud М. И соавт., 2001).

Особенностью артериальной гипертензии при узелковом полиартериите является резкое повышение АД на фоне распространенного повреждения стенки периферических сосудов с активным воспалением и формированием множественных аневризм. Развитие высокой артериальной гипертензии в течение короткого периода существенно

ограничивает возможности адаптации органов-мишеней к резкому повышению АД, что часто приводит к развитию острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) геморрагического типа и возникновению дилатации полостей сердца с развитием хронической сердечной недостаточности (Тареев Е.М., 1965; Семенкова E.H., 1988; Guillevin L и соавт. 1988, 1995; Somer Т.,1993).

Смертность от узелкового полиартериита наиболее высока в течение первого года заболевания. Прогностически неблагоприятные признаки: протеинурия более 1 г/сут, почечная недостаточность с уровнем креатинина сыворотки крови выше 140 мкмоль/л (1,6 мг/дл), поражение сердца, тяжёлое поражение желудочно-кишечного тракта, поражение ЦНС (Gayraud М. и соавт., 2001; Stephen К. Frankel и соавт., 2002).

Диагностика поражения коронарных сосудов при узелковом полиартериите является достаточно сложной проблемой, учитывая высокую частоту безболевой ишемии у данной категории больных. Ряд авторов (Семенкова, 1988, 1994; Сумароков A.B., Моисеев B.C., 1995; Schräder М. и соавт. 1985; Lhote F. и соавт. 1998; Kastner D. И соавт., 2000) отмечает частое несоответствие клинических, инструментальных и морфологических признаков.

Типичное поражение крупных венечных артерий - коронарит, который может осложниться тромбозом с развитием инфаркта миокарда. При морфологическом исследовании обычно наблюдается сегментарный фибриноидный некроз стенки артерии. Макроскопически видны чёткообразные утолщения крупных венечных артерий (Ярыгин Н.Е. и соавт., 1980). Примерно у 10% больных возникают деструктивные ангииты, поражающие сосуды микроциркуляторного русла (микроскопический полиартериит); при этом в строме миокарда появляются очаговые скопления лимфоидно-макрофагальных клеток с примесью плазмоцитов, тучных клеток, нейтрофилов, что можно рассматривать как признаки миокардита (Моисеев В.С.и соавт., 2008).

M. Schräder и соавт. (1985) описали 36 наблюдений, где у 50% больных, по данным аутопсий, выявлены признаки коронарита. Кардиомегалия отмечалась у 61% больных, рубцовые изменения миокарда в 17%, причём клинические проявления инфаркта миокарда при жизни были лишь у одного пациента. Кроме того, почти у одной пятой больных (19%) установлен фибринозный перикардит.

По данным E.H. Семенковой (1994) у значительной части больных узелковым полиартериитом (84%) отмечалась AT, а у 39% диагностирована сердечная недостаточность. Клинические и инструментальные признаки коронарита выявлялись у пятой части обследованных больных, из них у 25% - трансмуральный инфаркт миокарда, причем у половины пациентов была его безболевая форма. Анализ 20 секционных случаев показал, что только у 10 коронарит был диагностирован при жизни.

Изменения в коронарном русле у больных узелковым полиартериитом в ряде наблюдений определялись с помощью коронароангиографии, однако отсутствие ангиографических признаков поражения коронарных артерий было у 25% пациентов с узелковым полиартериитом моложе 35 лет (Kastner D. И соавт., 2000; Rajani R.M., 1991; Wagner A. D. И соавт., 2001). Описан также случай трансмурального инфаркта миокарда у 20-летнего пациента без сопутствующего заболевания сердца, без изменений по данным коронароангиографии, что, по мнению авторов, указывало на роль вазоспазма на фоне коронарита (Rajani R.M. и соавт., 1991). A. D. Wagner и соавт. (2001) приводят клиническое наблюдение пациента с узелковым полиартериитом, у которого имело место сочетание таких прогностически неблагоприятных факторов, как тетрапарез и сердечная недостаточность, обусловленная перенесённым безболевым инфарктом миокарда. По данным коронорангиографии, выявлена окклюзия передней нисходящей ветви левой коронарной артерии и стенозы мелких ветвей при отсутствии

признаков атеросклероза. Проведено стентирование коронарной артерии с положительным эффектом. Т. М1уатае и соавт. (2002) приводят наблюдение молодой больной с узелковым полиартериитом, у которой, по данным коронароангиографии, не было выявлено изменений венечных сосудов. Эндомиокардиальная биопсия позволила установить воспаление мелких сосудов миокарда.

Вовлечение клапанного аппарата при узелковом полиартериите встречается редко. По данным В.Е. Любомудрова (1959) у 9,4% больных определялось поражение клапанов сердца. О.Я. НоЫг^ег (1959) перикардит наблюдал в 22 из 66 секционных случаев, у 8 больных он был диагностирован прижизненно. В половине наблюдений перикардит был связан с терминальной ХПН, у части пациентов проявился как серозит в рамках системного воспаления.

N. вйпа1 и соавт. (1997) обследовали 15 детей с узелковым полиартериитом без клинических проявлений со стороны сердца. По данным ЭКГ не было выявлено признаков ишемии и рубцовых изменений миокарда, однако при проведении эхокардиографии у части больных выявлено диффузное снижение сократительной способности миокарда, а также митральная или трикуспидальная регургитация.

В последнее время публикуются единичные наблюдения, демонстрирующие возможность прижизненной диагностики коронарита с помощью сцинтиграфии с применением изотопов таллия-201, технеция-99, галлия-67. Радионуклидные методы исследования позволяют дифференцировать поражение крупных сосудов, характерное для атеросклероза, от поражения сосудов среднего и мелкого калибра, типичного для васкулита. Кроме того, изотоп галлия, обладающий способностью накапливаться в очагах воспаления, в отдельных наблюдениях позволил отличить активный коронарит от изменений стенки сосуда, обусловленных атеросклерозом (ВЬаЦ^аг А., Каги1а I., 1999; Воегтап О.С. и соавт., 2001).

Таким образом, поражение сердца при узелковом полиартериите может быть как первичным - на фоне активного воспалительного процесса (коронарит, миокардит), так и вторичным, обусловленным артериальной гипертензией, хронической почечной недостаточностью и терапией кортикостероидами.

По-прежнему сложным представляется дифференциальный диагноз коронарита и атеросклероза коронарных артерий. До настоящего времени в ряде случаев приходится ориентироваться на особенности клинической картины заболевания и эффект от иммуносупрессивной терапии.

1.4. Синдром Чёрга-Страусс

В 1951 г. J. Churg и L. Strauss описали ряд наблюдений диссеминированного некротизирующего васкулита у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, лихорадкой и эозинофилией. На аутопсии были выявлены экстраваскулярные гранулёмы, некротизирующий артериит и эозинофильные инфильтраты. Заболевание представлено авторами как отдельная нозологическая форма и получило название аллергический гранулематоз и ангиит, а впоследствии - синдром Чёрга-Страусс. Представленные морфологические наблюдения были положены в основу патологоанатомических критериев диагноза.

Американская коллегия ревматологов в 1990 предложила диагностические критерии синдрома Чёрга-Страусс. Заболевание характеризуется наличием бронхиальной астмы, эозинофилей крови более 10%, моно- или полинейропатией, «летучими» легочными инфильтратами. Выявлены параназальные синуситы, васкулит и периваскулярный эозинофильноклеточный инфильтрат по данным биопсии.

При наличии четырёх из перечисленных критериев диагноз заболевания ставится с точностью до 84% и специфичностью до 99,7% (Masi А.Т. и соавт., 1990).

Возможен вариант заболевания без бронхиальной астмы (Sakaki А. и соавт., 1988; Gambardi P.F. и соавт., 1989; Lipworth B.J. и соавт.,1989).

В Испании было проведено исследование в период с января 1988 по декабрь 2001, при котором было установлено, что заболеваемость синдромом Чёрга-Страусс составляет 1,31 на миллион (Gonzalez-Gay М. и и соавт., 2003). По данным Mouthon L.(2008), распространенность синдрома Чёрга-Страусс составляет 10 случаев на 1 млн. взрослого населения.

Патогенез поражения сердца при синдроме Чёрга-Страусс принято тесно связывать с высоким уровнем эозинофилов. При гиперэозинофилии любой этиологии, в том числе и при синдроме Лёффлера, паразитарных инвазиях, лекарственной болезни, опухолях может наблюдаться поражение сердца. Причиной повреждения миокарда считают дегрануляцию эозинофилов, сопровождающуюся выделением белков, оказывающих токсическое действие на клеточные мембраны (Гиляревский С.Р., 2008; Семенкова E.H. и соавт., 2004).

По данным разных авторов, частота поражения сердца при синдроме Чёрга-Страусс колеблется от 13% до 55% (Guillevin L. и соавт., 1999; Hasley P.B. и соавт., 1990; Lanham J.h соавт., 1984; Lhote F. и соавт, 1997; Keogh КА и соавт., 2003; Капе G. С. и соавт., 2009). J. Lanham и соавт. в 1984 г. провели анализ причин смертности у пациентов с синдромом Чёрга-Страусс и установили, что сердечная недостаточность является главной причиной летальных исходов (48%), геморрагические инсульты были причиной смерти у 16% больных. Впоследствии эти данные были подтверждены исследованием М. Conron, H.L. Beynon (2000), в котором поражение сердца при синдроме Чёрга-Страусс также было ведущим клиническим проявлением и причиной смерти.

Нередкий вариант патологии сердца, встречающийся при синдроме Чёрга-Страусс, - миокардит с развитием сердечной недостаточности с общим или локальным снижением сократимости и дилатацией камер

сердца, который наблюдается у 10-25% больных (Семенкова E.H., 2004; Ramakrishna G., 2001; Giovanna Pela и соавт., 2006 R.; Dennert и соавт., 2010).

М. Shanks и соавт. (2003) описали пациента, который был доставлен в реанимационное отделение с картиной кардиогенного шока. Электрокардиографическое исследование выявило изменения, соответствующие передне-перегородочному инфаркту миокарда. При последующем проведении коронароангиографии изменений в венечных артериях не установлено. Вместе с тем, обнаружены выраженное снижение сократимости миокарда, митральная регургитация по данным эхокардиографии и эозинофилия периферической крови. Синдром Чёрга-Страусс диагностирован на основании анамнестических сведений (бронхиальная астма) и данных биопсии миокарда.

Имеются клинические описания клапанной патологии при синдроме Чёрга-Страусс с развитием инфильтрации миокарда эозинофилами и эндомиокардиального фиброза клапанов, с последующим развитием рестриктивной кардиомиопатии (McGavin C.R. и соавт., 2002; Ljubicic D и соавт., 2010). Известно, что в части случаев при синдроме Чёрга-Страусс развивается диффузный миокардиальный фиброз, который впоследствии приводит к дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности (Rosenberg Т. и соавт., 1975; Spry С. и соавт., 1985).

Поражение перикарда наблюдается у 8-32% пациентов с синдромом Чёрга-Страусс (Семенкова E.H., 2001; Keogh KA и соавт., 2003; Seo Р. и соавт., 2007; Kane G. С. и соавт.,2009; Ljubicic D и соавт., 2010). Описаны наблюдения выпотного перикардита, признаки которого отмечались по данным эхокардиографии (Davison А., 1983). E.W. Lau и соавт. (2002) опубликовали клиническое наблюдение больной синдромом Чёрга-Страусс, у которой развился интраперикардиальный тромбоз без признаков предшествующей травматизации.

По данным E.H. Семенковой (2004) при обследовании 70 пациентов с синдромом Чёрга-Страусс вовлечение сердца в патологический процесс определялось в 55%. В 14,3% наблюдений отмечался экссудативный перикардит, а развитие сердечной недостаточности было в 20%, дилатационной кардиомиопатии - в 8,6%, инфаркта миокарда - в 5,3%.

Nobuaki Shikama и соавт. (2004) приводят клиническое наблюдение пациента с синдромом Чёрга-Страусс и тяжёлой сердечной недостаточностью, при отсутствии изменений в коронарных артериях по данным коронароангиографии. Результаты сцинтиграфии миокарда cl123 выявили значительное снижение перфузии.

При синдроме Чёрга-Страусс наблюдается поражение коронарных сосудов, связанное с иммуновоспалительным процессом, при этом возможны варианты без развития стенозов коронарных артерий (Solans R. и соавт., 2001; Petrakopoulou Р. и соавт. 2005; Annette Doris Wagner, и соавт., 2007). Так, Р. Petrakopoulou и соавт. (2005) описывают пациентку 50 лет, у которой развилась нестабильная стенокардия, однако, по данным коронароангиографии не отмечалось наличия стенозов венечных артерий. Вазоспазм коронарных сосудов был подтверждён интракоронарным введением ацетилхолина. J.F. Val-Bernal и соавт. (2003) приводят клиническое наблюдение внезапной сердечной смерти у 49-летней женщины. На аутопсии выявлены изменения, характерные для синдрома Чёрга-Страусс. Описываются единичные наблюдения изолированного васкулита коронарных сосудов без поражения легких (Sakaki А. И соавт., 1988; Lie J.T., Bayardo R.J. ,1989; Lip worth B.J. и соавт., 1989).

J. Morgan и соавт. одними из первых в 1 989 году применили эхокардиографию у больных синдромом Чёрга-Страусс. У половины пациентов выявлены признаки митральной недостаточности, причём в отдельных наблюдениях требовалось проведение протезирования клапана.

Р. Seo и соавт. (2007) обследовали 112 больных синдромом Чёрга-Страусс. Результаты эхокардиографического исследования показали, что у

25% вовлечение сердца проявилось развитием перикардита, у 24% -дилатационной кардиомиопатией. По данным R.Dennert и соавт. (2010) , из 32 пациентов с синдром Чёрга-Страусс, у 50% было выявлено поражение сердца. При этом обращало на себя внимание снижение сократительной способности левого желудочка у 41% больных, у 9% диагностирована недостаточность митрального и аортального клапанов, у 6% -перикардиальный выпот.

Патологические изменения миокарда возможны на ранних стадиях заболевания. Р. Giovanna и соавт. (2006) описывают 16 пациентов с отсутствием симптомов как сердечной недостаточности, так и фатальных нарушений сердечного ритма. Авторы установили что, при синдроме Чёрга-Страусс основной показатель диастолической функции E/A был снижен на 22% по сравнению с контрольной группой.

В исследованиях французских и итальянских авторов установлено, что при синдроме Чёрга-Страусс с поражением почек достоверно чаще выявляются АНЦА (Sablé-Fourtassou R. и соавт., 2005; Sínico R.A. и соавт., 2005). Среди больных с поражением сердца АНЦА в сыворотке крови больных чаще отсутствуют. Таким образом, у пациентов с синдромом Чёрга-Страусс при развитии гломерулонефрита большую роль в патогенезе играют антинейтрофильные цитоплазматические антитела. Поражение сердца, вероятно, обусловлено прямым повреждающим воздействием эозинофилов.

Следует отметить, что поражение сердца является важным фактором, который определяет прогноз при синдроме Чёрга-Страусс. Вследствие инфильтрации эозинофилами миокарда отмечается развитие сердечной недостаточности с дилатацией полостей сердца. Нередко наблюдается экссудативный перикардит в рамках иммунного серозита при данном васкулите. Возможно поражение клапанного аппарата сердца и коронарных сосудов с развитием стенокардии и инфаркта миокарда.

Смертность чаще всего наблюдается от хронической сердечной недостаточности.

1.5. Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера - системный некротизирующий васкулит, характеризующийся развитием гранулематозного воспаления преимущественно сосудов мелкого калибра. Заболевание характеризуется формированием гигантоклеточных некротизирующих гранулем в исходе деструктивно-продуктивных васкулитов мелких сосудов. Типичен панартериит. В воспалительном инфильтрате преобладают лимфоидные клетки и макрофаги, кроме того, обнаруживают нейтрофилы и эозинофилы, эпителиоидные клетки, фибробласты, плазмоциты. Для гранулематоза Вегенера типично развитие капилляритов, в основе которых лежат дистрофия и некроз эндотелиальных клеток капилляров.

В 1939 г. немецкий патолог Friedrich Wegener определил триаду, включающую гранулематозный васкулит верхних и нижних дыхательных путей, системный васкулит и локальный некротизирующий гломерулонефрит, которую он описал как вариант узелкового периартериита и назвал «риногенной гранулёмой».

В последующем гранулематоз Вегенера получил более детальное клиническое описание в ряде работ (Walton E.W., 1958; Blatt I.M. и соавт., 1959, Fauci A.S. и соавт., 1973).

Заболеваемость гранулематозом Вегенера в США и странах Западной Европы составляет от 4,9 до 10,6 на 1млн населения в год, в связи с чем этот васкулит в настоящее время уже перестали относить к числу редких ревматических болезней (Watts RA. и соавт., 2000; Reinhold-Keller Е. и соавт., 2002; Takwoingi Y.M. и соавт., 2003).

Выделяют локальный, ограниченный и генерализованный варианты заболевания (Семенкова Е.Н, 1988; Carrington СВ и соавт., 1966). Болезнь может ограничиваться поражением только верхних дыхательных путей,

такой вариант гранулематоза Вегенера назван локальным. К локальному варианту относят также изолированное поражение органа зрения или слуха. Если в клинической картине представлено поражение легких наряду с поражением верхних дыхательных путей, органа зрения или слуха, то такой вариант было предложено считать «ограниченным». Генерализованный вариант включает поражение верхних дыхательных путей, легких и почек или только верхних дыхательных путей и почек.

В 1995 году N.J.D. Rasmussen с соавт. предложили другую классификацию вариантов течения АНЦА-ассоциированных васкулитов, в том числе гранулематоза Вегенера. Было предложено пять градаций, характеризующих тяжесть клинического течения на основании наличия или отсутствия общих неспецифических симптомов и признаков, угрозы нарушения функции жизненно важных органов, наличия или отсутствия АНЦА и уровня креатинина сыворотки крови.

Частота вовлечения в патологический процесс сердца, включая бессимптомное поражение, по данным ряда авторов, составляет от 6 до 44% от всех случаев гранулематоза Вегенера (Forstot J.Z. и соавт.., 1980; Pinching A.J. и соавт.., 1983; Hoffman G.S. и соавт., 1992; Grant S.C.H. и соавт.., 1994; Goodfield N.E.R. и соавт., 1995; Chakravarty К., 1997; Watts R.A., 2000).

Наиболее часто встречается поражение перикарда, протекающее бессимптомно. Несмотря на выпотной характер перикардита, тампонада сердца встречается крайне редко (Семенкова E.H., 1994, 2001; Hoffman GS и соавт., 1992; Panagiotis Korantzopoulos и соавт., 2004; Sarion G. и соавт., 2010). Возможно развитие перикардита вторично после инфаркта миокарда или на фоне ХПН (Lazarus M.N. и соавт.,2006).

Миокардит обусловлен гранулематозным поражением миокарда, и часто протекает бессимптомно, однако, может осложняться развитием дилатационной кардиомиопатии с клиническими признаками ХСН (Goodfield NER и соавт., 1995; Reinhold-Keller Е и соавт., 2000; То А. и

соавт., 2007; Sarion G. и соавт., 2010). Сообщается о редких случаях изолированной дилатационной кардиомиопатии без предшествующего миокардита (Delevaux I. и соавт., 1997).

По данным ретроспективного исследования, у 27 пациентов с гранулематозом Вегенера и кардиологическими симптомами J.Z. Forstot и соавт. (1980) выявили перикардит в 50% случаев, коронарит также в 50%, миокардит - в 25%, вальвулопатию или эндокардит - в 21% наблюдений, нарушения проводимости в 17% и инфаркт миокарда - в 11%.

Наблюдаются аортальная регургитация, вследствие эндокардита аортального клапана (Leff R.D. и соавт., 1999; Blockmans D. и соавт., 2000). Приводятся наблюдения поражения клапанов сердца при гранулематозе Вегенера сходное с инфекционным эндокардитом и миксомой (Goodfíeld N.E. и соавт., 1995; Anthony DD и соавт., 1999; Jimenez Caballero РЕ и соавт., 2007).

Обследование небольшой группы больных гранулематозом Вегенера, проведённое итальянскими исследователями с использованием метода эхокардиографии, позволило установить клапанную патологию в 88% наблюдений, перикардит - в 55%. Развитие подобных изменений авторы объясняют воспалением сосудов микроциркуляторного русла клапанного аппарата и перикарда (Morelli S. и соавт., 2000). По данным эхокардиогрфического исследования, проведённого в клинике Мэйо у 85 больных гранулематозом Вегенера, патологические изменения со стороны сердца были выявлены в 86% наблюдений. При этом сегментарные нарушения сократимости левого желудочка были обнаружены у 20% пациентов, снижение общей сократительной способности миокарда левого желудочка - у 15%, а признаки перикардита - у 6%. Также были выявлены другие изменения: вальвулопатия (митральная недостаточность, аортальная недостаточность, трикуспидальная недостаточность), аневризма левого желудочка, внутрисердечный тромбоз. Было показано значительное увеличение риска смерти при поражении сердца,

обусловленном иммуновоспалительной активностью гранулематозом Вегенера (Oliveira GH и соавт., 2005).

Коронарит при гранулематозе Вегенера характеризуется воспалительным процессом, прежде всего в артериях малого калибра. Ряд исследователей выявил частое бессимптомное течение коронарита с развитием безболевого инфаркта миокарда, который может наблюдаться как в начале заболевания, так и на фоне иммуносупрессивной терапии (Gatenby РА и соавт., 1976; Papo Т и соавт., 1995; Lawson TM и соавт., 1996; Fuertes Beneítez J и соавт., 1998; Parry SD и соавт., 2000; Lazarus MN и соавт., 2006; Соссо G. и соавт., 2010; Sarion G. и соавт., 2010). В ряде работ показано, что, по данным аутопсий, поражение коронарных артерий встречается у 50% больных, однако в большинстве наблюдений эти поражения не диагностируются при жизни (Panagiotis Korantzopoulos и соавт., 2004).

Нарушения проводимости и ритма сердца обусловлены гранулематозным и воспалительным поражением тканей проводящих путей. Были описаны различные изменения проводимости сердца: от бессимптомной блокады ножек пучка Гиса до полной атриовентрикулярной блокады, требующей имплантации электрокардиостимулятора (Forstot J.Z. и соавт, 1980; Suleymenlar G. и соавт., 2002; Lim Н.Е. и соавт., 2007). В наблюдении N.O. Ghaussy и соавт. (2004) у больного с локальным вариантом гранулематоза Вегенера отмечалась полная поперечная блокада сердца с развитием синкопального состояния. Сцинтиграфия миокарда с Ga67 выявила накопление препарата в проекции атриовентрикулярного узла, что указывало на наличие воспалительного процесса в данной области. В некоторых наблюдениях диагноз удавалось установить на аутопсии, где выявлялось поражение атриовентрикулярного соединения и проводящей системы сердца.

Необходимо отметить, что в большинстве работ, посвященных описанию клинической картины гранулематоза Вегенера, уделяется

внимание лишь основным проявлениям заболевания (верхние дыхательные пути, легкие, почки), в то время как поражение других органов и систем либо не описывается, либо отражено не полностью. Различия в частоте вовлечения различных органов и систем, особенно сердца, по-видимому, могут быть связаны, как с различным дизайном исследований (проспективные или ретроспективные), так и с генетическими особенностями больных в различных по этническому составу популяциях. Публиковались лишь единичные исследования, суммирующие клинические проявления гранулематоза Вегенера, большинство из которых основаны на сравнительно небольшом числе наблюдений (Ярыгин Н.Е. и соавт., 1980; Дайняк Л.Б. и соавт., 1984; Семенкова E.H., 1984; Насонов E.JI. и соавт., 1999; Briedigkeit L., и соавт. 1999).

В более поздних работах было установлено, что сердечнососудистые осложнения могут играть значимую роль в структуре смертности при гранулематозе Вегенера. По данным К. Aasarod и соавт. (2000) в ретроспективном обследовании с участием 108 пациентов с гранулематозом Вегенера общая летальность составила 24%. Летальные исходы были обусловлены инфарктом миокарда или внезапной смертью у трети больных. М.С. Slot и соавт. (2003) изучили причины смерти 85 больных гранулематозом Вегенера - у 41% больных причинами смерти были сердечно-сосудистые осложнения.

Таким образом, поражение сердца у больных гранулематозом Вегенера не является редким, как это представлялось ранее. Это связано, прежде всего, с двумя факторами. Во-первых, значительно улучшились возможности диагностики, позволяющие выявлять ранние субклинические изменения. Во-вторых, снизилась смертность от осложнений со стороны лёгких и почек, что привело к увеличению продолжительности жизни этих пациентов с одновременным ростом частоты атеросклероза.

Требуют дальнейшего изучения факторы риска атеросклероза, определение структуры сердечно-сосудистых осложнений и оценка с

помощью неинвазивных методов диагностики вариантов поражения сердца при гранулематозе Вегенера.

1.6. Атеросклероз и системные васкулиты

Среди причин смерти при различных ревматических заболеваниях значительная часть приходится на сердечно-сосудистые осложнения -инфаркт миокарда и инсульт, что связано с ускоренным развитием атеросклероза (Насонов E.JL,Насонова В.А., 2008; Hall F.C. и соавт., 2005; Knockaert D.C. , 2007; Leuven S.I. и соавт., 2008; Turesson С. и соавт., 2008; Gabriel S.E. и соавт., 2009)

Взаимоотношения атеросклероза и аутоиммунной патологии наиболее детально изучены на примере ревматоидного артрита и системной красной волчанки (СКВ). Так, к факторам, способствующим ускоренному развитию атеросклероза при СКВ, относят длительность и активность заболевания, выраженность нефротического синдрома, кумулятивную дозу глюкокортикостероидов. Ускоренное развитие атеросклероза при ревматоидном артрите можно рассматривать как своеобразное системное внесуставное проявление заболевания. Отмечается двукратное повышение смертности от инфаркта миокарда и инсульта. (Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Дряженкова И.В., 2005; Шилкина Н.П. и соавт., 2007; Goodson N.J. и соавт., 2002).

M. Urowitz и соавт. (1976) установили бимодальное распределение причин смертности пациентов с СКВ: в первые годы заболевания преобладают тяжёлые органные поражения (почки, ЦНС) и инфекционные осложнения, а в более поздние сроки - сердечно-сосудистые осложнения.

По данным ряда авторов (Дряженкова И.В., 2005; Шилкина Н.П. и соавт., 2007; Насонов E.JL, 2010; Turesson С. и соавт. 2008; Trifiletti А. и соавт., 2009) большинство наблюдений инфаркта миокарда у больных СКВ обусловлено атеросклерозом коронарных артерий. Другими причинами могут быть коронарит, тромбоз, чаще связанный с наличием

антифосфолипидного синдрома и эмболия фрагментами асептических вегетаций при эндокардите Либмана-Сакса (Bulkley В.Н. , 1975; Doherty N.E., 1985; Ward ММ., 1999).

В литературе описаны следующие особенности атеросклероза коронарных сосудов при аутоиммунных заболеваниях: высокая частота бессимптомного инфаркта миокарда, одновременное поражение нескольких венечных артерий, ранние рецидивы острого коронарного синдрома, увеличение летальности после первого инфаркта миокарда. Для РА и СКВ характерна высокая частота «субклинического» атеросклероза сосудов - у 35-50% больных (Насонов Е.Л., 2010; Jensen G и соат., 1973; Libby Р. и соавт., 2002; Solomon D.H. и соавт., 2003; Churg С.Р. и соавт., 2005; Van Doornum S. И соавт., 2005; Leuven S.I. и соавт., 2008; Turesson С. и соавт. 2008; Trifiletti А. и соавт., 2009; Mukhtyar С. и соавт., 2009).

Взаимосвязь системных васкулитов и атеросклероза стали детально изучаться сравнительно недавно, хотя ещё в середине XIX века R. Virchov (1851) предположил, что атеросклероз связан с воспалением интимы сосудов. Впоследствии роль иммунного воспаления в патогенезе атеросклероза была доказана в многочисленных исследованиях, при этом высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) рассматривается как один из независимых факторов риска атерогенеза (Mazer SP и соавт., 2004; Van Oostrom A.J. и соавт., 2004; Everett В.М. и соавт., 2006).

При хронической активации иммунного ответа создаются условия для гиперпродукции провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности синтеза противовоспалительных медиаторов. В результате развиваются сосудистые нарушения, составляющие основу атеротромбоза: дисфункция эндотелия, синтез эндотелием и иммунокомпетентными клетками «проатерогенных» и «прокоагулянтных» медиаторов, модификация липидов и отложение их атерогенных фракций в сосудистой стенке (Насонов Е. Л., Насонова В.А., 2008; Попкова Т.В. и соавт., 2010; Kaplan MJ., 2009). Многие иммунологические маркеры

атеросклероза - белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клеточные молекулы адгезии - отражают течение хронического воспалительного процесса и одновременно являются предикторами атеротромботических осложнений. (Насонов E.JL, 2002,2004; Насонов Е. Л., Насонова В.А., 2008; Wick G., 1997; Shoenfeld Y и соавт., 2001; Turesson С. и соавт. 2008).

В кардиологии в настоящее время доказана взаимосвязь фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), с неблагоприятным течением острого коронарного синдрома и увеличением риска повторного инфаркта миокарда у больных с ИБС (Biasucci LM и соавт., 1996; Ridker P.M. и соавт., 2000). При системных васкулитах повышение ФНО-альфа и ИЛ-6 может быть одним из маркеров активности иммуновоспалительного процесса (Ross R., 1999; Yehuda Shoenfeld и соавт., 2005).

Поражение сосудов при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, синдроме Чёрга-Страусс и гигантоклеточном артериите характеризуется воспалительной инфильтрацией сосудистой стенки, в частности нейтрофилами, фибриноидным некрозом и образованием гранулём (Qiao JH и соавт. 1993). Системное воспаление вызывает активацию коагуляции, эндотелиальную дисфункцию и гиперлипидемию, что в результате приводит к формированию тромбоцитарно-моноцитарных комплексов, которые играют ключевую роль в нестабильности атеросклеротической бляшки. Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях имеют значение такие факторы как усиление окисления липопротеидов низкой плотности, активация эндотелиоцитов и повреждение эндотелия в результате иммунного ответа in situ, который может запускаться как экзогенными антигенами, так и аутоантигенами (Qiao JH и соавт. 1993; Wick G и соавт., 1997; Shoenfeld Y и соавт., 2001; Van Leuven SI и соавт., 2008).

В последние годы в ряде исследований доказана большая частота

атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с различными васкулитами (Salisbury ЕМ. и соавт., 2003; J. Giles и соавт., 2006; Leuven S.I. и соавт., 2008; Turesson С. и соавт., 2008; Gabriel S.E. и соавт., 2009). В Дании (Faurschou М. и соавт., 2009) был проведён ретроспективный анализ 293 больных гранулематозом Вегенера, которые наблюдались в течение 30 лет. Авторы выявили достоверное увеличение риска госпитализаций по поводу ИБС и особенно инфаркта миокарда. Значительное увеличение риска госпитализаций по поводу ИБС наблюдалось у пациентов в возрасте старше 50 лет на момент установления диагноза, у мужчин, а также у пациентов, получивших высокую кумулятивную дозу циклофосфамида.

При артериите Такаясу возможно быстрое развитие атеросклероза у молодых женщин без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Numano F., 2000; Magott-Derkacz A, Jazwiec Р, 2007). Е. Seyahi и соавт. (2006) с помощью ультразвуковой доплерографии сонных сосудов обследовали 30 женщин с артериитом Такаясу, 45 пациентов с СКВ и 50 здоровых лиц. Несмотря на молодой возраст, у 27% больных артериитом Такаясу выявили признаки атеросклероза брахиоцефальных сосудов, тогда как при СКВ - в 18% наблюдений, у здоровых - лишь в 2%. Полученные результаты свидельствовали об ускоренном прогрессировании атеросклеротического поражения при артериите Такаясу по сравнению с больными СКВ.

Jozelio Freire de Carvalho и соавт. (2009) обследовали 25 пациенток с артериитом Такаясу и, по сравнению с контролем, выявили более частое повышение уровня общего холестерина и триглицеридов, снижение содержания липопротеидов высокой плотности. Хотя бы одно нарушение липидного обмена имелось у 60% больных. Не обнаружено различий между пациентками, объёмом и длительностью лечения глюкокортикостероидами. При изучение липидного спектра у пациентов с артериитом Такаясу установлено, что отмечается достоверно более

высокий уровень триглицеридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Причём не было выявлено отличий у пациентов с обострением и ремиссией заболевания, а также наличием или отсутствием терапии глюкокортикостероидами. Отмечена отрицательная корреляция между уровнем СРБ и ЛПВП. В работах A. Filer соавт. (2001); К.С. Park и соавт. (2008) указывается на значение атеросклероза как причины ишемического инсульта при артериите Такаясу.

К. de Leeuw и соавт. (2005) определяли толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с гранулематозом Вегенера с низкой активностью заболевания. Изучались также классические факторы риска ИБС, уровень СРБ, содержание тромбомодулина, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), фактора Виллебранда. Толщина комплекса интима-медиа при гранулематозе Вегенера была достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом между группами не было различий по классическим факторам риска, маркерам активации эндотелия. Однако у пациентов с гранулематозом Вегенера был достоверно более высокий уровень СРБ.

L. Nienhuis Hans и соавт. (2007) обследовали 28 больных гранулематозом Вегенера с ремиссией и контрольную группу из здоровых, подобранных по возрасту и полу. В качестве маркера атеросклероза определяли толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий. У больных гранулематозом Вегенера толщина комплекса интима-медиа оказалась достоверн выше, чем у здоровых. Выявлена прямая корреляция толщины комплекса интима-медиа с возрастом и индексом массы тела и обратная - с длительностью применения и суммарной дозой преднизолона. Авторами делается вывод об ускоренном развитии атеросклероза у пациентов с гранулематозом Вегенера.

В исследовании G. Chironi и соавт. (2007), больным системными некротизирующими васкулитами проводилось ультразвуковое исследование сонных, плечевых артерий и брюшного отдела аорты.

Учитывались факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и уровни СРВ. У больных системными васкулитами достоверно чаще обнаруживались атеросклеротические бляшки в сонных и плечевых артериях, брюшной аорте и трех сосудах одновременно по сравнению с контрольной группой, состоящей из здоровых людей, независимо от сердечно-сосудистого риска и значений СРВ. Сделано предположение о том, что развитие атеросклероза при системных васкулитах в большей степени связано с длительным иммуновоспалительным процессом в сосудах, а не с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Специальных рекомендаций по профилактике атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний при системных васкулитах нет. В то же время Европейской антиревматической лигой были предложены рекомендации по снижению риска развития сердечнососудистых осложнений при других ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит) (Peters М.и соавт., 2010).

Влияние препаратов, которые применяются в ревматологической практике, на сердечно-сосудистую систему не одназначно. Так, глюкортикостероиды подавляют синтез провоспалительных медиаторов, а в низких дозах (<7,5 мг) могут нормализовать липидный спектр крови, улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию сосудов.

С другой стороны, в высоких дозах глюкокортикостероиды вызывают повышение АД, гипергликемию, задержку жидкости.

Влияние терапии цитостатиками также неодназначно. Так, лечение метотрексатом приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом, однако его негативным эффектом является гипергомоцистеинемия (Gazi I.F. и соавт., 2007).

Ингибиторы фактора некроза опухоли снижают уровень провоспалительных медиаторов (СРВ, ИЛ-6, ФНО-альфа), нормализуют

функцию эндотелия и эластичность сосудов, уменьшают толщину комплекса интима-медиа. К. Raza и соавт. (2000) и A. Booth и соавт. (2004) выявили положительное влияние этих препаратов на эндотелиальную функцию у пациентов с системными васкулитами. Высказано предположение, что раннее назначение ингибиторов ФНО-альфа, а возможно, и цитостатиков препятствуют развитию раннего атеросклеротического поражения сосудов (Jury ЕС и соавт., 2005; Nienhuis Hans L. А. И соавт., 2007; Chironi G. и соавт., 2007; Jacobsson L.T. и соавт.,2008).

В последнее время большое внимание уделяется плейотропным эффектам статинов - противовоспалительным и антитромботическим. Эти препараты снижают уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 ß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа), растворимых форм клеточных молекул адгезии (Е-селектина, Р-селектина, моноцитарного хемоаттрактантного протеина -1). В ряде исследований продемонстрированы эффекты статинов на параметры фибринолиза: подавление агрегации тромбоцитов, снижение уровня ингибиторов активаторов плазминогена-1 (PAI-1). Кроме того, статины улучшают функцию эндотелия, увеличивая синтез оксида азота и подавляя образование свободных радикалов эндотелиальными клетками (Giles J и соавт., 2006; Gazi I.F и соавт., 2007; Jury ЕС и соавт., 2005; Bijl М и соавт. соавт., 2003; Bisoendial R. и соавт, 2010). Так, W. Marz и соавт. (2003) считают целесообразным назначение статинов пациентам с высоким риском развития атеросклероза даже при нормальном уровне липидов крови, учитывая воздействие статинов на воспалительный процесс в эндотелии сосудов.

1.7. Гемостаз и системные васкулиты

Хорошо известно изменение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки при ее повреждении и воспалении. R.F. Furchgott в 1980 году продемонстрировал, что эндотелиальные клетки оказывают

значительное влияние на локальный контроль кровотока. При аутоиммунных заболеваниях, включая системные васкулиты, возможно формирование локальной внутрисосудистой коагуляции с последующим развитием полиорганных поражений.

Воспаление может приводить к активации свертывающей системы крови (Самсонова H.H. и соавт., 2002; , Opal S.M. и соавт., 2003). При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных мишеней действия цитокинов, а сами эндотелиальные клетки активно участвуют в образовании ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста, моноцитарно-хемотаксические белки 1 и 3) и, таким образом, принимают участие в поддержании воспалительных реакций (Krishnaswamy G., 1999). Эндотелиальные клетки экспрессируют на своей поверхности молекулы адгезии и факторы роста, которые обеспечивают не только трансмиграцию лейкоцитов в ткани и воспалительный ответ, но и участвуют в процессах свертывания крови. Концентрация растворимых форм Р-селектина коррелирует с тромбоцитарной и эндотелиальной активностью (Andre Р. и соавт., 2000). В экспериментальных исследованиях показано, что уровень Е- и Р-селектинов увеличивался при остром венозном тромбозе. Ингибиция селектинов приводила к уменьшению тромбообразования (Myers D. Jr и соавт., 2002). Однако в дополнение к этим механизмам воспаление оказывает прямое воздействие на процесс образования фибрина за счет экспрессии тканевого фактора на эндотелиальных клетках и моноцитах, дисфункции антикоагулянтных механизмов и блокады фибринолиза. Образование тканевого фактора (с последующей активацией внешнего пути свертывания крови) при воспалении происходит, прежде всего, под влиянием цитокинов (главным образом, ФНО-а), при этом в процессе могут участвовать и другие факторы, в том числе СРБ, гипоксия и тромбин (Hack С.Е., 2000; Levi М., 1999; Shebuski R. J., 2002; Volk Т., и соавт., 2002). Снижение концентрации антитромбина III связано с

повышенным его потреблением вследствие усиленной генерации тромбина (Морозов Ю. А. и соавт.,2005), разрушением ферментом эластазой, вырабатываемой активированными нейтрофилами (Mannen Е. F., 1998). Под влиянием цитокинов ухудшается синтез эндотелиальными клетками гликозаминогликанов, обеспечивающих активацию антитромбина III (Bourin M. С. и соавт., 1993).

Остается не вполне ясной связь между нарушениями в свертывающей системе крови и клиническими проявлениями у больных системными васкулитами. Так, не в полной мере изучены выраженность изменений различных маркёров тромбофилий, их взаимосвязь с тромботическими осложнениями, активностью заболевания, а также частота развития и значимость вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) при системных васкулитах.

Частота обнаружения АФА при артериите Такаясу колеблется от 25 до 41% (Насонов E.JI и соавт., 1991; Shilkina NP и соавт., 1994; Aggarwal А. и соавт., 1994; Nityanand S. и соавт., 1997) и нередко коррелирует с активностью заболевания. По данным E.JI. Насонова и соавт. (1991), наличие АФА связано с окклюзирующим пораженим сосудов и артериальной гипертензией. Результаты, полученные в исследовании А. Aggarwal и соавт. (1994), указывают на то, что при артериите Такаясу в крови больных можно обнаружить антитела к кардиолипинам, которые коррелируют с активостью заболевания. S. Nityanand и соавт. (1997) также установили чёткую корреляцию между степенью повышения АФА и антиэндотелиальных антител с активностью артериита Такаясу.

При узелковом полиартериите ряд клинических проявлений этого заболевания, включая сетчатое ливедо, поражение кожи и ЦНС, часто обнаруживают при АФС. По наблюдениям ряда авторов, отмечается чёткая взаимосвязь между развитием периферической гангрены и наличием вторичного АФС при узелковом полиартериите (Баранов А.А и соавт., 1992; Praderio L и соавт., 1990; Perret С. и соавт., 1994; Norden D и

соавт., 1995; Dasgupta В и соавт., 1997). Отмечался эффект от проводимой иммуносупрессивной терапии, что приводило к снижению или исчезновению антикардиолипиновых антител (AKJI).

A.C. Egan и соавт. (1998) установили, что у пациентов с узелковым полиартериитом выявлялся повышенный уровень AKJI в сочетании с изменениями митрального клапана, характерными для эндокардита.

При гранулематозе Вегенера AKJI определяются у 15-35% больных, обычно в низком титре. По мнению некоторых исследователей, эти антитела не связаны с клиническими и лабораторными особенностями заболевания (Hansen КЕ и соавт., 1999; Hergesell О. и соавт., 1996). Исследования Е. Karen и соавт. (1999), показали отсутствие корреляции между частотой тромбозов, в том числе венозных, и наличием AKJI у больных гранулематозом Вегенера. В работе Peter A. Merkel и соавт. (2005) была выявлена достоверно более высокая частота венозных тромбозов у больных с гранулематозом Вегенера по сравнению с пациентами, страдающими системной красной волчанкой и ревматоидным артритом. Отмечалось повышение риска тромбоэмболических осложнений при гранулематозе Вегенера без повышения риска артериальной легочной гипертензии.

По современным представлениям, АФС является аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит гиперкоагуляционное состояние свертывающей системы крови (аутоиммунная тромбофилия), обусловленное наличием антител к фосфолипидам и/или фосфолипидсвязывающим белкам (кофакторам) и реализующееся тромбообразованием в сосудах как крупного, так и малого калибра, что может приводить к развитию полиорганной ишемии, а иногда и полиорганной недостаточности (Joseph R.E. и соавт., 2001; Levine J.S. и соавт., 2002; Rand J.H. и соавт., 2002).

Наиболее часто определяемыми в клинической практике АФА являются волчаночный антикоагулянт (ВА) и AKJI. В целом, при АФС ВА

обладает большей специфичностью, a AKJI - большей чувствительностью. Специфичность AKJI изотипа IgG выше, чем IgM, и возрастает по мере роста титра этих антител (Roubey R.A. и соавт., 1996; Levine J.S. и соавт., 2002).

Взаимодействие АФА с фосфолипидами представляет собой сложный процесс, ключевая роль в котором принадлежит так называемым кофакторам, спектр которых постоянно расширяется. В 90-х годах XX века Н. McNeil (1990), М. Galli (1990) независимо друг от друга обнаружили способность АФА реагировать не прямо с фосфолипидами, а с фосфолипидсвязывающим белком плазмы (кофактором), который был идентифицирован как р2-гликопротеид I. Последующие работы показали, что это взаимодействие может лежать в основе тромбогенного эффекта АФА (Pengo V. и соавт., 1996; Roubey R.A. и соавт., 1992). Физиологическая роль р2-гликопротеида I как кофактора продолжает изучаться зарубежными учеными P.A. McNeeley и соавт. (2001), J.H. Rand и соавт. (2002). Возможно, одна из физиологических функций ß2-гликопротеида I заключается в инактивации подвергшихся апоптозу эндотелиальных клеток (Bombeli Т. и соавт, 1997). Наряду с ß2 -гликопротеином I в качестве кофакторов в настоящее время рассматривают целый ряд белков, основная часть которых является компонентами свертывающей системы крови (протромбин, протеины С и S, тромбомодулин, аннексии V и др.) (Galli М. и соавт., 1990; McNeil Н.Р и соавт., 1990; Oosting J.D. и соавт, 1992; Roubey R.A. и соавт., 1992).

Существует несколько клинических вариантов АФС: первичный АФС, вторичный АФС и катастрофический АФС. Поначалу АФС рассматривали как вариант течения СКВ. Многоцентровые исследования по изучению распространенности и клинических проявлений данного синдрома при СКВ, включившие более 1000 больных, показали, что повышенный титр AKJI выявляется у 44%, ВА - у 34% пациентов, при этом развитие тромбозов достоверно чаще отмечено у больных с АФА, чем без

них: 42% и 13% соответственно (Alarcon-Segovia D., и соавт., 1989; Love P.E. и соавт., 1990). Следует подчеркнуть, что обнаружение АФА у больных СКВ еще не означает наличия АФС. Только появление клинических симптомов дает основание диагностировать его у пациентов с СКВ и AKJI или ВА. АФС, развившийся в рамках СКВ, рассматривают как вторичный. Кроме СКВ, вторичный АФС может встречаться при других системных заболеваниях: ревматоидном артрите, системной склеродермии, полимиозите/ дерматомиозите и системных васкулитах.

Несмотря на относительно недолгую историю изучения АФС, его диагностические критерии уже дважды уточнялись. Первоначальные критерии, предложенные G.RV.Hughes и соавт. в 1989 г., включали классические клинико-лабораторные проявления АФС: венозные и артериальные тромбозы, повторные выкидыши, тромбоцитопению, АКЛ классов IgG и IGM в среднем или высоком титре и положительный тест на ВА. По мере увеличения числа больных АФС расширились представления об его клинических проявлениях, что потребовало разработки новых диагностических критериев. В 1992 г. D. Alarcon-Segovia и. соавт. включили в их состав сетчатое ливедо, язвы голеней и гемолитическую анемию и исключили ВА. В качестве одного из определяющих факторов при формулировке диагноза авторы выделили титр АКЛ, положенный в основу подразделения АФС на достоверный, вероятный или сомнительный (Alarcon-Segovia D. И соавт., 1989).

В последующие годы внедрение в клиническую практику новых методов исследования, позволяющих выявить наличие тромбов в сосудах разного калибра, и изучение морфологических изменений в различных органах при АФС продемонстрировали возможность развития изолированных тромбозов в микроциркуляторном русле, отсутствие тромбозов крупных артериальных или венозных сосудов при данной патологии. В связи с этим возникла необходимость в пересмотре существующих критериев АФС. В 1998 г. были разработаны и утверждены

на VIII Международном конгрессе по АФС предварительные классификационные критерии этого заболевания (Wilson W.A. и соавт., 1999). Для диагностики АФС необходимо наличие, по крайней мере, одного из двух клинических критериев (сосудистый тромбоз любой локализации и акушерскую патологию - привычную невынашиваемость беременности) и одного из двух лабораторных (положительный ВА или ß2- гликопротеиды I-зависимые AKJI, определенные не менее 2 раз с интервалом 6 и более недель). Согласно этим критериям, тромбозы сосудов микроциркуляторного русла у больных с повышенным титром AKJI и/или ВА, подтвержденные морфологически или допплерографически, являются таким же признаком достоверного АФС, как артериальные или венозные тромбозы, которые также следует подтвердить инструментально. Важно подчеркнуть, что критерии не требуют совпадения тромбоза и обнаружения серологических маркеров АФС по времени, между этими событиями может отмечаться любой временной интервал (Levine J.S. и соавт., 2001).

В настоящее время в качестве основных протромботических факторов при АФС рассматривают следующие (Rand J.H., 2002):

■ взаимодействие АФА с белками системы гемостаза - как плазменного каскада коагуляции, так и с естественными антикоагулянтами, что приводит к дисбалансу между антикоагулянтной и прокоагулянтной активностью плазмы крови за счет преобладания последней и развитию состояния тромбофилии;

■ взаимодействие АФА с сосудистым эндотелием с последующей активацией эндотелиальных клеток, утратой физиологической тромборезистентности и приобретением прокоагулянтных свойств;

■ активацию тромбоцитов;

■ индукцию перекисного окисления липидов и ускоренное развитие атеросклероза.

Наряду с поражением ЦНС, поражение сердца занимает важное место в структуре клинических проявлений АФС и характеризуется разнообразными формами патологии, среди которых преобладает коронарная и клапанная (Насонов E.JI. и соавт., 1993; Kaplan S.D. и соавт., 1992). Тромбозы коронарных артерий при АФС развиваются у 23% больных с артериальными тромбозами, проявляясь клинически стенокардией или инфарктом миокарда (Asherson R.A. и соавт., 1989; Brenner В. и соавт., 1991). По данным различных исследований, для больных АФС характерны появление симптомов ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом возрасте при отсутствии традиционных факторов риска, высокая частота у женщин, повторные инфаркты миокарда, рецидивирование стенозов коронарных артерий после проведения аортокоронарного шунтирования и чрескожной транслюминальной ангиопластики (Насонов E.J1. и соавт., 1993; Harnstein А. И соавт., 1986; Asherson R.A. и соавт., 1989). Особым вариантом коронарной патологии является тромбокклюзивное поражение микроциркуляторного русла миокарда - тромботическая микроангиопатия интрамиокардиальных сосудов с диффузным нарушением перфузии миокарда. Клинически она проявляется развитием сердечной недостаточности при отсутствии признаков атеросклеротического поражения крупных ветвей коронарных артерий (Brown J.H. и соавт., 1988; Murphy J.J. и соавт., 1989).

Патологию клапанного аппарата сердца выявляют почти у 60% больных АФС (Chartash E.K. и соавт. 1989; Afek А., и соавт., 1999; Khamashta М.А. и соавт., 1995), нередко - в сочетании с поражением микроциркуляторного русла других органов. Поражение клапанов может варьировать от минимального, выявляемого только при эхокардиографическом исследовании (небольшая регургитация, пролабирование и утолщение створок клапанов) до развития тромботического эндокардита Либмана-Сакса с формированием тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже

аортального или трикуспидального клапанов), с вегетациями, обусловленными тромботическими наслоениями, и рецидивами тромбоэмболии (Galve Е. И соавт., 1988; Hojnik М. и соавт., 1996; Nesher G. и соавт., 1997). Независимо от наличия поражения клапанов с циркуляцией АФА связывают систолическую и диастолическую дисфункцию обоих желудочков (Hasnie А.М и соавт., 1995; Tektonidou M.G. и соавт.,2001).

В работе H.JI. Козловской (2006) у больных СКВ была выявлена чёткая корреляция между наличием артериальных тромбозов как с поражением сердца в целом, так и с коронарной и клапанной патологией в частности. У некоторых пациентов с вторичным АФС на фоне СКВ отмечалось развитие стенокардии и сердечной недостаточности, по данным динамической сцинтиграфии миокарда, отмечались признаки диффузной гипоаккумуляции изотопа (технеция "). Поскольку нарушения кровотока в основных коронарных артериях отсутствовали, такая симптоматика была расценена как проявление тромботической микроангиопатии мелких интрамиокардиальных сосудов.

Исследованиями, которые проводились в последние 15-20 лет, установлено ускоренное развитие атеросклероза у пациентов с АФС (Ames P.R., 1994; George J. и соавт., 1997; Atsumi Т.и соавт., 1998). Значение АФА в этом процессе продолжает обсуждаться. Полагают, что существует связь между антителами к окисленным липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и AKJI. Ключевую роль может играть свойство последних перекрестно реагировать с рецепторами окисленных ЛПНП (Glueck C.J. и соавт., 1999; Horkko S. И соавт., 1996; Pratico D. И соавт., 1999; Vaarala О. и соавт., 1993). Экспериментальные исследования показали, что взаимодействие циркулирующих АФА с рецепторами ЛПНП приводит к повышению уровня последних в крови, активации моноцитов, высвобождению провоспалительных цитокинов и экспрессии моноцитарного TF, которые могут, с одной стороны, приводить к

повреждению эндотелия и ускоренному развитию атеросклероза, а с другой - к активации внешнего пути свертывания и депрессии фибринолиза (Ames P.R., 1994; Wiener М.Н. и соавт., 2001). Однако к настоящему времени получены лишь немногочисленные данные о том, что наличие АФА является независимым фактором риска развития атеросклероза (Glueck C.J.,1999). Также требует дальнейшего изучения взаимосвязь ускоренного перекисного окисления липидов и тромбообразования (George J. и соавт., 1997). Предполагают, что при АФС с данным механизмом могут быть связаны артериальные тромбозы (Atsumi Т.и соавт., 1998).

Таким образом, локализация тромбозов в артериальном или венозном русле при АФС может быть обусловлена различными механизмами их развития. Поражение сосудов микроциркуляторного русла, по-видимому, связано главным образом, с эндотелиальным повреждением и активацией тромбоцитов (Ballermann В., 1998).

Имеющиеся данные указывают на повышенный риск тромботических осложнений у больных системными васкулитами при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома. Однако значение нарушений гемостаза и фибринолиза при системных васкулитах требует дальнейшего изучения.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Стрижаков, Леонид Александрович

Выводы

1. Поражение сердца является одним из основных висцеральных поражений при системных васкулитах; на основании наблюдения 321 больного с различными формами заболевания, преимущественно молодого и среднего возраста (40,7±14,2 лет), в многопрофильном стационаре частота вовлечения сердца среди других проявлений заболевания составляет 63,3% при артериите Такаясу, 70,9%) - при узелковом полиартериите, 67,3% - при синдроме Чёрга-Страусс и 48,5% - при гранулематозе Вегенера. В основе кардиологических проявлений системных васкулитов могут лежать иммунное воспаление (перикардит, миокардит, коронарит и эндокардит) и сопутствующие артериальная гипертензия и атеросклероз, вклад которых зависит от нозологической формы заболевания.

2. По данным эхокардиографии для больных артериитом Такаясу характерно поражение клапанов сердца - аортальная регургитация (у

28,5%); среди больных узелковым полиартериитом доминируют изменения связанные с артериальной гипертензией - гипертрофия левого желудочка (у 47%) и диастолическая дисфункция (у 55%); среди больных синдромом Чёрга-Страусс и гранулематозом Вегенера чаще (16% и 8%> соответственно), чем среди больных артериитом

Такаясу и узелковым полиартериитом (менее 5% в каждой группе) выявляется перикардит; при синдроме Чёрга-Страусс чаще чем при других системных васкулитах диагностировались признаки дилатационного поражения миокарда (у 18,3% пациентов). При всех формах системных васкулитов, кроме гранулематоза Вегенера, отмечается связь частоты эхокардиографических изменений с клиническими проявлениями и изменениями на ЭКГ (стенокардия,

ХСН, нарушения ритма и проводимости), у больных гранулематозом

173

Вегенера поражение сердца более часто, чем при других формах васкулита протекает бессимптомно (у 60% больных против 30-40% в других группах).

3. Различные нарушения перфузии миокарда при перфузионной сцинтиграфии с технецием" диагностируются у 59% больных системными васкулитами; среди них у больных узелковым полиартериитом (45,8%) и синдромом Чёрга-Страусс (50%) превалируют очаговые изменения над диффузными, у больных с гранулематозом Вегенера (42,3%), напротив, преобладают диффузные изменения, при артериите Такаясу эти варианты перфузионных нарушений выявляются приблизительно с одинаковой частотой. Перфузионные нарушения у 29,6% больных сочетаются с локальным или общим нарушением сократимости миокарда и кальцинозом коронарных артерий по результатам мультиспиральной компьютерной томографии: в 66% - при гранулематозе Вегенера, в 62,5% - при синдроме Чёрга-Страусс, в 50% - при узелковом полиартериите и более редко - у больных с артериитом Такаясу (14,3%).

4. По результатам морфологического исследования аутопсий (55 больных системными васкулитами), в 50,9% из них наряду с иммуновоспалительными изменениями сосудов, включая коронарные (коронарит - в 12,7%) и сердца (миокардит - в 21,8%, эндокардит с вальвулитом - в 16,4%), выявляются атеросклероз сосудов (аорты, магистральных артерий головы, коронарных) с изъязвлеными и кальцинированными атеросклеротическими бляшками (в половине случаев узелкового полиартериита, синдрома Чёрга-Страусс и гранулематоза Вегенера и в 20% артериита Такаясу) и кардиосклероз (примерно с одинаковой частотой - около 50% при всех формах); относительный риск развития мелкоочагового кардиосклероза в 2,3 раза выше при сочетании патоморфологических признаков васкулита с атеросклерозом, чем только васкулита (ОШ 2,3, ДИ 1,489-3,470).

5. У больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами -синдромом Чёрга-Страусс (22,2%) и гранулематозом Вегенера (40,0%)

- в сыворотке крови обнаруживаются антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипинам, ВА, антитела к р2-гликопротеину отдельно или в сочетании); отмечается прямая связь между частотой выявления антифосфолипидных антител и частотой поражения сердца при вышеназванных системных васкулитах с поражением коронарных сосудов (соответственно г=0,55 и г=0,47, р<0,05), при гранулематозе Вегенера - также и с поражением клапанов сердца (г=0,44, р<0,05), что указывает на роль антифосфолипидных антител как одного из иммуновоспалительных механизмов развития поражения сердца (коронарных артерий, миокарда, клапанов сердца) при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах; при артериите Такаясу и узелковом полиартериите связь с антифосфолипидными антителами не выявлена.

6. Больные системными васкулитами представляют собой группу высокого риска ССО - ХСН, инсульта и инфаркта миокарда, -являющихся причинами смерти у 80,0% больных артериитом Такаясу, у 52,6% узелковым полиартериитом, у 55,6% синдромом Чёрга-Страусс и 18,0% гранулематозом Вегенера. Развитие сердечнососудистых осложнений при всех системных васкулитах ассоциировано с мужским полом и возрастом; при артериите Такаясу

- с длительностью заболевания и уровнем систолического артериального давления (р<0,05); при узелковом полиартериите - с уровнем систолического артериального давления, креатинином плазмы и СКФ (р<0,05); при синдроме Чёрга-Страусс - с уровенем общего холестерина и СКФ (р<0,05), при гранулематозе Вегенера - с длительностью заболевания (р<0,001), средним уровнем систолического артериального давления (р<0,002,) и суммарной дозой кортикостероидов, принятой за период наблюдения (р=0,02).

7. На основании многофакторного анализа факторами неблагоприятного прогноза являются: у больных всеми формами системных васкулитов - мужской пол, у больных артериитом Такаясу - инсульт (р=0,0001), аортальная регургитация (р=0,001), ХСН (р=0,0021); при узелковом полиартериите - ХПН (р<0,001), ХСН (р=0,0032), артериальная гипертензия (р=0,0093), уменьшение массы тела (р=0,008); при синдроме Чёрга-Страусс - артериальная гипертензия (р=0,001), ХСН (р<0,001), ХПН (р=0,001), желудочно-кишечное кровотечение (р=0,0036) и ранняя генерализация васкулита (р=0,004); при гранулематозе Вегенера - ХПН (р=0,006), лёгочное кровотечение (р=0,01), артериальная гипертензия (р=0,01), СОЭ >40мм/ч (р=0,048).

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую частоту поражения сердца, в том числе без клинических проявлений, всем больным артериитом Такаясу, Практические рекомендации

2. узелковым полиартериитом, синдромом Чёрга-Страусс и гранулематозом Вегенера необходимо проводить регулярное эхокардиографическое обследование.

3. При выявлении эхокардиографических изменений (нарушение систолической и диастолической функции, локальной сократимости миокарда левого желудочка) для уточнения состояния миокарда рекомендуется проведение перфузионной сцинтиграфии с технецием" МИБИ.

4. Больным с выявленными нарушениями перфузии миокарда показано выполнение мультиспиральной компьютерной томографии коронарных сосудов для оценки выраженности коронарного кальциноза.

5. При АНЦА-ассоциированных системных васкулитах (синдром Чёрг-Страусс и гранулематоз Вегенера) целесообразно исследовать лабораторные маркёры АФС, учитывая выявленную взаимосвязь с поражением коронарных сосудов и клапанов сердца; при диагностике вторичного АФС показано присоединение к терапии антикоагулянтов.

6. Поражение сердца, ассоциированное с иммунным воспалением (миокардит, эндокардит, коронарит), позволяет рекомендовать проведение активной иммуносупрессивной терапии, принимая во внимание существенное влияние на прогноз заболевания данной висцеральной патологии у больных системными васкулитами.

7. Системные васкулиты характеризуются высокой частотой атеросклероза, который выявляется в молодом и среднем возрасте, что делает необходимым проведение общепринятой программы профилактики сердечно-сосудистых осложнений: снижение массы тела, отказ от курения, нормализация артериального давления, диетическая и/или медикаментозная коррекция гиперлипидемии; у больных гранулематозом Вегенера, для достижения ремиссии заболевания необходимо стремиться к минимальным дозам глюкокортикостероидов.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Стрижаков, Леонид Александрович, 2013 год

Литература

1. Абрамов С.С. Uber die Veränderungen der Blutgefässe bei Syphilis Beitr. z. allg. Patol 1899; 26 (2): 12

2. Баранов A.A., Шилкина Н.П., Насонов E.JI. Клиническое значение антител к фосфолипидам при узелковом полиартериите. Ревматология 1992;4:27-32.

3. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л., Семенкова E.H. и др. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (гранулематоза Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек. Терапевт, архив 1996; 6: 50-52.

4. Беленков Ю.Н, Оганов Р.Г. Кардиология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медия, 2008, 1290.

5. Гагарина Н.В. Использование количественной оценки кальциноза коронарных артерий с помощью электронно-лучевой томографии в диагностике ИБС. Автореф. дисс... канд. мед. наук. М., 2000.

6. Гиляревский С.Р. Миокардиты: современные подходы к диагностике и лечению. М.: Медиа Сфера, 2008, 328.

7. Дайняк Л.Б., Минчин P.A. Современное состояние вопроса о гранулематозе Вегенера. Вестник оториноларингологии 1984; 2: 4552.

8. Деев А.Д., Шальнова С.А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований). Терапевт. Архив 2011; 1:7-12.

9. Дряженкова И.В. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией. Клинич. медицина 2005; 7: 45-48.

10. Дряженкова И.В. Поражение сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях. Кардиология 2005; 11: 98-101.

11. Дряженкова И.В. Ремоделирование миокарда и функциональные резервы сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях. Дисс... док. мед. наук, М., 2009.

12. Козловская H.JI. Тромбофилические состояния. Клин, фармакол. терапия 2003; 12(1): 74-80.

13. Козловская H.J1. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Дисс... док. мед. наук., М., 2006.

14. Кривошеев О.Г., Смитиенко И.О., Асланиди И.П., Мухортова О.В. Стойкая ремиссия аортоартериита Такаясу, индуцированная длительным лечением инфликсимабом и подтвержденная повторной позитронно-эмиссионной томографией. Терапевт, архив 2008; 10: 9094.

15. Любомудров В.Е. О частоте, прогнозе и ранней диагностике узелкового периартериита. Терапевт, архив 1959; 2: 50.

16. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо, 2000, 343.

17. Моисеев B.C. Поражение сердца при коллагенозах (системной красной волчанке, системной склеродермии, дерматомиозите и узелковом периартериите) и терапия глюкокортикоидами. Автореф. дисс... докт. мед. наук. М., 1979.

18. Моисеев B.C., Моисеев C.B., Кобалава Ж.Д. Болезни сердца. М.: «Медицинское информационное агенство», 2008, 528.

19. Моисеев C.B. Инфильтративные поражения миокарда: варианты течения, клинико-морфологические сопоставления и диагностика. Дисс... док. мед. наук., М., 2000.

20. Мухин H.A., Лысенко Л.В., Козловская Н.Л. и соавт. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме. Врач 2002; 6: 13-18.

21. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Терапевт, архив 2004; 76 (6): 39-46.

22. Мухин H.A., Семенкова E.H., Кривошеев О.Г., Новиков П.И. Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. Клин, нефрология 2010; 2: 40-45.

23. Насонов Е.Л., Насонова В. А Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008, 647-661.

24. Насонов Е.Л, Арабидзе Г.Г., Сугралиев А.Б. Антитела к кардиолипину при неспецифическом аортоартериите. Кардиология, 1991, 10, 53-56.

25. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.:Литтера, 2004, 434.

26. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевт, архив 2002; 5: 80-85.

27. Насонов Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации. М.:Гэотар-медиа, 2010, 752.

28. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П.. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999, 616.

29. Насонов E.J1., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). Москва-Ярославль, 1995, 162.

30. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и соавт. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. Терапевт, архив 1993; 11: 80-86.

31. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов E.JI. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное состояние проблемы. Consilium Medicum: Болезни сердца и сосудов 2010; 1: 15-19.

32. Самсонова Н.Н., Самуилова Д. Ш. Взаимообусловленность изменений системы гемостаза и воспалительной реакции. Тромбоз, гемостаз и реология 2002; 1:8-11.

33. Семенкова Е.Н. Диагностика и клинические варианты гранулематоза Вегенера. Ревматология 1984; 3: 24-28.

34. Семенкова Е.Н. Клинические варианты и лечение системных некротизирующих васкулитов (узелкового периартериита и гранулематоза Вегенера). Автореф. Дисс... докт. мед. наук. М., 1994.

35. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты. М.: Медицина, 1988, 230.

36. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. М.: Русский врач, 2001,96.

37. Семенкова Е.Н. Трудности диагностики коронарита при системных васкулитах. Терапевт, архив 1994; 66: 50-54.

38. Семенкова Е.Н., Моисеев С.В., Наместникова О.Г. Клинические аспекты синдрома гиперэозинофилии. Клин, медицина 2004; 2: 28-31.

39. Серикова С.Ю., Козловская H.JL, Шилов Е.М. Волчаночный нефрит как фактор риска атеросклероза у больных системной красной волчанкой. Терапевт, архив 2008; 6: 52-58.

40. Странинин В.Г., Зыкова JIM. Поражение коронарных артерий при неспецифическом аортоартериите. Кардиология 1986; 12: 99-102.

41. Сургалиев А.Б., Арабидзе Г.Г., Насонов E.H., Домба Г.Ю. Поражение сердца при неспецифическом аортоартериите. Кардиология 1995;3: 83-87.

42. Суслина З.А., Пирадов М.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. М.: Медпресс-информ, 2008, 340.

43. Тареев Е. М. Висцеральные поражения при системных васкулитах и ревматоидном артрите. Советская медицина 1956; 5: 10-18.

44. Тареев Е. М. К клинике узелкового периартериита. Русская клиника 1926; 28: 157- 168.

45. Тареев Е. М. Особенности кардита при так называемых больших коллагенозах по сравнению с кардитом ревматическим. Вопросы ревматизма 1961; 2: 39-44.

46. Тареев Е. М. Системные васкулиты. Терапевт, архив 1974; 6: 118126.

47. Тареев Е. М., Гусева Н. Г. Пороки сердца при коллагенозах. Советская медицина 1967; 4: 3-9

48. Тареев Е. М., Насонова В. А. Клиника и течение системной красной волчаки. Вопросы ревматизма 1964; 3: 3-7.

49. Тареев Е.М. Коллагенозы, М.:Медицина, 1965,380.

50. Теодори М.И., Алексеев Г.К., Шныренкова О.В. О классификации системных васкулитов. Терапевт, архив 1968; 8: 22-29.

51. Фомин В.В. Ишемическая болезнь почек: клиническая картина, патогенез, тактика ведения. Дисс... док.мед. наук.,М., 2008.

52. Шестов Д.Б., Тожиев М.С., Бондаренко В.В., Теребов A.A., Воробьев А.М., Норбеков М.С., Авдеева Г.П., Каширина М.Л., Климова М.Ю.,

Макрица А.Н., Марченко A.M., Суюндиков Ш.Т., Тепляков В.Ч., Хван Ю.Е. Распространенность ишемической болезни сердца, основных факторов риска ее развития и эффективность многолетней многофакторной профилактики на предприятиях в ряде регионов России. Терапевт, архив 2004; 76(1): 33-38.

53. Шилкина Н.П., Дряженкова И.В. Системные васкулиты и атеросклероз. Терапевт, архив 2007; 79(3): 84-92.

54. Шилкина Н.П., Пизова Н. В., Дряженкова И. В. Системные васкулиты как междисциплинарная проблема. Клин, медицина 2004; 11: 50-53.

55. Шиллер Н.Б., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Практика, 2005, 344.

56. Шостак Н.А. Руководство по неишемической кардиологии. М.: Гэотар-Медиа, 2009, 448.

57. Ярыгин Н.Е., Насонова В.А., Потехина Р.Н. Системные аллергические васкулиты. М.: Медицина, 1980, 328.

58. Aasarod К., Iversen В.М., Hammerstrom J., Bostad L., Vatten L, Jorstad S. Wegener's granulomatosis: clinical course in 108 patients with renal involvement. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 611-618.

59. Abid L., Frikha F., Bahloul Z., Kammoun S. Acute myocardial infarction in young adults with antiphospholipid syndrome: report of two cases and literature review. Pan Afr Med J 2011; 8:13.

60. Afek A., Shoenfeld Y., Manor R. et al. Increased endothelial cell expressionof alfa3, batal-integrin in cardiac valvulopathy in the primary (Hughes) and secondary antiphospholipid syndrome. Lupus 1999; 8: 502-507.

61. Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J. et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. JACC 1990; 15(4): 27-32.

62. Aggarwal A., Mistra R., Chang M. Elevated anticardiolipin antibodies in Takayasu's arteritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 266.

63. Alarcon-Segovia D., Deleze M., Oria C.V. et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: a prospective analysis of 500 consecutive patients. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 353-365.

64. Ames P.R. Antiphospholipid antibodies, thrombosis and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: a unifying 'membrane stress syndrome' hypothesis. Lupus 1994; 3: 371-377.

65. Wagner A.D., Meyer G.P., Rihl M., Rathmann A.,Wittkop U., Zeidler H., Haller H., Lötz J. Acute coronary syndrome associated with Churg-Strauss syndrome. Vase Health Risk Manag 2007; 3(5):775-779.

66. Andre P., Hartwell D., Hrachovinova I. et al. Pro-coagulant state resulting

from high levels of soluble P-selectin in blood. Proc. Natl. Acad. Sei.

USA 2000; 97: 13835-13840.

67. Ansell B.M., Bacon P.A., Lie J.T., Yazici H. The vasculitides. Science and practice. Chapman and hall medical, London, 1996.

68. Anthony D.D., Askari A.D., Wolpaw T., McComsey G. Wegener granulomatosis simulating bacterial endocarditis. Arch Intern Med 1999; 159: 1807-1810.

69. Arnlov J., Ingelsson E., Riserus U., Andren B., Lind L. Myocardial performance index, a Doppler-derived index of left ventricular function, predicts congestive heart failure in eledery men. Eur. Heart J 2004; 25(24): 2220-2225.

70. Asherson R.A., Khamashta M.A., Baguley E. et al. Myocardial infarction and antiphospholipid antibodies in SLE and related isorders. Quart J Med 1989; 73: 1103-1115.

71. Atkins H.L., Budimger T.F., Lebowitz E. et al. Thallium-201 for medical use. Part 3: human distribution and physical imaging properities. J. nucl. Med. 1977; 55(l):79-87.

72. Atsumi T., Khamashta M.A., Andujar C. Elevated plasma lipoprotein (a) level and its association with impaired fibrinilysis in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1998; 25(1): 69-73.

73. Ballermann B. Endothelial cell activation. Kidney Int 1998; 53: 18101826.

74. Bhatnagar A., Narula J.Radionuclide imaging of cardiac pathology: a mechanistic perspective. Adv Drug Deciv Rev 1999; 37 (1-3): 213-233.

75. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G., et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94: 874-877.

76. Bijl M. Endothelial activation, endothelial dysfunction and premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases. Neth J Med 2003; 61(9):273-277.

77. Bisoendial R., Stroes E., Kastelein J., Tak P. Tageting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: dual role for statins. Nat. Rev. Rheumatol 2010; 6(3): 157-164.

78. Blatt I.M., Seltzer H.S., Rubin P. et al. Fatal Granulomatosis of the Respiratory Tract (Letal Medline Granuloma Wegener's Granulomatosis). Arch Otolaryng 1959; 74(l):707-749.

79. Blockmans D., Baeyens H., Van Loon R., Lauwers G., Bobbaers H. Periaortitis and Aortic Dissection due to Wegener's Granulomatosis. Clin Rheumatol 2000; 19:161-164.

80. Boerman O.C., Rennen H., Oyen W.F., Corstens F.H.: Radiopharmaceuticals to image infection and inflammation. Semin Nucl Med 2001; 31 (4): 286-295.

81. Bombeli T., Karsan A., Tait J.F., Harlan J.M. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant. Blood 1997; 89: 2429-2442.

82. Booth A.D., Jayne D.R.W., Kharbanda R.K., McEniery C.M., Mackenzie I.S., Brown J., Wilkinson I.B. Infliximab Improves Endothelial Dysfunction in Systemic Vasculitis. Circulation 2004; 109:1718-1723.

83. Borazan A., Sevindik O.G., Solmaz D., Gulcu A., Cavdar C., Sifil A., Celik A., Akar S., Goktay Y., Camsari T. A rare cause of renovascular hypertension: Takayasu arteritis with only renal artery involvement. Ren Fail 2009; 31(4):327-331.

84. Brendel-Muller K., Hahn A., Schneppenheim R., Santer R. Laboratory signs of activated coagulation are common in Henoch-Schonlein purpura. Pediatr. Nephrol 2001; 16:1084-1088.

85. Brenner B., Blumenfeld Z., Markiewicz W., Reisner S.A. Cardiac involvement in patients with primary antiphospholipid syndrome. J Am Coll Cardiol 1991; 18:931-936.

86. Briedigkeit L., Kettritz R., Gobel U., Natusch R. Prognostic factors in Wegener's granulomatosis. Postgrad Med J 1993; 69:856-861.

87. Brown J.H., Doherty C.C., Allen D.C., Morton P. Fatal cardiac failure due to microtrombi in systemic lupus erytematosus. Br Med J 1988; 62: 61-64.

88. Bulkley B.H., Roberts W.C. The heart in systemic lupus erythematosus and the changes induced in it by corticosteroid therapy: a study of 36 necropsy patients. Am J Med 1975; 58: 243-264.

89. Caccamise W.C., Okuda K. Takayasu's or pulseless disease: an unusual syndrome with ocular manifestations. Am J Ophthalmol. 1954; 37(5):784-786.

90. Carrington C.B., Leibow A.A. Limited forms of angiitis and granulomatosis of Wegener's type. Am J Med 1966; 41: 497-527.

91. Cavalli G., Luzza F., Carerj S., Fiumara F., Oreto G. Ostial stenosis of the left coronary artery in Takayasu's arteritis detected by multislice computed tomography. Int J Clin Pract 2008; 62(1): 162.

92. Chakravarty K. Vasculitis by organ systems. Baillieres Clin Rheumatol 1997; 11:357-393.

93. Charles K. Friedberg. Endocarditis. Bull N Y Acad Med 1964; 40(7): 522531.

94. Chartash E.K., Lans D.M., Paget S.A. et al. Aortic insufficiency and mitral regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Am J Med 1989; 86: 407-412.

95. Chironi G., Pagnoux C., Simon A., Pasquinelli-Balice M., Del-Pino M., Gariepy J., Guillevin L. Increased prevalence of subclinical atherosclerosis in patients with small-vessel vasculitis. Heart 2007; 93:96-99.

96. Christian C.L. Hepatitis B virus (HBV) and systemic vasculitis. Clin. Exp. Rheumatol 1991; 9: 1-2.

97. Churg C.P., Oeser A, Raggi P. Increased coronary -artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthr Rheum 2005; 52: 3045-3053.

98. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis periarteriitis nodosa. Amer J Path 1951; 27: 277-302.

99. Cipriano P.R., Silverman J.F., Perlroth M.G. Coronary arterial narrowing in Takaysu arteritis. Amer. Cardiol. 1977; 39:744.

100. Cloer Comarmond, Christian Pagnoux, Mehdi Khellaf et al for the French Vasculitis Study Group. Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (Churg-Strauss) Clinical Characteristics and Long-Term Followup of the 383 Patients Enrolled in the French Vasculitis Study Group Cohort. Arthr Rheum 2013; 65,(1): 270-281

101. Cocco G., Gasparyan A.Y. Myocardial Ischemia in Wegener's Granulomatosis: Coronary Atherosclerosis Versus Vasculitis. Open Cardiovasc Med J 2010; 4: 57-62.

102. Csernok E. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies and pathogenesis of small vessel vasculitides. Autoimmun. Rev. 2003; 2(3): 158-164.

103. Dale D.C., Fauci A.S., Wolff S.M. The effect of cyclophosphamide on leukocyte kinetics and susceptibility to infection in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1973; 16(5):657-664.

104. Dasgupta B., Almond M.K., Tanquery A. Polyarteritis nodosa and antiphospholipid syndrome. Brit Rheum 1997; 36: 1210-1212.

105. Davies D.J., Moran J.E., Niall J.F., Ryan G.B. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: Possible arbovirus aetiology. Br Med J 1982; 2:606.

106. Davison A. Prominent pericardial and myocardial lesions in the Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Thorax 1983; 38(10): 793-795.

107. de Groot P.G., Derksen R.H.W.M. Specificity and clinical relevance of lupus anticoagulant. Vessels 1995; 1: 22-26.

108. De la Prada F.J., Prados A., Ramos R., Munar M.A., Losada P., Morey A. Silent ischemic heart disease in patient with Wegener's necrotizing glomerulonephritis. Nefrologia. 2003; 23(6):545-549

109. De Leeuw K., Sanders J.S., Stegeman C., Smit A., Kallenberg C.G., Bijl M. Accelerated atherosclerosis in patients with Wegener's granulomatosis. Ann Rheum Dis 2005; 64(5):753-759.

110. Delevaux I., Hoen B., Selton-Suty C., Canton P. Relapsing congestive cardiomyopathy inWegener's granulomatosis. Mayo Clin Proc 1997; 72:848-850.

111. Dennert R. Cardiac Involvement in Churg-Strauss Syndrome. Arthritis & Rheumatism 2010; 2: 627-634.

112. Doherty N.E., Siegel R.J. Cardiovascular manifestation of systemic lupus erythematosus. Am Heart J 1985; 110: 1257-1265.

113. Egan A.C., Caleyachetty R., Sabharwal T., Harper B., Tomlinson M., Kirkham B., Hughes G.R., D'Cruz D. Endocarditis and ulnar artery aneurysm as presenting features of antiphospholipid syndrome and polyarteritis nodosa. Lupus 2005 ;14(11):914-917.

114. Emi Y., Yamakado T., Futagami Y. Isolated bilateral ostial stenosis in Takayasu's arteritis. Amer Heart J 1990; 119: 962-964.

115. Everett B.M., Kurth T., Buring J.E., Ridker P.M. The relative strength of C-reactive protein and lipid levels as determinants of ischemic stroke compared with coronary heart disease in women. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2235-2242.

116. Fateh-Moghadam S., Huehns S., Schmidt W.A., Dietz R., Bocksch W. Pericardial effusion as primary manifastion of Takaysu arteritis. Int J Cardiol 2010; 145(l):33-35.

117. Fauci A.S., Wolf S.M. Wegener's granulomatosis: studies in eighteen patients and a review of the literature. Medicine 1973; 52: 53-61.

118. Faurschou M., Mellemkjaer L., Sorensen I. et al. Increased morbidity from ischemic heart disease in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2009; 60 (4): 1187-1192.

119. Filer A., Nicholls D., Corston R., Carey P., Bacon P. Takayasu arteritis and atherosclerosis: illustrating the consequences of endothelial damage. J Rheumatol. 2001;28(12):2752-2753.

120. Forstot J.Z., Overlie P.A., Neufeld G.K., Harmon C.E., Forstot S.L. Cardiac complications of Wegener granulomatosis: A case report of

complete heart block and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 1980; 10:148-154.

121. Fuertes Beneitez J.,Garcia-Iglesias F., Gallego Garcia de Vinuesa P., Garcia-Tobaruela A.,Gomez-Guindal J.A., Lavilla Uriol P.,Gil Aguado A., Sobrino Daza J.A., Martin-Jadraque L. Acute myocardial infarction secondary to Wegener's granulomatosis. Rev Esp Cardiol 1998; 51(4):336-339;

122. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288(5789):373-376.

123. Fuster V., Moreno P.R., Fayad Z.A., Corti R., Badimon J.J. Atherothrombosis and high risk plaque. Part I: Evolving concepts. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 937-954.

124. Ga Yeon Lee , Shin Yi Jang , Sung Min Ko, Eun Kyoung Kim, Sung Ho Lee, Hyejin Han, Seung Hyuk Choi , Young-Wook Kim, Yeon Hyeon Choe, Duk-Kyung Kim. Cardiovascular manifestations of Takayasu arteritis and their relationship to the disease activity: Analysis of 204 Korean patients at a single center. International Journal of Cardiology 2012;1:14-20.

125. Galderizi M. Diastolic dysfunction and diastolic heart failure: diagnostic, prognostic and therapeutic aspects. Cardiovascular ultrasound 2005; 3:9.

126. Galli M., Comfurius H., Hemker M. et al. Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 1990; 35: 952-953.

127. Galve E., Riera J., Pigrau C. et al. Prevalence, morphologic types and evolution of cardiac valvular disease in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 1988; 319: 817-823.

128. Gambardi P.F., Ostunu P.A., Lazzarin P., Fassina A., Todesco S. Eosinophilic granuloma and necrotizing vasculitis (Churg-Strauss syndrom?) Involving a parotid gland, limph nodes, liver and spleen. Scand J Rheumatol 1989; 18: 171-175.

129. Gatenby P.A., Lytton D.G., Bulteau V.G., O'Reilly B., Basten A. Myocardial infarction in Wegener's granulomatosis. Aust N Z J Med 1976; 6(4):336-40.

130. Gayraud M., Guillevin L., le Toumelin P. et al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including 278 patients. Arthritis and rheumatism 2001; 44(3): 666-675.

131. Gazi I.F., Boumpas D.T. Mikhalidis D et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using statins. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 102-111.

132. George J., Shoenfeld Y. The anti-phospholipid (Hughes) syndrome: a crossroads of autoimmunity and atherosclerosis. Lupus 1997; 6: 559-560.

133. Ghannouchi Jaafoura N., Khalifa M., Rezgui A., Alaoua A., Ben Jazia E., Braham A., Kechrid C., Mahjoub S., Ernez S., Boughzela E., Ben Farhat M., Letaief A., Bahri F. Takayasu's disease in central Tunisia: 27 cases. J Mai Vase 2010; 35(1):4-11.

134. Ghaussy N.O., Du Clos T.W., Ashley P.A. Limited Wegener's granulomatosis presenting with complete heart block. Scand J Rheumatol. 2004; 33:115-8.

135. Giles J., Post W., Blumenthal R. et al. Therapy insight: managing cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Nature clin. Practice Rheumatol 2006; 2(6): 320-329.

136. Pela G., Tirabassi G., Pattoneri P., Pavone L., Garini G., Bruschi G. Cardiac Involvement in the Churg-Strauss Syndrome. Am J Cardiol 2006; 97:1519-1524

137. Glueck C.J., Lang J.E., Tracy T. et al. Evidence that anticardiolipin antibodies are independent risk factors for atherosclerotic vascular disease. Am J Cardiol 1999; 83(10): 1490-1494.

138. Gocke D.J., Hsu K., Bombardieri S., et al. Association between polyarteritis nodosa and Australia antigen. Lancet 1970; 2:1149-1153.

139. Gonzalez-Gay M. et al. The Epidemiology of the Primary Systemic Yasculitides in Northwest Spain: Implications of the Chapel Hill Consensus Conference Definitions. Arthritis Rheum 2003; 49:388-393.

140. Goodfield N.E., Brandari S., Plant W.D., Morley-Davies A., Sutherland G.R. Cardiac involvement in Wegener's granulomatosis. Br Heart J 1995; 73:110-115.

141. Goodson N.J. Wiles N.J., Lunt M. Mortality in early inflammatory polyartritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002; 46:2010-2019.

142. Grant S.C.H., Levy R.D., Venning M.C., Ward C., Brooks N.H. Wegener's granulomatosis and the heart. Br Heart J 1994; 71:82-86.

143. Gross W.L. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody testing in vasculitides. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21:987-1011.

144. Guillevin L., Houng Du L.T., Godeau P., et al. Clinical findings and prognosis of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis: a study in 165 patients. Br J Rheumatol 1988; 27:258- 264.

145. Guillevin L., Lhote F., Cohen P., et al. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A prospective study with long-term observation of 41 patients. Medicine (Baltimore) 1995; 5:238-253.

146. Guillevin L., Cohen P., Gayraud M., Lhote F., Jarrousse B., Casassus P. Churg Strauss syndrome. Clinical study and long term follow up of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 26-37.

147. Guillevin L., Lohte F., Gherardi R. The spectrum and treatment of virus-associated vasculitides. Curr. Opin. Rheumatol 1997; 9:31-36.

148. Gulati A., Bagga A. Large vessels vasculitis. Pediatr Nephrol 2010; 25(6):1037-1048.

149. Giinal N., Kara N., Cakar N., Ko?ak H., Kahramanyol O., Cetinkaya E. Cardiac involvement in childhood polyarteritis nodosa. Int J Cardiol 1997; 60(3):257-262.

150. Hagen E.C., Ballieux B.E., van Es L.A., et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: A review of the antigens involved, the assays, and the clinical and possible pathogenetic consequences. Blood 1993; 81:19962002.

151. Hall F.C., Dalbeth N. Diasease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology 2005; 2-10.

152. Hamstein A., Norberg R., Bjorkholm M. et al. Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction. Lancet 1986; 26: 113-115.

153. Hamsten A., Norberg R., Bjorkholm M., et al. Antibodies to dds in young survivcrs of myocardial infarction: an association with recurrent cardiovascular events. Lancet 1996; 2: 113-115.

154. Haney S. Diastolic heart failure: a review and primary care perspective. JABFR 2005; 18 (3): 189-198.

155. Hansen K.E., Moore K.D., Ortel T.L., Allen N.B. Antiphospholipid syndrome in patients with Wegener's granulomatosis and polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1999; 42: 2250-2252.

156. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-1695.

157. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D.M. et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl Med 1995; 332: 635-641.

158. Hasley P.B., Follansbee W.P., Coulehan J.L. Cardiac manifestations of Churg-Strauss syndrome: report of a case and review of the literature. Am Heart J 1990; 120: 996-999.

159. Hasnie A.M., Stoddard M.F., Gleason C.B. et al. Diastolic dysfunction is a feature of the antiphospholipid syndrome. Am. Heart. J 1995; 129: 10091013.

160. Hellemans S., Dens J., Knockaert D. Coronary involvement in the Churg-Strauss syndrome. Heart 1997; 77(6): 576-578.

161. Hergesell O., Andrassy K., Nawroth P. Eleveted levels of markers of endothelial cell damage and markers of activated coagulation in patients with systemic necrotizing vasculitis. Thromb Haemost 1996; 75:892-898.

162. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y. et al. Wegener Granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116: 488-94.

163. Hojnik M., George J., Ziporen L., Shoenfeld Y. Heart valve involvement (Libman-Sacks endocardittis) in the antiphospholipid syndrome. Circulation 1996; 93: 1579.

164. Holsinger D.R., Osmundson P.J., Edwards J.E. The heart in periarteritis nodosa. Circulation 1962; 25: 610-618.

165. Horkko S., Miller E., Dudl E. et al. Antiphospholipid antibodies are directed against epitopes of oxidized phospholipids: recognition of cardiolipin by monoclonal antibodies to epitopes of oxidized low density lipoprotein. J Clin Invest 1996; 98:815-825.

166. Hughes G.R.V., Ascherson R.A., Khamashta M.A. Antiphospholipid antibodies: their clinical significance. Topical Rev 1990; 16: 237-241.

167. Hunder G.G., Arend W.P., Bloch D.A., Calabrese L.H., Fauci A.S., Fries J.F., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: introduction. Arthritis and rheumatism 1990; 33: 1065-1067.

168. Husar R., Väclavik J., Lukl J. Newly diagnosed Churga-Strauss syndrome in a female patient with suspect acute coronary syndrome. Vnitr Lek 2008; 54(11): 1102-1105.

169. Hwang J., Kim S.J., Bang O.Y., Chung C.S., Lee K.H., Kim D.K, et al. Ischemic stroke in Takayasu's arteritis: lesion patterns and possible mechanisms. Journal of Clinical Neurology 2012;8:109-115.

170. Jacobsson L.T., Askling J., Rantapaa -Dahlvist S. Anti-TNF therapy and risk of death up to 8 years after treatment start. Results from the Swedish biologies register (ARTIS) Ann.Rheum. Dis 2008; 67:183

171. Jalal S., Bhatia M., Chopra P. Non-specific aortoarteritis with cardiac involovment. Indian Heart J 1982; 34:281.

172. Jenette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192.

173. Jenette J.C., Falk R.J., Bacon P. et al. Revised international Chappel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.

174. Jennette J.C., Falk R.J. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337: 1512-1523.

175. Jensen G., Sigurd B. Systemic lupus erythematosus and acute myocardial infarction. Chest 1973; 64: 653-654.

176. Jimenez Caballero P.E., Segura Martin T. Cardioembolic stroke secondary to non-bacterial endocarditis in Wegener disease. Eur J Neurol 2007; 14:683-685.

177. Johnston S.L., R.J. Rock, M.M. Gompels Takayasu arteritis: a review Journal of clinical pathology 2002; 55(7):481-486.

178. Joseph R.E., Radhakrishnan J., Appel G.B. Antiphospholipid antibodysyndrome and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:175-181.

179. Freire de Carvalho J., Bonfá E., Bezerra M.C, Rodrigues Pereira R.M. High frequency of lipoprotein risk levels for cardiovascular disease in Takayasu arteritis. Clinical Rheumatology 2009; 28 (7): 801-805.

180. Jury E.C., Ehrenstein MR. Statins: immunomodulators for autoimmune rheumatic disease? Lupus 2005; 14(3): 192-196.

181. Kane G.C., Keogh K.A. Involvement of the heart by small and medium vessel vasculitis. Current Opinion in Rheumatology 2009; 21:29-34.

182. Kaplan MJ. Management of cardiovascular disease risk in chronic inflammatory disorders. Nat Rev Rheumatol. 2009;5:208-217.

183. Kaplan S.D., Chartash C.D., Pizzarello R.A., Furie R.A. Cardiac manifestation of antiphospholipid syndrome Amer Heart J 1992; 124: 1331-1338.

184. Karen E., Karen D., Thomas L., Nancy B. Antiphospholipid antibodies in patients with Wegener's granulomatosis and polyarteritis nodosa. Concise Communications. Arthritis & Rheumatism 1999; 42( 10): 2250-2252.

185. Kastner D., Gaffney M., Tak T. Polyarteritis nodosa and myocardial infarction. Can J Cardiol 2000;16(4):515-518.

186. Kattwinkel N., Villanueva A.G., Labib S.B., et al. Myocardial caused by microvasculopathy in patient with primary antiphospholipid syndrome. Ann Int Med 1992; 116:974-976.

187. Kawasaki Y., Suzuki J., Nozawa R., Suzuki S., Suzuki H. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy for severe Henoch-Schonlein nephritis. Pediatrics 2003; 111(4):785-789.

188. Keogh K.A., Specks U. Churg-Strauss syndrome: clinical presentation, antineutrophilic cytoplasmic antibodies and leukotriene receptor antagonists. Am J Med 2003; 115:284-290.

189. Kerr G. Takaysu's arteritis. Rheum. Clin North Amer 1995; 21:1041-1058.

190. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome N Engl J Med 1995; 332:993-997.

191. Kim K.C., Park J.I., Lee J.Y. Clinical characteristics of Takayasu's Arteritis. Korean Circulation J 2001 ;31:1106-1116.

192. Klemp P., Cooper R.C., Strauss F.J. Anticardiolipin antibodies in ischemic heart desease. Clin exp immune 1988; 74:252-257.

193. Knockaert D.C. Cardiac involvement in systemic inflammatory diseases. Eur Heart J 2007; 28:1797-804.

194. Krishnaswamy G. Human endothelium as a source of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease. J Interferon Cytokine Res 1999; 19:91-104.

195. Kumar G.V., Agarwal N.B., Javali S., Patwardhan A.M. Takaysu arteritis with ostial and left coronary artery stenosis. Tex Heart Inst J 2007; 34 (4):470-474.

196. Kussmaul A., Maier R. Über eine bisher nicht beschriebene eigenthümliche Arterienerkrankung (Peruarteritis nodosa), die mit Morbus Brightii und rapid fortschreitender allgemeiner Muskellahmung einhergehet. Dtsch. Arch Klin Med 1866; 1:484.

197. Lanham J., Elkon K., Pusey C. et al. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia. Medicine 1984; 63: 65-91.

198. Lau E.W., Carruthers D., Prasad N. ChurgeStrauss syndrome as an unusual cause of spontaneous atraumatic intra-pericardial thrombosis // Eur J Echocardiography. - 2004. - Vol.5. - P.65-67.

199. Lawson T.M., Williams B.D. Silent myocardial infarction in Wegener's granulomatosis. Br J Rheumatol 1996; 35:188-191.

200. Lazarus M.N., Khurana R., Sethi A.S., Naughton M.A. Wegener's granulomatosis presenting with an acute ST-elevation myocardial infarct (STEMI). Rheumatology (Oxford) 2006; 45:916-918.

201. Leavitt R.Y., Fauci A.S., Bloch D.A., Michel B.A., Hunder G.G., Arend W.P., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33:1101-1107.

202. Leff R.D., Hellman R.N., Mullany C.J. Acute aortic insufficiency associated with Wegener granulomatosis. Mayo Clin Proc 1999; 74:897899.

203. Leuven S.I., Franssen R., Kasteilen J.J. Systemic inflammation as a risk factor for atherosclerosis. Rheumatology 2008; 47: 3-7.

204. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763.

205. Levine J.S., Rauch J. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome. In: Rhematology and the kidney. Edit, by D.Adu, P.Emery, M.Madaio. Oxford University Press 2001; 133-166.

206. Lhote F., Cohen P., Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrom. Lupus 1998, 7: 238-258.

207. Lhote F., Gayraud M., Cohen P., Jarrousse B., Lortholary O., Thibult N., Casassus P. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996; 75: 17-28.

208. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflamation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143.

209. Libman E., Sacks B. A hitherto undescribed form of valvular and systemic lupus erythematosus. Arch Int Med 1924; (33):701-712.

210. Lie J.T., Bayardo R.J. Isolated eosinophilic coronary arteritis and eosinophilic myocarditis. A limited form of Churg-Strauss syndrome. Arch Path Lab Med 1989; 113: 199-201.

211. Lightfoot R.W. Jr., Michel B.A., Bio D.A. et al. The American College of Rheumalogy 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthr Rheum 1990; 33:1088-1093.

212. Lim H.E., Lee Y.H., Ahn J.C. Wegener's granulomatosis with progressive conduction disturbances and atrial fibrillation. Heart 2007; 93:777.

213. Limsuwan A., Khowsathit P., Pienvichit P. Left main coronary occlusion from Takayasu arteritis in an 8-year-old child. Pediatr Cardiol 2007; 28(3):234-237.

214. Lipworth B.J., Slater D.N., Corrin B., Kessler M.E., Haste A.R. Allergic granulumatosis with out asthma: rare form fruste of the Churg-Strauss syndrom. Resp Med 1989; 83: 249-250.

215. Ljubicic D., Matkovic Z., Piskac-Zivkovic N., Tudoric N. Churg-Strauss syndrome with myopericardial involvement. Acta Clin Croat 2010; 49(3):353-358.

216. Love P.E., Santoro S.A. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non-SLE disorders. Ann Intern Med 1990; 112: 682-698.

217. Lupi-Herrera E., Sanches-Torres G., Marchushamer J. Takaysu's arteritis. Clinical study of 107 cases. Amer Heart J 1977; 93:94-103.

218. Luqmani R.A., Bacon P.A., Moots R.J., et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM 1994; 87: 671-678.

219. Kozak M., Gill E.A., Green L.S.The Churg-Strauss syndrome. A case report with angiographically documented coronary involvement and a review of the literature. Chest 1995;107(2): 578-580.

220. Magott-Derkacz A., Jazwiec P., Derkacz A., Calka K., Majowski J. Coexistence of Takayasu's disease and atherosclerosis in computed tomography angiography examination—case report. Przegl Lek 2007; 64(6):442-444.

221. Manzi S., Meilahn E., Rairie J. et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol 1997; 145: 408-415.

222. März W., Köenig W. HMG-CoA Reductase Inhibition: Anti-Inflammatory Effects beyond Lipid Lowering? J Cardiovasc Risk 2003; 10(3): 169-79.

223. Masahiro Endo, Yasuko Tomizawa, Hiroshi Nishida, Shigeyuki Aomi, Makoto Nakazawa, Yukio Tsurumi, Masatoshi Kawana, Hiroshi Kasanuki. Angiographic findings and surgical treatments of coronary artery involvement in Takayasu arteritis. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125:570-577.

224. Masi A.T., Hunder G.G., Lie G.T. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrom (allergic granulamotosis angiitis). Arthritis Rheum 1990; 2:10941100.

225. Mazer S.P., Rabbani L.E. Evidence for C-reactive protein's (CRP) role in vascular disease: atherothrombosis, immunoregulation and CRP. Thromb Thrombolysis 2004; 17:95-105.

226. McGavin C.R., Marshall A.J., Lewis C.T. Churg-Strauss syndrome with critical endomyocardial fibrosis: 10 year survival after combined surgical and medical management. Heart 2002; 87(5): 5.

227. McNeeley P.A., Dlott J.S., Furie R.A. et al. B2-Glycoprotein I - dependent anticardiolipin antibodies preferentially bind the amino terminal domain of B2-glycoprotein I. Thromb Haemost 2001; 86: 590-595.

228. McNeil H.P., Simpson J., Chesterman C.N., ICrilis S.A. Antiphospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes lipid binding inhibitor of coagulation: Beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 4120-4124.

229. Merkl P.A., Lo G.H., Holbrook J.T., Tibbs A.K., Allen N.B., Davis Jr. J.C., et al. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial Research Group. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener's Clinical ccurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. Ann Intern Med 2005;142:620-626.

230. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatology 2001; 13: 377-382.

231. Meune C., Touze E., Trinqurte L. et al. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and metaanalisis of cohort studies. Rheumatology 2009; 48 (10): 1309-1313.

232. Miranda C.H., Gali L.G., Marin-Neto J.A., Louzada-Júnior P., Pazin-Filho A. Coronary thrombosis as the first complication of antiphospholipid syndrome. Arq Bras Cardiol 2012; 98(4):66-69.

233. Miyamae T., Imagawa T., Katakura S., Mori M., Yokota S., Yasui K., Aihara Y. A case of classical polyarteritis nodosa diagnosed by myocardial biopsy. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2002; 25(2): 184-190.

234. Mizuhiro Arima, Tatsuji Kanoh, Yasunobu Kawano, Shinya Okazaki, Tetsuay Oigawa, Shinichiro Yamagami, Shigero Matsuda. Isolated Coronary ostial stenosis associated with coronary vasospasm. Japanese Circulation Journal 2000; 64:985-987.

235. Morelli S., Perrone C., Paroli M. Recurrent cerebral infarctions in polyarteritis nodosa with circulating antiphospholipid antibodies and mitral valve disease. Lupus 1998;7(1):51-52.

236. Morelli S., Gurgo Di Castelmenardo A.M., Conti F., Spreccia A., Alessandri C., Bernardo M.L., Valesini G. Cardiac involvement in patienys with Wegener's granulomatosis.Rheumatol Int 2000;19:209-212.

237. Morgan J., Raposo L., Gibson D. Cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome shown by echocardiography. Br Heart J 1989; 62 (6): 462-466.

238. Morgan M.D., Turnbull J., Selamet U., Kaur-Hayer M., Nightingale P., Ferro C.J., et al. Increased incidence of cardiovascular events in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides: a matched-pair cohort study. Arthritis and Rheumatism 2009;60:3493-3500.

239. Mouthon L. Causes and mechanisms of systemic vasculitides. Rev Prat 2008; 58(5): 487-491.

240. Mukhtyar C., Brogan P., Luqmani R. Cardiovascular involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23:419428.

241. Murphy J.J., Leach I.H. Finding of necropsy in the heart of a patient with anticardiolipin syndrome. Br Heart J 1989; 62:61-64.

242. Myers D. Jr, Farris D., Hawley A. et al. Selectins influence thrombosis in a mouse model of experimental deep venous thrombosis. J Surg Res 2002; 108:210-212.

243. Narvaez J., Bernad B., Nolla J.M., Valverde J. Statin therapy does not to benefit giant cell arteritis Semin Arthritis Rheum 2007;36(5):322-327.

244. Nesher G., Ilany J., Rosenmann D. et al. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome: prevalence, clinical features, and treatment. Semin Arthr Rheumat 1997; 27: 27-35.

245. Neumann T., Manger B., Schmid M., Kroegel C., Hansch A., Kaiser W.A., Reinhardt D., Wolf G., Hein G., Mall G., Schett G., Zwerina J. Cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome: impact of endomyocarditis. Medicine (Baltimore) 2009; 88(4):236-243.

246. Nienhuis Hans L.A., De Leeuw K., Smit Andries J., Bijzet Johan, Stegeman Coen A., Kallenberg Cees G.M., Bijl M. Enhanced endothelium-dependent microvascular responses in patients with Wegener's granulomatosis. Journal of rheumatology 2007; 34(9): 1875-1881.

247. Niles J.L., Pan G., Collins B., et al. Antigen-specific radioimmunoassay for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in the diagnosis of rapidly progressive glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1991; 2:27-36.

248. Nityanand S., Mishra K., Shrivastava S. Antibodies against cardiolipin and endothelial cells in Takayasu's arteritis prevalence and isotype distribution. Brit J Rheum 1997; 36: 923-924.

249. Nobuaki Shikama, Tomoo Nakagawa, Yasuo Takiguchi, Nobuyuki Aotsuka, Yoichi Kuwabara, Nobuyuki Komiyama, Takashi Terano, Akira Hirai, Circulation J 2004; 68: 595-598.

250. Norden D., Ostrov B.E., Shafritz A.B., Feldt von J.M. Vasculitis associated with antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 1995; 2: 273-281.

251. Numano F. Vasa vasoritis, vasculitis and atherosclerosis. Int J Cardiol.

2000; 75: 1-8.

252. Numano F., Kishi Y., Tanaka A. et al. Inflammation and Atherosclerosis:

Atherosclerotic Lesions in Takayasu Arteritis. Annals of the New York

Academy of Sciences. 2000; 902: 65-76.

253. Oliveira G.H., Seward J.B., Tsang T.S., Specks U. Echocardiographic findings in patients with Wegener granulomatosis. Mayo Clin Proc 2005; 80:1435-1440.

254. Onea R., Germain P., Zimmermann A. Coronary microvasculopathy and intracardiac thrombosis in antiphospholipid syndrome. Arch Cardiovasc Dis 2012; 105(8-9):461-462.

255. Oosting J.D., Derksen R.H., Blokzijl L. et al. Antiphospholipid antibody positive sera enhance endothelial cell procoagulant activity - studies in a thrombosis model. Thromb Haemost 1992; 68: 278-284.

256. Opal S.M., Esmon C.T. Bench-to-bedside review: Functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis. Crit Care 2003; 7: 23-38.

257. Orea Tejada A., Sanchez Torres G., Kuri Alfaro J. Cardiac damage in Takayasu's arteritis. Study in 125 patients. Arch Inst Cardiol Mex 1983; 53(5): 441-447.

258. Ozen S., Bakkaloglu A., Dusunsel R., Soylemezoglu O., Ozaltin F., Poyrazoglu H., Kasapcopur O., Ozkaya O., Yalcinkaya F., Balat A., Kural N., Donmez O., Alpay H., Anarat A., Mir S., Gur-Guven A., Sonmez F., Gok F. Turkish Pediatric Vasculitis Study Group Childhood vasculitides in Turkey: a nationwide survey. Clin Rheumatol 2007; 26:196-200.

259. Korantzopoulos P., Papaioannides D., Siogas K.. The Heart in Wegener's Granulomatosis. Cardiology 2004;102:7-10.

260. Papo T., Piette J.C., Laraki R., Bletry O., Huong D.L., Godeau P. Silent myocardial infarction in Wegener's granulomatosis. Ann Rheum Dis 1995;54:233-234.

261. Parillo J.E., Fauci A.S. Necrotizing vasculitis, coronary angiitis and the cardiologist. Amer Heart J 1980; 99(5): 547-552.

262. Park KC, Kim JH, Yoon SS, Heo SH. Takayasu's disease presenting with atherothrombotic ischaemic stroke. Neurol Sci. 2008 Oct;29(5):363-366.

263. Park M.C., Lee S.W., Park Y.B., Chung N.S., Lee S.K. Clinical characteristics and utcomes of Takayasu's arteritis: analysis of 108 patients using standardized criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand J Rheumatol 2005; 34:284-292.

264. Pengo V., Biasiolo A., Brocco T. et al. Autoantibodies to phospholipidbinding plasma proteins in patients with thrombosis and phospholipidreactive antibodies. Thromb Haemost 1996; 75: 721-724.

265. Perret C., Wahl D., Teil E. Polyarteritis nodosa and antiphospholipid syndrome. A report of 4 cases. 22 Congress Internal Medicine Budapest 1994; 629-632.

266. Peters M., Symmons D., McCarey D. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — TASK FORCE "Cardiovascular risk management in RA". Ann Rheum Dis 2010; 69 (2): 325-331.

267. Petrakopoulou P., Franz W.M., Boekstegers P., Weis M. Vasospastic angina pectoris associated with Churg-Strauss syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2(9):484-489.

268. Petrovic-Rackov L., Pejnovic N., Jevtic M., Damjanov N. Longitudinal study of 16 patients with Takayasu's arteritis: clinical features and therapeutic management. Clin Rheumatol 2009;28(2):179-185.

269. Pinching A.J., Lockwood C.M., Pussell B.A. et al. Wegener's granulomatosis: observations on 18 patients with severe renal disease. Q J Med 1983'; 208:435-460.

270. Praderio L., D'Angelo A., Taccagni G. Association of lupus anticoagulant with polyarteritis nodosa: report of cases. Haematologica 1990; 75: 387390.

271. Pratico D., Ferro D., Iuliano L. Ongoing prothrombotic state in patients with antiphospholipid antibodies: a role for increased lipid peroxidation. Blood 1999;93(10): 3401-3407.

272. Qiao J.H., Castellani L.W., Fishbein M.C., Luis A.J. Immune complex-mediated vasculitis increases coronary artery lipid accumulation in autoimmune-prone MRL mice. Arterioscler Thromb 1993; 13: 932-943.

273. Rajani R.M., Dalvi B.V., D'Silva S.A., Lokhandwala Y.Y., Kale P.A. Acute myocardial infarction with normal coronary arteries in a case of polyarteritis nodosa: possible role of coronary artery spasm. Postgraduate Medical Journal 1991; 67: 78-80.

274. Ramakrishna G., Midthun D.E. Churg-Strauss syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 603-613.

275. Rand J.H. Molecular patogénesis of the antiphospholipid syndrome Cure Res 2002; 90: 29-37.

276. Roubey R.A.S. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus 1998; 7: 114-119.

277. Rumberger J.A., Brundage B.H., Rader D.J. et al. Electron beam tomographic coronary calcium scanning: a review and guidelines for use in asymptomatic persons. Mayo Clin Proc 1999; 74: 243-252.

278. Rand J.H. Molecular patogénesis of the antiphospholipid syndrome Cure Res 2002; 90: 29-37.

279. Raza K., Thambyrajah J., Townend J.N., Exley A.R., Hortas C., Filer A., Carruthers D.M., Bacon P.A. Suppression of Inflammation in Primary Systemic Vasculitis Restores Vascular Endothelial Function: Lessons for Atherosclerotic Disease? Circulation 2000; 102:1470.

280. Reinhold-Keller E., Beuge N., Latza U. et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000; 43:1021-1032.

281. Renaldini E., Spandrio S., Cerudelli B., Affatato A. et al. Cardiac involvement in Charge-Strauss syndrome: a follow-up of three cases. European Heart Journal 1993; 14(12): 1712-1716.

282. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M., et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101: 2149-2153.

283. Roberts D.E. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Clin Lab Med 1992;12:85-98.

284. Roman M.J., Moeller E., Davis A. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006; 44: 249-256.

285. Rosenberg T. Allergic granulomatosis angitiis (Churg-Strauss syndrome). J Allergy Clin Immunol 1975; 55: 56-59.

286. Ross R. Atherosclerosis - An inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

287. Roubey R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 1996; 39:1444-1454.

288. Roubey R.A., Pratt C.W., Buyon J.P. et al. Lupus anticoagulant activity of autoimmune antiphospholipid antibodies is dependent upon B2-glycoprotein I. J Clin Invest 1992; 90: 1100-1104.

289. Sable-Fourtassou R., Cohen P., Mahr A., Pagnoux C., Mouthon L., Jayne D., Blockmans D., Cordier J.F., Delaval P., Puechal X., Lauque D., Viallard J.F., Zoulim A., Guillevin L. French Vasculitis Study Group. Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies and the Churg-Strauss. Annalls of Internal medicine 2005; 9: 632-638.

290. Sakaki A., Hasegawa M., Nakazato Y., Ishida Y. Allergic granulumatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrom). Report of an autopsy one in nonasthmatic patient. Act Pathology Jpn 1988; 38: 761-768.

291. Salisbury E.M., McLaren J.S., Pathare S.K., Jayne D.R.W., Luqmani R.A. Incidence of non-fatal clincial coronary events in primary ANCA-associated systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2003; 62(1): 88-103.

292. Salonen J.T., Yla-Hertualla S., Yamamoto R., et al. Autoantibody against oxidized LDL and progression of carotid aterosclerosis. Lancet 1992; 339: 883-887.

293. Sano H., Izumida M., Shimizu H., Ogava Y. Risk factors of renal involvement and significant proteinuria in Henoch-Schonlein purpura. Eur J Pediatr 2002; 61: 196-201.

294. Sarlon G., Durant C., Grandgeorge Y., Bernit E., Veit V., Hamidou M., Schleinitz N., Harlé J.R. Manifestations cardiaques au cours la granulomatose de Wegener: à propos de quatre observations et revue de la literature. La Revue de médecine interne 2010; 31:135-139.

295. Schräder M., Hochman J., Bulkley B. The heart in poltarteritis nodosa: A clinicopathologic study. Am Heart J 1985;109: 1353-1359.

296. Seo P., Stone J. Small-Vessel and Medium-Vessel Vasculitis. Arthritis & Rheumatism 2007;8:1552-1559.

297. Seyahi E., Ugurlu S.,Cumali R.,Balci H., Seyahi N.,Yurdakul S.,Yazici H. Atherosclerosis in Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis 2006; 65(9): 12021207.

298. Shanks M., Ignaszewski A.P., Chan S.Y., Allard M.F. Churg-Strauss syndrome with myocarditis manifesting as acute myocardial infarction with cardiogenic shock: case report and review of the literature. Cardiovasc Pathol 2003;12(2):94-97.

299. Sharma B.K., Jain S., Radotra B.D. An autopsy study of Takayasu arteritis in India. Int J Cardiol 1998;66(1): 85-90.

300. Shilkina N.P., Baranova A.A., Nassonov E.L., Kovalev V.U. Anticardiolipin antibodies in the patients with systemic vasculutis. Clin Rheumatol 1994; 13:339.

301. Shoenfeld Y., Sherer Y., Haratz D. Atherosclerosis as an infectious, inflammatory and autoimmune disease. Trends Immunol 2001; 22: 293295.

302. Shoenfeld Y., Gerli R., Dorial A. et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005; 112:3337-3347.

303. Sinico R.A., Di Toma L., Maggiore U., Bottero P., Radice A., Tosoni C., Grasselli C., Pavone L., Gregorini G., Monti S., Frassi M., Vecchio F., Corace C., Venegoni E., Buzio C. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2005; 9:2926-35.

304. Slot M.C., Cohen Tervaert J.W., Franssen C.F.M., Stegeman C.A. Renal survival and prognostic factors in patients with PR3-ANCA associated vasculitis with renal involvement. Kidney International 2003; 63:670-677.

305. Solans R., Bosch J.A., Perez-Bocanegra C., Selva A., Huguet P., Alijotas J., Orriols R., Armadans L., Vilardell M. Churg-Strauss syndrome: outcome and long-term follow-up of 32 patients. Rheumatology (Oxford) 2001; 40(7):763-71.

306. Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303-1307.

307. Somer T. Thrombo-embolic and vascular complications in vasculitis syndromes. Eur Heart J 1993;14: 24-29.

308. Somer T., Finegold S.M. Vasculitides associated with infections, immunisation and antimicrobial drugs. Clin Infect Dis 1995; 20: 10101036.

309. Soto M.E., Espinola N., Flores-Suarez L.F., Reyes P.A. Takayasu arteritis: clinical features in 110 Mexican Mestizo patients and cardiovascular impact on survival and prognosis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:9-15.

310. Spry C., Take M., Tai P. Eosinophilic disorders affecting the myocardium and endocardium: a review Heart Vessels Suppl 1985;(l):240-242.

311. Frankel S.K., Sullivan E.J., Brown K.K. Vasculitis: Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa, and Takayasu arteritis. Crit Care Clin 2002; 18: 855879.

312. Subraman R., Joy J., Balakrishhman K.G. Natural history of aortoarteritis (Takaysu's disease). Circulation 1989; 80: 429-437.

313. Suleymenlar G., Sarikaya M., Sari R., Tuncer M., Sevinc A. Complete heart block in a patient with Wegener's granulomatosis in remission—a case report. Angiology 2002; 53:337-40.

314. Takeda N., Takahashi T., Seko Y., et al. Takayasu myocarditis mediated by cytotoxic T-lymphocytes. Intern Med 2005; 44:256-60.

315. Takwoingi Y.M., Dempster J.H. Wegener's granulomatosis: an analysis of 33 patients seen over a 10-year period. Clin Otolaryngol 2003; 28: 187194.

316. Talwar K.K., Kumar K., Chopra P., Sharma S., Shrivastava S., Wasir H.S., Rajani M., Tandon R. Cardiac involvement in nonspecific aortoarteritis (Takayasu's arteritis). Am Heart J 1991; 122(6): 1666-70.

317. Tei C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic ventricular function. J Cardiol. 1995 Aug;26(2): 135-6.

318. Tektonidou M.G., Ioannidis J.P., Moyssakis I. et al. Right ventricular diastolic dysfunction in patients with anticardiolipin antibodies and antiphospholipid syndrome. Ann Rheumatic Dis 2001; 60: 43-48.

319. To A., De Zoysa J., Christiansen J.P. Cardiomyopathy associated with Wegener's granulomatosis. Heart 2007; 93:984-990.

320. Trifiletti A., Scamardi R., Bagnato G.F., Gaudio A. Hemostatic changes in vasculitides. Thromb Res 2009; 124:252-255.

321. Turesson C., Jacobsson L.T., Matteson E.L. Cardiovascular co-morbidity in rheumatic diseases. Vase Health Risk Manag 2008; 4:605-14.

322. Ureten K.,Ozturk M.A.,Onat A.M.,Oztiirk M.H.,Ozbalkan Z.,Giivener M., Kiraz S., Ertenli I., Calguneri M. Takayasu's arteritis: results of a university hospital of 45 patients in Turkey. Int J Cardiol 2004;96(2):259-64.

323. Urowitz M.B., Bookman A.M., Koehler B.E. et al. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med 1976; 60: 221-225.

324. Uzunhasan I., Bader K., Okcun B., Hatemi A.C., Mutlu H. Correlation of the Tei index with the left ventricular dilatation and mortality with acute myocardial infarction. Int Heart J 2006; 47(3):331-42.

325. Vaarala O., Alfthan G., Jauhiainen M. et al. Crossreaction between antibodies to oxidised low-density lipoprotein and to cardiolipin in systemic lupus erythematosus. Lancet 1993; 341: 923-925.

326. Val-Bernal J.F., Mayorga M., Garcia-Alberdi E., Pozueta J.A. Churg-Strauss syndrome and sudden cardiac death. Cardiovasc Pathol 2003; 12(2):94-7.

327. Van Doornum S., King B., Brand C. Mortality rates following a first acute cardiovascular event: a comparison between rheumatoid arthritis patients and the general population. Arthr Rheum 2005; 52:702.

328. Van Leuven S.I., Franssen R., Kastelein J.J., Levi M., Stroes E.S., Tak P.P. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis. Rheumatology 2008; 47(1): 3-7.

329. Van Oostrom A.J., Van Wijk J., Cabezaz M.C. Lipaemia, inflammation and atherosclerosis: novel opportunities in the understanding and treatment of atherosclerosis. Drugs 2004; 64:19-41.

330. Virchov R. Virchov's Arch. f. path. Anat. 1851; 4: 261.

331. Wagner A. D., Feist T., Prondzinsky R., Fleig W. E., Keyper G. Joint and muscle pain with mononeuritis multiplex, tetraparesis, and myocardial infarction in a previously healthy adult. Ann Rheum Dis 2001; 60:10031006.

332. Walton E.W. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener's Granulomatosis). BMJ 1958; 2:265-270.

333. Ward M. Premature morbidity from cardiovascular and cerebrovascular diseases in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:338-346.

334. Ward M.M. Premature morbidity from cardiovascular and cerebrovascular diseases in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999; 42: 338-346.

335. Watts R.A., Koldingsnes W., Nossent H. et al. Epidemiology of vasculitis in Europe. Ann Rheum Dis 2001; 60:1156-1157.

336. Watts R.A., Lane S.E., Bentham G. et al. Epidemiology of systemic vasculitis-a ten year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000; 43:414-419.

337. Watts R.A. Wegener's granulomatosis: unusual presentation. Hosp Med 2000; 61:250-253.

338. Wegener F. Uber eine eigenartige rhinogene granulomatose mit besonderer beteiligung des arteriensysytems und der nieveu. Beitr Pathol 1939; 102:36-68.

339. Wi J., Choi H.H., Lee C.J., Kim T., Shin S., Ko Y.G., Jang Y., Park Y.B., Kwon Y.J. Acute Myocardial Infarction due to Polyarteritis Nodosa in a Young Female Patient. Korean Circ J 2010; 40(4): 197-200.

340. Wick G., Romen M., Amberger A., Metzler B., Mayr M.,Falkensammer G., Xu Q. Atherosclerosis, autoimmunity, and vascular-associated lymphoid tissue. FASEB J 1997; 11:1199-1207.

341. Wiener M.H., Burke M., Fried M., Yust I. Thromboagglutination by anticardiolipin antibody complex in the antiphospholipid syndrome - a possible mechanism of immune-mediated thrombosis. Thromb Res 2001; 103:193-199.

342. Willem J., Tervaert C. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2013; 27: 33-44.

343. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthr and Rheum 1999; 42: 1309-1311.

344. Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A., Matsuura E., Matucci-Cerinic M., Ronda N., Jara L.J., Abu-Shakra M., Meroni P.L., Sherer Y. Accelerated Atherosclerosis in Autoimmune Rheumatic Diseases. Circulation 2005; 112:3337-3347.

345. Zaenker M., Aries P.M, Herlyn K., Lamprecht P., Bacon P., Gross W.L. Accelerated atherosclerosis in Wegener's granulomatosis: a sonographic case-control study on intima media thickness. Arthritis Rheum 2002; 46(9): 185.