Лучевой мониторинг и диагностика опухоли средостения и цитостатической кардиопатии при лимфогранулематозе и лимфосаркомах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Исхаков, Эльдор Джасурович

• Исхаков, Эльдор Джасурович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исхаков, Эльдор Джасурович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Современные представления о радионуклидной диагностике опухолевого поражения средостения, нарушений функции сердца у больных с лимфатическими опухолями средостения. (Обзор литературы.).

1.1. Гаммасцинтиграфическая диагностика лимфатических опухолей средостения с помощью цитрата галлия-67(670а).

1.2. Оценка кардиотоксичности противоопухолевого лечения лимфатических опухолей средостения с использованием комплекса диагностических процедур.

Глава 2. Общая характеристика материала и методов исследования

2.1. Клинический материал.

2.2. Радионуклидные методы исследования.

2.2.1.Сцинтиграфия средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом галлия-67.

2.2.2. Равновесная радионуклидная вентрикулография.

2.3. Клинико-инструментальные методы исследования.

Глава 3. Мониторинг состояния лимфатической опухоли средостения по данным гаммасцинтиграфии с цитратом галлия-67 и комплекса диагностических процедур. (Собственный материал).

3.1. Исследование больных лимфогранулематозом.

3.2. Исследование больных лимфосаркомами.

3.3. Результаты сравнительной оценки лучевой, радионуклидной и гистоморфологической диагностики удаленной остаточной опухоли средостения.

Глава 4. Состояние сердечно-сосудистой системы на различных этапах лечения лимфатических опухолей средостения по данным равновесной радионуклидной вентрикулографии, электрокардиографии и эхокардиографии.

4.1. Гистологические изменения в миокарде у больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами по данным архивного секционного материала.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевой мониторинг и диагностика опухоли средостения и цитостатической кардиопатии при лимфогранулематозе и лимфосаркомах»

К настоящему времени имеется тенденция к росту онкогематологических заболеваний вообще и увеличение частоты лимфатических опухолей в частности. Так*, частота лимфосарком в развитых странах увеличилась более чем на 50%. В России они составляют 2,6% от всех опухолей. Наметился рост частоты встречаемости лимфосарком по сравнению с лейкозами — 53 и 47% соответственно, тогда как четверть века назад лейкозы составляли основную часть гемабластозов - 70%. Смертность от лимфосарком также увеличивается, несмотря на улучшение противоопухолевой терапии, например в США — на 2% в год (на 1991 год). При этом заболеваемость в России составила 2,3 на 100 тысяч населения, в США-2,8 (Поддубная И.В., 2001г.)[15] При лимфогранулематозе, по данным Parkin D.M. et al.(1992)[85] частота заболеваемости в мире среди мужчин колеблется от 1,5 до 4,5 на 100.000 населения, а среди женщин - от 0,9 до 3,0.

Современные курсы полихимиотерапии позволяют добиваться длительных ремиссий у больных с гемобластозами. Только агрессивная полихимиотерагшя позволяет уничтожить опухолевый клон. Применение современных интенсивных курсов химиотерапии приводит к увеличению средней продолжительности жизни пациентов с гемобластозами. Однако в некоторых случаях при благоприятном прогнозе основного заболевания возникают осложнения, обусловленные отрицательным влиянием на организм ионизирующего излучения и (или) химиопрепаратов. Особенность полихимиотерапии заключается в чрезвычайно близкой сопряженности терапевтического и токсического воздействия, что не может не привести к разнообразным осложнениям со стороны внутренних органов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Базисными препаратами многих курсов ПХТ являются антрациклиновые антибиотики, циклофосфамид, глюкокортикостероиды. Высокая противоопухолевая эффективность антрациклипов, к сожалению, вызывает значительный кардиотоксический эффект, а применение лиевой терапии на лимфатические коллекторы выше диафрагмы приводит к дегенеративным изменениям в миокардиоцитах.

При лечении лимфатических опухолей вообще, и располагающихся в области средостения в особенности, возникает «самостоятельный и очень диагностически трудный вопрос о так называемых «остаточных опухолях средостения» (А.И. Воробьев и соавт.2001г.)[1].Это могут быть и участки опухоли, резистентные к терапии, и зоны фиброза. В первом случае лечение надо продолжать, а во втором — нет такой необходимости. Это позволяет избегать неоправданных и ненужных курсов ПХТ, и, наоборот, может подтвердить надобность в изменении метода лечения. Между тем гарантированные высокоспецифичные и информативные неинвазивные

1Я методы, такие как ПЭТ-сканирование с F "ФДГ, ОФЭКТ, в силу своей чрезвычайной дороговизны, остаются на сегодняшний момент недоступными для большинства пациентов онкологических и гематологических клиник на пространстве СНГ. Обсуждать судьбу остаточного образования средомтения без своевременного достоверного диагностического вмешательства можно лишь через несколько месяцев после окончания всего курса терапии, путем констатации увеличения их размеров. В зависимости от природы остаточного образования определяется дальнейшая тактика лечения и судьба пациента. Помимо рутинных общеклинических методов диагностики, таких как лучевые методы (рентгенография, КТ, ЯМРТ, УЗИ и др.) весьма важное место занимает, гаммасцинтиграфия лимфоузлов средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом галлия-67(б7Са), позволяющая определять топику опухолевого образования, оценивать эффективность проводимого лечения, определять природу опухолевого остаточного образования, выявлять ранний рецидив.

Учитывая сказанное, целесообразно и необходимо разработать протокол комплексной клинико-инструменталыюй диагностики и оценки состояния лимфатической опухоли средостения и сердца, с применением диагностических методик ядерной медицины.

Целью исследования является сравнительная оценка состояния лимфатической опухоли средостения, состояния сердечно-сосудистой системы с использованием диагностического комплекса лучевых, радиоизотопных, функциональных и гистоморфологических исследований, на различных этапах лечения лимфогранулематоза и лимфосарком с преимущественным поражением лимфоузлов средостения.

Задачи исследования.

1. Оценка диагностических возможностей метода сцинтиграфии с цитратом галлия-67 лимфатической опухоли средостения с использованием количественной обработки интенсивности включения радиофармпрепарата.

2. Количественное определение физиологического уровня интенсивности фиксации цитрата галлия-67 в средостении.

3. Определение природы остаточного образования средостения при сопоставлении количественной оценки включения цитрата галлия-67 и гистоморфологического анализа удаленной опухоли средостения.

4. Проведение параллели между результатами клинико-гематологических, лучевых, функциональных, радионуклидных и цитоморфологических исследований с целью выявления ранних доклинических проявлений кардиотоксичности на этапах лечения лимфатических опухолей средостения.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Радионуклидный метод с использованием цитрата галлия-67 является высокоинформативным, доступным и недорогим способом для оценки состояния лимфатической опухоли средостения до начала лечения, в качестве подтверждения ремиссии, выявления рецидива, на ранних этапах лечения — с целью определения ответа опухоли на лечение, определение природы остаточного образования средостения.

2. Количественный метод оценки включения цитрата галлия-67 в лимфоузлы средостения позволяет определять физиологическое и патологическое накопление радиофармпрепарата. Физиологический уровень превышения накопления цитрата галлия-67 в проекции грудины при сравнении с тканевым фоном легких, варьирует от 25 до 80%.

3. Комплекс диагностических процедур с использованием ЭКГ, Эхо-КГ и равновесной радионуклидной вентрикулографии позволяет диагностировать ранние диастолические нарушения на начальных этапах противоопухолевого лечения.

4. Гистологические изменения в миокарде могут иметь место при незначительной суммарной дозе антрациклинов. При сочетанной химиолучевой терапии гистологические изменения в миокарде более выражены.

Научная новизна работы. Определена диагностическая ценность количественной .оценки накопления туморотропного радиофармпрепарата цитрата галлия-67 при наличии остаточного образования средостения после окончания лечения. Определены пределы физиологического накопления данного радиофармпрепарата у здоровых лиц. Практически доказано совпадение радионуклидного метода с применением цитрата галлия-67 на основе количественной оценки с гистологическим анализом удаленного остаточного образования в 90% случаев.

По данным радионуклидной равновесной вентрикулографии показано, что при использовании относительно небольших суммарных доз антрациклиновых антибиотиков имеет место хоть и незначительное, но статистически достоверное ухудшения ряда гемодинамических показателей сердца. При сочетанном противоопухолевом лечении (химио-, лучевой терапии на область средостения), эти показатели имеют более выраженные сдвиги.

Рекомендации по использованию и внедрению.

Предложенный диагностический метод сцинтиграфии с цитратом галлия-67, с модифицированной оценкой полученных результатов внедрен в протокол исследования больных с преимущественным поражением средостения при лимфогранулематозе и лимфосаркомах в ГЫЦ РАМН. Метод РВГ впервые использовался и был внедрен в ГНЦ РАМН как дополнительная процедура оценки кардиотоксичности полихимиотерапии.

Апробация работы. Диссертация апробирована на проблемной комиссии «Опухоли лимфатической системы, патология эритрона, порфирии» ГНЦ РАМН в апреле 2005 года. Основные положения работы доложены на ежегодном декаднике РМАПО в 2003, 2004 году.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, 2 приняты в печать.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 141 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих в себя обзор литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов и выводов. Библиографический указатель состоит из 104 источников литературы (23 отечественных и 81 иностранных). Работа иллюстрирована 13 таблицами, 22 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Исхаков, Эльдор Джасурович

Выводы.

1. Количественная оценка интенсивности фиксации Ga-67 в проекции остаточного образования средостения, с высокой долей вероятности способна дифференцировать патологическое и физиологическое накопление радиофармпрепарата. Уровень накопления Ga-67 в области средостения у здоровых лиц превышает тканевой фон легких на 25-80%; в дебюте заболевания, при рецидиве и прогрессии - от 150 до 1100%.

2. Патологический или нормальный уровень накопления цитрата Ga-67, указывающий на опухолевую или фиброзную природу изменений в остаточном образовании средостения, в 90% случаев подтверждается гистологической картиной удаленного субстрата.

3. Сцинтиграфия лимфоузлов средостения с цитратом Ga-67 информативна на различных этапах лечения лимфогранулематоза и лимфосарком. До лечения - для определения топики опухоли, способности опухоли накапливать радионуклид, на ранних этапах химиотерапии — с целью оценки ответа опухоли на проводимую цитостатическую терапию, раннего выявления рецидива, после проведенного лечение при наличии остаточного образования средостения — для определения природы последней.

4. Использование радионуклидной равновесной вентрикулографии при оценке систолической и диастолической функции миокарда на различных этапах полихимиотерапии является необременительной, высокоинформативной процедурой, позволяющая получать важную информацию о гемодинамических показателях.

5. В группе больных с лимфогранулематозом и лимфосаркомами получивших суммарную дозу антрациклинов 230+19 мг/м , по данным радионуклидной равновесной вентрикулографии, определяются статистически достоверное ухудшение диастолической функции по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. При сочетанной (химиолучевой) терапии эти параметры имеют более выраженные изменения.

6. При анализе гистологической картины миокарда погибших больных, но успевших получить суммарную дозу доксорубицина от 50 до 600 мг/м наблюдаются гистологические изменения в виде дистрофии, некроза кардиомиоцитов, кариопикноза, кариорексиса клеток кардиомиоцитов, усугубляющиеся в зависимости от интенсификации лечения. При применении сочетанного (химио- и лучевого на область средостения) лечения, отмечаются более выраженные гистологические нарушения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исхаков, Эльдор Джасурович, 2005 год

1. А.И. Воробьев, И.А. Воробьев, A.M. Кременецкая и др. Распознавание лимфатических опухолей средостения. Проблемы туберкулеза, М. 2001, №2, с.21-25.

2. Балашов А.Т., Мясников А.А., Полежаев Ю.Н., Хейфец JT.M. Функциональное состояние сердечно сосудистой системы в отдаленные сроки после комплексной терапии у больных с лимфогранулематозом. Тер. Архив., 1996, 12, с. 12-14.

3. Байсоголов Г.Д., Шишкин И.П., Шапиро И.Б. Лучевые перикардиты после лечения лимфогранулематоза. Медицинская радиология, 1983, 6,27-31.

4. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. 3-е издание. Том 2. издательство «Ньюдиамед» М.2003.

5. Воробьев А.И. Цитостатическая болезнь. Тер. Архив., 1975, 47(6), 3-11.

6. Габуния Р.И. и соавт. Использованию сцинтиграфии с цитратам галлия-67 в онкологической клинике. Методические рекомендации. МЛ 980.

7. Георгиади С.Г., Колесникова Е.К., Богдасаров Ю.Б. и др. Возможности диагностики поражений лимфатических узлов средостения при лимфомах. Медицинская радиология 1993,№7, с.13-16.

8. Гершанович М.Л. Осложнения при химио-и гормонотерапии злокачественных опухолей. Москва, «Медицина», 1986.

9. Джумабаева Б.Т. Медиастинальные лимфосаркомы: диагностика, клиника лечение. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М.-2004.

10. Земцова Н.В. Лучевая терапия лимфогранулематоза по радикальной программе и ее возможности при генерализованных формах болезни. Дисс. Канд. М. 1975.

11. Личиницер М.Р., Горбунова В.А. Побочное действие противоопухолевых антибиотиков. В кн. Побочное действие лекарственных средств. М. 1975, вып. 5

12. JT.А Юдин, Ю.Б. Будкевич, И.А. Усков, Б.М. Корнев. Сцинтиграфия внутригрудных лимфоузлов и легких с 67Са-цитратом в комплексном обследовании больных саркоидозом. Медицинская радиология 1991, том 36, №4, с. 4-7.

13. Марголин О.В. Лучевая диагностика остаточных образований средостения у больных лимфогранулематозом. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М.-2000.

14. Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у лиц в длительной ремиссии лимфогранудематоза. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М.-2000.

15. Поддубная И.В., Клиническая онкогематология (под редакцией М.А. Волковой) М. 2001.

16. Перфильев А.В. Клинико-функциональная значение новых радионуклидных методов в определении активности и распространенности туберкулеза легких. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М.-2002.

17. Райновски Д.Ц. Рентгенова диагностика на заболеванята на средостението. София, 1980

18. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца. Перевод с английского к.м.н. Нестеренко В.В. Москва. «Медицина», 1990, Том 2, 243-245.

19. Строганов Н.П., Рябенко Д.В. Радионуклидная вентрикулография при дилятационной кардиомиопатии. Медицинская радиология и радиационная безопасность 1994, №6,с.9-11

20. Шумаков В.И., Остроумов Е.Н. Что оценивают при проведении радионуклидной вентрикулографии? В кн. Радионуклидные методы диагностики в клинике ишемической болезни и трансплантации сердца. Изд. «Дрофа», М.-2003. С. 44-54.

21. Шишкин И.П., Метляева Н.А. Барабанова А.В. Сердечно-сосудистая система в отдаленные сроки после лучевой терапии лимфогранулематоза. Мед. Радиология, 1984, 9, 46-50

22. Коврыжкина Т.А., Ильин Н.В. Диагностическое значение позитивной сцинтиграфии с 67Са-цитратом для оценки эффективности облучения внутригрудньгх лимфатических узлов у больных лимфогранулематозом. Мед. Радиология. 1990.-Т.35, №9. С.9

23. Andrews GA, Hubner KF, Greenlaw RH. Gallium-67 imaging in malignant Lymphoma: final report of cooperative group. J Nucl Med 1978; 19: 10131019.

24. Anderson КС, Leonard RCF, Canelos GP, et al. High dose gallium imaging in lymphoma. Am J Med 1983; 75:327-331.

25. Allen A: The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. Semin Oncol, 1992; 19: 529-542.

26. Annino L., Vegna M.L., Camera A. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long term follow up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002. Vol. 99. P. 863-871.

27. Ben-Haim S, Bar -Shalom R, Israel O, et al. Utility of gallium-67 scintigraphy in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14: 1936-1942.

28. Braunwald E. Heart disease: W.B. Saunders Company, 1998,Part 5, Ch. 57,120.

29. Brice P, Rain JD, Frija J et al. Residual mediastinal mass in malignant Lymphoma: value of magnetic resonance imaging and gallium scan. Nouv Rev Fr Hematol, 1993, vol. 35. N4, 457-461

30. Brenot-Rossi I, Bouabdallah R, Di Stefano D et al. Hodgkin's disease: prognostic role of gallium scintigraphy after chemotherapy. Eur J Nucl Med 2001

31. Bristow M, Mason J, Billingham M, Daniels J: Doxorubicin cardiomyopathy: evaluation by phonocardiography, endomyocardial biopsy, and cardiac catheterization. Ann Intern Med, 1978; 41: 1265-1269

32. Burns R., Bar-Shalomo В., Druck M. et al. Detection of radiation cardiomyiopathy by gated radionuclide angiography. Am J Med, 1983, 74, 297302.

33. Burns DE, Schiffman FJ. Beguiled by the gallium. Thymic rebound in an adult after chemotherapy for Hodgkin's disease. Chest, 1993, Vol. 104(6), 19161919.

34. Cummings J, Willmott N, Smyth J: The molecular pharmacology of doxorubicin in vivo. Eur J Cancer, 1991; 27: 532-535

35. Cooper DL, Caride VJ, Zloty M, et al. Gallium scans in patients with mediastinal Hodgkin's disease treated with chemotherapy. J Clin Oncol 1993; 11: 1092-1098.

36. Constine L.S., Schwarts R.S., Savage D. Et al. Left ventricular function and myocardial perfusion in patients irradiated for Hodgkin's disease. Int J Rad Oncol Biol Phys, 1992, 24(1), 120.

37. Corn B.W., Trock B.J., Goodmann R.L. Irradiation related ischemic heart disease. J Clin Oncol, 1990, 8,741-750.

38. Cohn K.E., Stewart J.R., Fajardo L.F. et al. Heart disease following radiation. Medicine, 1967, 46,281-298.

39. Clements I.P., Davis B.J., Wiseman G.A. Systolic and diastolic cardiac dysfunction early after the initiation of doxorubicin therapy: significance of gender and concurrent mediastinal radiation. Nucl Med Com, 2002, 23, 521-527

40. Carde P. Diagnostic procedurs// In Bailliere's Clinical heamatology. Vol.9 Hodgkin's disease. V. Diehl (edt).-1996.-P. 491-494.

41. Delclambre C, Reman O, Henry-Amar M, et al. Clinical relevance of gallium-67 scintigraphy in lymphoma before and aflter therapy. Eur J Nucl Med 2000; 27; No2, 176-184.

42. Devizzi L, Maffioli L, Bonfante V, et al. Comparison of gallium scan, CT, and magnetic resonance in patients with mediastinal Hodgkin's disease. Ann Oncol 1997; 8 Suppl 1:53-56

43. Drossman SR, Schif RG, Kronfeld GD et al. Lymphoma of the mediastinum and neck: evaluation with Ga-67 imaging and CT correlation. Radiology 1990; 174: 171-175.

44. Drzewoski J, Kasznicki J: KardiotoksycznoEg lekow przeciwnowotworowych. Acta Haematolog Polonica, 1992; 23: 79-86

45. Drzewoski J, Pierfeci/ski G: Farmakologia kliniczna kardioksanu. Probl Ter Monit, 1992; 3: 7-12

46. Edwards CL, Hayes RL. Tumor scanning 67Ga citrate. J Nucl Med 1969; 10: 103-106

47. Even-Sapir E, Bar-Shlom R, Israel O. Et al. Single-photon emission computed tomography quantitation of gallium citrate uptake for the differentiation of lymphoma from benign hilar uptake. J Clin Oncol 1995; 13: 942-946.

48. Fajardo L.F. Pathology of radiation injury. New York: Masson Publishing USA Inc, 1982.

49. Fajardo L.F. Stewart J.R., Cohn K.E. Morphology of radiation induced heart disease. Arch Pathol, 1968, 86,512-519.

50. Fajardo L.F. Stewart J.R., Experimental radiation -induced heart disease. I. Light microscopic studies. Am J Pathol, 1970, 59, 299-316

51. Fajardo L.F. Stewart J.R. Pathogenesis of radiation -induced myocardial fibrosis. Lab Invest, 1973,29, 244-254.

52. Front D, Israel O, Epelbaum R, et al. Ga-67 SPECT before and after treatment of lymphoma. Radiology 1990; 175: 515-519.

53. Front D, Bar-Shalom R. Epelbaum R, et al. Early detection of lymphoma recurrence gallium-67 scintigraphy. J Nucl Med 1993; 34:2101-2104

54. Front D, Bar Shalom R, Israel O. The continuing clinical role of gallium 67 scintygraphy in the age of receptor imaging. Semin Nucl Med 1997; 27: 68-74

55. Front D, Bar-Shalom R, Мог M et al. Hodgkin's disease: prediction of outcome with 67Ga scintigraphy after one cycle of chemotherapy. Radiology 1999; 210: 487-491.

56. Front D, Israel O. The role of Ga-67 Scintigraphy in evaluating the result of therapy of lymphoma patients. Semin Nucl Med 1995;vol. XXV; 1:60-71.

57. Galamini A, Biggi A, Fruttero A et al. Revisiting the prognostic role of gallium scintigraphy in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Nucl Med 1997; 24 1499-1506.

58. Gasparini M, Balzarini L, Castellani MR et al. Current role of gallium scan and magnetic resonance imaging in the management of mediastinal Hodgkin's lymphoma. Cancer 1993, 72:577-582.

59. Gaustavsson A, Eskilsson J. Landberg T. Et al. Late cardiac effects after mantle radiotherapy in patients with Hodgkin's disease. An Oncol, 1990, 1, 355-363.

60. Glanzmann C., Kaufmann P., Jenny R. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease. Rad Oncol, 1998, 46, 51-62.

61. Guenter R., Wolff P. //Strahlentherapie. 1985. - Bd 161. - S. 257-263/

62. Gottdeyner J.S., Katin M.J., Borer J.S. et al. Late cardiac effects of therapeutic mediastinal irradiation: Assessment by echocardiography and radionuclide angiography. N Engl J Med, 1983, 308, 569-572.

63. Hagemeister F, Fesus S, Lamki L et al. Role of gallium scan in Hodgkin's disease. Cancer 1990; 65: 1090-1096

64. Havlin K: An overview of anticancer drug-induced cardiac complications. Cancer Ther Update, 1992; 12: 2-6

65. НП1 M, Cunningman D, Mac Vicar D et al. Role of magnetic resonance imaging in predicting relapse in residual masses after treatment of lymphoma. J Clin Oncol 1993; 11:2273-2278

66. IIochster H, Wasserheit C, Speyer J: Cardiotoxicity and cardioprotection during chemotherapy. Curr Oppin Oncol, 1995; 7: 304-309

67. Holland J, Frei III E, Bast R et al: Cancer medicine. Lea and Febiger, Filadelfia, Londyn, 1993; 2339-2345

68. Joensuu H. Acute myocardial infarction after heart irradiation in young patient with Hodgkin's disease. Chest, 1989,95,388-390.

69. Johnston G, Go MF, Benua R, et al. Gallium 67 citrate imaging in Hodgkin's disease: final report of cooperative group. J Nucl Med 1977; 18: 692-698

70. Kaplan WD, Jochelson MS, Herman TS et al. Gallium-67 imaging; a predictor of residual tumor viability and clinical outcome in patients with diffuse large-cell lymphoma. J Clin Oncol 1990; 8: 1966-1970.

71. King SC, Reiman RJ, Prosnitz LR. Prognostic importance of restaging gallium scans following induction chemotherapy for advanced Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1994; 12: 306-311.

72. Kostagoglu L, Yeh SDJ, Portlock DA et al. Validation of gallium-67 citrate single photon emission computed tomography in biopsy-confirmed residual Hodgkin's disease in the mediastinum. J Nucl Med 1992; 33: 345-350.

73. Kushner J, Hansen V, Hammar S: Cardiomyopathy after widely separated courses of adriamycin exacerbated by actinomycin-D and mithramycin. Cancer, 1975; 36: 1577-1584.

74. Lehmann S, Isberg B, Ljungman P, Paul C. Cardiac systolic function before and after hematopoietic stem cell transplantation. : Bone Marrow Transplant. 2000 Jul; 26(2): 187-92.

75. Mc Laughlin AF, Magree MA, Greenough R et al. Current role of gallium scanning in the management of lymphoma. Eur J Nucl Med 1990; 16: 775-771

76. Merski J, Daskal Y, Busch H: Comparison of adriamycin-induced nucleolar segregation in sceletal muscle, cardiac muscle and liver cells. Cancer Treat Rep, 1978; 62: 771-779.

77. Mikhaeel NG, Timothy AR, Hain SF, O'Doherty MJ. 18-FDG-PET for the assessment of residual masses on CT following treatment of lymphomas. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1:147-150.

78. Morgan G.W., Freeman A.P., McLean R.G., Late cardiac, thyroid, and pulmonary sequels of mantle radiotherapy for Hodgkin's disease. Int J Rad Oncol Biol Phys, 1985,11, 1925-1931.

79. Nasibov O.M., Aleschenko S.M., Khamaganova E.G. The prognostic value of HLA phenotypes in Hodgkin's disease (in Russian population). In VII International Conference of Malignant Lymphoma. 2-5 june 1999- Lugano, Switz.

80. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Hartikainen J. Early decline in left ventricular ejection fraction predicts doxorubicin cardiotoxicity in lymphoma patients. Br J Cancer 2002 Jun 5;86(11): 1697-700.

81. Parklin D.M., Muir C.S., Whelan S.L. et al. In: Scientific Publications.- N 120.-Lyon: International agency for research on Cancer. 1992.

82. Salloum E, Brandt DS, Caride VJ, et al. Gallium scans in the management of patients with Hodgkin's disease: a study of 101 patients. J Clin Oncol 1997; 15: 518-527.

83. Savage D.E., Constine L.S., Schwartz R.G. et al. Radiation effect on left ventricular function and myocardial perfusion in long-term survivors of Hodgkin's disease. Int J Rad Oncol Biol Phys, 1990,19, 721-727.

84. Stomper PC, Choleweinsky SP, Park J, et al. Abdominal staging of thoracic Hodgkin disease; CT-lymphoangiography-Gallium-67 scanning correlation. Radiology 1993; 187: 187: 381-386.

85. Shan K, Lincoff A, Young J: Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med, 1996; 125: 47-58.

86. Shanonn C, Vickers C, Field A, et al. Burkitt's lymphoma associated with Helicobacter pylory. J Gastr Hep 2000; 15:99-103.

87. Steinherz L, Steinherz P, Tan Ch et al: Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA, 1991; 266: 1672-1677.

88. Stewart J.R., Cohn K.E., Fajardo L.F. et al. Radiation -induced heart disease. A study of twenty-five patients. Radiology, 1967, 89, 302-310.

89. Stewart J.R., Fajaro L.F., Gillette S.M. et al. Radiation injury to the Heart. Int J Rad Oncol Biol Phys, 1995,31(5), 1205-1211.

90. Suzuki J, Yanagisawa A, Shigeyama T, et al. Early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity by radionuclide angiocardiography. Angiology 1999 Jan;50(l):37-45.

91. Tumeh SS, Rosental DS, Kapplan WD, et al. Lymphoma: evaluation with Ga-67 SPECT. Radiology 1987; 194: 111-114.

92. Van Royen N, Jaffe CC, Krumbolz HM. et al. Comparison and reproducibility of visual echocardio-graphic and quantitative radionuclide left ventricular ejection fractions. Am J Cardiol, 1996.Vol.7. P.843-850.

93. Von Hoff D, Rozencweig M, and Piccart M: The cardiotoxicity of anticancer agents. Semin Oncol, 1982; 9: 23-33.

94. Watts R: Severe and fatal anthracycline cardiotoxicity at cumulative doses below 400 mg\m2: evidence for enhanced toxicity with multiagent chemotherapy. Am J Hematol, 1991; 36: 217-218

95. Weeks JC, Yeap BY, Canellos GP et al. Value of follow-up in patients with large-cell lymphoma who achieved a complete remission. J Clin Oncol 1991;9: 1196-1203.

96. Wojtacki J: Powik^ania kardiologiczne chemioterapii przeciwnowotworowej. Pol Arch Med Wew, 1998; 100: 470-482

97. Wojtacki J, Lewicka-Nowak E, Lesniewski-Kmak K. Anthracycline-induced cardiotoxicity: clinical course, risk factors, pathogenesis, detection and prevention—review of the literature. Med Sci Monit 2000 Mar-Apr;6(2):411-20

98. Wortman J, Lucas V, Pharm В et al: Sudden death during doxorubicin administration. Cancer, 1979; 44: 1588-1591.

99. Zinzani PL, Bendandi M, Frezza G,et al. Primary Mediastinal B-cell lymphoma with sclerosis: clinical and therapeutic evaluation of 22 patients. Leuk Lymphoma 1996 Apr; 21(3-4): 311-316.

100. Zinzani PL, Zompatori M, Bendandi M, et al. Monitoring bulky mediastinal disease with gallium-67, CT-scan and magnetic resonance imaging in Hodgkin's disease and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 1996