Эхокардиографический мониторинг систолической функции левого желудочка при лекарственном и лучевом лечении лимфомы Ходжкина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат медицинских наук Нестайко, Татьяна Олеговна

• Нестайко, Татьяна Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нестайко, Татьяна Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОБЛЕМЫ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Кардиотоксичность лекарственной терапии лимфомы Ходжкина.

1.2. Кардиотоксичность лучевой и комбинированной терапии.

1.3. Сравнительная характеристика методов инструментальной диагностики состояния сердечной функции при лечении лимфомы Ходжкина.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. МОНИТОРИНГ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ

ХОДЖКИНА.

3.1. Систолическая функция у больных лимфомой Ходжкина до начала лечения.

3.2. Изменения систолической функции во время проведения доксорубицин-содержащей химиотерапии и после ее окончания.

3.3. Изменения систолической функции в ранние (до 24мес.) сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения.

3.4. Изменения систолической функции в поздние (>24мес.) и отдаленные сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения.

3.5. Дозированная физическая нагрузка в оценке систолической функции больных лимфомой Ходжкина в различные сроки после химиолучевого лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эхокардиографический мониторинг систолической функции левого желудочка при лекарственном и лучевом лечении лимфомы Ходжкина»

Лимфому Ходжкина (ЛХ) относят к новообразованиям, характеризующимся высокой чувствительностью к лучевому и лекарственному лечению. Современные режимы полихимиотерапии (ABVD, ВЕАСОРР) способны обеспечить излечение 70-90% больных. Однако увеличение продолжительности жизни больных ЛХ показало,^ что во всех исследованиях общая выживаемость существенно ниже выживаемости, зависящей от заболевания [150]. Заболевания сердечно-сосудистой системы вносят значительный вклад в инвалидизацию и преждевременную смерть больных ЛХ в. ремиссии [35,50,53]. Сложность проблемы в том, что поражение медиастинальных лимфатических узлов является неизбежным этапом- развития заболевания и у половины больных манифестирует в виде массивных опухолевых образований, характеризующихся,медленной и, чаще всего, неполной регрессией в ответ на- химиотерапию. Облучение средостения в суммарной-очаговой! дозе (СОД) 40 Гр само по себе в 3-5 раз увеличивает риск инфарктов миокарда, ишемической болезни сердца и поражения клапанного аппарата сердца, о чем свидетельствуют обследования больных, получавших лечение* в период 1965-1995гг. [46,52]. Комбинированное (химиолучевое) лечение еще более повысило риск острого инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти [91], особенно*в*группе больных, получавших антрациклин-содержащие режимы химиотерапии.

Невзирая на высокие суммарные дозы антрациклинов (доксорубицина) в схеме ABVD, этот режим считается' в настоящее время «золотым» к стандартом в лечении первичных больных ЛХ, так как, в отличие от схемы ВЕАСОРР, он не обладает гонадотоксичностью и лейкемогенным потенциалом. При этом остаточные опухолевые образования рекомендуют облучать в классическом (традиционном) режиме фракционирования разовой очаговой дозой (РОД) 1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД 30 Гр или 30-40 Гр

84]. При формировании поля на область средостения область верхушки сердца (около 1/3 всего органа) обычно экранируют свинцовыми блоками. Однако у больных с вовлечением паракардиальных лимфатических узлов и/или патологическим выпотом в полость перикарда возникает необходимость облучения всего сердца. Таким образом, в современные программы лечения заложен риск кумуляции кардиальной токсичности доксорубицина, входящего в схемы ПХТ, и лучевого компонента лечения, что способно ухудшить качество жизни излеченных больных.

В качестве альтернативы применению СОД 40 Гр, в ФГБУ МРНЦ разработана и изучена при лечении больных ЛХ методика облучения^ зон с неполной регрессией в режиме ускоренного гиперфракционирования (УГФ), а именно, облучение двумя фракциями в день с использованием РОД в диапазоне от 1,35 до 1,5 Гр с интервалом 4,5-5 часов до СОД 20-22 Гр. Преимущество, режима УГФ1 состоит в том, что к опухоли подводится " укрупненная суточная доза, которая обеспечивает должный терапевтический эффект и позволяет уменьшать СОД без утраты эффекта, ожидаемого от СОД 40 Гр при традиционном фракционировании (ТФ) [5,30]. Уменьшение разовой и суммарной дозы облучения обеспечивает сберегающий эффект для поздно реагирующих здоровых тканей, обладающих слабой репопуляционной способностью, но зато выраженным свойством восстановления сублетальных повреждений [24,29,157]. В клинических условиях данное положение было доказано для такого критического органа, как легочная ткань [6,17,18,19]. Вместе с тем, существующие модели (ВДФ, линейно-квадратичная) не позволяют адекватно оценить биологическую эффективность облучения с дневным дроблением укрупненной суточной дозы для других критических тканей, и, в частности, для сердечной мышцы.

В работах последних лет недостаточно убедительных данных о кардиальных последствиях сочетания доксорубицин-содержащих схем ПХТ с различными способами облучения средостения. Сведения о состоянии сердечно-сосудистой системы, как правило, получены по итогам ретроспективного анализа, с преобладанием анализа случаев уже развившейся кардиальной патологии. Данные по мониторированию сердечной функции в ходе современных программ химиолучевого лечения немногочисленны и в основном ограничены ранними сроками наблюдения. Остается неосвещенным вклад первичной медиастинопатии и патологии перикарда в динамику показателей сердечной функции-на. этапах, лечения. Недостаточно изучены факторы, влияющие на развитие субклинической, кардиотоксичности. Наше исследование посвящено поиску оптимального алгоритма инструментального изучения функции сердца на фоне химиолучевого лечения ЛХ и после его окончания, который позволил бы выявлять нарушения систолической функции левого желудочка на доклиническом этапе.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить функциональное* состояние* сердца у больных ЛХ в ранние и отдаленные сроки после химиолучевого лечения с облучением средостения для выявления комплекса признаков субклинической кардиотоксичности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить влияние массивного медиастинального поражения на функциональное состояние сердца у первичных больных ЛХ.

2. Определить частоту, клиническую значимость и факторы риска систолической'дисфункции^ у^-больных лимфомой Ходжкина, получающих антрациклин (доксорубицин) - содержащие схемы полихимиотерапии (АВУБ, ВЕАСОРР).

3. Изучить кумулятивный эффект кардиальной токсичности лекарственного и лучевого компонентов комбинированной терапии в ранние и отдаленные сроки после облучения средостения в зависимости от способа его облучения.

4. Определить возможности эхокардиографии в обеспечении качественной и количественной оценки изменений состояния систолической функции левого желудочка на различных этапах химиолучевого лечения первичной ЛХ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ'

1. Впервые у больных ЛХ' изучено влияние особенностей опухолевого поражения средостения на эхокардиографические параметры систолической функции левого желудочка до начала лечения и показана необходимость их учета для правильной интерпретации результатов мониторинга на этапах лечения.

2. Охарактеризован комплекс признаков систолической дисфункции, требующих специального наблюдения и возможной коррекции.

3. Впервые у больных лимфомой Ходжкина в рамках перспективного* контролируемого- исследования изучены последствия сочетания кардиотоксичных режимов ПХТ (АВУБ, ВЕАСОРР) с облучением средостения в дозе 20-22 Гр в режиме ускоренного гиперфракционирования.

4. Проведено мониторирование систолической функции левого желудочка после прямого облучения сердца.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение кардиального статуса с использованием эхокардиографии, функциональных нагрузок и специализированных опросников качества жизни проведено на репрезентативном материале 237 первичных больных лимфомой Ходжкина (640 точек наблюдения), что позволило выделить категорию больных лимфомой Ходжкина с массивным поражением средостения и/или выпотом в перикард, отличающихся усиленным режимом работы сердечной мышцы и, как следствие, перенапряжением ее функционального резерва; указанные пациенты нуждаются в наблюдении кардиолога и назначении на ранних этапах специфического лечения соответствующей терапии поддержки.

Также получены данные, характеризующие изменения систолической) функции левого желудочка на этапах химиотерапии в зависимости' от кумулятивной дозы кардиотоксичных препаратов, что требует дифференцированного подхода к выбору схем ПХТ.

Разработана методика эхокардиографии с дозированной физической нагрузкой, которая позволяет выделять пациентов с признаками бессимптомной' систолической дисфункции на доклиническом этапе, для углубленного обследования и наблюдения.

СВЯЗЬ С ОСНОВНЫМИ НАУЧНЫМИ НАПРАВЛЕНИЯМИ РАБОТЫ'

МРНЦ

Работа выполнена в период с 2006 по 2010 гг. в отделении функциональной диагностики (руководитель отделения к.м.н. З.А.Гусева) в рамках объединенных НИР отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов (руководитель отделения к.м.н. В.В.Павлов). Автор являлась исполнителемзаданий НИР.

1) Тема НИР «Совершенствование диагностики (с использованием молекулярно-биологических и клональных методов исследования) и программ комбинированной терапии больных гемобластозами» выполнена в период с января 2005 г. по декабрь 2009 г. (№ гос. регистрации 0120.0 501319) " ~

Подтема 2 «Оптимизация программ химио-лучевого лечения больных с первичной и рецидивной лимфомой Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы облучения (руководитель и ответственный исполнитель подтемы в.н.с., д.м.н. Богатырева Т.И.).

Задание 2.5. «Состояние критических органов и тканей (щитовидной железы, органов грудной клетки, костного мозга) в ближайшие и отдаленные сроки после комбинированного лечения-первичных больных лимфомой Ходжкина с использованием ускоренного гиперфракционирования дозы облучения».

2) Тема НИР «Совершенствование программ комбинированной терапии больных гемобластозами на основе использования* высокодозных режимов химиотерапии, таргетных препаратов и консолидирующего облучения» выполняется с января 2010 г. (№ гос. регистрации 01201051164).

Подтема 2 Разработка функционально-сберегающих программ лечения* лимфомы Ходжкина на основе инновационных режимов фракционирования дозы облучения (руководитель и ответственный исполнитель подтемы в.н.с., д.м.н. Богатырева Т.И.).

Задание 2.4. Мониторинг состояния критических органов и тканей (щитовидной железы, органов грудной клетки, костного мозга, репродуктивной функции) при комбинированном лечении больных первичной лимфомой Ходжкина с использованием функционально-сберегающих подходов (переходящее задание, начато в 2005 г.).

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов в Москве в 2007-2010 гг.; на 7-м Международном симпозиуме по лечению лимфомы Ходжкина в Германии (Кельн) в 2007 г.; на 14-м конгрессе ЕССО в Испании (Барселона) в 2007 г.; на научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований: 25-летний опыт» (Обнинск, 2008 г.), на Невском радиологическом форуме в Санкт-Петербурге в 2009 г., на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (по результатам лечебных программ 1998-2008 гг.) в 2010 г. в г. Обнинске.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе две статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Результаты работы внедрены и используются в практике ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Нестайко, Татьяна Олеговна

106 выводы

1. Ультразвуковое исследование с использованием трансторакальной эхокардиографии позволило установить, что опухолевое поражение средостения при ЛХ приводит к развитию систолической дисфункции до начала химиолучевого лечения. У 40% больных с массивным поражением средостения^ величина ФВЛЖ не превышала 60% (р<0,05 в сравнении- с нормой),, в том числе у 11% отмечалось снижение- сократительной способности миокарда 1-П, степени (ФВ<55%). Среди больных с умеренным* или значительным выпотом в полости перикарда частота снижения ФВЛЖ III степени составила 17-23%; напротив, в.30-50% случаев отмечены значения-ФВЛЖ в пределах 72-85%, что указывает на. усиленный режим работы сердечной мышцы и должно учитываться при,планировании химиолучевого лечения.

2. Изменения величины ФВЛЖ после начала лечения характеризуются разнонаправленностью: после 4 курсов доксорубицин-содержащей химиотерапии- у больных с исходно сниженной ФВЛЖ в 74% случаев отмечено повышение ее значений, а у больных с повышенной-контрактильной активностью — снижение в 71% случаев, что отражает процесс нормализации сердечной деятельности по мере регрессии опухоли. Парадоксальная динамикам виде появления величин ФВЛЖ - 74-79% у 13% больных с исходно нормальной систолической функцией свидетельствует о патологической реакции сердечно» мышцы на доксорубицин-содержащую химиотерапию и должна быть, основанием для назначения кардиотропной' терапии поддержки.

3'. Среди пациентов, имевших нормальную систолическую функцию до начала лечения, по окончании ПХТ снижение ФВЛЖ 1-П степени или повышение контрактильной активности миокарда зарегистрированы у 21% больных, получивших 6-7 доксорубицин-содержащих циклов, и 3% пациентов, получивших 4-5 подобных цикла (р=0,029). В результате облучения средостения в дозе 20-22 Гр частота новых случаев систолической дисфункции составила в сроки до двух лет 7% (5 из 73 человек), а спустя пять лет 4% (2 из 54 чел.). Полученные данные подтверждают функционально-сберегающий характер терапевтической программы ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

4. Использование режима УГФ для облучения средостения в дозе 20-22 Гр позволяет уменьшить частоту случаев со снижением ФВ<60% по сравнению с традиционным фракционированием как у лиц моложе 40 лет (24% против 30% в группе ТФ), так и в старшей возрастной группе (17% против 38%). Медианные значения ФВ в ранние сроки наблюдения составили 65% после УГФ5 против 62% при ТФ. Прямое облучение сердца не ухудшало кардиальную функцию в сравнении с группами, в которых верхушку сердца экранировали.

5. Стандартная трансторакальная ЭхоКГ является» чувствительным, неинвазивным и экономичным инструментальным методом, позволяющим эффективно мониторировать нежелательные последствия химиолучевого лечения ЛХ на всех сроках наблюдения. Сочетание ЭхоКГ в покое с исследованием после дозированной физической нагрузки позволяет выделить пациентов с признаками бессимптомной сердечной дисфункции для углубленного обследования и наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эхокардиография должна быть столь же обязательным методом исследования кардиальной функции больных лимфомой Ходжкина, как и традиционная ЭКГ. Важная роль ЭхоКГ при лимфоме Ходжкина определяется тем, что этот метод позволяет, помимо оценки систолической функции, диагностировать патологию перикарда (утолщение листков и выпот в полость перикарда).

2. До начала лечения особого внимания-требуют больные с повышенным риском нарушения систолической функции: 1) лица старше 40 лет, 2) случаи массивного опухолевого процесса в средостении (МТИ >0,35) и/или выпота в полость перикарда.

3. Лимфомой Ходжкина обычно заболевают лица моложе 40 лет, поэтому нарушением систолической функции левого желудочка следует считать не только снижение ФВ I-II степени (<55%), но и величину ФВ<60%. Кроме того, для этой возрастной группы характерно проявление систолической дисфункции в виде гиперфункции (ФВ>72%), которая свидетельствует об усиленном режиме работы сердечной мышцы и возможном перенапряжении ее функциональных резервов.

4. Нарушения систолической функции левого желудочка, выявленные до начала лечения, а также принадлежность больных к перечисленным группам риска, независимо от величины ФВ, следует учитывать при назначении препаратов с кардиальной токсичностью и соответствующей терапии поддержки.

5. Нарушения систолической функции левого желудочка на этапах лечения требуют повторения исследований и в случае их стойкости, должны- служить основанием для ранней медикаментозной коррекции и наблюдения кардиолога.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нестайко, Татьяна Олеговна, 2011 год

1. Балашов А.Т., Мясников A.A., Полежаев Ю.Н., Хейфец JIM. Функциональное состояние сердечнососудистой системы в отдаленные сроки после комплексной терапии у больных лимфогранулематозом // Терапевтический архив. 1996. - №12. - С. 12-14.

2. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985.-240 с.

3. Бобров В.А., Стаднюк JI.A. Эхокардиография: Учебное пособие (на укр. языке) / Под ред. Крыжановского В.А. К.: Здоров'я, 1997. - 152с.

4. Бова A.A., Денещук Ю-А.С., Горохов С.С. Функциональная диагностика в практике врача-терапевта. МИА, 2007. - 240с.

5. Богатырева Т.И. Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Обнинск, 2006.-40с.

6. Ванжула О.Р. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после лучевой и химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2008. - 22с.

7. Вилкенсхоф У., Крук И. Справочник по эхокардиографии: Пер. с нем-М.: Мед. лит., 2008. 240с., ил.

8. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Лорие Ю.Ю., Харазишвили Д.В., Шкловский-Корди Н.Е. "Старые" и "новые" опухоли лимфатической системы //Тер. архив. 2000. - №7. - С. 9-13.

9. Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П., Полудненко ЛЮ., Юрченко OB., Гольдшмид Б.Я. Современные представления о происхождении клеток Березовского-Штернберга при лимфогранулематозе // Гематол. и трансфузиол. 1990. - №11. - С. 24-27.

10. Гогин Е.Е. Принципы диагностики острых перикардитов // Русский медицинский журнал 2001. - №10. - С.411-415.

11. Гогин Е.Е., Корытников; K.M., Корнеев Н.В. Эхокардиографическая диагностика перикардитов.// Тер. архив. 1983. - №4. - С.66-70.

12. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко A.B. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Российский-онкологический журнал. 2000: - №1. - С.48-55.

13. Даценко И.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном8 лечении лимфогранулематоза: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Москва; 2004. - 42 с.

14. Золотков А.Г. Лучевое и комплексное лечение лимфогранулематоза с использованием различных режимов фракционирования дозыионизирующего излучения: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Москва, 1993.-63с.

15. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Смирнова Е.В; Значение мульти фракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина // Онкогематология. — 2007.-№4.-С. 47-52.

16. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Отдаленные последствия лучевой и комбинированной терапии больных лимфомой Ходжкина // Клиническая онкогематология. 2008. - №2. - С. 131-135.

17. Канаев C.B., Гершанович M.JI. Комплексное лечение лимфогранулематоза III-IY стадий: Пособие для, врачей. — Санкт-Петербург, 2000: 20 с.

18. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: В 5т. / Под ред. Митькова В.В., Сандрикова В.А. М.: Видар, 1998. - Т.5. — 360-е., ил.

19. Конопляников А.Г., Саенко A.C. Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей // Тезисы докладов V

20. Ежегодной российской онкологической конференции. М, 2001. - С. 118-119.

21. Крол В.А. Пределы и возможности выявления ранних признаков сердечной недостаточности с помощью нагрузочных проб // Терапевтический архив. 1977. - Т.6 - С.37-43.

22. Лосева М.П., Пуртова Л.А., Гавалова Р.Ф., ПоспеловаТ.И., Солдатова F.G. Морфофункциональное состояние сердца при лимфогранулематозе в отдаленные сроки > после химиолучевой терапии // Терапевтический архив. 2000. - Т.72(«10),- С.64-67.

23. Лимфома'Ходжкина: монография / Под ред. проф. В.П. Харченко. — М.: ООО «ТИД-« Русское слово PC», 2009: - 320с.

24. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В., Чернов B.Hi, Еольдберг

25. B.Е. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирский онкологический» журнал. 2008. - №6(30). - С. 66-75.

26. Мардынский Ю.С., Лесков В.П. Расщепление суточной очаговой дозы при лучевой терапии; злокачественных новообразований // Медицинская радиология. 1980. — №2. — С. 79-83.

27. Минько Б.А., Ванжула O.P., Симонова О.Н:, Шуст В.Ф., Изотов Б.М-, Ильин И.В. Кардиоваскулярные нарушения у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после специфического лечения // Вопросы онкологии. 2006. - Т.52(3) — С.356-360.

28. Мясников A.A. Диагностика и профилактика поздних осложнений комплексной терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт- Петербург, 1996. - 18 с.

29. Мясников A.A., Балашов А.Т., Берлинер Г.Б., Полежаев Ю.Н. Поздние осложнения комплексной терапии лимфогранулематоза // Клиническая медицина 1997. -№ 3. -С.21-23.

30. Насибов О.М: Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у лицв длительной ремиссии лимфогранулематоза: Автореф.канд. мед.наук. Москва, 2000г. - 18 с.

31. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: Издательский Дом «Нева»; М.: «OJIMA-; ПРЕСС Звездный мир», 2002. - 320.с.

32. Портмэнс Ф. Более пятидесяти лет развития стратегии лучевой терапии при болезни Ходжкина:. от создания до индивидуализации // Диагностика и лечение лимфом. Тезисы Российско-Голландской конференции. СПб., 2002. - С. 137-142.

33. Скрутынский A.B. Эхокардиограмма: анализ и интер Учебное пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 208с., ил.

34. Товарушкин В.И. Оценка функционального состояния некоторых групп больных онкологическими заболеваниями в лучевой и химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наую 18с.

35. Феоктистов Р.И., Щурова O.A., Абугова Ю.Г., Дьяконоетация:1. ССС у зроцессе 1997г. 1. Ю.Ю.,

36. Макарова' О.В., Мякова Н.В., Сенякевич Н.Б., Самочатг^«=>ва Е.В. Кардиотоксичность химиолучевой терапии лимфомы Хо,т—>зскина у детей и подростков // Онкогематология. — 2010. — № 1—С. 31-36.

37. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководст^^^^о- / Под ред. Н.И. Переводчиковой. -М, 2000. 391 с.

38. Чебан О.И., Шхвацабая Л.В., Кассиль, В.Л. Влияние и химиотерапии на сердце и перикард у больных лимфогранулс:~«^^тлатозом' // Медицинская радиология. — 1991. №3 - С.75-78.

39. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. — 347с.

40. Шишкин И.П., Барабанова A.B., Метлеева H.A. Состояние сосудистой системы в отдаленные сроки после лучевой //Медицинская радиология. 1984. - №9. - С.46-50.

41. Яблучанский Н.И., Вакуленко И.П., Мартыненко A.B., Шлях<1. E-,1993. фдечно-терапииверВ-Е

42. Adams M.J., Hardenbergh P.H., Constine L.S., Lipshultz S.E. Radiation-associated cardivascular disease // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. - V. 45(1) — P.55-75.

43. Adams M.J., Lipshultz S.E. Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening' and prevention // Pediatr.Blood Cancer. 2005. - V.44 - N.7- P:600-606.

44. Aleman B.M., van den Belt-Dusebout A.W., Klokman. W.J., vant't Veer M:B., Bartelink H., van Leeuwen F.E. Long-term cause-specific mortality of patients-treated for Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. 2003. - V. 21' (18). -P.3431-3439.

45. Andresen H., Kaag N., Meinhardt A., Potratz J. Radiation-induced cardiac disease // Z. Kardiol. 2003. - V.92 (11). - P.957-961.

46. Applefeld MiM: Radiation-induced cardiac disease.// Am. Heart J. 1996. -V. 131 -P: 1235-1236.

47. Basavaraju S.R., Easterly C.E. Pathophysiology effects of radiation on atherosclerosis development and progression and the incidence of cardivascular complications // Med. Phys. 2002. - V.29 (10). - P.2391-2403.

48. Berry G.J., Jorden M. Pathology of radiation and anthracycline cardiotoxicity.// Pediatr. Blood Cancer. 2005. - V. 44 - P. 630-637.

49. Bonadonna G., Santoro A., Gianni A.M. et al. Primary and salvage chemotherapy in advanced Hodgkin's disease: The Milan Cancer Institute Experience //Ann: Oncol. 1991. - V. 1. - P.9-16.

50. Bonadonna G., Bonfante V., Yiviani S., Di Russo A., Villani F.,Valagussa P. ABVD plus subtotal nodal versus involved field radiotherapy in> early-stage Hodgkin's disease: long-term results // J.Clin.Oncol. - 2004. - V.22 (14). — P.2835-2841.

51. Bossi G., Lanzarini, Laudisa ML et al. Echocardiographic evaluation of patients cured of childhood cancer: a single center study of 117 subjects who received anthracyclines // Med Pediatr Oncol 2001. - V.36 - N.6 - P.593-600.

52. Brand* M.D: et al. Radiation-associated valvular heart disease in-Hodgkin,s disease is associated with characteristic thickening and fibrosis of the aortic-mitral curtain//J. Heart Valve Dis. -2001. V. 10 (5). -P:681-685.

53. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0.2006 http://ctep.cancer.gov (24 September 2007, date last accessed).

54. Chappuis M.A., Kaeser P., Enrico J.F., Mirimanoff R.O. Pericarditis and other cardiac disorders, late consequences of radiotheraphy // Rev. Med. Suisse Romande. 1996. - V.116 (6). -P. 429-439.

55. Ghisesi T., Federico M., Levis A. et al. Intergruppo Italiana Limfomi: ABVD versus Stanford' Y versus MEC in unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of a randomized trial // Ann. Oncol. 2002. - V.16* (suppl.l).-P. 102-106.

56. Constine L.S., Schwartz R.G., Savage D.E., King V., Muhs A. Cardiac function, perfusion, and mortality in irradiated long-term survivors of Hodgkin,s disease // J. Nucl. Cardiol. 2000. - V.39 (4) - P.897-906.

57. Diehl V, Stein H, Hummel M et al. Hodgkin's Lymphoma: Biology and Treatment Strategies for Primary, Refractory, and Relapsed Disease // Hematology 2003. - P.225-247.

58. Diehl V, Fuchs M. Early, intermediate and advanced Hodgkin's lymphoma: modern treatment strategies // Ann. Oncol. 2007. - V.18 - P.l 171-1179.

59. Elbl- L., Hrstcova H!, Chaloupka V., Michalek J. Dynamic stress echocardiography in asymptomatic patients who received chemotherapy in childhood-because of a malignant disease // Polish Heart Journal 2003. -V.58 (3). - P.23-24.

60. Elbl L.,Vasova I.,Krai Z.et. al. Evaluation of acute and early cardiotoxicity in survivors of Hodgkin's disease treated with ABVD or BEACOPP regimens // J Chemother. 2006. - V. 18. - N.2. - P. 199-208.

61. Elbl.L,Vasova I.,Krai Z.,Navratil M:, Smardova L., Vorlicek J. Echocardiography evaluation: of early and- chronic cardiotoxicity in adult patients treated for Hodgkin's disease with ABVD regimen // Neoplasma. -2006; V.53 - N. 1 - P.62-66.

62. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease //Ann.Oncol. 2001. - V.12. - N.9. -P.1213-1214.

63. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease //Ann.Oncol. 2009; - V.7. - N.6.,~ P.l 165-1166.

64. Ewer M;S., Lenihan D.J. Left ventricular ejection fraction and cardiotoxicity: is our ear really to the graund? // J Clin Oncol 2008. — V.26. — P. 1201-1203.

65. Fung H.C., Nademanee A.P. Approach to Hodgkin's lymphoma in the new millenium // Hematol. Oncol. 2002. - V.20 (1). - P. 1-15.

66. Gagliardi G., Lax I., Rutqvist L.E. Partial irradiation of the heart // Semin. Radiat. Oncol. 2001. - V.l 1 (3). - P. 224-233;

67. Gaya A.M., Ashford R.F. Cardiac complications of radiation therapy // Clin Oncol(R Coll Radiol) 2005. - V.17 (3). - P.153-159.

68. Giraud P., Cosset J.M. Radiation toxicity to the heart: physiopathology and clinical data// Bull. Cancer. -2004. V.91 (3). - P.147-153.

69. Girinsky T., Cordova A., Rey A. et al. Thalium-201 scintigraphy is predictive of lane cardiac complications in patients with Hodgkin's disei treated with mediastinal irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. V.48. - P.1503-1506.

70. Glanzman C., Kaufmann P., Jenni R., Hess O.M., Huguenin P. Cardiac risJ after mediastinal irradiation for Hodgkin's // Radiother. and Oncol;1. V.46. — P.51-62.

71. Green D:M., Gingell R. L., Pearce J., Panahon A.M., Ghoorah J. The effec==mu of mediastinal irriadiation on cardiac function of patients during childhoc><z=3Land adolescence for Hodgkin's disease // J.Clin.Oncol. 1987. - V.5. -—1. P.239-245.

72. Grenier M:A., Lipshultz S.E. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicil in children and adults // Semin Oncol. 1998. - V.25. - P.72-85:

73. Gustavsson A., Eskilsson J., Landberg T., Svahn-Tapper G., White X*—-Wollmer P., Akerman M.; Late cardiac effects after mantle radiotherapypatients with Hodgkin,s disease // Ann. Oncol. 1990. - V.l (5). - P.35S663.

74. Gustavsson A, Osterman B, Cavallin-Stahl E. A systematic overview oz^radiation therapy effects in Hodgkin's lymphoma // Acta Oncol; 2003; 1. V.42 -P.589-604.

75. Goethals I., Winter O., Bondt P., Sutter J., Dierckx R,, Van De Wiele O— The clinical value: of nuclear medicine in the assessment of irradiatioix— induced and anthracycline-associated-cardiac damage // Ann.Oncol. 200!Z— - V.13. -P.1331-1339.

76. Gyenes G., Fornander N., Rutqvist L.E. Radiation-induced cardiac disease // Am. Heart J. 1996. - V.131 (6). - P. 1236-1238.

77. Hancock S.L., Donaldson S.S., Hoppe R.T. Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents // J. Clon. Oncol. 1993.- V.ll-P. 199-203.

78. Hayek E.R., Speakman E., Rehmus E. Acute Doxorubicin-Gardiotoxicity IIN; EngliJ! Medl 2005: - V.352. - P.2456-2457.

79. Heidenreich P.A, Hancock S.L., Lee B.K., Mariscal. G.S., Schnittger It Asymptomatic cardiac:disease following mediastinal!irradiation II M Am:. Coll Cardiol. 2003. - V.42 (4). - P;743-749.

80. Heidenreich P.A, Hancock S.L. et al. Diastolic dysfunction after mediastinal irradiation // Am. Heart; J; 2005. - V.150 (5).- P.977-982.

81. Hequet O., Le Q.H., Moullet I. et al. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults // J Clin Oncol. 2004. -V.22.-P. 1864-1871.

82. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality//Ann.Oncol. 1997.-V.8 (Suppl l),-P. 115-118.

83. Horowitz M.S., Clifford M.D. et al; Sensitivity and specificity of echocardiographic diagnosis of pericardial effusion // Circulation — 1974. — V.50.-P. 239-247.

84. Hudson MM, Mertens AC, Yasui Y et al. Health status of adult long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study // JAMA. 2003. - V.290. - P.1583-1592.

85. Hull M.C., Morris C.G., Pepine C.J., Mendenhall N.P. Valvular dysfunction and. carotid, subclavian, coronary artery disease in survivors of Hodgkin lymphoma treated with radiation therapy // JAMA. 2003. - V.290 (21).-P.2831-2837.

86. Hutter J:J., Sahn D.J. et al. Evaluation of cardiac1 effects of doxorubicin by serial echocardiography // Amer. J. Disease Child: 1981'. — V.135 (7).-P:652-657:

87. Jain D. Cardiotoxicity of doxorubicin and other anthracycline derivatives // Nucl* Cardiol. 2000. - V.7. - P.53-62.

88. Jensen B.V., Skovsgaard T., Nielsen S.L. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded; long-term observational study of outcome in 120 patients // Ann Oncol. 2002. - V.13. - P1699-709.

89. Kapusta L., Groot-Loonen J., Thijssen J.M., DeGraaf R., Daniels O: Regional cardiac wall motion abnormalities during and shortly after anthracyclines therapy // Med. Pediatr. Oncol. 2003. - V.41 (5). - P.426-235.,

90. King V., Constine L.S., Clark D. et al. Symptomatic coronary artery disease1 after mantle * irradiation for Hodgkin's disease // Int. J. Radiat. Oncol. Phys. 1996. - V. 36. - P. 971-972.

91. Kremer L.C.M., van der Pal H.J.H., Offringa M., van Dalen B.C., Voute P.A. Frequency and5 risk factors of subclinical cardiotoxicity after anthracycline therapy in children: a systematic review // Ann: Oncol: 2002. V.13. -P.819-829.

92. Krupicka J., Markova J.*, Pohlreich D., Kozak T., Linkova H., Diehl V. Echocardiographic evaluation of acute cardiotoxicity in the treatment of"

93. Hodgkin disease according to the German Hodgkin's Lymphoma Study Group//LeukLymphoma-2002. -V.43 (12). -P.2325-1329.

94. Lee P.J., Mallik R. Cardiovascular effects of radiation therapy: practical approach to radiation therapy-induced heart disease // Cardiol. Rev. -2005.-V.13 (2). P.80-86. .

95. Longo D.L. Radiation therapy in Hodgkin's disease: why risk a pyrrhic victory?//JNCI. -2005. V.97 (19).-P.1394-1395.

96. Longo D.L. Late effects from radiation therapy: the hits just keep on coming// JNCI. 2009.-V.101 (13). - P.904-905.

97. Mager A, Birnbaum Y, Adler Y et al. The anteroposterior pericardial sac diameter measured by echocardiography correlates with the volume of pericardial effusion and with effort dyspnea // Eur. J Echocardiography -2005. V.6. - P. 358-362.

98. Mert M., Arat-Ozkan A., Ozkara A., Aydemir N.A., Babalik E. Radiation-induced coronary artery disease // Z. Kardiol. 2003. - V.92 (8). — P.682-685.

99. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, et al. Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study//J Clin Oncol. -2001. -V. 19: -P: 3163-3172.

100. Ng A.K., Mauch P.M. Late complications of therapy of Hodgkin's disease: prevention and5 management // Curr. HematoL Rep. 2004*. - V.3 (l).-P.27-33.

101. Reinders J.G. et al. Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin,s disease in long-term follow-up // Radiother. Oncol. 1999. -V.51 (1): -P.35-42.

102. Pihkala J., Saarinen U.M., Lundstrom U. et al. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation // Eur J Cancer. 1996. - V.32. - P.97-103.

103. Pohjola-Sintonen S., Totterman K.J., Salmo M., Siltanen P. Late cardiac effects of mediastinal radiotherapy in patients with Hodgkin's disease // Cancer. 1987. - V. 60(1). - P. 31-37.

104. Poutanen T., Tikanoja T., Riikonen P., Silvast A., Perkkio M. Long-term prospective follow-up study of cardiac function after cardiotoxic therapy for malignancy in children // J Clin Oncol. 2003. - V.21. — P.2349-2356.

105. Sagrista-Sauleda J., Angel J., Sanchez A. et. al. Effusive — Constrictive Pericarditis // N. Engl. J. Med. 2004. - V.350. - P. 469-475.

106. Schimmel KJ, Richel DJ, van den Brink RB, Guchelaar HJ. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat Rev. 2004. - V.30. — P.181-191.

107. Simsir S.A., Lin S.S., Blue L.J., Gockerman J. P., Russell S. D., Milano C. A. Left ventricular assist device as destination therapy in doxorubicin-induced cardiomyopathy // Ann. Thorac. Surg. 2005. - V.80. -P.717-719.

108. Singal P.K., Iliskovic N. Doxorubicin-Inducted Cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1998. - V. 24. - P.900-905.

109. Singal P.K., Li T., Kumar D., Danelisen I., Iliskovic N. Adriamycin-induced heart failure: mechanism and modulation // Mol Cell Biochem. — 2000. — V.2071 — P.77-85.

110. Sorensen K., Levitt G.A., Bull C., Dorup I., Sullivan I.D. Late anthracycline cardiotoxicity after childhood cancer: a prospective longitudinal study // Cancer. 2003. - V.97 (8). - P. 1991-1998.

111. Steinherz L.Ji, Steinherz P.G., Tan C.T. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // JAMA. 1991. - V.266. - P. 16721677.

112. Suter T.M., Meier B. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity: is there light at the end of the tunnel? // Ann Oncol. 2002. -V.13. -P.647-649.

113. Swain M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin // Cancer. 2003. - V.97. - P.2869-2879.

114. Tsyb A.F., Korobchenko Z.A., Sobol Yu.S., Tovarushkin V.I., Shishkin LP. Impairment of left ventricular kinetics in lymphogranulomatosis with involvement of lymphatic mediastinal nodes // Cor et Vasa. 1986. - V.28 (5). - P. 369-372.

115. Vachaki M.T., Ha C.S., Hagemeister F.B. et al. Long-term outcome of treatment for Ann Arbor stage I Hodgkin's disease: pattern of failure, late toxicity and second malignancies // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. -V. 39(3).-P. 609-616.

116. Veinot J.P., Edwards W.D. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases // Hum Pathol. 1996. -V.8. -P.766-773.

117. Virmani R, Farb A. Effects of external beam radiation on the human heart and great vessels // J. Invasive Cardiol. 1999. - V.ll (11). - P.703-708.

118. Vordermark D:, Seufert I:, Schwab F., Flentje M. and Kung M., Angermann C. Cardiac toxicity of mediastinal radiotherapy: which' are the critical structures? // J. Clin. Oncol. 2005. - V. 23(15). - P.3634-3636.

119. Wethal T., Lund^M.Bí, Edvardsen-T., Fossá S.D., Pripp A.H., Holte H., Kjekshus J., Fossa-A. Valvular dysfunction and left ventricular changes in Hodgkin's lymphoma survivors. A longitudinal study // Br. J. Cancer. — " 2009.-V.101.-P. 575-581.

120. Wilkes J D., Fidias P., Vaickus L. et* al: Malignancy-Related5 Pericardial Effusion // Cancer- 1995. V.76 (8). -P.1377-1386.

121. Withers H.R. Biological basis for altered fractionation schemes //Cancer: 1985. -V. 55. - P. 2086-2095.

122. Yahalom J. Don't throws out the baby with the bathwater: on optimizing cure and reducing toxicity in Hodgkin's lymphoma // J. Clin. Oncol. 2006. - V.24 (4). - P.544-548.