Результаты и осложнения химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Феоктистов, Роман Игоревич

• Феоктистов, Роман Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Феоктистов, Роман Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСЛОЖНЕНИЯ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ И

ПОДРОСТКОВ.

1.1 .Принципы терапии лимфомы Ходжкина.

1.2.Кардиоваскулярные осложнения.

1.3. Легочные осложнения.

1.4.Эндокринные нарушения.

1.5.Инфекционные осложнения.

1.6.Вторичные опухоли.

1.7.Другие осложнения.

1.8.Тактика диспансерного наблюдения.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Общая характеристика пациентов.

Методы исследования.

Определение событий.

Статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты терапии лимфомы Ходжкина ^ по протоколу БАЬ-1-ГО-90М.

3.2. Сердечно-сосудистые осложнения.

3.3. Легочные нарушения.

3.4. Функция щитовидной железы.

3.5. Основные инфекционные осложнения.

3.6. Результаты катамнестического наблюдения.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты и осложнения химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков»

Применение современной комбинированной химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей позволяет добиться излечения большинства пациентов. По результатам кооперированных исследований при использовании протокола ВАЬ-НЕ)-90 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 91%, 5-летняя общая выживаемость - 98% [105]. Достигнутые результаты лечения требуют изучения осложнений терапии, которые существенно снижают качество жизни пациентов и могут приводить к фатальным последствиям.

Осложнения лечения ЛХ могут быть вызваны как химиотерапией, так и лучевой терапией. Риск их возникновения связан с характером лечения, возрастом пациентов, преморбидным фоном и другими факторами.

Известно, что антрациклиновые антибиотики обуславливают развитие кардиотоксичности на всех этапах терапии [14,46,47,51], блеомицин является причиной пневмонитов [27,28], применение алкилирующих препаратов повышает риск развития вторичных опухолей [22,48], мехлорэтамин и прокарбазин обладают выраженным гонадотоксическим действием у мальчиков, приводя к развитию тестикулярной дисфункции [18,105,114].

Лучевая терапия может явиться причиной кардиомиопатий [14,107], фиброзных изменений в легких [43], нарушений функции щитовидной железы. [34] и увеличивает риск развития вторичных опухолей [48,75,80].

По времени возникновения условно выделяют ранние и поздние осложнения. Среди ранних осложнений, возникающих в процессе терапии, клинически наиболее значимы миелосупрессия и связанные с ней инфекционные заболевания [73], острая кардиотоксичность [26] и пневмониты [28]. К поздним осложнениям терапии, значительно влияющим на качество жизни пациентов, относятся кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность [47], фиброз и пневмосклероз легких [27], нарушение фертильности [86,109], заболевания щитовидной железы [34,110] и вторичные опухоли [70,88,111].

Для терапевтического облучения у детей признано оптимальным применение линейных ускорителей, которые позволяют обеспечить адекватное распределение дозы как в поверхностных, так и в глубоко лежащих областях. В большинстве специализированных учреждений России для лучевой терапии используют аппараты дистанционной гамма-терапии. Вследствие физико-технических особенностей, облучение на гамма-терапевтических установках сопровождается неравномерным распределением дозы и приводит к большей лучевой нагрузке на здоровые ткани, вызывая развитие постлучевых осложнений [55].

Изучению последствий химиолучевой терапии ЛХ уделяется большое внимание зарубежных исследователей: в структуре смертности больных ЛХ второе место после смерти от самой болезни (54,5%) занимают вторичные опухоли (21%), третье — сердечно-сосудистые заболевания (9,4%), инфекционные и легочные осложнения составляют по 1,7% [16]. При этом, через 15 лет наблюдения летальность от осложнений лечения начинает преобладать над смертностью от ЛХ [62].

В настоящее время в отечественных клиниках при проведении контрольного обследования детей, получивших химиолучевую терапию, оценке соматического статуса уделяется недостаточное внимание. Однако, именно сердечно-легочные нарушения, обусловленные химиолучевой терапией, прогрессируя со временем, являются одной из ведущих причин смерти пациентов, перенесших ЛХ [16,62].

Цель исследования Повысить эффективность лечения пациентов с ЛХ путем разработки программы профилактики и раннего выявления осложнений химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность терапии и факторы, влияющие на результаты лечения ЛХ у детей и подростков, по модифицированному протоколу

ВАЬ-ЬЮ-90 на базе отделения онкогематологии Российской детской клинической больницы (г. Москва).

2. Оценить частоту возникновения и степень тяжести сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.

3. Оценить частоту возникновения и степень тяжести нарушений функции легких у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.

4. Оценить состояние щитовидной железы у пациентов с ЛХ, завершивших . химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на. возникновение заболеваний щитовидной железы.

5. Оценить частоту возникновения и тяжесть инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ.

6. Оценить результаты длительного катамнестического < наблюдения' пациентов с ЛХ.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике представлены долгосрочные результаты лечения ЛХ у детей и подростков, по модифицированному протоколу ОА1>НЕ)-90М. Показатель 11-летней общей выживаемости составил 0,96±0,03, бессобытийной выживаемости — 0,82±0,09.

В исследовании проведен подробный анализ факторов, оказывающих влияние на показатель бессобытийной выживаемости. Показано, что неблагоприятным фактором, влияющим на результаты терапии, является подростковый возраст пациентов (>14 лет).

В работе проведена оценка токсичности химиолучевой терапии ЛХ у-детей на основе комплексного изучения наиболее часто встречающихся сердечно-легочных, эндокринных и инфекционных осложнений с использованием стандартных методик на базе одного учреждения, что позволяет минимизировать возможные методические погрешности, связанные с использованием различного оборудования для определения конкретных параметров.

Научно-практическая значимость работы

Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность модифицированного протокола ВАЬ-Щ>90М, позволило дать оценку осложнениям проводимой терапии.

По полученным данным, снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечалось у 10% пациентов, излеченных от ЛХ, фиброзные изменения в легких регистрировались у 34,8% пациентов, заболевания щитовидной железы у 22,2% пациентов, что требует обязательного проведения ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии и оценки гормонального профиля щитовидной железы при катамнестическом наблюдении. На основании проведенного исследования предложена схема диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими ЛХ.

В исследовании представлена структура основных инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ на всех этапах терапии по модифицированному протоколу ОАЬ-Ш>90.

Продемонстрировано негативное влияние больших доз лучевой терапии (>30 Гр.) на риск развития сердечно-легочных осложнений.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Феоктистов, Роман Игоревич

выводы

1. Модифицированный протокол ОАЬ-1-ГО-90М является эффективным методом лечения ЛХ у детей и подростков: 11-летняя бессобытийная выживаемость составила 82+9%, безрецидивная выживаемость - 94+3%, общая выживаемость - 96+3%. Неблагоприятным фактором, влияющим на показатель бессобытийной выживаемости, является возраст пациентов >14 лет (р=0,01). Пол, наличие симптомов биологической активности, экстранодальных зон поражения, гистологический вариант ЛХ и стадия заболевания не влияли на исход заболевания у детей, пролеченных по протоколу ОАЬ-НЕ)-90М.

2. При проведении катамнестического обследования пациентов с ЛХ снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечено у 5 из 50 (10%) пациентов. Женский пол является фактором риска развития синдрома удлиненного интервала (р=0,045) и гидроперикарда (£>=0,003) после химиолучевой терапии ЛХ. Лучевая терапия на область средостения'в дозе >30 Гр. является фактором риска развития снижения сократимости миокарда левого желудочка (р=0,023).

3. После проведения лучевой терапии на область средостения у 15 из 43 (34,9%) пациентов с ЛХ без первичного поражения легких отмечалось развитие фиброзных изменений в легких. Нарушения вентиляционной функции легких по рестриктивному типу определялись у 9 из 22 (40,9%) пациентов. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития фиброзных изменений в легких (р-0,033).

4. Развитие заболеваний щитовидной железы отмечено у 8 из 36 (22,2%) пациентов с ЛХ после химиолучевой терапии. На ранних сроках от окончания терапии регистрировались аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз, на поздних сроках - узловой зоб, карцинома щитовидной железы. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита (/9=0,006). Нарушения функции щитовидной железы развивались у пациентов, получивших лучевую терапию на шейно-ключичную область и средостение в пределах использованных доз (20-35 Гр.).

5. Инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной этиологии регистрировались у 23 из 74 (31,1%) пациентов с ЛХ на всех этапах терапии. Развитие тяжелых септических состояний отмечено в 3 случаях из 28 инфекционных эпизодов (10,7%).

6. По результатам длительного катамнестического наблюдения (медиана 13,4 лет) 4 из 20 (20%) пациентов, перенесших ЛХ, наблюдаются в амбулаторно-поликлинических учреждениях по поводу хронических заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Без наличия четких показаний, предусмотренных протоколом лечения, не рекомендуется проводить лучевую терапию в дозе >30 Гр.

2. Группу риска по развитию соматических осложнений в процессе катамнестического наблюдения должны составлять пациенты, получившие лучевую терапию в дозе >30 Гр.

3. Лучевая терапия детям и подросткам с ЛХ должна проводиться с использованием современных средств планирования и лечения (КТ, МРТ, конформное облучение, применение линейных ускорителей).

4. Диспансерное наблюдение за пациентами с ЛХ должно включать проведение ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии, определение гормонального профиля щитовидной железы.

5. Оптимальным является проведение ЭКГ, ЭХО-КГ через 3 мес., 6 мес., 1 год от окончания терапии и далее ежегодно при отсутствии нарушений, спирометрии - ежегодно, оценки состояния функции щитовидной железы — дважды в течение первого года наблюдения и далее ежегодно при отсутствии нарушений.

6. Катамнестическое наблюдение пациентов с ЛХ должны осуществлять врачи-гематологи (онкологи) совместно с врачами других специальностей (кардиологами, эндокринологами, пульмонологами и др.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Феоктистов, Роман Игоревич, 2011 год

1. Бегун И.В., Тарасевич P.A., Папкевич И.И., Колядко М.Г. Инструментальные показатели сердечной функции и уровень сывороточного тропонина I у детей с острым промиелоцитарным лейкозом на этапах полихимиотерапии. Медицинский журнал, 2005;4:18-20.

2. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней. Клиническая онкогематология, 2008; 1(2): 114-118.

3. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Практическая онкология^ 2007; 8(2):96-101.

4. Кияев A.B. Аутоиммунный тиреоидит у детей. Попробуем взглянуть по-иному? Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2008; 4(3): 23-27.

5. Мурашко В.В., Струтынский A.B. Электрокардиография. Москва, Медпресс, 2000.

6. Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология. Москва, МИА, 2005: 48-49.

7. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных лимфомами. Практическая онкология, 2004; 5(3):223-230.

8. Рябухина Ю.Е., Ларионова В.Б., Демина Е.А., Дмитриева Н.В. Инфекционные осложнения-, у больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы. Антибиотики и химиотерапия, 2007; 52(1-2):28-38.

9. Самочатова Е.В., Владимирская Е.Б., Жесткова Н.М., Наволоцкий A.B., Пархоменко Р.В., Талалаев А.Г., Румянцев А.Г. Болезнь Ходжкина у детей. Москва, Алтус, 1997.

10. Семочкин C.B., Лория С.С., Румянцев А.Г., Сотников В.М. Лечение лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Онкогематология, 2008; 1-2:18-26.

11. Тарасевич P.A., Бегун И.В. Проблема антрациклиновой кардиотоксичности противоопухолевой терапии в детском возрасте. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2005; 4(1):58-64.

12. Тимаков A.M. Поздние кардиотоксические эффекты химиолучевой терапии* у детей с гемобластозами и другими злокачественными заболеваниям. Автореф. дисс. канд.мед.наук. Москва, 1994.

13. Тюкалова Н.Р. Программная терапия болезни Ходжкина у детей в условиях специализированного амбулаторного отделения. Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва, 2000.

14. Adams M.J., Lipshultz S.E. Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention. Pediatr Blood Cancer, 2005; 44:600-6.

15. Aleman B.M., van den Belt-Dusebout A.W., Klokman W.J., Vant't Veer M.B., Bartelink H., van Leeuwen F.E. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin's disease. J Clin Oncol, 2003;21:3431-3439.

16. Altman A.J. Supportive care of children- with cancer. The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 2004.

17. Anselmo A.P., Cartoni C., Bellantuono P., Maurizi-Enrici R., Aboulkair N., Ermini M. Risk of infertility in patients with Hodgkin's disease treated with ABVD vs MOPP vs ABVD/MOPP. Haematologica, 1990;75:155-158.

18. Berthe M.P. Aleman, Alexandra W. van den Belt-Dusebout, Marie L. De Bruin et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood, 2007; 109:1878-1886.

19. Blayney D.W., Longo D.L., Young R.C., Greene M.H., Hubbard S.M., Postal M.G., Duffey P.L., DeVita V.T. Decreasing risk of leukemia with prolonged follow-up after chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin's disease. N Engl J Med, 1987; 316:710-714.

20. Boguslawska-Jaworska J., Chybicka A., Pisarek J. Immunologic status of children with Hodgkin's disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 1981;29(6):725-31.

21. Bonadonna G., Valagussa P., Santoro A., Viviani S., Bonfante V., Banfi A. Hodgkin's disease: the Milan Cancer Institute experience with MOPP and ABVD. Recent Results Cancer Res, 1989; 117:169-74.

22. Bossi G., Cerveri I., Volpini E., Corsico A., Baio A., Corbella F., Klersy C., Arico M. Long-term pulmonary sequelae after treatment of childhood Hodgkin's disease. Ann Oncol, 1997; 8(l):19-24.

23. Bricker J.T., Green D.M., D'Angio G.J. Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. Wiley-Liss, New York, 1994.

24. Buchler T., Bomanji J., Lee S.M. FDG-PET in bleomycin-induced pneumonitis following ABVD chemotherapy for Hodgkin's disease — a useful tool for monitoring pulmonary toxicity and disease activity. Haematologica, 2007;92(11):120-1.

25. Cavdar A.O., Babacan E., Ertem U., Gozdasoglu S., Arcasoy A. Zinc status and cellular immunity in pediatric Hodgkin's disease. Prog Clin Biol Res, 1983; 129:20720.

26. Chao N., Levine J., Horning S.J. Retroperitoneal fibrosis following treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol, 1987; 5(2):231-2.

27. Chapman R.M., Sutcliffe S.B., Malpas J.S. Male gonadal dysfunction in Hodgkin's disease: a prospective study. J Am Med Assoc, 1981;245:1323-1328.

28. Cheson B.D. Is BEACOPP better than ABVD? Curr Hematol Malig Rep, 2007; 2(3): 161-6.

29. Constine L.S., Donaldson S.S., McDougall I.R., Cox R.S., Link M.P., Kaplan H.S. Thyroid dysfunction after radiotherapy in children with Hodgkin's disease. Cancer, 1984; 53(4):878-83.

30. De Vita V.T., Serpick A.A. Combination chemotherary in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Proc.Am.Assoc.Cancer Res, 1967;8:13.

31. Diehl V., Fuchs Mi. Early, intermediate and advanced Hodgkin's lymphoma: modern treatment strategies. Ann Oncol, 2007; 18(9):ix71-9.

32. Dietrich P.Y., Henry-Amar M., Cosset J.M., Bodis S., Bosq J., Hayat M. Second primary cancers in patients continuously disease-free from Hodgkin's disease: a protective role for the spleen? Blood, 1994; 84(4): 1209-15.

33. Dubray B., Henry-Amar M., Meerwaldt J.H., Noordijk E.M., Dixon D.O., Cosset J.M., Thames H.D. Radiation-induced lung damage after thoracic irradiation for Hodgkin's disease: the role of fractionation. Radiother Oncol, 1995; 36:211-217.

34. Eiseman A. Troponin assays for the diagnosis of myocardial infarction and acute coronary syndrome: where do we stand? Expert Rev Cardiovasc Ther, 2006; 4(4):509-14.

35. Elbl L., Hrstkova H., Tomaskova I., Michalek J. Late anthracycline cardiotoxicity protection by dexrazoxane (ICRF-187) in pediatric patients: echocardiographic follow-up. Support Care Cancer, 2006; 14(2): 128-36.

36. Finolezzi E., Torromeo C., Vincenzi B., Awisati G. Anthracycline cardiotoxicity. ClinTer, 2003; 154(2): 115-21.

37. Fulbright J.M., Huh W., Anderson P., Chandra J. Can anthracycline therapy for pediatric malignancies be less cardiotoxic? Curr Oncol Rep, 2010; 12(6):411-9.

38. Gaze D.C., Collinson P.O. Cardiac troponins as biomarkers of drug- and toxin-induced cardiac toxicity and cardioprotection. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2005; l(4):715-25.

39. Geisberg C.A., Sawyer D.B. Mechanisms of anthracycline cardiotoxicity and strategies to decrease cardiac damage. Curr Hypertens Rep, 2010; 12(6):404-10.

40. Gerres L., Bramswig J.H., Schlegel W., Jurgens H., Schellong G. The effect of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin's disease. Cancer, 1998;83:2217-2222.

41. Godoy L.Y., Fukushige J., Igarashi H., Matsuzaki A., Ueda K. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children with malignancies. Acta Paediatr Jpn, 1997; 39(2): 188-93.

42. Godoy M.CB., Nonaka D., Raphael B.G., Vlahos I. Diffuse ground-glass opacities in a patient with Hodgkin lymphoma and progressive respiratory failure. Chest, 2008; 134 (1): 207-12.

43. Gray L., Prosnitz L. Dosimetry of Hodgkin's disease therapy using a 4 MV linear accelerator. Radiology, 1975;116:423-428.

44. Grenier M.A., Lipshultz S.E. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol, 1998; 25(4 suppl 10):72-85.

45. Hancock B.W., Bruce L, Whitham M.D., Dunsmore I.R., Ward A.M., Richmond J. Immunity in Hodgkin's disease: status after 5 years' remission. Br J Cancer, 1982; 46(4):593-600.

46. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med, 1998; 339 (21):1506-14.

47. Hayakawa H., Komada Y., Hirayama M., Hori H., Ito M., Sakurai M. Plasma levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol, 2001; 37(l):4-9.

48. Hellmann K. Dexrazoxane-associated risk for secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease: a claim without evidence. J Clin Oncol, 2007; 25(29):4689-90.

49. Henry-Amar M. Second cancer after the treatment for Hodgkin's disease: a report from the International Database on Hodgkin's Disease. Ann Oncol, 1992; 3(suppl 4): 117-28.

50. Hoppe R. Hodgkin's disease: complications of therapy and excess mortality. Ann Oncol, 1997;8(suppH):S 115-S118.

51. Hoppe R.T., Mauch P.T., Armitage J.O., Diehl V., Weiss L.M. Hodgkin Lymphoma. Lippincott Williams&Wilkins. Philadelphia.2007.

52. Horning S.J., Hoppe R.T., Kaplan H.S., Rosenberg S.A. Female reproductive potential after treatment for Hodgkin's disease. N Engl J Med, 1981; 304(23): 137782.

53. Hunger S.P., Link M.P., Donaldson S.S. AVBD/MOPP and low-dose involved-field radiotherapy in pediatric Hodgkin's disease: the Stanford experience. J Clin Oncol, 1994; 12:2160-2166.

54. Jaksic J., Dumic M., Filipovic B. et al. Thyroid disease in a school population with thyromegaly. Arch Dis Child, 1994; 70(2): 103-106.

55. Jereczek-Fossa B.A., Alterio D., Jassem J., Gibelli B., Tradati N., Orecchia R. Radiotherapy-induced thyroid disorders. Cancer Treat Rev, 2004; 30(4):369-84.

56. Kaldor J.M., Day N.E., Clarke E.A., van Leeuwen F.E., Henry-Amar M., Fiorentino M.V., Bell J., Pedersen D., Band P., Assouline D. et al. Leukemia following Plodgkin's disease. N Engl J Med, 1990; 322(1):7-13.

57. Kaplan H.S., Stewart J.R. Complications of intensive megavoltage radiotherapy for Hodgkin's disease. Natl Cancer Inst Monogr, 1973;36:439-444.

58. Karakas Z., Agaoglu L., Taravari B., Saribeyoglu E., Somer A., GulerN., Unuvar A., Anak S., Yalcin I., Devecioglu O. Pulmonary tuberculosis in children- with Hodgkin's lymphoma. Hematol J, 2003; 4(1):78-81.

59. Kinsella T.J., Trivette G. Long-term follow-up of testicular function following radiation therapy for early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol, 1989;7:718-24.

60. Krischer J.P., Epstein S., Cuthbertson D.D; Goorin A.M!, Epstein M.L., Lipshultz S.E. Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the pediatric oncology group experience. J Clin Oncol, 1997;15(4): 1544-52.

61. Lanzkowsky Philip. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Elsevier academic press, 2005.

62. Lipshultz S.E. Exposure to anthracyclines during childhood causes cardiac injury. Semin Oncol, 2006; 33 (3 suppl 8): S8-14.

63. Lipshultz S.E., Colan S.D., Gelber R.D., Perez-Atayde A.R:, Sallan S.E., Sanders S.P. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med, 1991; 324(12):808-15.

64. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Orav E.J. Dexrazoxane-associated risk for secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease: a claim without compelling evidence. J Clin Oncol, 2007; 25(21):3179.

65. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Sallan S.E., DaltomV.M., Mone S.M., Gelber R.D;, Colan S.D. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2005; 23:2629-36.

66. Mackie E.J., Radford M., Shalet S.M. Gonadal function following chemotherapy for childhood Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol, 1996;27:74-78.

67. Mauz-Korholz C., Hasenclever D., Dorffei W., Ruschke K., Pelz T., Voigt A., Stiefel M., Winkler M., Vilser C., Dieckmann K., Karlen J., Bergstrasser E., Fossa A., Mann G., Hummel M., Klapper W., Stein H., Vordermark D., Kluge R., Korholz

68. D. Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol, 2010; 28(23): 3680-6.

69. Merchant T.E., Nguyen L., Nguyen D., Wu S., Hudson M.M., Kaste S.C. Differential attenuation of clavicle growth after asymmetric mantle radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004; 59(2):556-61.

70. Mladosievicova B., Fotinova A., Petrasova H., Bernadic M., Hulin I. Signal-averaged electrocardiography in survivors of Hodgkin's disease treated with and without dexrazoxane. Neoplasma, 2001; 48(l):61-5.

71. Mould J .J., Adam N.M. The problem of avascular necrosis of bone in patients treated for Hodgkin's disease. Clin Radiol, 1983; 34(2):231-6.

72. Olson M.R., Donaldson S.S. Treatment of pediatric Hodgkin lymphoma. Curr Treat Options Oncol, 2008; 9(l):81-94.

73. Ortin T.T., Shostak C.A., Donaldson S.S. Gonadal status and reproductive function following treatment for Hodgkin's disease in childhood: the Stanford, experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1990;19:873-880.

74. Pai V.B., Nahata MIC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf, 2000; 22(4):263-302.

75. Papadakis V., Tan C., Heller G., Sklar C. Growth and final height after treatment for childhood Hodgkin disease. J Pediatr Hematol Oncol, 1996; 18(3):272-6.

76. Pein F., Sakiroglu O., Dahan M., Lebidois J., Merlet P., Shamsaldin A., Villain

77. E., de Vathaire F., Sidi D., Hartmann O. Cardiac abnormalities 15 years and more after adriamycin therapy in 229 childhood survivors of a solid tumour at the Institut Gustave Roussy. Br J Cancer, 2004; 91(l):37-44.

78. Peters M.V. A study of survivals in Hodgkin's disease treated radiologically. Am.J.Roengenol, 1950;63:299-311.

79. Prosnitz L.R., Farber L.R., Fisher J.J., Bertino J.R., Fischer D.B. Long term remissions with combined modality therapy for advanced Hodgkin's disease. Cancer, 1976;37:2826-33.

80. Prosnitz L.R., Lawson J.P., Friedlaender G.E., Farber L.R., Pezzimenti J.F. Avascular necrosis of bone in Hodgkin's disease patients treated with combined modality therapy. Cancer, 1981; 47(12):2793-7.

81. Rathe M., Carlsen N.L., Oxhoj H., Nielsen G. Long-term cardiac follow-up of children treated with anthracycline doses of 300 mg/m2 or less for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2010; 54(3):444-8.

82. Rossleigh M.A., Smith J., Straus D.J'., Engel I.A. Osteonecrosis in patients with malignant lymphoma. A review of 31 cases. Cancer, 1986; 58(5): 1112-6.

83. Schellong G. The balance between cure and late effects in childhood Hodgkin's-lymphoma: the experience of the German-Austrian Study-Group since 1978. Annals of Oncology, 1996; 7(4):67-72.

84. Schellong G. Treatment of children and adolescents with Hodgkin's disease: the experience of the GermanrAustrian Paediatric Study Group. Baillieres Clin Haematol, 1996;9(3):619-34.

85. Schellong G., Riepenhausen M. Late effect after therapy of Hodgkin's disease: update 2003/04 on overwhelming postsplenectomy infections and secondary malignancies. KlinPadiatr, 2004;216(6):364-9.

86. Sher D.J., Mauch P.M., van Den Abbeele A., LaCasce A.S., Czerminski J., Ng A.K. Prognostic significance of mid- and post-ABVD PET imaging in Hodgkin's lymphoma: the importance of involved-field radiotherapy. Ann Oncol, 2009; 20(11): 1848-53.

87. Sieniawski M., Reineke T., Nogova L., Josting A., Pfistner A., Diehl V., Engert A. Fertility in male patients with advanced HL treated with BEACOPP. Blood, 2008; 111 (1): 71-6.

88. Valagussa P., Santoro A., Fossati-Bellani F., Banfi A., Bonadonna G. Second acute leukemia and other malignancies following treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol, 1986; 4(6):830-7.

89. Viviani S., Santoro A., Ragni G., Bonfante V., Bestetti O., Bonadonna G. Gonadal, toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Comparative results of MOPP vs AVBD. Eur J Cancer Clin Oncol, 1985;21:601-605.

90. Vogel E.W., Barbin A., Nivard M.J., Bartsch H. Nucleophilic selectivity of alkylating agents and their hypermutability in Drosophila as predictors of carcinogenic potency in rodents. Carcinogenesis, 1990; 11(12): 2211-7.

91. Walewski J., Lampka E., Tajer J., Osiadacz W., Kraszewska E., Krzyzanowska J.B., Meder J. CHOP-21 for unfavorable Hodgkin's lymphoma. An exploratory study. Med Oncol, 2010; 27(2):262-7.

92. Willman K.Y., Cox R.S., Donaldson S.S. Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994; 28(1): 85-92.

93. Yahalom J., Portlock C.S. Long-term cardiac and pulmonary complications of cancer therapy. Hematol Oncol Clin North Am, 2008;22:305-18.

94. Zolezzi P., Wenzel M.S., Delgado M.O. Varicella-zoster virus infection in children with Hodgkin's disease in advanced stages III and IV. Rev Chil Pediatr, 1990; 61(2):77-80.