Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Сердюк, Ирина Юрьевна

• Сердюк, Ирина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сердюк, Ирина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эпидемиология цереброваскулярных заболеваний

1.2. Факторы риска развития ишемического инсульта

1.3. Нуклеотидный полиморфизм и болезни с наследственной предрасположенностью

1.4. Наследственные факторы и риск развития ишемического инсульта

1.5. Понятие о генах «кандидатах»

1.6. Роль тромбообразования в развитии острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения

1.7. Система гемостаза у больных с сосудистой мозговой недостаточностью

1.8. Строение молекулы фибриногена. Роль фибриногена в тромбообразовании

1.9. Уровень фибриногена плазмы крови и причины его изменения

1.10. Полиморфизм генов фибриногена и риск развития ишемического инсульта

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом»

Инсульт наряду с ишемической болезнью сердца и онкологическими заболеваниями является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности [10].

В подавляющем большинстве случаев мозговой инсульт — мультифакто-риальное заболевание, в развитии которого, наряду с другими факторами, несомненную роль играют изменения в системе гемостаза. В последнее десятилетие значительное внимание уделяется изучению влияния генетической предрасположенности на систему гемостаза. К настоящему времени установлено влияние полиморфизма генов, белковые продукты которых регулируют систему гемостаза, на риск развития сосудистой патологии [71, 162].

В развитии артериальных тромбозов большую роль играют фибриноген и агрегационная активность тромбоцитов, и высокий уровень фибриногена сочетается с повышенной функциональной активностью тромбоцитов. Одной из причин, приводящих к изменению уровня фибриногена в сыворотке крови, может быть полиморфизм генов FGA, FGB и FGG, которые кодируют соответственно а-, р- и у- полипептидные цепи, формирующие молекулу зрелого фибриногена со структурой сьргУг- К настоящему времени описаны, по меньшей мере, 44 однонуклеотидных варианта в кластере этих генов на хромосоме 4 [113], и установлены этнические различия в частоте аллелей и генотипов для некоторых из этих полиморфизмов [15, 57, 129].

Синтез (З-цепи фибриногена является скорость-лимитирующей стадией в процессе синтеза зрелого белка [145], поэтому полиморфные участки в про-моторной области гена FGB, изменяющие уровень продукции (3-полипептида, оказывают влияние на уровень фибриногена в плазме крови [159]. В частности, носительство аллеля -455А полиморфного участка G-455А гена FGB определяет повышенный уровень фибриногена [157]. В европейской популяции этот полиморфизм находится в полном равновесном сцеплении с полиморфизмом С-148Т, так что однонуклеотидный полиморфизм С-148Т является "меткой" для однонуклеотидного полиморфизма G-455A [38]. У здоровых обследованных и у лиц с артериальной патологией гепотип -455А/А ассоциирован с повышением уровня фибриногена по сравнению с носителями генотипа G/G [57]. Связь этих показателей с повышенной частотой артериальных сосудистых осложнений прослеживается в ряде других исследований [149]. Этот генотип также связан с повышенным риском развития ишемической болезни сердца [62] и лакунарных инсультов [130].

Это обусловливает интерес к изучению влияния генов, регулирующих синтез фибриногена, на уровень фибриногена и функциональную активность тромбоцитов в плазме крови у больных с ишемическим инсультом и у лиц с хронической сосудистой мозговой недостаточностью.

Цель исследования

Изучить влияние полиморфизмов С-148Т, G-455A и С-249Т в промотор-ной области гена FBG на уровень фибриногена и состояние функциональной активности тромбоцитов у больных с ишемическим инсультом.

Задачи исследования

1. Изучить и сравнить структуру сосудистых заболеваний и факторов риска у больных с ишемическим инсультом и у лиц с хронической сосудистой мозговой недостаточностью (группа сравнения).

2. Изучить и сопоставить уровень фибриногена и показатели функциональной активности тромбоцитов в исследуемых группах.

3. Изучить и сравнить распределение генотипов и частот встречаемости аллелей С-МВТ, G-455A и С-249Т полиморфных участков гена (3-фибриногена в исследуемых группах.

4. Изучить совместное влияние полиморфизма гена ГОВ в участках С-148Т, С-455А и С-249Т, немодифицируемых и модифицируемых факторов риска на развитие цереброваскулярной патологии в исследуемых группах.

5. Оценить влияние С-148Т, в-455А и С-249Т и полиморфизмов гена [3-фибриногена на уровень фибриногена и на показатели агрегационной активности тромбоцитов в исследуемых группах.

Научная новизна

Впервые в российской популяции проведено исследование генотипов и частот встречаемости аллелей С-148Т, С-455А и С-249Т полиморфных участков гена РВС у больных с ишемическим инсультом и у лиц с хронической сосудистой мозговой недостаточностью русской этнической принадлежности. Показано, что распределение частот аллелей и генотипов этих участков не отличается от других популяций европеоидов (по данным литературы), равно как наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов С-45 5А и С-148Т.

Установлена связь между гомо- и гетерозиготным носительством аллеля -148Т полиморфного участка С-148Т в промоторной области гена р-фибриногена, повышением уровня фибриногена и функциональной активности тромбоцитов у больных с ишемическим инсультом и, в меньшей степени, у лиц с хронической сосудистой мозговой недостаточностью, что позволяет рассматривать носительство аллеля -148Т ГОВ как фактор, способствующий развитию инсульта вследствие повышения уровня фибриногена и активации тромбоцитов.

Установлено взаимодополняющее влияние генотипа и таких факторов риска как возраст и курение на степень проявления другого фактора риска — на уровень фибриногена. У гомо- и гетерозиготных носителей аллеля -148Т уровень фибриногена находится в прямой корреляционной связи с возрастом, в то время как у лиц с гомозиготным носительством аллеля -148С этого не отмечается. У курящих различия в уровне фибриногена между гомо- н гетерозиготными носителями -148Т аллеля и гомозиготными носителями аллеля -148С значимо больше, чем между аналогичными группами у некурящих.

Установлена связь между носительством аллеля -249Т и более легким течением инсульта. Также отмечено, что носительство -249Т аллеля в гомо- и гетерозиготном состоянии сочетается с более высоким уровнем фибриногена, чем носительство аллеля -249С в гомозиготном состоянии, и с большими различиями в средних уровнях фибриногена между группой с ишемическим инсультом и группой с хронической сосудистой мозговой недостаточностью.

Практическая значимость

Полученные данные указывают на наличие генетически обусловленного повышения уровня фибриногена и функциональной активности тромбоцитов у гомозиготных и гетерозиготных носителей аллеля -148Т полиморфного участка промоторной области гена (3-фибриногена, что позволяет рассматривать носительство аллеля -148Т РОВ как фактор, способствующий развитию ишемического инсульта. Это обусловливает актуальность дальнейшей разработки молекулярно-генетическнх методов превентивной диагностики - выявления лиц с повышенным уровнем фибриногена и агрегационной активности тромбоцитов вследствие полиморфизмов в гене РВО и проведения профилактических мероприятий, включая индивидуально подобранное медикаментозное лечение, для предупреждения острых нарушений мозгового кровообращения.

Положения, выносимые на защиту

1. Ишемический инсульт по сравнению с хронической сосудистой мозговой недостаточностью достоверно чаще развивается при сочетании нескольких факторов риска, которые в различных комбинациях включают артериальную гипертензшо, инфаркт миокарда, нарушения ритма, курение и злоупотребление алкоголем, а также отягощенную наследственность по факторам риска развития инсульта.

2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных участков С-148Т, G-455A и С-249Т гена FGB в российской популяции не отличается от других популяций европеоидов (по данным литературы), равно как наличие полного равновесия по сцеплению однопуклеотидных полиморфизмов С-148Т и G-455A. В то же время, у больных с ишемическим инсультом и, в меньшей степени, у пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью наличие определенных аллелей ассоциируется с повышением уровня фибриногена и активности тромбоцитарного звена гемостаза.

3. Гомо- и гетерозиготное носительство аллеля -148Т полиморфного участка С-148Т промоторной области гена ß-фибриногена ассоциируется с повышенным уровнем фибриногена в группе с ишемическим инсультом и в группе с хронической сосудистой мозговой недостаточностью, а также с повышенной функциональной активностью тромбоцитов только в группе с ишемическим инсультом.

4. Сочетание аллеля -148Т гена ß-фибриногена, возраста и курения оказывает взаимодополняющее влияние на уровень фибриногена. У лиц с гомо-или гетерозиготным носительством аллеля -148Т уровень фибриногена находится в прямой корреляционной связи с возрастом. Различия в уровне фибриногена у курящих между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -148Т и гомозиготными носителями аллеля -148С достоверно больше, чем между аналогичными группами у некурящих.

5. Гомо- или гетерозиготное носительство -249Т аллеля сочетается с более высоким уровнем фибриногена, чем носительство аллеля -249С в гомозиготном состоянии, и с большими различиями в средних уровнях фибриногена между группой с ишемическим инсультом и группой с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. У больных с ишемическим инсультом аллель -249Т в гомозиготном состоянии ассоциируется с низкой агрегацией. Однако, вследствие малого числа наблюдений с гомозиготным вариантом, полученные результаты требуют дальнейших исследований по уточнению роли этого аллеля.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава», 12 и 13 неврологических отделений Городской клинической больницы № 1 имени Н.И. Пирогова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 172 источников: 24 - отечественных и 148 - зарубежных. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Сердюк, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-генеалогическое обследование показывает, что у больных с ишемическим инсультом по сравнению с лицами с хронической сосудистой мозговой недостаточностью достоверно чаще отмечается сочетание нескольких факторов риска, включающих в различных комбинациях артериальную гипертензию, инфаркт миокарда, нарушения ритма, курение и злоупотребление алкоголем, а также отягощенную наследственность по факторам риска развития инсульта.

2. Анализ функционального состояния тромбоцитов и уровня фибриногена у лиц с острой и хронической цереброваскулярной патологией показывает активацию этих звеньев гемостаза, которая более выражена у больных с ишемическим инсультом по сравнению с лицами с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. В группе больных с ишемическим инсультом изменения тромбоцитарного звена и уровня фибриногена особенно выражены у пациентов с тяжелым течением заболевания. В обеих группах активность тромбоцитарного звена гемостаза и уровня фибриногена положительно связаны с курением и старшим возрастом.

3. Молекулярно-генетический анализ однонуклеотидных полиморфизмов С-148Т, 0-455А и С-249Т показывает отсутствие различий в распределении генотипов и частот аллелей между больными с ишемическим инсультом и лицами с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. Распределение этих же генотипов, включая полное равновесное сцепление однонуклеотидных полиморфизмов С-148Т и С-455А между собой, и частот их аллелей не отличается от распределения этих полиморфизмов в европейской популяции (по данным литературы). В то же время, у больных с ишемическим инсультом и, в меньшей степени, у пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью наличие определенных аллелей ассоциируется с повышением уровня фибриногена и активности тромбоцитарного звена гемостаза.

4. Анализ С-148Т полиморфного участка промоторной области гена ß-фибриногена показал связь между гомозиготным и гетерозиготным носи-тельством аллеля -148Т и повышенным уровнем фибриногена, как в группе с ишемическим инсультом так и в группе с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. Анализ этого же полиморфного участка выявил наличие связи между аллелем -148Т в гомо- или гетерозиготном состоянии и повышенной функциональной активностью тромбоцитов только у больных с ишемическим инсультом. Это позволяет рассматривать аллель -148Т, как возможный генетический фактор, способствующий предрасположенности к развитию ишемического инсульта вследствие повышения уровня фибриногена и активации тромбоцитарного звена гемостаза.

5. Установлено взаимодополняющее влияние генотипа С-148Т полиморфизма гена ß-фибриногена и определенных факторов риска, в настоящем исследовании - возраста и курения на уровень другого фактора риска — фибриногена. У гомо- и гетерозиготных носителей аллеля -148Т уровень фибриногена находится в прямой корреляционной связи с возрастом, в то время как у лиц с гомозиготным носительством аллеля -148С этого не отмечается. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -148Т и гомозиготными носителями аллеля -148С достоверно больше, чем у некурящих.

6. При изучении С-249Т полиморфизма гена ß-фибриногена установлена связь носительства аллеля -249Т с более легким течением инсульта. Также отмечено, что носительство -249Т аллеля в гомо- и гетерозиготном состоянии сочетается с более высоким уровнем фибриногена, чем носительство аллеля -249С в гомозиготном состоянии, и с большими различиями в средних уровнях фибриногена между группой с ишемическим инсультом и группой с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. Наличие аллеля -249Т в гомозиготном состоянии ассоциируется с низкой агрегацией, меньшей ее скоростью и размерами тромбоцитарных агрегатов, особенно у больных с ишемическим инсультом. Однако, учитывая малое число наблюдений с гомозиготным вариантом аллеля -249Т, полученные результаты требуют дальнейших исследований по уточнению роли этого аллеля, в том числе в сочетании с другими аллелями, в реализации влияния на уровень фибриногена и агрегацию тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, имеющим сочетание нескольких факторов риска развития ишемического инсульта, необходим тщательный контроль за ними, включая исследование фибриногена и тромбоцитарного звена гемостаза, и индивидуально обоснованная их коррекция.

2. У пациентов с сосудистыми факторами риска рекомендуется включать в протокол медицинского обследования генотипирование по участкам С-148Т полиморфного участка гена (3-фибриногена с целью выявления лиц с высоким индивидуальным риском развития ишемического инсульта.

3. Внедрение молекулярно-генетических методов в клиническую практику позволит проводить превентивную диагностику для выявления лиц с повышенным индивидуальным риском развития инсульта и проведения индивидуально обоснованной профилактики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сердюк, Ирина Юрьевна, 2008 год

1. Анисимова A.B. Ранние стадии хронической ишемии головного мозга: Дис.док.мед.наук. Москва, 2004, 248 с.

2. Анисимова A.B., Кузин В.М., Колесникова Т.И., Гусев Е.И. Компьютерная морфофункциональная денситометрия эритроцитов в диагностике и прогнозе хронической ишемии головного мозга. Инсульт, 2006; 18; 36-46.

3. Боголепов Н.К. Церебральные кризы и инсульт. М.: Медицина, 1972; 392.

4. Бочков Н.П. Вклад генетики в медицину. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2002; 102 (2): 3-15.

5. Верещагин Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. М.: Интермедика, 2002; 65.

6. Верещагин Н.В. Патология вертебробазнлярной системы и нарушение мозгового кровообращения. М.: Медицина, 1980; 310.

7. Вихерт A.M., Жданов B.C. Атеросклероз при различных заболеваниях. М: Медицина 1976; 154 с.

8. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга. М: Медицина, 1992; 14 с.

9. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Боголепов Н.Н Сосудистые заболевания головного мозга. М.: Медицина, 1979; 142 с.

10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина, 2001; 267 с.

11. Давиденкова Е. Ф., Колосова Н. Н., Либерман И. С. Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемической болезни сердца и инсультов. JI. Медицина, 1979, 194 с.

12. Мартынов М.Ю. Ишемический инсульт и хроническая сосудистая мозговая недостаточность. Дис.док. мед. наук. Москва, 2000, 296 с.

13. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М: Спорт и культура, 1999; 55-59.

14. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев В.С. Клинические аспекты микрогемоциркуляции. Л. Медицина, 1985; 207 с.

15. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Кольцова Е.А., Сломинский П.А. Генетика ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 2001; 101: приложение «Инсульт» № 4: 15-29

16. Суслина З.А., Танашян М.М. Антитромботическая терапия в ангио-неврологии. М: Медицинская книга, 2004; 75 с.

17. Танашян М.М. Ишемические инсульты и основные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза. Дис.док. мед. наук. Москва, 1997, 281 с.

18. Хоанг В. Реологические свойства крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения у больных с атеросклерозом: Дис.канд. мед. наук. Москва, 1992, 162 с.

19. Чуканова Е.И. Реологические и свертывающие свойства крови у больных с ишемическим инсультом мозга при лечении антикоагулянтными препаратами. Дис.канд. мед. наук. Москва, 1982, 149 с.

20. Шмидт Е.В., Смирнов В.Е. Вопросы эпидемиологии сосудистых заболеваний головного мозга. М: Медицина, 1972, 579 с.

21. Ясаманова А.Н. Гемостаз и липиды крови при острой и хронической ишемии головного мозга Дис.докт. мед. наук. Москва, 2005, 253 с.

22. American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1996 Statistical Supplement. Dallas, Tex: American Heart Association; 1996.

23. American Heart Association. Stroke Statistics. Dallas, Tex: American Heart Association; 2000. Heart and Stroke A Z Guide/strokes.html. Accessed September 2000.

24. Asplund K. European White Book on Stroke. 1998.

25. Baillie GM, Sherer JT, Weart CW. Insulin and coronary artery disease: is syndrome X the unifying hypothesis. Ann Pharmacother. 1998; 32: 233—47.

26. Banerjee AK, Pearson J, Gilliland EL, Goss D, Lewis JD, Stirling Y, Meade TW. A six year prospective study of fibrinogen and other risk factors associated with mortality in stable claudicants. Thromb Haemost. 1992; 68: 261-3.

27. Behar S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. BIP Study Group. Bezafibrate Infarction Prevention. Blood Coagul Fibrinolysis 1999; 10 (Suppl 1): S41-3.

28. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998; 98: 946-52.

29. Berndt MC, Ward CM, DeLuca M, et al. The molecular mechanism of platelet adhesion. AustNZ J Med 1995; 25: 822-30.

30. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369: 64.

31. Blake GJ, Schmitz C, Lindpaintner K, Ridker PM. Mutation in the promoter region of the 3-fibrinogen gene and the risk of future myocardial infarction, stroke and venous thrombosis. Eur Heart J 2001; 22; 2262-70.

32. Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AH, et al. Stroke, statins, and cholesterol: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials with HMG-Co-A reductase inhibitors. Stroke. 1997; 28: 946-50.

33. Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AH, Levi M, Buller HR, Peters RJ. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review. Circulation. 2001; 104; 3063-8.

34. Bogousslavsky J, Despland P-A, Regli F. Asymptomatic tight stenosis of the internal carotid artery: long-term prognosis. Neurology. 1986; 36: 861—3.

35. Born G. Platelets and blood vessels. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984; 4: 706-13.

36. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1990; 22: 1505-11.

37. Brass LM, Isaacsohn JL, Merikangas KR, Robinette CD. A study of twins and stroke. Stroke 1992; 23; 221-3

38. Brass LM, Page WF, Lichtman JH. Stroke in twins III: a follow-up study. Stroke 1998; 29; 256-8.

39. Brass LM, Shaker LA. Family history in patients with transient ischemic attacks. Stroke 1991; 22; 837-41.

40. Brown ET, Fuller GM. Detection of a complex that associates with the p-fibrinogen G-455-A polymorphism. Blood. 1998; 92; 3286-93.

41. Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD, et al. Stroke incidence, prevalence, and survival: secular trends in Rochester, Minnesota, through 1989. Stroke. 1996; 27: 373-80.

42. Byington RP, Jukema JW, Salonen JT, et al. Reduction in cardiovascular events during pravastatin therapy: pooled analysis of clinical events of the Pravastatin Atherosclerosis Intervention Program. Circulation. 1995; 92: 2419 -25.

43. Carroll S, Cooke CB, Butterly RJ. Plasma viscosity, fibrinogen and the metabolic syndrome: effect of obesity and cardiorespiratory fitness. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 71-8.

44. Carter AM, Catto AJ, Bamford JM. Grant PJ. Gender-spccific association of the fibrinogen Bb 448? Fibrinogen levels and coronary disease. Atherioscler Tromb Vase Biol. 1997; 17: 589-93.

45. Carter AM, Catto AJ, Grant PJ. Association of the p-fibrinogen Thr312Ala polymorphism with post stroke mortality in subjects with atrial fibrillation. Circulation. 1999; 99; 2423-6.

46. Chambers BR, Norris JW. Outcome in patients with asymptomatic neck bruits. N Engl J Med. 1986; 315: 860-5

47. Chen X, Xu M, Zhou W., Chun-li H, Chen W. A meta-analysis of relationship between p-fibrinogen gene -148C/T polymorphism and susceptibility to cerebral infarction in Han Chinese. Chinese Medical Journal. 2007; 120 (13): 1198- 202.

48. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol. 1991, 18, 349-55.

49. Cook DG, Cappuccio FP, Atkinson RW, Wicks PD, Chitolie A, Nakandakare ER, Sagnella GA, Humphries SE. Ethnic differences in fibrinogen levels: the role of environmental factors and the beta-fibrinogen gene. Am J Epidemiol. 2001; 153 (8): 799-806.

50. Cruickshank JM, Neil-Dwyer G, Dorrance DE, et al. Acute effects of smoking on blood pressure and cerebral blood flow. J Hum Hypertens.1989, 3, 443-9.

51. Curran JM, Evans A, Arveiler D, Luc G, Ruidavets JB, Humphries SE, Green FR. The ß-fibrinogen T/A312 polymorphism in the ECTIMstudy. Thromb Haemost. 1998; 79: 1057-8.

52. Dang C.V., Bell W.R.,Shuman M. The normal and morbid biology of fibrinogen. Am. J. med., 1989, 87: 124-37.

53. Diaz J.F., Hachinski V.C., Pederson L.L. Aggregation of multiple risk factors for stroke in siblings of patients with brain infarction and transient ischemic attack. Stroke. 1986; 77; 1239-42.

54. Dintenfass L. Blood viscosity. MTP Press. Lancaster, 1985.

55. Dormandy J. Haemorheological aspects of thrombosis. Brit. J. I laemotol. 1980:45: 519-22.

56. Dotevall A, Kutti J, Teger-Nilsson AC, Wadenvik H, Wilhelmsen L. Platelet reactivity, fibrinogen and smoking. Eur J Haematol 1987; 38: 55-9.

57. Dougherty J., Levi D., Weksler B. Platelet aggregation in acute cerebral ischemia serial measurements of platelet function in cerebrovascular disease. Lancet 1977; I: 821-4.

58. Dyken M. Transien ischemic attacks and aspirin, stroke and death; negative studies and type II error, editorial. Stroke. 1983; 14: 2-4.

59. Eliasson M, Asplund K, Evrin PE, Lundblad D. Relationship of cigarette smoking and snuff dipping to plasma fibrinogen, fibrinolytic variables and serum insulin. The Northern Sweden MONICA Study. Atherosclerosis 1995; 113: 41-53.

60. Elkind M.S., Coates K, Tai W, Paik MS, Boden-Albala B. Levels of acute phase proteins remain sttable after ischemic stroke. Abstract, 2006.

61. Endler G, Mannhalter C. Polymorphisms in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis. Clin Chim Acta. 2003; 330; 31—55.

62. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation: Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1992: 327: 1406-12.

63. Fine-Edelstein JS, Wolf PA, O'Leary DH, et al. Precursors of extracranial carotid atherosclerosis in the Framingham Study. Neurology. 1994; 44: 1046—50.

64. Fisher SD, Zareba W, Moss AJ, Marder VJ, Sparks CE, Llochman J, Liang C, Krone RJ. Effect of smoking on lipid and thrombogenic factors two months after acute MI. Am J Cardiol 2000; 86: 813-8.

65. Fishman D, Faulds G, Jeffery R et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest 1998; 102; 1369-76.

66. Folsom AR. Hemostatic risk factors for atherothrombotic disease: an epidemiologic view. Thromb Haemost. 2001; 86; 366-73.

67. Fu Y, Sreekumaran Nair K. Age effect on fibrinogen and albumin synthesis in humans. Am J Physiol 1998; 275 (6 Pt 1): E1023-30.

68. Fu Y, Wei X, Ni PH, Ying YY, Song YY, Chen SD. The relationship between the five beta-fibrinogen gene polymorphisms and cerebral infarction. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2005, 44 (12): 914-7.

69. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1). N Engl J Med. 1992; 326; 242-50.

70. Fuster V, Stein B, Ambrose JA, et al. Atherosclerotic plaque rupture and thrombosis: evolving concepts. Circulation 1990; 82(suppl II): 1147-59.

71. Gao X, Yang H, ZhiPing T. Association studies of genetic polymorphism, environmental factors and their interaction in ischemic stroke. Neurosci Lett. 2006; 398 (3): 172-7.

72. Garvey WT, Hermayer KL. Clinical implications of the insulin resistance syndrome. Clin Cornerstone. 1998; 1: 13-28.

73. Giannopoulos S, Kosmidou M, Hatzitolios AI, Savopoulos CG, Ziakas A. Measurements of endotelin-1, C-reactive protein and fibrinogen plasma levels in patients with acute ischemic stroke. Abstract, 2008.

74. Gill JS, Shipley MJ, Tsementzis SA, et al. Alcohol consumption: a risk factor for hemorrhagic and non-hemorrhagic stroke. Am J Med. 1991; 90: 489-97.

75. Gorelick PB, Rodin MB, Langenberg P, et al. Is acute alcohol ingestion a risk factor for ischemic stroke? Results of a controlled study in middle-aged and elderly stroke patients at three urban medical centers. Stroke. 1987; 18: 359-64.

76. Gorelick PB. Cerebrovascular disease in African Americans. Stroke. 1998; 29: 2656-64.

77. Gorelick PB. The status of alcohol as a risk factor for stroke. Stroke. 1989; 20: 1607-10.

78. Green F., Humphries S. Control of plasma fibrinogen level. Baillieres Clin Hematol. 1989; 2; 945-59.

79. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest. 1981; 68: 1370.

80. Gueuffier F., Boutitie F., Boissel J.P. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men: a metaanalysis of individual patient data from randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 761-7.

81. Gutstein DE, Fuster V. Pathophysiology and clinical significance of atherosclerotic plaque rupture. Cardiovasc Res. 1999; 41; 323-33.

82. Hanna J.P., Furlan. A.J Cardiac disease and embolic sources. Brain ischemia: Basic concept and clinical relevance. Ed. L.R. Calpan. — London. Springer-Verlag. 1995: 299-315.

83. Harland A., Chimowitz MI., Hill HA. Cryptogenic Stroke in Relation to Genetic Variation in Clotting Factors and Other Genetic Polymorphisms Among Young Men and Women Stroke. 2002; 33: 2762-9.

84. Hartmann A. Regional cerebral blood flow in acute cerebral infarction during hypervolemic haemodilution. Cerebral vascular disease. 1985.

85. Hassan A., Hugh S. Markus. Genetics and ischaemic stroke. Brain 2000; 123: 1784-96.

86. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, et al. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997; 278:313-21.

87. Heinrich J, Balleisen L, Schulte H, Assmann G, van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronaiy risk: results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb. 1994; 14; 54-9.

88. Heinrich J, Funke IT, Rust S, Schulte H, Schonfeld R, Kohler E, Assmann G. Impact of polymorphisms in the a- and ß-fibrinogen gene on plasma fibrinogen concentrations of coronary heart disease patients. Thromb Res. 1995; 77: 209-15.

89. Hillbom M, Kaste M. Does ethanol intoxication promote brain infarction in young adults? Lancet. 1978; 2: 1181-3.

90. Howard G, Evans GW, Toole JF, Tell G, Rose LA, Espeland M, et al. Characteristics of stroke victims associated with early cardiovascular mortality in their children. J Clin Epidemiol 1990; 43; 49-54.

91. Hrubec Z, Robinette CD. The study of human twins in medical research. N Engl J Med 1984; 310; 435-41.

92. Iso H, Jacobs DR, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD, for the MRF1T Research Group. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor interventional trial. N Engl J Med. 1989; 320: 904-10.

93. Iso H, Shimamoto T, Sato S, Koike K, Iida M, Komachi Y. Passive smoking and plasma fibrinogen concentrations. Am J Epidemiol 1996; 144: 1151-4.

94. Jates P.O. A change in the pattern of cerebrovascular disease. Lancet 1964; 1; 65-9.

95. Johson D.H., Crissman R.S. Endocardial alterations in myocardial infarction. Lab. Invest. 1979: 21-8.

96. Joist J.H. Hypercoagulability: Introduction and perspective. Semin. Tromb. Haemostasis, 1990, 16, 151-7.

97. Jousilahti P, Rastenyte D, Tuomilehto J, Sarti C, Vartiainen E. Parental history of cardiovascular disease and risk of stroke. A prospective follow-up of 14371 middle-aged men and women in Finland. Stroke 1997; 28; 1361-6.

98. Kannel W., Wolf P. Epidemiology of cerebrovascular disease. Vascular Disease of the Central Nervous System. 1983: 1-24.

99. Kannel W.B., Wilson P.R., Bleanger A. J., Gargon D.R. Diabetes, Fibrinogen, and risk of cardiovascular disease. The Framingham experience. Am. Heart J. 1990; 120; 87-94.

100. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA. 1979; 241: 2035-8.

101. Katsuki S., Hirota Y. Recent trends in incidence of cerebral hemorrhage and infarction in Japan. Jap Heart J 1966; 7; 26-34.

102. Khaw KT, Barrett-Connor E. Family history of stroke as an independent predictor of ischemic heart disease in men and stroke in women. Am J Epidemiol 1986; 123; 59-66.

103. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Myers RH. Familial aggregation of stroke. The Framingham Study. Stroke 1993; 24; 1366-71.

104. Kool MJ, Hoeks AP, Struijker Boudier HA, et al. Short- and long-term effects of smoking on arterial wall properties in habitual smokers. J Am Coll Cardiol. 1993; 22:1881-6.

105. Kristensen B, Malm J, Nilsson T, Hultdin J, Carlberg B, Olsson T. Increased fibrinogen levels and acquired hypofibrinolysis in young adults with ischemic stroke. Stroke 1998: 29: 2261-7.

106. Kullo IJ, Gau GT, Tajik AJ. Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo-Clin Proc. 2000; 75: 369-80.

107. Lam KS, Ma OC, Wat NM, Chan LC. G/A-455 polymorphism in relation to fibrinogen concentration and ishaemic heart disease in Chinese patients with type II diabetes. Abstract, 1999.

108. Lander ES, Schork N.T. Genetic dissection of complex traits. Science 1994; 265; 2037-48.

109. Lee AJ, Lowe GD, Smith WC, Tunstall-Pedoe H. Plasma fibrinogen in women: relationships with oral contraception, the menopause and hormone replacement therapy. Br J Haematol 1993; 83: 616-21.

110. Liao D, Myers R, Hunt S, Shahar E, Paton C, Burke G, et al. Familial history of stroke and stroke risk. The Family Heart Study. Stroke 1997; 28; 1908-12.

111. Liu Y, Pan J, Wang S, Li X, Huang Y. (3-Fibrinogen gene 455A/G polymorphism and plasma fibrinogen level in Chinese stroke patients. Chin Med J (Engl). 2002; 115:214-6.

112. Loeb C. Transient ischemic attack, protracted transient ischemic attack, and completed stroke. Eur Neurol. 1983; 22: 74-7.

113. Majerus PW. Human genetics: bad blood by mutation. Nature. 1994; 369:14.

114. Martiskainen M, Pohjasvaara T, Mikkelsson J, Mantyla R, Kunnas T, Laippala P, Ilveskoski E, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Fibrinogen gene promoter 455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke. 2003; 34; 88691.

115. Meade T. W., Haines A. P., North W. R. Characteristics affecting fibrinolytic activity and plasma fibrinogen concentration. Br. Med. J., 1979; 1.

116. Meade TW, Mellows S, Brozovic M, Miller GJ, Chakrabarti RR, North WR, Haines AP, Stirling Y, Imeson JD, Thompson SG. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet. 1986; 2; 533-37.

117. Moller L., Kristensen T. S. Plasma fibrinogen and ischemic heart desease risk factor. Arteriosclerosis. Tromb., 1991; 11; 145-57.

118. Ohta K. The clinical importans of haemorheological alteration in cerebrovascular disease. Clinical haemorheology. 1986. 25-32.

119. PeerschkeEI. Stabilization of platelet-fibrinogen interactions is anintegral property of the glycoprotein Ilb/IIIa complex. J Lab Clin Med. 1994; 124; 439-46.

120. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation: the Copenhagen AFASAK study. Lancet. 1989; 1: 175-9.

121. Pongracz E, Tordai A, Csomai M, Nagy Z. Genetics of blood coagulation in young stroke patients. Abstract. 2002; 55(3-4): 111-7.

122. Powell JT. Vascular damage from smoking: disease mechanisms at the arterial wall. Vase Med 1998; 3: 21 -8.

123. Princen U.M.G., Nieuwenhuizen W., Yap S.H. Direct evidence of transcriptional control of fibrinogen and albumin synthesis in rat liver during the acute phase response. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1981, 102, 109-16.

124. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 1997; 277: 739-45.

125. Qizilbash N, Jones L, Warlow C, Mann J. fibrinogen and lipid concentrations as risk factors for transient ischaemic attacks and minor ischaemic strokes. BMJ. 1991; 303: 605-9.

126. Rosamond WD, Folsom AR, Chambless LE, et al. Stroke incidence and survival among middle-aged adults: 9-year follow-up of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort. Stroke. 1999; 30: 736-43.

127. Roy SN, Mukhopadhyay G, Redman CM. Regulation of fibrinogen assembly. Transfection of Hep G2 cells with B beta cDNA specifically enhances synthesis of the three component chains of fibrinogen. J Biol Chem. 1990; 265 (11): 6389-93.

128. Sacco RL, Boden-Albala B, Gan R, et al. Stroke incidence among white, black, and Hispanic residents of an urban community: the Northern Manhattan Stroke Study. Am J Epidemiol. 1998; 147: 259-68.

129. Salonen JT, Puska P, Tuomilehto J, Homan K. Relation of blood pressure, serum lipids, and smoking to the risk of cerebral stroke: a longitudinal study in Eastern Finland. Stroke. 1982; 13: 327-33.

130. Savage B, Saldivar E, Ruggeri ZM. Initiation of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or translocation on von Willebrand factor. Cell. 1996; 84; 289-97.

131. Sechi LA, Zingaro L, Catena C, Casaccio D, De Marchi S. Relationship of fibrinogen levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension. Hypertension. 2000, 36, 978-91.

132. Smith E.B. Fibrinogen, fibrin and the arterial wall. Eur. Heart J., 1995; 16; 24-33.

133. Snoweden C, Houlston R, Laker MF. Plasma fibrinogen levels and fibrinogen genotype in non-insulin dependent diabetics. Abstract, 1992.

134. Standeven KF, Grant PJ, Carter AM, Scheiner T, Weisel JW, Ariens RA. Functional analysis of the fibrinogen Thr312Ala polymorphism: effects on fibrin structure and function. Circulation. 2003; 107; 2326-30.

135. Stein P.D., Sabbah H.N. Measured turbulence and its effects on thrombus formation. Circ. Res. 1974; 2: 608-14.

136. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study: final results. Circulation. 1991; 84: 527-39.

137. Voetsch B, Bierl C, Damasceno BP, Annichino-Bizzacchi JM, Arruda VR, Loscalzo J. A novel promoter polymorphism in the plasma glutathione peroxidase gene associated with arterial ischemic stroke in the young. Circulation. 2000; 102:11-704. Abstract.

138. Voetsch B., Loscalzo J. Genetic Determinants of ArterialThrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24: 216-29.

139. Wang SJ, Yuan XD, Gao J, Pei HZ, Li HF. Correlation between fibrinogen polymorphisms and the type of cerebral infarction. Abstract. 2005; 22: 572-4.

140. Weisel J.W, Stauffacher C.V, Bullitt E., Cohen C.A. A model of fibrinogen: domans andseguence. Science, 1985, 230, 1388-91.

141. Welin L, Svardsudd K, Wilhelmsen L, Larsson B, Tibblin G. Analysis of risk factors for stroke in a cohort of men born in 1913. N Engl J Med 1987; 317: 512-26.

142. Whisnant JP. Modeling of risk factors for ischemic stroke: the Willis Lecture. Stroke. 1997; 28: 1840-4

143. Wilhelmsen L, Svardsudd K, Korsan-Bengtsen K, Larsson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med. 1984,311, 501-5.

144. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991; 22: 983-8.

145. Wolf PA. Cerebrovascular risk. In: Izzo JL Jr, Black HR, Goodfriend TL, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. Baltimore, Md: Lippincott Williams & Wilkins; 1999, 26, 1120-34.

146. Woodward M., Low G. D. O., Rumley A. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and women. Eur. Heart J., 1998, 19.

147. Yatsu F.M., Pettigrew L., Grotta J. Platelet physiology and function: relationship to stroke pathogenesis. Cerebrovascular survey report, NINCD, USA 1985: 209.

148. Yu S., Sher B., Kudryk B., Redman C.M. Fibrinogen precursors. Order of assembly of fibrinogen chain. J. Biol. Chem., 1984; 259; 47-59.