Участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза, липидного метаболизма и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в формировании предрасположенности к ишемическому инсульту у русских и якутов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Парфенов, Михаил Григорьевич

• Парфенов, Михаил Григорьевич
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Парфенов, Михаил Григорьевич

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенез ишемического инсульта и факторы риска

1.2. Генетические факторы предрасположенности к ИИ

1.2.1. Моногенные формы ИИ

1.2.2. Полигенные формы ИИ

1.2.3. Экспериментальные модели ИИ

1.3. Поиск генов, определяющих предрасположенность к полигенным формам ИИ

1.3.1. Результаты полного геномного сканирования

1.3.2. Данные, полученные с использованием подхода «ген-кандидат»

1.3.3. Результаты применения метода мета-анализа

1.3.4. Результаты исследования сочетанных ассоциаций

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Использованные реактивы

2.3. Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.4. Геномное типирование

2.4.1. Анализ полиморфизма A4266G (Thr312Ala) гена альфа-фибриногена (ПЦР-ПДРФ)

2.4.2. Анализ полиморфных участков С-249Т и С-148Т в гене бета-фибриногена (ПЦР-ПДРФ)

2.4.3. Анализ полиморфного участка А-491Т гена АРОЕ (ПЦР-SSP)

2.4.4. Анализ полиморфного участка Т-427С гена АРОЕ (ПЦР-ПДРФ)

2.4.5. Геномное типирование эпсилон-полиморфизма гена

АРОЕ (ПЦР-ПДРФ)

2.4.6. Анализ полиморфного участка T495G гена LPL (ПЦР-ПДРФ)

2.4.7. Анализ полиморфизма C1595G (Ser447Ter) гена LPL (ПЦР-ПДРФ)

2.4.8. Анализ полиморфизма I/D гена АСЕ

2.4.9. Анализ полиморфизма G-1903А (СМА/В) гена СМА (ПЦР-ПДРФ)

2.5. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Выбор генов и их полиморфных участков для анализа ассоциации с ИИ

3.1.1. Полиморфизм генов FGA и FGB

3.1.2 Полиморфизм генов АРОЕ и LPL

3.1.3. Полиморфизм генов АСЕ и СМА

3.2. Анализ этнических различий в распределении аллелей и генотипов проанализированных полиморфных участков у русских и якутов

3.3. Анализ ассоциации аллелей и генотипов исследованных генов с

ИИ у русских и якутов

3.4. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ с учетом пола и возраста с использованием алгоритма APSampler

3.5. Комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и их сочетаний с тяжестью АГ, предшествующей развитию ИИ 78 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 83 ВЫВОДЫ 85 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ГИ - геморрагический инсульт ИИ - ишемический инсульт КТ - компьютерная томография ЛП - липопротеины

МРТ - магнитно-резонансная томография ОР - относительный риск

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов п.н. - пара нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-SSP - ПЦР с использованием набора аллелеспецифических праймеров

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система ср. возраст - средний возраст

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭКГ - электрокардиография

АСЕ-ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент

АСЕ -ангиотензин-превращающий фермент

АРОЕ — ген, кодирующий аполипопротеин Е ароЕ -аполипопротеин Е

СМА - ген, кодирующий химазу

СМА - химаза

НгО - дистилированная НгО

DMSO - диметилсульфоксид (dimethyl sulfoxide)

ЕМ - максимизация математического ожидания (expectation maximization)

FGA - ген, кодирующий альфа-фибриноген

FGA -альфа-фибриноген

FGB - ген, кодирующий бета-фибриноген

FGB -бета-фибриноген

LPL - ген, кодирующий липопротеинлипазу

LPL - липопротеинлипаза

CI - доверительный интервал (confidence interval)

QTL - локус количественных признаков (quantitative trait locus)

SD - стандартное отклонение (standard deviation)

SDS - додецилсульфат натрия (sodium dodecyl sulfate)

SHRSP - склонные к возникновению инсульта спонтанно-гипертензивные крысы (spontaneously hypertensive stroke-prone rat)

SNP - однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism)

TEMED - 1Ч,К,М',М'-тетраметилэтилендиамин (N,N,N',N'-Tetramethylethylenediamine)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза, липидного метаболизма и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в формировании предрасположенности к ишемическому инсульту у русских и якутов»

Во всем мире, в том числе и в России, инсульты являются одной из самых важных проблем здравоохранения [1, 2]. По материалам ВОЗ частота инсультов колеблется от 1.5 до 7.4 на 1000 населения, нарастая с возрастом, поскольку для этого заболевания характерно позднее развитие. Наиболее высокая заболеваемость - в возрасте между 50 и 70 годами. Так, в возрасте 50-59 лет частота возникновения инсультов равна 7.4, а в возрасте 60-69 лет - 20 на 1000 населения.

По данным регистра мозгового инсульта в России заболеваемость составляет 3.36 на 1000 человек. В целом в России регистрируется ежегодно более 400 000 случаев инсульта, при этом на долю Москвы приходится более 24 000 случаев в год [3]. В Якутске заболеваемость составляет 2.88 на 1000 человек, что несколько ниже общего российского показателя. В России, как и в большинстве развитых стран мира, инсульт занимает второе-третье место (21,4%) в структуре причин общей смертности (после ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний). При этом смертность от инсульта в России - одна из самых высоких в мире [4]. Инвалидизация после перенесенного инсульта достигает показателя 3.2 на 10 тыс. населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидности. Социально-экономическая значимость этого заболевания связана еще и с тем, что среди заболевших инсультом 1/3 - люди трудоспособного возраста, а к труду возвращается не более 20% больных. Более того, увеличение распространенности инсульта наблюдается за счет лиц работоспособного возраста - до 64 лет [5].

В нашей стране, как и в большинстве стран мира, преобладают ишемические инсульты (ИИ), доля которых в структуре заболевания составляет до 80% [6]. Подавляющее большинство ИИ относится к комплексным (мультифакториальным) заболеваниям, и их развитие, клиническое течение и исход обусловлены как влиянием факторов внешней среды, так и наследственной предрасположенностью. Определенные успехи в понимании роли отдельных генов в молекулярных механизмах реализации повреждения мозга достигнуты лишь в рамках моногенных патологических состояний. В исследованиях же, посвященных генетике ИИ как комплексного полигенного заболевания, как правило, не учитывали совместный вклад множества независимо действующих и/или взаимодействующих полиморфных генов. Даже при анализе роли отдельных генов в развитии ИИ результаты опубликованных исследований трудно сопоставлять из-за недостаточного внимания, которое уделяли до последнего времени этнической гомогенности исследуемых групп.

Целью нашей работы являлся комплексный анализ совместного вклада в предрасположенность к ИИ ряда генов, белковые продукты которых вовлечены в развитие основных сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование проводили в двух российских этносах - у русских и якутов, представляющих расы европеоидов и монголоидов, соответственно. Если русские являются самым многочисленным этносом России, то якуты представляют собой генетически изолированную популяцию, отвечающую многим требованиям, предъявляемым при проведении молекулярно-генетических исследований.

Таким образом, в связи с вышеуказанной целью ставились следующие задачи:

1) Провести геномное типирование выбранных на основе анализа литературы полиморфных участков генов-кандидатов (FGA, FGB, АРОЕ, LPL, АСЕ и СМА) для русских и якутов, перенесших ИИ, а также для индивидов без ИИ в анамнезе, совпадающих с больными по этнической принадлежности, полу и возрасту.

2) Изучить этнические различия в распределении аллелей и генотипов проанализированных полиморфных участков у русских и якутов, как в группах больных ИИ, так и в контрольных группах.

3) Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ методом "случай-контроль" отдельно для русских и якутов с учетом пола и возраста.

4) Отдельно в группах русских и якутов провести комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и их сочетаний с тяжестью артериальной гипертензии (АГ), предшествующей развитию ИИ.

Научная новизна. До настоящего исследования анализа генетической предрасположенности к ИИ для якутской популяции не проводили, а для русской популяции они касались роли отдельных генов-кандидатов, из которых с нашим исследованием в основном перекрывается только анализ инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ. Настоящая работа представляет собой целостное систематическое исследование вклада 10 функционально значимых полиморфных участков б генов-кандидатов в развитие ИИ и предшествующей ему АГ в двух популяциях России. Впервые проведен комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и сочетаний аллелей и генотипов анализируемых полиморфных участков с ИИ и тяжестью АГ до развития ИИ с учетом пола и возраста рассматриваемых индивидов.

Выявлены высокодостоверные различия частот большинства аллелей и генотипов исследованных полиморфных участков между индивидами русской и якутской национальности, а также существенные этнические различия во вкладе отдельных полиморфных участков генов в восприимчивость к ИИ, диктующие необходимость этнической гомогенности групп при исследовании факторов генетической предрасположенности к полигенным заболеваниям. Впервые показано участие в развитии ИИ генов, кодирующих компоненты систем гемостаза (FGB') и липидного обмена (АРОЕ и LPL), в двух этнических группах, а также гена АСЕ ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) только у якутов.

При разделении больных ИИ на подгруппы в зависимости от предшествующего заболеванию уровня артериального давления (АД) впервые выявлена ассоциация тяжести АГ с носительством аллеля -249С FGB у русских и аллеля 495Т LPL у якутов. Кроме того, у якутов выявлена ассоциация тяжести АГ с носительством сочетания трех аллелей: -249С FGB, е4 АРОЕ и -1903А СМА. Таким образом, выявлены факторы генетической предрасположенности к АГ у индивидов русской и якутской этнической принадлежности, перенесших ИИ.

Практическая значимость. Изучение ИИ на молекулярно-генетическом уровне открывает возможность индивидуально оценивать степень риска его развития у представителей разных этнических групп, разработать эффективные основы профилактики с учетом генетической конституции и особенностей образа жизни отдельного индивида. Проведенная работа создает основу для выявления истинной группы риска ИИ, опираясь на скрининговые исследования населения. Ее практическая значимость определяется возможностью проводить превентивную терапию, компенсирующую генетически обусловленные неблагоприятные особенности функционирования систем гемостаза, липидного обмена и РААС для тех лиц, у которых выявлена наследственная предрасположенность к ИИ и предшествующей ему АГ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Ишемический инсульт как комплексное полигенное заболевание

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Парфенов, Михаил Григорьевич

выводы

1. Выявлены достоверные различия частот аллелей и большинства генотипов полиморфных участков генов FGA fA4266G), FGB (С-249Т и С-148Т), АСЕ (I/D), СМА (G-1903А) и АРОЕ (А-491Т) между индивидами русской и якутской этнической принадлежности при сравнении как ipynn больных ИИ, так и контрольных групп. Частоты аллелей и генотипов полиморфного участка Т-427С и эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, а также всех полиморфных участков гена LPL (T495G и C1595G) у русских и якутов из контрольных групп не отличались. При сравнении русских и якутских больных ИИ выявлены достоверные отличия в частотах генотипов -427Т/Т и -427Т/С, а также аллеля е4 и генотипа е2/еЗ гена АРОЕ.

2. При сравнении русских больных ИИ с соответствующей контрольной группой не выявлено достоверных различий частот аллелей и генотипов рассматриваемых полиморфных участков. После разделения больных на подгруппы, в которых ИИ развивался до и после 60 лет, и сравнения с контрольными подгруппами тех же возрастов выявлены ассоциации носительства аллеля -491Т гена АРОЕ с развитием ИИ до 60 лет и носительства аллеля -148С гена FGB - после 60 лет. Выявлены также сочетания двух аллелей -148С FGB и 1595С LPL, а также трех аллелей -427С АРОЕ, 495G LPL и 1595G LPL, носительство которых ассоциировано с ИИ у русских.

3. У якутов выявлены аллели -427С и е2, генотипы -427Т/Т, -427Т/С и е2/е3 гена АРОЕ, а также аллель D и генотипы I/I и I/D гена АСЕ, носительство которых ассоциировано с ИИ. В возрастных подгруппах до и после 60 лет ассоциаций не наблюдали, а разделение больных и контролей по полу приводило к возрастанию уровня достоверности ассоциаций с аллелем D и генотипом I/I гена АСЕ у мужчин на порядок величин. Кроме того, выявлены попарные сочетания аллелей —491Т АРОЕ и -249Т FGB, а также аллеля —491Т АРОЕ и генотипа 495Т/Т LPL, носительство которых ассоциировано с ИИ у якутов.

4. Показано участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза (FGB) и липидного обмена (АРОЕ и LPL), в развитии ИИ в двух этнических группах. При этом наблюдаются существенные этнические различия во вкладе отдельных полиморфных участков этих генов в восприимчивость к ИИ; исключение составляет протективный эффект аллелей -491Т и -427С гена АРОЕ, наблюдаемый и у русских, и у якутов. Вклад гена АСЕ в развитие ИИ наблюдали только у якутов.

5. При разделении больных ИИ на подгруппы в зависимости от предшествующего заболеванию уровня АД (с отсутствием АГ и с АГ 1-ой, 2-ой и 3-ей степеней) выявлена ассоциация тяжести АГ с носительством аллеля -249С FGB у русских и аллеля 495Т LPL у якутов. У якутов выявлена также ассоциация тяжести АГ с носительством сочетания трех аллелей: -249С FGB, е4 АРОЕ и -1903А СМА. При этом входящие в это сочетание аллели по отдельности не ассоциированы с тяжестью АГ, а попарно ассоциированы более слабо. Таким образом, выявлены факторы генетической предрасположенности к АГ у индивидов русской и якутской этнической принадлежности, перенесших ИИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом, наша работа подтвердила необходимость проведения комплексного анализа генетической предрасположенности к ИИ. Нами было показано, что все рассматриваемые нами гены, кодирующие компоненты систем гемостаза, липидного метаболизма и РААС, за исключением FGA, вовлечены в формирование восприимчивости к ИИ и/или АГ, предшествующей развитию ИИ и, возможно, являющейся его промежуточным фенотипом. При этом роль полиморфных участков генов FGB, АРОЕ и LPL в развитии ИИ показана для обеих этнических групп, тогда как вклад гена А СЕ в риск развития ИИ и гена СМА в развитие/тяжесть АГ, предшествующей ИИ, выявлен только для якутов. Эти результаты, наряду с показанными нами значительными отличиями в распределении аллелей и генотипов почти всех исследованных полиморфных участков большинства генов (FGA, FGB, АРОЕ, АСЕ и СМА) между русскими и якутами, подтверждают исключительную важность учета этнических различий при проведении исследований и преимущество исследования генетически гомогенных популяций. Кроме того, обнаруженная связь полиморфизма гена FGB с АГ, предшествующей развитию ИИ, у русских и полиморфизма генов LPL, FGB, АРОЕ и СМА у якутов, выявленные нами возрастные различия во вкладе в развитие ИИ генов FGB и АРОЕ у русских, а также различия во вкладе гена АСЕ в зависимости от пола у якутов показывают эффективность изучения генетической предрасположенности к заболеванию в комплексе с факторами риска ИИ, как немодифицируемыми (пол, возраст), так и устранимыми (АГ). Результаты нашей работы также свидетельствуют о преимуществе анализа совместного вклада генов в развитие ИИ и АГ, предшествующей развитию ИИ. Такой подход позволил выявить ассоциации с ИИ и тяжестью АГ, которая предшествует возникновению ИИ, сочетаний аллелей и/или генотипов в том числе и тех генов, для которых по отдельности связи с этими заболеваниями не наблюдали (LPL у русских и якутов, а также FGB у якутов в случае ИИ и АРОЕ, СМА и FGB у якутов в случае тяжести АГ).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Парфенов, Михаил Григорьевич, 2007 год

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И.: Ишемия головного мозга. //М.: Медицина, 2001.327 с.

2. Kaste М., Olsen Т. S., Orgogozo J., Bogousslavsky J, Hacke W.: Organization of stroke care: education, stroke units and rehabilitation. European Stroke Initiative (EUSI). //Cerebrovasc Dis. 2000; 10:3: 1-11.

3. Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, JT.B. Стаховская, B.B. Киликовский, Н.Ю. Айриян: Эпидемиология инсульта в России. //Consilium Medicum Том 05, N 5/2003.

4. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я.: Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. //Инсульт, 2001; 1: 34-40.

5. Гусев Е.И.: Проблема инсульта в России //Инсульт,- Выпуск 9, 2003. С. 3-7.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская JI.B.: Эпидемиология инсульта в России //Инсульт. Выпуск 8,2003. С. 4-9.

7. Sacco R.L., Benjamin E.S., Broderick J.P.: Risk Factors AHA Conference proceedings //Stroke 1997;28:1507-1517.

8. В.И.Скворцова: Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения //Системные гипертензии Том 07, N 2/2005.

9. Ryglewicz D., Polarowska М., Lechewicz W. et al.: Stroke Mortality Rates in Poland Did Nat Decline Between 1984 and 1992 //Stroke 1997; 28:4:752-757.

10. Ernst E., Resch K.: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. //Ann. Intern. Med., 1993, Vol. 118. P. 956-63.

11. Fuh J.L., Wang S.J., Larson E.B., Lin H.C.: Prevalence of Stroke in Kinmen //Stroke 1996;27:8:1338-1341.

12. Петров Р.А., Алексеев В.П., Соломатин А.П.: Сердечно-сосудистая патология в Якутии. Клинико-эпидемиологическое и морфометрическое исследование. Якутск, 1982. -154 с.

13. Петрова П.Г.: Экология, адаптация и здоровье. Якутск, 1996 272 с.

14. Гусев Е.И.: Ишемическая болезнь головного мозга. Актовая речь. //М., 1992 36 с.

15. Wolf PA.: Hypertension. In: Norris J, Hachinski VC, eds. Stroke Prevention. //New York: Oxford University Press 2001; 93-105;

16. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et al.: Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. //JAMA 2003; 289: 2363-9..

17. Скворцова В.И.: Инсульт. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. //Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2001; 2: 12-9;

18. Чазова И.Е.: Инсульт. Лечение артериальной гипертонии как профилактика ишемического инсульта. //Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2001;3:3-7.

19. Bath P.: High blood pressure as risk factor and prognostic predictor in acute ischaemic stroke: when and how to treat it? //Cerebrovasc Dis. 2004; 17 Suppl 1:51-7.

20. MacMahon S.: Blood pressure and the risk of cardiovascular disease. //N Engl J Med 2000; 342: 50-2.

21. Ворлоу Г.П,, Деннис M.C., ван Гейн Ж., Ханкий Г.Ж., Сандеркок П.А.Г., Бамфорд Ж.М., Вордлау Ж.: Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. //С-Пб, «Политехника», 1998. 629 с.

22. Под редакцией Германа Д.Г., Скоромец А.А.: Ишемические нарушения церебрального и спинального кровообращения. //Кишинев, "Штиинца", 1980.

23. Парфенов В.А.: Факторы риска и профилактика ишемических цереброваскулярных заболеваний. //ММА имени И.М. Сеченова, Русский медицинский журнал 2002 Том 10, N17.

24. Razvi SS, Bone I.: Single gene disorders causing ischaemic stroke. //J Neurol. 2006 Jun;253(6):685-700.

25. Tournier-Lasserve E.: New players in the genetics of stroke. // N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1711-2.

26. Helgason A, Nicholson G, Stefansson K, Donnelly P.: A reassessment of genetic diversity in Icelanders: strong evidence from multiple loci for relative homogeneity caused by genetic drift. //Ann Hum Genet. 2003 Jul;67(Pt 4):281-97.

27. Arcos-Burgos M, Muenke M.: Genetics of population isolates. //Clin Genet. 2002 Apr;61(4):233-47.

28. Федорова С.А., Бермишева M.A., Виллемс P. и др.: Структура генофонда якутов по данным о полиморфизме митохондриальной ДНК //Якутский медицинский журнал. 2003. №1. С.16-21.

29. Dichgans М.: Genetics of ischaemic stroke. //Lancet Neurol. 2007 Feb;6(2): 149-61.

30. Brass LM, Alberts MJ.: The genetics of cerebrovascular disease. //Baillieres Clin Neurol. 1995 Aug;4(2):221-45.

31. Hassan A, Markus HS.: Genetics and ischaemic stroke. //Brain. 2000 Sep;123 ( Pt 9):1784-812.

32. Orlacchio A, Bernardi G.: Research actuality in the genetics of stroke. //Clin Exp Hypertens. 2006 Apr-May;28(3-4): 191-7.

33. Lander ES, Schork NJ.: Genetic dissection of complex traits. //Science. 1994 Sep 30;265(5181):2037-48.

34. Dichgans M, Markus HS.: Genetic association studies in stroke: methodological issues and proposed standard criteria. //Stroke. 2005 Sep;36(9):2027-31.

35. Flossmann E, Schulz UG, Roth well PM.: Potential confounding by intermediate phenotypes in studies of the genetics of ischaemic stroke. //Cerebrovasc Dis. 2005; 19(1): 1-10.

36. Flossmann E, Rothwell PM.: Family history of stroke in patients with transient ischemic attack in relation to hypertension and other intermediate phenotypes. //Stroke. 2005 Apr;36(4):830-5.

37. Flossmann E, Rothwell PM.: Family history of stroke does not predict risk of stroke after transient ischemic attack. //Stroke. 2006 Feb;37(2):544-6.

38. Yamori Y, Tomimoto K, Ooshima A, Hazama F, Okamoto K: Proceedings: Developmental course of hypertension in the SHR-substrains susceptible to hypertensive cerebrovascular lesions.// Jpn Heart J. 1974 Mar;15(2):209-10.

39. Yamori Y, Horie R, Handa H, Sato M, Fukase M: Pathogenetic similarity of strokes in stroke-prone spontaneously hypertensive rats and humans.// Stroke 1976 Jan-Feb;7(l):46-53.

40. Rubattu S, Volpe M, Kreutz R, Ganten U, Ganten D, Lindpaintner K: Chromosomal mapping of quantitative trait loci contributing to stroke in a rat model of complex human disease.// Nat Genet. 1996 Aug;13(4):429-34.

41. Rubattu S, Giliberti R, Volpe M: Etiology and pathophysiology of stroke as a complex trait.// Am J Hypertens. 2000 Oct; 13( 10): 1139-48.

42. Rubattu S, Lee-Kirsch MA, DePaolis P, Giliberti R, Gigante B, Lombardi A, Volpe M, Lindpaintner K.: Altered structure, regulation, and function of the gene encoding the atrial

43. Jeffs B, Clark J.S, Anderson N.H, Gratton J, Brosnan M.J, Gauguier D, Reid J.L, Macrae I.M, Dominiczak A.F:Sensitivity to cerebral ischaemic insult in a rat model of stroke is determined by a single genetic locus.// Nat Genet. 1997 Aug;16(4):364-7.

44. Ikeda K, Nara Y, Matumoto C, Mashimo T, Tamada T, Sawamura M, Nabika T, Yamori Y.: The region responsible for stroke on chromosome 4 in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. //Biochem Biophys Res Commun. 1996 Dec 13;229(2):658-62.

45. Rubattu S, Ridker P, Stampfer MJ, Volpe M, Hennekens CH, Lindpaintner K.: The gene encoding atrial natriuretic peptide and the risk of human stroke. //Circulation. 1999 Oct 19;100(16):1722-6.

46. Sazci A, Ergul E, Tuncer N, Akpinar G, Kara I.: Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms are associated with ischemic and hemorrhagic stroke: Dual effect of MTHFR polymorphisms C677T and A1298C

47. Nilsson-Ardnor S, Janunger T, Wiklund PG, Lackovic K, Nilsson AK, Lindgren P, Escher SA, Stegmayr B, Asplund K, Holmberg D.: Genome-wide linkage scan of common stroke in families from northern Sweden. //Stroke. 2007 Jan;38(l):34-40.

48. Nilsson-Ardnor S, Wiklund PG, Lindgren P, Nilsson AK, Janunger T, Escher SA, Hallbeck B, Stegmayr B, Asplund K, Holmberg D.: Linkage of ischemic stroke to the PDE4D region on 5q in a Swedish population. //Stroke. 2005 Aug;36(8): 1666-71.

49. Staton JM, Sayer MS, Hankey GJ, Attia J, Thakkinstian A, Yi Q, Cole VJ, Baker R, Eikelboom JW.: Association between phosphodiesterase 4D gene and ischaemic stroke. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Sep;77(9): 1067-9.

50. Cowley AW Jr.: The genetic dissection of essential hypertension. //Nat Rev Genet. 2006 Nov;7(ll):829-40.

51. Naber CK, Siffert W.: Genetics of human arterial hypertension. //Minerva Med. 2004 Oct;95(5):347-56.

52. Puddu P, Cravero E, Puddu GM, Muscari A.: Genes and atherosclerosis: at the origin of the predisposition. //Int J Clin Pract. 2005 Apr;59(4):462-72.

53. Tuomisto TT, Binder BR, Yla-Herttuala S.: Genetics, genomics and proteomics in atherosclerosis research. //Ann Med. 2005;37(5):323-32.

54. Jannes J., Hamilton-Bruce M.A., Pilotto L., Smith B.J., Mullighan C.G., Bardy P.G., Koblar S.A.: Tissue plasminogen activator -7351C/T enhancer polymorphism is a risk factor for lacunar stroke.// Stroke. 2004 May;35(5): 1090-4.

55. Jood K, Ladenvall P, Tjarnlund-Wolf A, Ladenvall C, Andersson M, Nilsson S, Blomstrand C, Jern C.: Fibrinolytic gene polymorphism and ischemic stroke. //Stroke. 2005 0ct;36(10):2077-81.

56. Saito K, Nakayama T, Sato N, Morita A, Takahashi T, Soma M, Usami R.: Haplotypes of the plasminogen activator gene associated with ischemic stroke. // Thromb Haemost. 2006 Sep;96(3):331-6.

57. Martiskainen M, Pohjasvaara T, Mikkelsson J, Mantyla R, Kunnas T, Laippala P, Ilveskoski E, Kaste M, Karhunen P.J, Erkinjuntti T: Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke.// Stroke. 2003 Apr;34(4):886-91.

58. Pongracz E, Tordai A, Csornai M, Nagy Z: Genetics of blood coagulation in young stroke patients.// Ideggyogy Sz. 2002 Mar 20;55(3-4):l 11-7.

59. Liu Y, Pan J, Wang S, Li X, Huang Y: beta-fibrinogen gene -455A/G polymorphism and plasma fibrinogen level in Chinese stroke patients.// Chin Med J (Engl). 2002 Feb; 115(2):214-6.

60. Blake G.J, Schmitz C, Lindpaintner K, Ridker P.M: Mutation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene and the risk of future myocardial infarction, stroke and venous thrombosis.// Eur Heart J. 2001 Dec;22(24):2262-6.

61. Carter A.M, Catto A.J, Bamford J.M, Grant PJ: Gender-specific associations of the fibrinogen В beta 448 polymorphism, fibrinogen levels, and acute cerebrovascular disease.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997 Mar;17(3):589-94.

62. Reiner A.P., Kumar P.N., Schwartz S.M., Longstreth W.T., Pearce R.M., Rosendaal F.R., Psaty B.M., Siscovick D.S.: Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk of stroke in young women.// Stroke. 2000 Jul;31(7):1628-33.

63. Pongracz E., Tordai A., Csornai M., Nagy Z.: Platelet glycoprotein Ilb/IIIa (LeuPro 33) polymorphism in stroke patients.// Orv Hetil. 2001 Apr 15;142(15):781-5.

64. Slowik A., Dzicdzic Т., Turaj W., Pera J., Glodzik-Sobanska L., Szermer P., Malecki M.T., Figlewicz D.A., Szczudlik A.: A2 alelle of GpIIIa gene is a risk factor for stroke caused by large-vessel disease in males.// Stroke. 2004 Jul;35(7): 1589-93.

65. Meseguer E., Llamas P., Fernandez de Velasco J., Garcia A., Echevarria A., Ona R., Rabano J., Tomas J.F., Garcia de Yebenes J.: Prothrombotic factors in stroke.// Neurologia. 2004 Apr;19(3):99-105.

66. Aznar J., Mira Y., Vaya A., Corella D., Ferrando F., Villa P., Estelles A.: Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke.// Thromb Haemost. 2004 May;91(5):1031-4.

67. Halbmayer W.M., Haushofer A., Hermann K.M., Fischer M.: The 20210A allele of the prothrombin gene: a risk factor for juvenile stroke? Result of a pilot study.// Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 Mar;9(2):209-10.

68. Albucher J.F., Guiraud-Chaumeil В., Chollet F., Cadroy Y., Sie P.: Frequency of resistance to activated protein С due to factor V mutation in young patients with ischemic stroke.// Stroke. 1996 Apr;27(4): 766-7.

69. Catto A., Carter A., Ireland H., Bayston T.A., Philippou H., Barrett J., Lane D.A., Grant P.J.: Factor V Leiden gene mutation and thrombin generation in relation to the development of acute stroke.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995 Jun;15(6):783-5.

70. Petrovic D., Milanez Т., Kobal J., Bregar D., Potisk K.P., Peterlin В.: Prothrombotic gene polymorphisms and atherothrombotic cerebral infarction.// Acta Neurol Scand. 2003 Aug;108(2):109-13.

71. Elbaz A., Poirier O., Canaple S., Chedru F., Cambien F., Amarenco P.: The association between the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction.// Blood. 2000 Jan 15;95(2):586-91.

72. Catto A.J., Kohler H.P., Bannan S., Stickland M., Carter A., Grant P.J.: Factor XIII Val 34 Leu: a novel association with primary intracerebral hemorrhage.// Stroke. 1998 Apr;29(4):813-6.

73. Kain K, Bamford J, Bavington J, Young J, Catto AJ.: Factor XIII--circulating levels and Val34Leu polymorphism in relatives of South Asian patients with ischemic stroke. //J Thromb Haemost. 2005 Jan;3(l):171-3.

74. Catto A.J., Carter A.M., Stickland M., Bamford J.M., Davies J.A., Grant P.J: Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease.// Thromb Haemost. 1997 Apr;77(4):730-4.

75. Zhan M., Zhou Y., Han Z: Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in patients with myocardial or cerebrovascular infarction in Tianjin, China.// Chin Med J (Engl). 2003 Nov;l 16(11):1707-10

76. Hoekstra Т., Geleijnse J.M., Kluft C., Giltay E.J., Kok F.J., Schouten E.G: 4G/4G genotype of PAI-1 gene is associated with reduced risk of stroke in elderly.// Stroke. 2003 Dec;34(12):2822-8.

77. Chen C.H., Eng H.L., Chang C.J., Tsai T.T., Lai M.L., Chen H.Y., Liu C.J., Lin T.M: 4G/5G promoter polymorphism of plasminogen activator inhibitor-1, lipid profiles, and ischemic stroke.// J Lab Clin Med. 2003 Aug;142(2):100-5.

78. Zhang C., Li J., Li L., Luo B: The study of PAI-1 promotor region gene polymorphism in cerebrovascular disease.// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2001 Oct;18(5):383-7.

79. Cao W., Chen F., Teng L., Wang S., Fu S., Zhang G.: The relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and coronary heart disease and arteriosclerotic cerebral infarction.// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 1999 Aug;16(4):249-51.

80. Ferrucci L., Guralnik J.M., Pahor M., Harris Т., Corti M.C., Hyman B.T., Wallace R.B., Havlik R.J.: Apolipoprotein E epsilon 2 allele and risk of stroke in the older population.// Stroke. 1997 Dec;28(12):2410-6.

81. Kokubo Y., Chowdhury A.H., Date C., Yokoyama Т., Sobue H., Tanaka H.: Age-dependent association of apolipoprotein E genotypes with stroke subtypes in a Japanese rural population.// Stroke. 2000 Jun;31(6): 1299-306.

82. Morrison A.C., Ballantyne C.M., Bray M., Chambless L.E., Sharrett A.R., Boerwinkle E.: LPL polymorphism predicts stroke risk in men.// Genet Epidemiol. 2002 Mar;22(3):233-42.

83. Chowdhury A.H., Yokoyama Т., Kokubo Y., Zaman M.M., Haque A., Tanaka H.: Apolipoprotein E genetic polymorphism and stroke subtypes in a Bangladeshi hospital-based study.// J Epidemiol. 2001 May;l 1(3): 131-8.

84. Meschia JF, Brott TG, Brown RD Jr, Crook R, Worrall BB, Kissela B, Brown WM, Rich SS, Case LD, Evans EW, Hague S. et al.: Phosphodiesterase 4D and 5-lipoxygenase activating protein in ischemic stroke. //Ann Neurol. 2005 Sep;58(3):351-61.

85. Zhao SP, Tong QG, Xiao ZJ, Cheng YC, Zhou HN, Nie S.: The lipoprotein lipase Ser447Ter mutation and risk of stroke in the Chinese. //Clin Chim Acta. 2003 Apr;330(l-2):161-4.

86. Hattori H, Sonoda A, Sato H, Ito D, Tanahashi N, Murata M, Saito I, Watanabe K, Suzuki N.: G501C polymorphism of oxidized LDL receptor gene (OLR1) and ischemic stroke. //Brain Res. 2006 Nov 22;1121(l):246-9.

87. Voetsch В., Benke K.S., Damasceno B.P., Siqueira L.H., Loscalzo J.: Paraoxonase 192 Gln~>Arg polymorphism: an independent risk factor for nonfatal arterial ischemic stroke among young adults.// Stroke. 2002 Jun;33(6): 1459-64.

88. Ucar F., Sonmez M., Ovali E., Ozmenoglu M., Karti S.S., Yilmaz M., Pakdemir A.: MTHFR C677T polymorphism and its relation to ischemic stroke in the Black Sea Turkish population.// Am J Hematol. 2004 May;76(l):40-3.

89. Madonna P., de Stefano V., Coppola A., Cirillo F., Cerbone A.M., Orefice G., Di Minno G.: Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke.// Stroke. 2002 Jan;33(l):51-6.

90. Yingdong Z., Zhigang Z., Yang L.: Association of plasma homocysteine level and N5,N10-methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with cerebral infarction.// Chin Med Sci J. 2002 Dec;17(4):231-5.

91. Li C., Zhang C., Qiu S., Lu X., Zeng Y., Wu H., Chen W., Luo W., Liu J.: Polymoфhisms of ACE-1 and MTHFR genes and genetic susceptibility of ischemic stroke.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002 Aug 10;82(15): 1046-9.

92. Zhang G., Dai C.: Gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes in Chinese patients with occlusive coronary artery or cerebral vascular diseases.// Thromb Res. 2001 Nov 1; 104(3): 187-95.

93. Wu JM, Wang TG, Li YQ, Song XW, Liu YY, Yun HR, Zhong ZY, Zhou TH.: Genetic mutations of homocysteine metabolism related enzymes in patients with ischemic stroke. //Yi Chuan. 2004 May;26(3):298-302.

94. Fang L, Wu W, Wu YQ.: Relationship between polymorphisms of cystathionine beta-synthase gene and stroke //Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2004 Mar; 16(3): 161-4.

95. Hassan A., Gormley K., O'Sullivan M., Knight J., Sham P., Vallance P., Bamford J., Markus H.: Endothelial nitric oxide gene haplotypes and risk of cerebral small-vessel disease.// Stroke. 2004 Mar;35(3):654-9.

96. Yahashi Y., Kario K., Shimada K., Matsuo M.: The 27-bp repeat polymorphism in intron 4 of the endothelial cell nitric oxide synthase gene and ischemic stroke in a Japanese population.// Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 Jul;9(5):405-9.

97. Markus H.S., Ruigrok Y., Ali N., Powell J.F.: Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid atheroma.// Stroke. 1998 Sep;29(9):1908-11.

98. MacLeod M.J., Dahiyat M.T., Cumming A., Meiklejohn D., Shaw D., St Clair D.: No association between Glu/Asp polymorphism of NOS3 gene and ischemic stroke.// Neurology. 1999 Jul 22;53(2):418-20.

99. Zhang J.H., Kohara К., Yamamoto Y., Nakura J., Tabara Y., Fujisawa M., Katagi R., Miki Т.: Genetic predisposition to neurological symptoms in lacunar infarction.// Cerebrovasc Dis. 2004;17(4):273-9.

100. Wei X., Wang G., Jiang C., Li D., Zhao G.: Association between hypertensive cerebrovascular stroke and renin-angiotensin system gene polymorphism from Chinese cohort in Shanghai.// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2000 Aug;17(4):256-8.

101. Slowik A., Dziedzic Т., Turaj W., Pera J., Glodzik-Sobanska L., Szermer P., Malecki M.T., Figlewicz D.A., Szczudlik A.: A2 alelle of GpIIIa gene is a risk factor for stroke caused by large-vessel disease in males.// Stroke. 2004 Jul;35(7): 1589-93.

102. Gormley К, Bevan S, Markus HS.: Polymorphisms in genes of the renin-angiotensin system and cerebral small vessel disease. //Cerebrovasc Dis. 2007;23(2-3): 148-55.

103. Slowik A., Turaj W., Dziedzic Т., Haefele A., Pera J., Malecki M.T., Glodzik-Sobanska L., Szermer P., Figlewicz D.A., Szczudlik A.: DD genotype of ACE gene is a risk factor for intracerebral hemorrhage.//Neurology. 2004 Jul 27;63(2):359-61.

104. Frossard P.M., Malloy M.J., Lestringant G.G., Kane J.P.: Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke.// Hum Hypertens. 2001 Jan;15(l):49-55.

105. Yuan X.D., Hou Q.X., Wu S.L., Pei H.Z., Li H.F.: A cross-sectional study on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphism and cerebral infarction.// Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003 Sep;24(9):822-6.

106. Zhong Y., Ha D.: Influence of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on patients with essential hypertension complicated by brain infarction.// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2002 Jun;19(3):201-4.

107. Lai J, Zhou D, Xia S, Shang Y, Zhu J, Pan J, Hua B, Zhu Y, Cui L.: Association of interleukin-1 gene cluster polymorphisms with ischemic stroke in a Chinese population. //Neurol India. 2006 Dec;54(4):366-9.

108. Yamada Y, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Ichihara S, Kato K, Kameyama T, Yokoi K, Matsuo H, Segawa T, Watanabe S, Nozawa Y.: Genetic risk for ischemic and hemorrhagic stroke. //Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Aug;26(8): 1920-5.

109. Т.В.Тупицына, П.А.Сломинский, М.И.Шадрина, И.М.Шетова, В.И.Скворцова, С.А.Лимборская: Ассоциация полиморфизма IVS9-675C>A гена HIF-1 alpha, с развитием острого атеротромботического инсульта в московской популяции. //Генетика, Том 42, №6, 2006

110. Flex A, Gaetani Е, Papaleo Р, Straface G, Proia AS, Pecorini G, Tondi P, Pola P, Pola R.: Proinflammatory genetic profiles in subjects with history of ischemic stroke. //Stroke. 2004 Oct;35(10):2270-5.

111. Dziedzic T, Slowik A, Pera J, Szczudlik A.: Interleukin 1 beta polymorphism (-511) and risk of stroke due to small vessel disease. //Cerebrovasc Dis. 2005;20(5):299-303.

112. Revilla M., Obach V., Cervera A., Davalos A., Castillo J., Chamorro A.: A -174G/C polymorphism of the interleukin-6 gene in patients with lacunar infarction.// Neurosci Lett. 2002 May 10;324(l):29-32.

113. Hassan A., Ali N., Dong Y., Carter N.D., Markus H.S.: Atrial natriuretic peptide gene G664A polymorphism and the risk of ischemic cerebrovascular disease.// Neurology. 2001 Nov 13;57(9): 1726-8.

114. Kato N., Ikeda K., Nabika Т., Morita H., Sugiyama Т., Gotoda Т., Kurihara H., Kobayashi S., Yazaki Y., Yamori Y.: Evaluation of the atrial natriuretic peptide gene in stroke.// Atherosclerosis. 2002 Aug;163(2):279-86.

115. Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E., Zanda В., Evangelista A., Tarasi D., Gigante В., Pirisi A., Brunetti E., Volpe M.: Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans.// Stroke. 2004 Apr;35(4):814-8.

116. Ferrari J, Rieger S, Endler G, Greisenegger S, Funk M, Scholze T, Lang W, Lalouschek W, Mannhalter C.: The Thr715Pro polymorphism of the P-selectin gene is not associated with ischemic stroke risk. //Stroke. 2007 Feb;38(2):395-7.

117. Morita A, Nakayama T, Soma M.: Association study between C-reactive protein genes and ischemic stroke in Japanese subjects. //Am J Hypertens. 2006 Jun;19(6):593-600.

118. Zhang L, Zhang H, Sun K, Song Y, Hui R, Huang X.: The 825C/T polymorphism of G-protein beta3 subunit gene and risk of ischaemic stroke. //J Hum Hypertens. 2005 Sep;19(9):709-14.

119. Um J.Y., Kim H.M.: Tumor necrosis factor alpha gene polymorphism is associated with cerebral infarction.// Brain Res Mol Brain Res. 2004 Mar 17;122(1):99-102.

120. Rubattu S, Speranza R, Ferrari M, Evangelista A, Beccia M, Stanzione R, Assenza GE, Volpe M, Rasura M.: A role of TNF-alpha gene variant on juvenile ischemic stroke: a case-control study. //Eur J Neurol. 2005 Dec;12(12):989-93.

121. Lohmussaar E, Gschwendtner A, Mueller JC, Org T, Wichmann E, Hamann G, Meitinger T, Dichgans M.: ALOX5AP gene and the PDE4D gene in a central European population of stroke patients. //Stroke. 2005 Apr;36(4):731-6.

122. Bevan S, Porteous L, Sitzer M, Markus HS.: Phosphodiesterase 4D gene, ischemic stroke, and asymptomatic carotid atherosclerosis. //Stroke. 2005 May;36(5):949-53.

123. Nakayama T, Asai S, Sato N, Soma M.: Genotype and haplotype association study of the STRK1 region on 5ql2 among Japanese: a case-control study. //Stroke. 2006 Jan;37(l):69-76.

124. Lanca V., Alcantara P., Braz-Nogueira J., Bicho M.P.: Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) T6325C polymorphism might modulate essential hypertension-associated stroke risk.// Rev Port Cardiol. 2004 Mar;23(3):343-55.

125. Jerrard-Dunne P, Cloud G, Hassan A, Markus HS.: Evaluating the genetic component of ischemic stroke subtypes: a family history study. //Stroke. 2003 Jun;34(6): 1364-9.

126. Brass LM, Isaacsohn JL, Merikangas KR, Robinette CD.: A study of twins and stroke. //Stroke. 1992 Feb;23(2):221-3.

127. Zhang K, Calabrese P, Nordborg M, Sun F.: Haplotype block structure and its applications to association studies: power and study designs. //Am J Hum Genet. 2002 Dec;71(6): 1386-94.

128. Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Kofoed S., Jensen G., Nordestgaard B.G: Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses.// Blood. 2002 Jul 1;100(1):3-10.

129. Weih M., Junge-Hulsing J., Mehraein S., Ziemer S., Einhaupl K.M: Hereditary thrombophilia with ischemic stroke and sinus thrombosis. Diagnosis, therapy and metaanalysis.// Nervenarzt. 2000 Dec;71(12):936-45.

130. Casas JP, Hingorani AD, Bautista LE, Sharma P.: Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. //Arch Neurol. 2004 Nov;61(l 1): 1652-61.

131. Kelly P.J., Rosand J., Kistler J.P., Shih V.E., Silveira S., Plomaritoglou A., Furie K.L:Homocysteine, MTHFR 677C~>T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis.// Neurology. 2002 Aug 27;59(4):529-36.

132. Cronin S, Furie KL, Kelly PJ.: Dose-related association of MTHFR 677T allele with risk of ischemic stroke: evidence from a cumulative meta-analysis. //Stroke. 2005 Jul;36(7):1581-7.

133. Banerjee I, Gupta V, Ganesh S.: Association of gene polymorphism with genetic susceptibility to stroke in Asian populations: a meta-analysis. //J Hum Genet. 2007;52(3):205-19.

134. McCarron M.O., Delong D., Alberts M.J: APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis.//Neurology. 1999 Oct 12;53(6):1308-11.

135. Sharma P: Meta-analysis of the ACE gene in ischaemic stroke.// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 Feb;64(2):227-30.

136. Szolnoki Z, Somogyvari F, Szabo M, Kondacs A, Fodor L, Melegh В.: Interactions between the MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in ischaemic stroke //Ideggyogy Sz. 2006 Mar 20;59(3-4): 107-12.

137. Thornton-Wells ТА, Moore JH, Haines JL.: Genetics, statistics and human disease: analytical retooling for complexity. //Trends Genet. 2004 Dec;20(12):640-7.

138. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee.: 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. //J Hypertens. 2003 Jun;21(6):1011-53.

139. J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis: Molecular Cloning, ed Nolan, C. Cold Spring Harbor Press, 1989, 9.17-9.19.

140. Hu C-J., Sung S-M., Liu H-C., Hsu W-C., Lee L-S., Lee C-C., Tsai C-H., Chang J-G.: Genetic risk factors of sporadic Alzheimer's disease among Chinese in Taiwan.// Journal of the Neurological Sciences, 2000, 181: 127-131.

141. Hixson J.E., Vernier D.T.:Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal.// J. Lipid Res. 1990, 31: 545-548.

142. Shimo-Nakanishi Y, Urabe T, Hattori N, Watanabe Y, Nagao T, Yokochi M, Hamamoto M, Mizuno Y.: Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. //Stroke. 2001 Jul;32(7):1481-6.

143. Komiya I, Yamada T, Takara M, Asawa T, Shimabukuro M, Nishimori T, Takasu N.: Lys(173)Arg and -344T/C variants of CYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension. //Hypertension. 2000 Mar;35(3):699-703.

144. Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, Favorova 00, Parmigiani G, Ochs MF.: A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. //Genetics. 2005 Dec; 171(4):2113-21.

145. Svejgaard A., Ryder L.P.: HLA and disease associations: detecting the strongest association. // Tissue Antigens 1994: 43: 18-27.

146. Khouri M.J., Beaty Т.Н., Cohen B.H.: Fundamentals of genetic epidemiology.// New York, Oxford: Oxford University Press, 1993, P. 149-158.

147. Гланц С.: Медико-биологическая статистика.// М., "Практика", 1999, стр. 105-107.

148. Chung D.W., Harris J.E., Davie E.W.: Nucleotide sequences of the three genes coding for human fibrinogen. In: Lui CY, Chien C, eds.// Fibrinogen, Thrombosis, Coagulation, and Fibrinolysis. New York, NY: Plenum Press; 1990:39-47.

149. Roy S.N., Mukhopadhyay G., Redman C.M.: Regulation of fibrinogen assembly: transfection of HepG2 cells with Bb cDNA specifically enhances synthesis of the three component chains of fibrinogen.// J Biol Chem. 1990;265:6389-6393.

150. Standeven KF, Grant PJ, Carter AM, Scheiner T, Weisel JW, Ariens RA.: Functional analysis of the fibrinogen Aalpha Thr312Ala polymorphism: effects on fibrin structure and function.// Circulation. 2003 May 13;107(18):2326-30.

151. Voetsch B, Loscalzo J.: Genetic determinants of arterial thrombosis. //Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004 Feb;24(2):216-29.

152. Gong W.X., Cai Y.M., Chen H., Ma S.G.: Preliminary study on single nucleotide polymorphisms and linkage disequilibrium in promoter region of fibrinogen В beta gene.// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003 Dec;20(6):512-6.

153. Nickerson D.A., Taylor S.L., Fullerton S.M., Weiss K.M., Clark A.G., Stengard J.H., Salomaa V., Boerwinkle E., Sing C.F.: Sequence diversity and large-scale typing of SNPs in the human apolipoprotein E gene.// Genome Res. 2000, 10, 1532-1545.

154. Brouwer D.A., van Doormaal J.J., Muskiet F.A.: Clinical chemistry of common apolipoprotein E isoforms.// J Chromatogr В Biomed Appl. 1996, Mar 29;678(1):23-41

155. Bullido M.J., Valdivieso F.: Apolipoprotein E gene promoter polymorphisms in Alzheimer's disease.//Microsc. Res. Techn. 2000, 50, 261-267.

156. Wion KL, Kirchgessner TG, Lusis AJ, Schotz MC, Lawn RM.: Human lipoprotein lipase complementary DNA sequence.// Science. 1987 Mar 27;235(4796): 1638-41.

157. Goldberg IJ.: Lipoprotein lipase and lipolysis: central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis.// J Lipid Res. 1996 Apr;37(4):693-707.

158. Fisher RM, Humphries SE, Talmud PJ.: Common variation in the lipoprotein lipase gene: effects on plasma lipids and risk of atherosclerosis.// Atherosclerosis. 1997 Dec; 135(2): 145-59.

159. Hollenberg NK.: Implications of species difference for clinical investigation: studies on the renin-angiotensin system.// Hypertension. 2000 Jan;35(l Pt 2): 150-4.

160. Д.А.Чудакова, Л.О.Минушкина, Д.А.Затейщиков, B.B.Носиков: Изучение ассоциации полиморфного маркера G(-455)A гена FGB с ишемической болезнью сердца. //Генетика. 2004; 40(10): 1406-9.

161. Zee RY, Cook NR, Cheng S, Erlich HA, Lindpaintner K, Ridker PM.: Multi-locus candidate gene polymorphisms and risk of myocardial infarction: a population-based, prospective genetic analysis. //J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):341-8.

162. Liu Y, Saha N, Heng CK, Hong S, Low PS.: Fibrinogen genotypes (alpha and beta) are associated with plasma fibrinogen levels in Chinese. Hi Med Genet. 2001 Sep;38(9):E31.

163. Kimura M., Matsushita S., Arai H., Matsui Т., Yuzuriha Т., Higuchi S.: No evidence of association between apolipoprotein E gene regulatory region polymorphism and Alzheimer's disease in Japanese.// J Neural Transm. 2000; 107(12): 1449-56.

164. Lam CY, Fan BJ, Wang DY, Tam PO, Yung Tham CC, Leung DY, Ping Fan DS, Chiu Lam DS, Pang СР.: Association of apolipoprotein E polymorphisms with normal tension glaucoma in a Chinese population. //J Glaucoma. 2006 Jun;15(3):218-22.

165. Мустафина O.E., Туктарова И.А., Бикмеева A.M., Насибуллин T.P., Хуснутдинова Э.К.: Исследование полиморфизма гена аполипопротеина Е в популяциях волго-уральского региона.// Генетика, 2001, том 37, №4, с. 558-562.

166. Breslow J.L.: Apolipoprotein genetic variation and human disease. //Physiol Rev. 1988 Jan;68(l):85-132.

167. Stocks J, Thorn JA, Galton DJ.: Lipoprotein lipase genotypes for a common premature termination codon mutation detected by PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction digestion. //J Lipid Res. 1992 Jun;33(6):853-7.

168. Sugimoto М, Furuta Т, Shirai N, Ikuma М, Sugimura Н, Hishida A.: Influences of chymase and angiotensin I-converting enzyme gene polymorphisms on gastric cancer risks in Japan. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Oct; 15(10): 1929-34.

169. Arpa A, del Ser T, Goda G, Barba R, Bornstein В.: Apolipoprotein E, angiotensin-converting enzyme and alpha-1-antichymotrypsin genotypes are not associated with post-stroke dementia. // J Neurol Sci. 2003 Jun 15;210(l-2):77-82.

170. Bu G., Maksymovitch E.A., Geuze H. Schwartz A.L.: Subcellular localization and endocytic function of low density lipoprotein receptor-related protein in human glioblastoma cells.// J. Biol. Chem. 1994, 269, 29874-29882.

171. Nathan B.P., Bellosta S., Sanan D.A., Weisgraber K.H., Mahley R.W., Pitas R.: E. Differential effects of apolipoproteins E3 and E4 on neuronal growth in vitro.// Science 1994, 264,850-852.

172. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F.: Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis.// Atherosclerosis, 1988,8:1-21.

173. Artiga M.J., Bullido M.J., Sastre I., Recuero M., Garcia M.A., Aldudo J., Vazquez J., Valdivieso F.: Allelic polymorphisms in the transcriptional regulatory region of apolipoprotein E gene.// FEBS Lett. 1998,421, 105-108.

174. Otarod JK, Goldberg 1J.: Lipoprotein lipase and its role in regulation of plasma lipoproteins and cardiac risk. //Curr Atheroscler Rep. 2004 Sep;6(5):335-42.

175. Saxena U, Ferguson E, Auerbach В J, Bisgaier CL.: Lipoprotein lipase facilitates very low density lipoprotein binding to the subendothelial cell matrix. //Biochem Biophys Res Commun. 1993 Jul 30;194(2):769-74.

176. Rip J, Nierman MC, Ross CJ, Jukema JW, Hayden MR, Kastelein JJ, Stroes ES, Kuivenhoven JA.: Lipoprotein lipase S447X: a naturally occurring gain-of-function mutation. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Jun;26(6): 1236-45.

177. Gagne SE, Larson MG, Pimstone SN, Schaefer EJ, Kastelein JJ, Wilson PW, Ordovas JM, Hayden MR.: A common truncation variant of lipoprotein lipase (Ser447X) confers protection

178. Kamath S, Lip GY.: Fibrinogen: biochemistry, epidemiology and determinants. //QJM. 2003 0ct;96(10):711-29.

179. Gao X, Yang H, ZhiPing Т.: Association studies of genetic polymorphism, environmental factors and their interaction in ischemic stroke. //Neurosci Lett. 2006 May 8;398(3): 172-7.

180. Baudin В.: New aspects on angiotensin-converting enzyme: from gene to disease. //Clin Chem Lab Med. 2002 Mar;40(3):256-65.

181. Sayed-Tabatabaei FA, Oostra BA, Isaacs A, van Duijn CM, Witteman JC.: ACE polymorphisms. //Circ Res. 2006 May 12;98(9):1123-33.

182. Liu Н.С., Hong С.J., Wang S.J., Fuh J.L., Wang P.N., Shyu H.Y., Teng E.L.: ApoE genotype in relation to AD and cholesterol: a study of 2,326 Chinese adults.// Neurology. 1999 Sep 22;53(5):962-6.

183. Altenburg M, Johnson L, Wilder J, Maeda N.: Apolipoprotein E4 in macrophages enhances atherogenesis in a low density lipoprotein receptor-dependent manner. //J Biol Chem. 2007 Mar 16;282(ll):7817-24.

184. Potter DD, Sobey CG, Tompkins PK, Rossen JD, Heistad DD.: Evidence that macrophages in atherosclerotic lesions contain angiotensin II. //Circulation. 1998 Aug 25;98(8):800-7.