Полиморфизм генов ферментов детоксикации, антиоксидантной защиты и репарации ДНК в генезе невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Морозова, Ксения Владимировна

• Морозова, Ксения Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Морозова, Ксения Владимировна

Глава 4. Результаты проведенных исследований

4.1 Роль полиморфизма гена обмена катехоламинов (СОМТ) в течении и прогнозе беременности

4.2 Роль полиморфизма гена фермента эксцизионной репарации ДНК

(OGG1) в течении и прогнозе беременности

4.3 Частоты встречаемости аллелей генов NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC, CYP1A1 в генезе невынашивания первой половины

беременности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемой литературы

Список сокращений

НБ - невынашивание беременности

АФК - активные формы кислорода

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

АФС - антифосфолипидный синдром

HLA - Human leycocyte antigens

ГП - генный полиморфизм

CP - свободные радикалы

СОД - супероксиддисмутаза

КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза

ГП 4 - глутатион пероксидаза

NRF2 - ген транскрипционного фактора

SOD2 - ген супероксиддисмутазы

CAT - ген каталазы

GCLC - ген глутатионцистеинлигазы

GPX 4 - ген глутатион пероксидазы

CYP1A1 - ген цитохром Р

СОМТ - ген катехол-о-метилтрансферазы

OGG1- ген 8 -оксогуанин-ДНК-гликозилазы

SNPs-single nucleotide polymorphism - однонуклеотидный полиморфизм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов ферментов детоксикации, антиоксидантной защиты и репарации ДНК в генезе невынашивания беременности»

Введение

Невынашивание беременности является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения и современного акушерства. На протяжении последних десятилетий отечественными и зарубежными учеными было проведено множество разносторонних исследований, касающихся самопроизвольных репродуктивных потерь, но невынашивание беременности по-прежнему является одной из наиболее распространенных и сложных проблем репродуктологии. Частота невынашивания первой половины беременности, по мнению разных авторов, составляет от 10% до 25%, причем в I триместре она достигает, по некоторым данным, 50% (43, 71).

Этиология НБ крайне разнообразна. К основным причинам ранних репродуктивных потерь относятся генетические, иммунологические, нейроэндокринные, инфекционные факторы, а также экстрагенитальная патология, психологические, алиментарные, экологические причины, профессиональные и бытовые интоксикации, широко распространенные в условиях жизни в мегаполисе (16, 43). Несмотря на многообразие причин, этиология 26-66% случаев прервавшихся на ранних сроках беременностей остается невыясненной (71). Современные методы исследования, позволяющие изучить молекулярные механизмы многофакторных патологий, существенно расширили представление об их наследственной природе, что является актуальным и в контексте репродуктивного здоровья.

Многочисленные исследования антиоксидантной системы показали,

что нарушения в данной системе могут лежать в основе практически всех

мультифакториальных заболеваний (34). Ферменты антиоксидантной

системы в структуре своих генов имеют функционально неравноценные

полиморфные аллели (35). Наличие подобного ДНК-полиморфизма

определяет индивидуальную восприимчивость к повреждающему действию

прооксидантов внешней среды и, как следствие, способно влиять на развитие

патологических процессов (33, 35). В последнее время, с развитием

геномики, стали изучать негативные влияния некоторых полиморфных

5

аллелей генов антиоксидантной системы на развитие заболеваний сердечнососудистой, опорно-двигательной, дыхательной, мочевыделительной систем, системы гемостаза, активность канцерогенеза (5,12, 51, 70).

В генезе ранних репродуктивных потерь система редокс-гомеостаза, главным компонентом которой является сеть ферментов антиоксидантной защиты, также играет немаловажную роль (35, 81). Активные формы кислорода, вырабатываемые в ходе ферментативных реакций в тканях организма, находясь в физиологических концентрациях, регулируют важнейшие биологические процессы в клетках, но как только концентрация активных форм кислорода начинает превышать физиологический уровень, их действие может приводить к активации разрушающих процессов, сопровождающихся структурными повреждениями молекулы ДНК и развитием генных мутаций (51, 83). Поэтому именно скоординированная работа ферментов антиоксидантной защиты, а также буферная емкость ее ферментативного компонента редокс-гомеостаза, определяют поддержание окислительных процессов на уровне, обеспечивающем нормальное течение многочисленных физиологических процессов (25, 51). За функционирование антиоксидантной системы в организме человека отвечают определенные гены, кодирующие активность ферментов антиоксидантной защиты. Учитывая вышеперечисленное, представляет практический интерес изучение полиморфизма генов, кодирующих выработку основных звеньев антиоксидантной защиты (17, 80).

Помимо эндогенных свободных радикалов, существенный вклад в

функционирование клеток организма вносит воздействие окружающей среды

в виде чужеродных веществ -ксенобиотиков (44). В процессе метаболизма

ксенобиотиков происходит накопление промежуточных веществ,

обладающих токсическими, мутагенными и канцерогенными свойствами

(44). В норме элиминация ксенобиотиков осуществляется благодаря системе

ферментативных реакций детоксикации, являющихся также генетически

детерминированными. В случае структурных вариаций генов,

б

обуславливающих синтез ферментов со сниженной активностью, организм оказывается ослабленным перед постоянной атакой чужеродных экзогенных соединений (41, 84). Изучение корреляции исходной структуры гена и его вариантных аллелей с уровнем активности вырабатываемого фермента позволяет оценить степень уязвимости организма при носительстве вариабельных генов (16, 80). Широкое распространение в науке получило изучение носительства полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков в генезе многих соматических заболеваний, где существует доказанная и неоспоримая взаимосвязь (59). Исходя из вышеизложенного, изучение роли ферментов систем детоксикации ксенобиотиков в контексте невынашивания беременности является крайне необходимым.

Известно, что в организме человека все внутриклеточные взаимодействия осуществляются благодаря нейромедиаторам, выполняющим роль переносчиков импульсов от нервной системы к органам, имеющим в клетках специфические рецепторы (49). Такими веществами являются катехоламины, регулирующие функции многих органов, особенно в условиях необходимой молниеносной мобилизации организма перед стрессовым фактором (49). Доказано, что за метаболизм катехоламинов ответственен ряд ферментов, поддерживающих их концентрации на физиологическом уровне (6, 29). Изменения структуры генов, отвечающих за выработку ферментов, неодинаково влияют на процессы метаболизма катехоламинов, что может сопровождаться различными негативными последствиями для организма, включающими, как предполагается, и нарушения нормального течения беременности (49).

Научные исследования последних десятилетий доказали, что процессы перекисного окисления липидов и воздействие на организм ксенобиотиков оказывают мутагенное влияние на структурную основу молекулы ДНК, являющейся носителем генетической информации всего организма (17). В результате структурных модификаций в генах происходит изменение функциональных характеристик кодируемых веществ. Поддержание

7

исходного строения ДНК осуществляется благодаря ферментам защитных систем организма, в том числе, эксцизионной репарации ДНК, обеспечивающим «вырезание» дефектного основания из молекулы ДНК (24). В случае неполноценности ферментов репарации нарастает концентрация дефектов, что приводит к формированию большого числа мутаций, которые получают свое фенотипическое проявление в развитии патологии различных органов и систем (17, 24).

Также описано влияние полиморфизма генов на активность процесса старения организма (34). По результатам этих исследований появляется возможность выявить группы риска по предрасположенности к тому или иному заболеванию, подобрать патогенетическую терапию, направленную на коррекцию негативного влияния оксидантного стресса с помощью препаратов, обладающих антиоксидантной активностью.

Основываясь на данных исследований, доказывающих влияние полиморфизма генов антиоксидантной системы, генов детоксикации ксенобиотиков и генов репарации ДНК на развитие заболевания различных органов и систем, можно предположить, что в организме беременной женщины наличие аллелей определенных генов способно вносить вклад в формирование подверженности к такому мультифакторному состоянию, как невынашивание беременности.

В связи с этим, важное значение может иметь комплексное молекулярно-генетическое исследование генов, кодирующих комплекс ферментов описанных выше защитных систем организма для выявления функциональных полиморфных вариантов, определение активность соответствующих ферментов в зависимости от вариабельности аллелей, что позволит оценить степень влияния полиморфизма исследованных генов на формирование предрасположенности к невынашиванию первой половины беременности и обосновать патогенетическое лечение.

Цель исследования

Определить влияние полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной системы, системы обмена катехоламинов и системы эксцизионной репарации ДНК на невынашивание беременности, с целью профилактики потерь последующих беременностей.

Задачи исследования

1. Провести комплексное обследование пациенток с невынашиванием беременности.

2. Провести генотипирование с целью определения частоты встречаемости функциональных полиморфных вариантов генов: NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC, CYP1A1, СОМТ, OGG1 у пациенток с невынашиванием беременности и у женщин с физиологически протекающей беременностью.

3. Установить степень риска возникновения НЕ у женщин - носителей аллелей генов, ассоциированных с невынашиванием.

4. В случае выявления ассоциации полиморфного варианта исследуемых генов с риском невынашивания беременности определить влияние генотипа на активность соответствующего фермента.

5. В случае выявления ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с риском невынашивания беременности провести анализ взаимосвязи генотипов с развитием соматической патологии, негативно влияющей на течение беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов N№2, САТ, 80й2, вРХ4, вСЬС, СУР1А1 не являются фактором риска НБ.

2. Неблагоприятным для нормального течения беременности является наличие аллеля А гб 4680 гена СОМТ и аллеля в 052133 гена СЮ01 как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии.

3. У женщин с аллелем А гб 4680 гена СОМТ и аллелем в гз1052133 гена ОСа, вероятность невынашивания беременности увеличивается в 1,61 и в 1,72 раза соответственно по сравнению с женщинами, имеющими альтернативные аллели.

4. Снижение активности фермента катехол-О-метилтрансферазы ассоциировано с невынашиванием беременности.

Научная новизна

Установлено, что полиморфизм генов N№2, САТ\ БСЮ2, вРХ4, ОСЬС, СУР1А1 не ассоциирован с невынашиванием беременности. Впервые выявлена ассоциация между носительством аллеля А гб 4680 гена СОМТ и аллеля в Г81052133 гена ОСа и невынашиванием беременности. Установлено, что носительство вышеуказанных аллелей повышает риск НБ в 1,62 и в 1,72 раза. Показано значение снижения активности фермента катехол-О-метилтрансферазы у женщин с невынашиванием беременности.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований установлено, что носительство аллеля А гб 4680 гена СОМТ и аллеля в Г81052133 гена ОСа является фактором риска НБ. Генотипирование женщин с невынашиванием беременности может быть рекомендовано, при исключении других причин НБ, как способ формирования групп риска, с целью проведения специфической терапии как в качестве предгравидарной подготовки, так и в I половине беременности. Носителям аллеля А гб 4680 гена СОМТ и аллеля

ю

в Г81052133 гена (9GG 1 показано проведение дообследования на предмет своевременной профилактики развития анемии во время беременности.

Глава 1. Полиморфизм генов системы репарации ДНК, антиоксидантной системы и обмена катехоламинов в соматической патологии

(обзор литературы)

1.1 Невынашивание беременности как социальная проблема Несмотря на современные подходы в лечении и диагностике, проблема невынашивания беременности (НБ) не потеряла своей актуальности, так как приводит не только к нарушениям в репродуктивной системе женщины, но и оказывает негативное влияние на рождаемость, перинатальную смертность и заболеваемость новорожденных. В последние годы, по данным литературы, частота самопроизвольных выкидышей составляет 15-20 % от общего числа всех клинически выявленных беременностей, что соответствует потере каждой пятой желанной беременности (16, 71). Примерно половину этого числа занимают преждевременные роды. В I триместре частота потери беременности достигает 50-70%, во II- 18-20%, в Ш-7-30 % (43, 71). Максимальное число самопроизвольных абортов (80%) приходится на I половину беременности, причем 38% из них происходит на сроке 7-8 недель (71). Ранний самопроизвольный аборт (на сроке 4-5 недель), на долю которого приходится 8 % всех прерванных беременностей, часто остается не диагностированным. У 12% беременных с привычным невынашиванием в анамнезе наблюдается задержка внутриутробного развития плода. В последние десятилетия, несмотря на увеличение спектра методов диагностики и лечения, процент неблагоприятных исходов беременности остается неизменным (71). По данным статистики в Российской Федерации ежегодно не рождается 180000 желанных детей. В условиях сложившейся в стране демографической ситуации охрана репродуктивного здоровья населения является важнейшей социальной задачей.

1.2 Формы невынашивания беременности

К ранним самопроизвольным выкидышам относят прерывание беременности на сроке до 12 недель, к поздним - с 12 до 22 недель, беременность, прервавшуюся на сроке более 22 недель, относят к преждевременным родам (71).

По данным литературы, существенное значение имеет рубеж прерывания беременности до или после появления сердечной активности эмбриона. Другие ученые выделяют 3 формы НБ: доклиническое прерывание беременности (на сроке до 6 недель), прерывание в эмбриональный период (6-10 недель) и в плодовый период (10-20 недель гестации) (2, 32, 71).

Особое место среди различных форм НБ занимает несостоявшийся выкидыш (missed abortion), т.е. гибель эмбриона или плода в раннем сроке гестации с длительной задержкой его в полости матки, которая занимает от 2-20% до 75% всех репродуктивных потерь (71). Длительное пребывание нежизнеспособного эмбриона в полости матки приводит к серьезным инфекционным и гемодинамическим осложнениям, что в свою очередь негативно сказывается на репродуктивной функции женского организма в последующем, предрасполагая к развитию привычного невынашивания и бесплодия (69).

В настоящее время привычное невынашивание беременностц (ПНБ)

является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем. Согласно

определению ВОЗ, диагноз ПНБ ставится при наличии в анамнезе у

женщины трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроке

до 22 недель (69, 71). Частота привычного выкидыша в структуре НБ

составляет до 25%, причем риск потери желанной беременности возрастает с

увеличением числа неудач и достигает 38% после 2 предшествующих

самопроизвольных прерываний (23, 72). Так как у 60-80% эмбрионов

обнаруживаются хромосомные аномалии, самопроизвольный выкидыш

первого триместра беременности рассматривается как механизм

13

эволюционного отбора, обеспечивающий элиминацию неполноценного потомства. Этим обусловлен отказ от сохранения беременности в сроке до 11-12 недель во многих Европейских странах (127,130).

Основываясь на опыте современной репродуктологии, проблему НБ относят к мультифакториальным заболеваниям (23, 69). Существует множество различных причин, приводящих к развитию данной патологии. Большую роль играет влияние факторов внешней среды (профессиональные вредности, загрязнение окружающей среды, стресс, интоксикация).

Таким образом, данную проблему необходимо решать не только после наступления беременности, но и осуществлять комплексное обследование супругов для выявления нарушений в состоянии репродуктивной системы в комплексе предгравидарной подготовки.

1.3 Основные причины невынашивания беременности 1.3.1 Эндокринные нарушения репродуктивной системы

Эндокринные факторы занимают ведущее место среди причин НБ при спорадических (случайных) выкидышах. В структуре ПНБ они составляют, по данным разных авторов, от 17 до 30% (23).

Известно, что прерывание беременности в I триместре чаще всего обусловлено недостаточностью лютеиновой фазы, возникающей в связи с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ), пониженной секрецией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), гипоэстрогенией, гиперандрогенией, поражением рецепторов эндометрия (при хроническом эндометрите с высоким уровнем цитотоксичных клеток CD56+, CD16+ и вырабатываемых ими провоспалительных цитокинов, как правило, на фоне • нормального уровня гормонов) (10, 64, 68).

Нарушение нормальной функции рецепторов эндометрия к прогестерону может быть обусловлено механическим повреждением эндометрия при внутриматочных манипуляциях, хроническом эндометрите. По мнению ряда авторов (27, 28, 78, 114, 145), нарушение рецепторного

14

аппарата может быть связано с нарушением экспрессии гена рецепторов прогестерона. Патология репродуктивной функции женщины часто наблюдается при гиперандрогении, нарушении синтеза пролактина (61, 105). Заболевания щитовидной железы, в основном сопровождающиеся снижением ее функции также могут приводить к потере беременности (71).

1.3.2 Анатомические причины НБ

Большую роль в этиологии НБ играют пороки развития матки. Среди женщин с ПНБ аномалии развития матки встречаются в 10-15 % случаев по данным ряда авторов (23, 72). Наиболее значимыми пороками являются внутриматочные перегородки, двурогая, седловидная и однорогая матка (4). Прерывание беременности возможно при наличии миомы матки с субмукозным ростом узлов, полипов эндометрия, деформирующих полость матки, синехий в полости матки, как последствия внутриматочных манипуляций (3, 48).

1.3.3 Иммунологические нарушения

Иммунологические факторы занимают важное место среди причин НБ

и выражаются в продукции организмом матери аутоантител против собственных тканей, в результате чего страдает ее собственный организм и плод (72, 78).

Одним из основных иммунологических факторов прерывания беременности является антифосфолипидный синдром (30, 42, 53).

Другим мощным фактором, предрасполагающим к неблагоприятному течению беременности, является несовместимость матери и отца по системе HLA (Human leycocyte antigens) (22, 72).

Различные аллоиммунные процессы, такие как снижение продукции аллоантител к отцовским лейкоцитам, повышенное содержание цитотоксических клеток в эндометрии, в децидуальной ткани и периферической крови матери, предрасполагают к невынашиванию первой половины беременности (22, 72).

По данным ряда (39, 78, 87) авторов в случаях, когда этиология НБ остается не выясненной, причиной выкидыша может стать выработка материнским организмом аутоантител, играющих огромную роль в нормальном развитии беременности (к ХГЧ, эстрадиолу, прогестерону, гормонам роста, тиреоидным гормонам, к ткани яичника, к структурам клеточного ядра, молекулам ДНК).

1.3.4 Инфекционные причины НБ

Большую группу этиологических факторов составляют острые и хронические заболевания организма матери (31, 72). Наличие в организме женщины острой либо хронической вирусной (герпес, цитомегаловирусная и аденовирусная инфекции, краснуха, паротит, грипп, вирусы Коксаки А и В, некоторые другие энтеровирусы) и бактериальной инфекции, во время беременности при проникновении возбудителя в клетки хориона, приводит к гибели плодного яйца и прерыванию беременности (2, 19, 40, 65, 73, 79). По данным ряда авторов (52, 66), у 50 % женщин с угрозой прерывания беременности имеется цервицит в сочетании с кольпитом. Персистенция патогенной микрофлоры в полости матки приводит к нарушению рецепторного аппарата эндометрия, создает неблагоприятную среду для имплантации яйцеклетки и как следствие вызывает развитие привычного НБ (40). Так же при НБ определенную роль играют воспалительные заболевания миндалин, глотки, мочевыделительной системы и бессимптомное бактериальное носительство. За счет активизации цитокинов любая инфекция может оказывать прямой цитотоксический эффект, который способствует прерыванию беременности как в I, так и во II триместрах (16, 19, 71).

1.3.5 Генетические причины НБ

Хромосомные и другие генетические нарушения являются одной из основных причин репродуктивных потерь первой половины беременности.

Однако, по мнению многих авторов, в 20-66% причины прерывания беременности остаются не известны (14, 72).

Доказано, что большинство спорадических выкидышей обусловлено аномалиями кариотипа самого эмбриона, но для привычного невынашивания эта патология играет меньшую роль и занимает всего 7% от всех случаев потери беременности (18, 69).

Известно, что частота хромосомных аберраций в абортивном материале напрямую коррелирует с гестационным сроком, на котором произошла гибель эмбриона. Так, в сроке 6-7 недель она составляет 60-75 %, 12-17 недель - 20-25%, и в сроке 17-28 недель- только 2-7 % (69). С дальнейшим ростом срока гестации этот процент снижается и вплоть до момента родов остается в пределах 0,5-0,9% (18, 21, 74,121).

Многие зарубежные научные школы относят прерывание беременности в I триместре к реализации процессов естественного отбора, как следствие, не считают целесообразным делать попытки пролонгирования беременности на сроке до 11-12 недель (127,130,133).

Достижения современной медицины позволяют комплексно рассматривать проблему НБ, не только со стороны патологии самого эмбриона, но и изучать вклад материнского и отцовского генетического статуса в процесс наступления и развития беременности (16, 58). Несмотря на широкий спектр современных подходов к диагностике и лечению, проблема НБ остается до сих пор нерешенной (43). За последние десятилетия открыты важнейшие генетические причины многих мультифакториальных заболеваний, например, тромбофилии, дефектов фолатного обмена (7, 116). В свете исследований последних десятилетий нарушения антиоксидантной защиты и системы детоксикации, также как и изученные ранее иммунологическая недостаточность, нарушение гормонального баланса и т.д., могут рассматриваться как ведущие причины тяжелой акушерской патологии, в том числе и НБ. По данным мировой

практики, в настоящее время изучено более 40 генов, относящихся к генной сети НБ (41, 80).

1.3.6. Аномалии кариотипа плода, как причина НБ

Особая роль в этиологии НБ принадлежит хромосомным аберрациям эмбриона (18).

На всех этапах внутриутробного онтогенеза хромосомные аномалии могут обеспечивать неправильное развитие эмбриона (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода) (37). Суммарный вклад хромосомных аномалий в гибель эмбриона (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом, чем меньше срок прервавшейся беременности, тем больше вероятности, что причиной прерывания является патология кариотипа, вызванная хромосомным дисбалансом (14, 37,106).

Механизмы формирования основных видов хромосомных аномалий: 45-55% хромосомных аббераций у абортусов составляет трисомия (наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме), в 20-30% случаев наблюдается моносомия (наличие всего одной из пары гомологичных хромосом)(26). Другой вид патологии кариотипа носит название мозаицизм (наличие в организме человека двух или более генетически различных клеточных популяций, в результате нерасхождения хромосом на ранних этапах развития зиготы) (26). 15-20% аномалий приходится на триплоидию (нарушение мейотического расхождения всего набора хромосом в мейозе женских или мужских половых клеток). В 5% случаев наблюдается тетраплоидия (4 гомологичные хромосомы вместо пары в диплоидном наборе) и пентоплодия (5 вместо 2-х), которая развивается в случае, когда первое митотическое деление привело к удвоению хромосом, но не разделению клетки (14,16, 45,106).

1.3.7. Патология системы гемостаза, как фактор НБ

Известно, что немаловажным фактором потери беременности могут являться генетические аномалии системы гемостаза. К наследственным тромбофилиям относятся дефицит антитромбина III,протеина С, протеина S, мутация фактора V (лейденовская мутация), мутация гена протромбина и гена MTHFR (гипергомоцистеинемия).

Наследственные тромбофилии являются причиной тромбоэмболических состояний и связаны с повышенным риском различных осложнений беременности (55, 69).

1.4 Генный полиморфизм, как фактор невынашивания беременности

Зачастую, причины невынашивания первой половины беременности остаются неизвестными при всех существующих методах обследования и при установленном нормальном кариотипе родителей и плода. Стоит задуматься о существовании более широкого спектра генетических взаимодействий, формирующих те или иные отклонения как в наступлении и течении беременности, формировании и развития эмбриона так и в жизнедеятельности взрослого организма в целом.

Г. Винклер в 1920г. предложил термин "геном" для определения совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом организма одного биологического вида (26, 80).

Гаплоидный геном человека состоит из 3 миллиардов пар (А , С, Т и G) нуклеотидов и содержит 50000-100000 генов (26). Гены, представленные в популяции несколькими разновидностями (аллелями), обеспечивающими разнообразие признака внутри вида, являются полиморфными (26, 80). Аллели, как мутации, эволюционно возникают в результате сбоя в передаче ДНК от родителей к детям. Различия между аллелями одного и того же гена выражаются в незначительных вариациях его "генетического" кода. Большинство известных вариантов полиморфизма выражаются либо в

заменах одного нуклеотида, либо в изменении числа повторяющихся фрагментов ДНК (7, 80).

Почти все (99,9%) нуклеотиды ДНК индивидуумов идентичны друг другу, но геном человека содержит, по крайней мере, 1,42 миллиона отдельных полиморфных вариантов каждого нуклеотида (SNPs)-single nucleotide polymorphism. В зависимости от изменения нуклеотидной последовательности SNPs могут по-разному влиять на экспрессию кодируемого белка (80, 84). Считается, что у человека SNPs встречается с частотой 1-2 %, т.е. каждый человек отличается от других одним нуклеотидом на каждые 300 нуклеотидов (26, 80). Этот факт доказывает, что как не существует двух особей одного вида, абсолютно идентичных по своим фенотипическим признакам, так и химические процессы в разных организмах совпадают не полностью. Таким образом, генный полиморфизм определяет индивидуальность биохимического профиля и гомеостаза каждого отдельного организма (17, 80).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозова, Ксения Владимировна, 2015 год

Список использованной литературы:

1. Абрамченко В.В., Коваленко Н. П. Перинатальная психология теория, методология, опыт // С.-Петерб. гос. ун-т. Петрозаводск, 2004.-350 с.

2. Агаджанова А.А, Алегина Е.В., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю., ДонниковА.Е.. Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности // Акушерство и гинекология. 2014. № 4. С. 25-31.

3. Адамян JT.B., Кулаков В.И., Хашукоева А.З. Пороки развития гениталий. - М., 1999.-327с.

4. Адамян Л.В., Даренков С.П., Шелыгин Ю.А., Глыбина Т.М., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Гаджиева З.А., Макиян З.Н. Клиническое наблюдение врожденной аномалии тазовых органов клоакального типа. //Акушерство и гинекология. 2012. № 8-1. С. 60-63

5. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева E.H. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. М.: Медицина, 2008. - 192с.

6. Акмаев И.Г., Гриневич В.В., Волкова О.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем //Symposium. 2004. № 3.- С. 159

7. Аксенович Т.П. Статистические методы генетического анализа признаков человека: Учебное пособие.- Новосибирск: Новосиб.гос. унт, 2001. - 128 с.

8. Алтухов Ю.П. Генетика - целостная наука // Вестник Российской академии наук. 2003. Т. 12. С. 1131.

9. Андреев C.B., Кобкова ИД. Роль катехоламинов в здоровом и больном организме. M Медицина, 1970.-296 с.

Ю.Арутюнян H.A., Савченко О.Н. Активность 17-В-гидроксисте-роиддегидрогеназы, креатинфосфокиназы, содержание половых стероидов иих рецепторов в матке у больных с фибромиомой или эндокринным бесплодием //Акуш. и гин.-2005.-Мб.-с. 16-19.

И.Аульченко Ю.С., Аксенович Т.П. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 189-202.

12.Аульченко Ю.С., Аксенович Т.П. Эффективный алгоритм подсчета функции правдоподобия родословных с короткими инбредными петлями//Генетика. 1999. Т. 35. С. 1294-1301.

13.Баклаваджян О.Г., Нерсесян Л.Б., Аветисян Е.А. и др. Нейрональная организация лимбико-(цингуло-)висцеральной рефлекторной дуги. Успехи Физиологических наук, 2005. 31(4), 11-23.

14.Бакулина Е.Г., Мельникова Л.Л. Хромосомные нарушения у пациентов, страдающих первичным бесплодием // Второй (четвертый) Российский съезд медицинских генетиков, г. Курск, 17-19 мая 2000 г. Тезисы докладов. Ч. 2. Курск, 2006. - С. 116.

15.Бакшеев Н.С., Орлов P.C. «Сократительная функция матки», Киев, Здоровье.1976.-184с.

16.Баранов B.C., Айламазян Э.К. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. —Т. LVI. - вып. 1. -С. 3-10.

17.БарановВ.С. Генетические паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. М. 2009.-528с.

18.Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека // Научно-практические аспекты.- СПб.: Издательство Н-Л. 2007.- 640 с.

19.Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В., Долгина E.H. Исследование особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006). Вопросы практической педиатрии.-2006. - Том 1, №4. - С. 10-11.

20.Беловский, IO.IO. Морозов. В.Н. Изменение ПОЛ и антиоксидантной системы в условиях дополнительного респираторного сопротивления // Физиология человека. -1999. Т. 25. № 5. - С. 127-129.

21.Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - Т. LVI. - вып. 1. - С. 81-95.

22.Беспалова О.Н., Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Айламазян Э.К, и др. Особенности аллельного полиморфизма генов HLA П класса (DRB1, DQA1, DQB1) у супругов в парах с невынашиванием беременности // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2006. — Т. LV, №3. — С. 5-11.

23.Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению // Под ред. И.В. Кулакова. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005.- 616 с.

24.Василенко Н.Л., Невинский Г.А. Пути накопления и репарации остатков дезоксиуридина в ДНК клеток низших и высших организмов// Биохимия, 2003. № 68. С. 165.

25.Величковский, Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Веста. РАМН. 2006. - № в. - С. 45-52.

26.Гинтер Е.К.Медицинская генетика.- М.: Медицина, 2003.- 445 с.

27.Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г.Восходящее инфицирование фето-плацетарной системы. М, 2006. -240 с.

28.Гладкова К.А., Менжинская И.В., Сухих Г.Т. и др. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности // Проблемы репродукции. 2007. - № 6. - С. 95-98.

29.Гуляева Л.Ф. Хвостова Е.П., Пустыльняк В.О., Красильников С.Э., Войцицкий В.Е. Молекулярно-генетические механизмы гормонального канцерогенеза женских репродуктивных органов //Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2011. Т. 9. № 3. С. 195-203.

30.Джвебянова Г.Г. Иммунологические показатели при привычной невынашиваемости беременности //Акушерство и гинекология. 2004. -№ 1. - С.41-43.

31.Доброхотова Ю.Э., Джобава Э. М., Озерова Р. И. Неразвивающаяся беременность. Тромбофилические и клинико-иммунологические фактор //Руководство. Москва, 2010.- 144с.

32.Доброхотова Ю.Э. Актуальные вопросы невынашивания беременности // Москва, 2007.-352с.

33.Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма // Вестник РАМН.-2006. № 8. - С. 44-49.

34.3боровская И.А., Шилова JI.H., Гонтарь И.П., Новикова О.В., Слюсарь О.П. Возможные механизмы нарушения антиоксидантной защиты при системном склерозе. // В сборнике: Сборник научно-практических статей, посвященных 90-летию волгоградского муниципального здравоохранения Волгоград, 2008. С. 38-41.

35.3енков Н.К., Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания. Новосибирск, 2008.-284с.

36.36. Золотухин П. В. Окислительный стресс и беременность // Валеология . -2010.- N2. - С. 2218-2268.

37. Золотухина Т.В. Пренатальная цитогенетика: вчера, сегодня, завтра. Медицинская генетика. 2007. Т. 6. № 10. С. 17-20.

38.Кириченко В.Н. Вегетативная регуляция системного и маточного кровообращения в конце нормально протекающей беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1995. -24с.

39.Кирющенков П.А., Менжинская И.В., Безнощенко О.С., Ванько Л.В. Клиническое значение аутоантител к гонадотропным гормонам при нарушениях репродуктивной функции у женщин // Акушерство и гинекология. 2011. № 1. С. 47-51

40.Коллектив авторов (О.В.Макаров, В.А.Алешкин, Т.Н.Савченко, С.С.Афанасьев, Е.А.Воропаева, Л.В.Ганковская, А.З.Хашукоева, И.В.Бахарева, С.И.Каюкова, Л.О.Протопопова, М.С.Афанасьев, Е.И.Гиммельфарб, Л.И.Новикова). Под редакцией Макарова О.В., Алешкина В.А, Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии (руководство для врачей). // Москва, «МЕДпресс-информ», 2009 г.-464с.

41.Колчанов H.A., Суслов В.В., Гунбин К.В. Генетические механизмы кодирования биологической сложности. Экологическая генетика 2004; II (1) : 13-26

42.Крысова Л.А., Лесняк О.М., Путилова Н.В., Ремизова И.И Антифосфолипидный синдром у женщин с привьшным прерыванием беременности //Клиническая медицина.- 2006. Т.77. - №7. - С.43-46.

43.Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины // Акушерство и гинекология. 2007. № 5. С. 19.

44.Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона Успехи современной биологии. 2009. Т. 110. № 1. - С. 20.

45.Левина Л.Я., Барановская Л.И., Антоненко В.Г., Иванов В.И.Микроанеусомии: их выявление и связь с нарушениями развития // Медицинская генетика. 2006. - №10. - С. 3-7.

46.Луцик Е.А. Эфферентные и афферентные связи нейросекреторных центров гипоталамуса. Афферентные связи // Нейроэндокринология, СПб. -1993. кн. Вторая, ч. Первая - С. 270-299.

47.Майкова Е.В., Нгуен Ф.Н., Подольская A.A., Алимова Ф.К., Кравцова O.A. Роль полиморфных вариантов генов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к ишемической болезни сердца // Современные проблемы науки и образования №1, 2012.

48.Макаров О.В. Гинекология. Клинические лекции. "ГЭОТАР-Медиа"2010 .-352с.

49.Матлина Э. Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехоламинов. М. Медицина. 1967. -125 с.

50.Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакций, основные стадии процесса // Физиология адаптационных процессов. М., 1986.-С. 77-119.

51.Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современ. биологии.-2004. Т.113,4.-0.442-455.

52.Мещерякова A.B., Демидова Е.М., Старостина Т.А. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующей урогенитальной инфекции //Акушерство и гинекология. - 2006.-№3. - С. 22-24.

53.Назаренко С.А., Лебедев И.Н., Никитина Т.В., Токарева А.Г., Суханова H.H., Патогенетические эффекты нестабильности эмбрионального генома в развитии человека. // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2006. Т. 10. № 3. -С. 520-530.

54.Носкова И.Н., HB Артымук, Я.Л. Масенко.«Медицинские и социальные аспекты неблагоприятного исхода беременности у женщин сельской месности // Медицина в Кусбассе . 2008 №1.- С. 65-67

55.Озолиня Л.А., Макаров О.В., Шайкова Д.А., Кашежева А.З. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии //Акушерство и гинекология. 2008. № 4.- С. 3

56.Папаян А. В., Жукова Л. Ю. Анемии у детей. // Руководство для врачей 2001.-384с.

57.Патрушев Л.И., Мирошников А.И. Искусственные генетические системы. Том 1. Генная и белковая инженерия. Москва, 2004.-530с.

58.Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю., Шевелёва Т. В. Невынашивание беременности. Руководство. М. 2014.-13 6с.

59.Проданчук Н.Г., Балан Г.М. Токсическое воздействие ксенобиотиков на стволовые клетки как фактор риска развития общесоматической и

127

онкологической патологии // Современные проблемы токсикологии. 2010.-№ 1.-С. 17-41.

60.Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейерс, В. Родуэлл. Биохимия человека: В двух томах. Пер. с англ.: - М.: Мир, 1993.

61.Раисова А.Т., Орлова В.Г. Значение некоторых функциональных проб для дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении // Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы. Сборник научных трудов. - М, 1999.-62с.

62.Сальникова Л.Е.,Замулаева И.А. Белопольская О.Б., Иванова Т.И., Кузнецова Г.И. Встречаемость TCR- мутантных лимфацитов у человека в зависимости от генотипов по локусан детоксикации ксенобиотиков. // Экологическая генетика человека, том 8. № 2 .- 2010.-С 18-23.

63.Селье Г. Стресс без дистресса. 1992,-109с.

64.Сенчук А .Я., Венцковский Б.М., Мельничук В.Д. и соавт. /Оценка клинической и лабораторной эффективности трансвагинально введенного микронизированного прогестерона при угрозе самопроизвольного выкидыша// Практикующий врач. 2004. - №3. -С.35.

65.Серов В.Н., Твердикова М.А., Вересова A.A. Иммуномодуляторы в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза//Русский медицинский журнал. 2011. Т. 19. №20. С. 1218-1222.

66.Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин // Акушерство и гинекология.-2001.-№3.- С. 19-23.

67.Сибиряк C.B., Черешнев В.А., Симбирцев A.C., Сибиряк Д.С., Гаврилова Т.В. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений. Екатеринбург, «Центр Академического обслуживания» УрО РАН. 2006. - 160 с.

68.Сидельникова В.M. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) -тактика ведения женщин с привычной потерей беременности // Привычная потеря беременности- новый взгляд на роль половых гормонов. Тезисы Всероссийского форума «Мать и дитя».- М., 2002.- С. 907-908.

69.Сидельникова В.М. Невынашивание беременности беременности. М.: Триада-X, 2011.-527с.

70.Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.-Москва: Изд-во «Триада-Х», 2004.-192 с.

71.Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием // Методические пособия и клинические протоколы.- М.:- МЕДпресс-информ, 2010. -219 с.

72.Сидельниковой В. М. Актуальные проблемы невынашивания беременности // Цикл клинических лекций. М. 2001.-170с.

73.Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия //Российский вестник периноталогии и педиатрии. 1998. - №3. - С.7-13.

74.Смирнова А.Ю., ХамошинаМ.Б., Михайлова И.Е. и др. Анализ результатов инвазивной пренатальной диагностики хромосомных аномалий в Приморском крае // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя»: тезисы докладов. М., 2007. - С. 238239.

75.Солодилова М.А., Полоников A.B. Некоторые вопросы этиологии язвенной болезни // Российская научная конференция смеждународным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии».- Курск.- 2006.- Т.1.- с.367-369.

76.Спивак И. М. Экология. Повреждение и репарация ДНК.// Учебное пособие. Эко-Вектор, 2006.- 220 с.

77.Спицын В.А., Макаров C.B., Пай Г.В., Бычковская Л.С. Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с биотрансформацией

ксенобиотиков 11 Информационный вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, № 1.-С. 97-105.

78.Сухих Г.Т., Зиганшина М.М., Бовин Н.В.Естественные антитела как ключевой элемент механизма, поддерживающего гомеостаз в иммунной системе // Иммунология. 2013. Т. 34. № 5. С. 277-282.

79.Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О., Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. Т. 4. № 5. С. 82.

80.Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. М.: Мир, 1990.

81.Фридович И. Свободные радикалы в биологии. М.: Мир, 1979.-С. 1.-С.272- 308.

82.Ходжаева Д.А., Лунина С.Н., Луценко Н.Н. Роль полиморфизма гена SOD2 у женщин в генезе неразвивающейся беременности //Вестник РГМУ-2011- специальный выпуск №2-134-136.

83.Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н.Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы // Современные наукоемкие технологии. -2006.-№ 6 .-С. 28-34.

84.Шилов В.Н. Молекулярные механизмы структурного гомеостаза М.: Интерсигнал, 2006. - 288 с.

85.Azahara I. Rupérez, Josune Olza, Mercedes Gil-Campos, Rosaura Leis,María D. Mesa, Rafael Tojo, Ramón Cañete, Ángel Gil, and Concepción M. Aguileral A re Catalase -844A/G Polymorphism and Activity Associated with Childhood Obesity? Antioxid Redox Signal. 2013 December 1; 19(16).

86.Bast A., Haenen G. Oxidants and antioxidants: State of the Art. Symposium on oxidants and antioxidants. // The Am. J. of Med., Vol.91, №3, p. 10.

87.Beer AE, Kwak JYH. Reproductive medicine program. Finch University of Health Science. Chicago Medical School, 1999.- P. 96.

88.Bermano G, Pagmantidis V, Holloway N, Kadri S, Mowat NA, Shiel RS, Arthur JR, Mathers JC, Daly AK,Broom J, Hesketh JE.Evidence that a polymorphism within the 3'UTR of glutathione peroxidase 4 is functional and is associated with susceptibility to colorectal cancer.School of Life Sciences, The Robert Gordon University, Aberdeen, AB25 1HG, UK. Genes Nutr. 2007 Nov;2(2):225-32.

89.Bouligand J, Cabaret O, Canonico M, Verstuyft C, Dubert L, Becquemont L, Guiochon-Mantel A, Scarabin PY Effect of NFE2L2 genetic polymorphism on the association between oral estrogen therapy and the risk of venous thromboembolism in postmenopausal women.; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group.Clin Pharmacol Thcr. 2011 Jan;89(l):60-4.

90.Bravard A, Vacher M, Moritz E, Vaslin L, Hall J, Epe B, Radicella JP.Oxidation status of human OGG1-S326C polymorphic variant determines cellular DNA repair capacity. Cancer Res. 2009 Apr 15;69(8).

91.Burton GJ, Jauniaux E. Oxidative stress. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 Jun;25(3):287-99.

92.Cavalieri E., K.Frenkel, J. G. Liehr et al Estrogens as endogenous genotoxic agents: DNA adducts and mutations. // JNCI Monograph 27. - 2008 : estrogens as endogenous carcinogens in the breast and prostate. - P. 75-93 .

93.Charniot JC, Sutton A, Bonnefont-Rousselot D, Cosson C, Khani-Bittar R, Giral P, Charnaux N, Albertini JP. Manganese superoxide dismutase dimorphism relationship with severity and prognosis in cardiogenic shock due to dilated cardiomyopathy.Free Radic Res. 2011 Apr;45(4).

94.Chen H, Yu M, Li M, Zhao R, Zhu Q, Zhou W, Lu M, Lu Y, Zheng T, Jiang J, Zhao W, Xiang K, Jia W, Liu L.Polymorphic variations in manganese superoxide dismutase (MnSOD), glutathione peroxidase-1 (GPX1), and catalase (CAT) contribute to elevated plasma triglyceride levels in Chinese patients with type 2 diabetes or diabetic cardiovascular disease.Mol Cell Biochem. 2012 Apr;363(l-2):85-91. Epub 2011 Dec 14.

Hwim» *

95.Chen X, Liu X, Wang J, Guo W, Sun C, Cai Z, Wu Q, Xu X, Wang Y. Functional polymorphisms of the hOGGl gene confer risk to type 2 epithelial ovarian cancer in Chinese. Int J Gynecol Cancer. 2011 Nov;21(8):1407-13.

96.Chen X, Wang J, Guo W, Liu X, Sun C, Cai Z, Fan Y, Wang Y.Two functional variations in 5-UTR of hoGGl gene associated with the risk of breast cancer in Chinese. Breast Cancer Res Treat. 2011 Jun;127(3).

97.Cindrova-Davies T., Hong-Wa Y. et al Oxidative stress, gene expression and protein changes induced in the human placenta during labor // Am. J. Pathol. -2007.-Vol. 171, №4.-P. 1117-1168.

98.Corvol, J.-C., Bonnet, C., Charbonnier-Beaupel, F., Bonnet, A.-M., Fievet, M.-H., Bellanger, A., Roze, E., Meliksetyan, G., Ben Djebara, M., Hartmann, A., Lacomblez, L., Vrignaud, C., Zahr, N., Agid, Y., Costentin, J., Hulot, J.-S., Vidailhet, M.The COMT Vall58Met polymorphism affects the response to entacapone in Parkinson's disease: a randomized crossover clinical trial.Ann. Neurol. 69: 111-118, 2011.

99.Crosley LK, Bashir S, Nicol F, Arthur JR, Hesketh JE, Sneddon AA. The single-nucleotide polymorphism (GPX4c718t) in the glutathione peroxidase 4 gene influences endothelial cell function: interaction with selenium and fatty acids.Mol Nutr Food Res. 2013 Dec;57(12).

100.Dalton, TP (2000). «Knockout of the Mouse Glutamate Cysteine Ligase Catalytic Subunit (Gclc) Gene: Embryonic Lethal When Homozygous, and Proposed Model for Moderate Glutathione Deficiency When Heterozygous». Biochem Biophys Res Commun. 279 (2).

101.Daly, A.K. Recent advances in understanding the molecular basis of polymorphisms in genes encoding cytochrome P450 enzymes Text. / A.K. Daly, K.S. Fairbrother, J. Smart // Toxicology Letters. -1998. Vol. 102-103. - P. 143147.

102.Domschke K, Tidow N, Schrempf M, Schwarte K, Klauke B, Reif A,

Kersting A, Arolt V, Zwanzger P,J.Prog Deckert Epigenetic signature of

132

panic disorder: a role of glutamate decarboxylase 1 (GAD1) DNA hypomethylation?Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 Oct l;46:189-96.

103.Du XH, Dai XX, Xia Song R, Zou XZ, Yan Sun W, Mo XY, Lu Bai G, Xiong YM. SNP and mRNA expression for glutathione peroxidase 4 in Kashin-Beck disease. Br J Nutr. 2012 Jan;107(2):164-9.

104.Feng Y, Zhao X, Zhou C, Yang L, Liu Y, Bian C, Gou J, Lin X, Wang Z, Zhao X The associations between the Vall58Met in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and the risk of uterine leiomyoma (ULM)..Gene. 2013 Oct 25;529(2).

105.Florio P., Luisi S., Galleri L. et al. The official journal of the international society of gynecology endocrinology //Gynecological endocrinology.-v.22 suppl.-№l. - Books of abstracts.- Florence.- Marech 2-5.-2006.-P.62.

106.Gardner R.J. Chromosome abnormalities and genetic counseling. Third edition / Gardner R.J., Sutherland G.R. // Oxford monographs on medical genetics, №46,- Oxford: Oxford University Press, 2004, 557 p.

107.Gothelf D, Law AJ, Frisch A, Chen J, Zarchi O, Michaelovsky E, Ren-Patterson R, Lipska BK, Carmel M, Kolachana B, Weizman A, Weinberger DR Biological Effects of COMT Haplotypes and Psychosis Risk in 22qll.2 Deletion Syndrome..Biol Psychiatry. 2013 Aug 27. pii: S0006-3223(13).

108.Hartikainen JM, Tengstrom M, Kosma VM, Kinnula VL, Mannermaa A, Soini Y Genetic polymorphisms and protein expression of NRF2 and Sulfiredoxin predict survival outcomes in breast cancer..Cancer Res. 2012 Nov 1;72(21)

109.Hayashi S.I., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. PCR detection of an A/G polymorphism within exon 7 of the CYP1A1 gene //Nucleic Acids Res. -1991. - V.19, № 17.-P.4797.

110.Houston JP, Kohler J, Ostbye KM, Heinloth A, Perlis RH Association of catechol-O-methyltransferase variants with duloxetine response in major depressive disorder..Psychiatry Res. 2011 Oct 30;189(3).

111.Jung SW, Park NH, Shin JW, Park BR, Kim CJ, Lee JE, Shin ES, Kim JA, Chung YH.Polymorphisms of DNA repair genes in Korean hepatocellular carcinoma patients with chronic hepatitis B: possible implications on survival.J Hepatol. 2012 Sep;57(3):621-7. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.039. Epub 2012 May 29.PMID:22659345

112.Khodayari S, Salehi Z, Fakhrieh Asl S, Aminian K, Mirzaei Gisomi N, Torabi Dalivandan S. Catalase gene C-262T polymorphism: importance in ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2013 May;28(5).

113.Knott L, Hartridge T, Brown NL, Mansell JP, Sandy JR: Homocysteine oxidation and apoptosis: a potential cause of cleft palate. In Vitro Cell Dev Biol Anim 2003, 39:98-105.

114.Lascarin G., Tokmadzic VS, Strbo N. Progesterone induced blocking factor (PIBF) mediates progesterone induced suppression of decidual lymphocyte cytotoxicity // Am.J. Reprod Immunol.-2002.-0ct.v 48, № 4.-P. 201-9.

115.Lee YH, Song GG COMT Vall58Met and PPARy Prol2Ala polymorphisms and susceptibility to Alzheimer's disease: a meta-analysis..Neurol Sci. 2014 Jan 30.

116.Lensen R, Rosendaal F, Vandenbroucke J, Bertina R. Factor V Leiden: the venousthrombotic risk in thrombophilic families. Br J Haematol. 2000 Sep;110(4).

117.Liang S, Liu X, Fan P, Liu R, Zhang J, He G, Liu Y, Bai H. Association between Vall58Met functional polymorphism in the COMT gene and risk of preeclampsia in a Chinese population. Arch Med Res. 2012 Feb;43(2)

118.Lin G, Zhao J, Wu J, Andreevich O R, Zhang WH, Zhang Y, Yu L.Contribution of catechol-O-methyltransferase Vall58Met polymorphism to endometrial cancer risk in postmenopausal women: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2013 Dec 10;12(4):6442-53.

119.Liu SY, Zhang CJ, Si XM, Yao YF, Shi L, Ke JK, Yu L, Shi L, Yang ZQ, Huang XQ, Sun H, Chu JY.Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi

Association between single nucleotide polymorphisms of 5'-untranslated region of GPx4 gene and male infertility].. 2011 Jun;28(3):270-4. Chinese.

120.Maga G., Villani G., Crespan E., Wimmer U., Ferrari E., Bertocci B., Hiibscher U. (2007) 8-oxo-guanine bypass by human DNA polymerases in the presence of auxiliary proteins. Nature, 447, p. 606-608.

121.McGillivray G, Rosenfeld JA, McKinlay Gardner RJ, Gillam LH. Genetic counselling and ethical issues with chromosome microarray analysis in prenatal testing. Prenat Diagn. 2012 Apr;32(4):389-95. doi: 10.1002/pd.3849. PubMed PMID: 22467169.

122.Meplan C, Dragsted LO, Ravn-Haren G, Tjonneland A, Vogel U, Hesketh J.Association between polymorphisms in glutathione peroxidase and selenoprotein P genes, glutathione peroxidase activity, HRT use and breast cancer risk. PLoS One. 2013 Sep 10;8(9):e73316. doi: 10.1371/journal.pone.0073316. eCollection 2013.

123.Miller H., Grollman A.P. (1997) Kinetics of DNA polymerase I (Klenow fragment exo~) activity on damaged DNA templates: Effect of proximal and distal template damage on DNA synthesis. Biochemistry, 36, p. 1533615342.

124.Myatt L, Cui X: Oxidative stress in the placenta. Histochem Cell Biol 2004, 122:369-382.

125.Plum GE, Grollman AP, Johnson F, Breslauer KJ. Influence of the oxidatively damaged adduct 8-oxodeoxyguanosine on the conformation, energetics, and thermodynamic stability of a DNA duplex. Biochemistry. 1995 Dec 12;34(49).

126.Polonikov AV, Vialykh EK, Churnosov MI, Illig T, Freidin MB, Vasil'eva OV, Bushueva OY, Ryzhaeva VN, Bulgakova IV, Solodilova MA.The C718T polymorphism in the 3'-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension.Hypertens Res. 2011 Dec 8.

127.Qiao J, Wang ZB, Feng HL, Miao YL, Wang Q, Yu Y, Wei YC, Yan J, Wang WH, Shen W, Sun SC, Schatten H, Sun QY.The root of reduced fertility in aged women and possible therapentic options: Current status and future perspects. Mol Aspects Med. 2013 Jun 21.

128.Rabinowitch H.L. Superoxide radicals, superoxide dismutases and oxygen toxycity in plants / H.L. Rabinowitch, I. Fridovich // Photo-chem. Photobiol. 1983. - V. 37- № 6. - P. 679-690.

129.Rajaraman P, Hutchinson A, Rothman N, Black PM, Fine HA, Loeffler JS, Selker RG, Shapiro WR, Linet MS, Inskip PD. Oxidative response gene polymorphisms and risk of adult brain tumors. Neuro Oncol. 2008 0ct;10(5):709-15.

130.Reindollar RH.Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist? Obstet Gynecol Clin North Am. 2000 Sep;27(3).

131.Ruiz-Sanz JI, Aurrekoetxea I, Matorras R, Ruiz-Larrea MB. Alal6Val SOD2 polymorphism is associated with higher pregnancy rates in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2011 Apr;95(5):1601-5.

132.Sabouhi S, Salehi Z, Bahadori MH, Mahdavi M. Human catalase gene polymorphism (CAT C-262T) and risk of male infertility. Andrologia. 2014 Jan 23. doi:10.1111/and.12228. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24456074

133.Salker M, Teklenburg G, Molokhia M, Lavery S, Trew G, Aojanepong T, Mardon HJ, Lokugamage AU, Rai R, Landles C, Roelen BA, Quenby S, Kuijk EW, Kavelaars A, Heijnen CJ, Regan L, Macklon NS, Brosens JJ. Natural selection of human embryos: impaired decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss. PLoS One. 2010 Apr 21;5(4)

134.Salnikova L, Chumachenko A, Belopolskaya O, Rubanovich A. Correlations between DNA polymorphism and frequencies of gamma-radiation induced and spontaneous cytogenetic damage. Health Phys. 2012 Jul; 103(1)

135.Salnikova LE, Belopolskaya OB, Zelinskaya N1, Rubanovich AV. The potential effect of gender in CYP1A1 and GSTM1 genotype-specific associations with pediatric brain tumor. Tumour Biol. 2013 0ct;34(5):2709-19.

136.Shen W, Li T, Hu Y, Liu H, Song M. Common polymorphisms in the CYP1A1 and CYP11A1 genes and polycystic ovary syndrome risk: a metaanalysis and meta-regression. Arch Gynecol Obstet. 2014 Jan;289(l):107-18.

137.Shimoda-Maetsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in human manganese superoxide dismutase gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 226. P. 561-565.

138.Sliwinski T, Przybylowska K, Markiewicz L, Rusin P, Pietruszewska W,Zelinska-Blizniewska H, Olszewski J, Morawiec-Sztandera A, Mlynarski W, Majsterek I. MUTYH Tyrl65Cys, OGG1 Ser326Cys and XPD Lys751Gln polymorphisms and head neck cancer susceptibility: a case control study. Mol Biol Rep. 2011Feb;38(2)

139.Srivastava A, Srivastava K, Pandey SN, Choudhuri G, Mittal B. Single-nucleotide polymorphisms of DNA repair genes OGG1 and XRCC1: association with gallbladder cancer in North Indian population. Ann Surg Oncol. 2009 Jun;16(6).

140.Struznka L, Chalimoniuk M, Sulkowski G. (September 2005). «The role of astroglia in Pb-exposed adult rat brain with respect to glutamate toxicity». Toxicology 212 (2-3): 185-194.

141.Su Y, Xu A, Zhu J.The effect of oxoguanine glycosylase 1 rsl052133 polymorphism on colorectal cancer risk in Caucasian population. Tumour Biol. 2014 Jan;35(l):513-7.

142.Sun C, Liu X, Zhang H, Guo W, Cai Z, Chen H, Zhang K, Zhu D, Wang Y.Functional polymorphism of hOGGl gene is associated with type 2

diabetes mellitus in Chinese population. Mol Cell Endocrinol. 2010 Aug 30;325(l-2):128-34

143.Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H, Yamamoto M.Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.Mol Cell Biol. 2013 Jun;33(12):2402-12.

144.Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H, Yamamoto M/Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.Mol Cell Biol. 2013 Jun;33(12):2402-12.

145.Szekeres- Bartho J., Progesterone receptor- mediated immunomodulation and antiabortive effects: The role of PIBF // Gynecologycal Endocrynology.-2001-15(55)-P. 43.

146.Tanaka K. (2007) RNA polymerase II bypasses 8-oxoguanine in the presence of transcription elongation factor TFIIS. DNA Repair, 6, p. 841 -851.

147.Tefik T, Kucukgergin C, Sanli O, Oktar T, Seckin S, Ozsoy C. Manganese superoxide dismutase Ile58Thr, catalase C-262T and myeloperoxidase G-463A gene polymorphisms in patients with prostate cancer: relation to advanced and metastatic disease. BJU Int. 2013 Aug;112(4)

148.Tefik T, Kucukgergin C, Sanli O, Oktar T, Seckin S, Ozsoy C. Manganese superoxide dismutase Ile58Thr, catalase C-262T and myeloperoxidase G-463A gene polymorphisms in patients with prostate cancer: relation to advanced and metastatic disease..BJU Int. 2013 Aug;112(4).

149.Tian C, Liu L, Yang X, Wu H, Ouyang Q.The Vall58Met polymorphism in the COMT gene is associated with increased cancer risks in Chinese population. Tumour Biol. 2013 Dec 5.

150.Tiihonen, J., Hallikainen, T., Lachman, H., Saito, T., Volavka, J., Kauhanen, J., Salonen, J. T., Ryynanen, O.-P., Koulu, M., Karvonen, M. K., Pohjalainen, T., Syvalahti, E., Hietala, J.Association between the functional

138

variant of the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and type 1 alcoholism.Molec. Psychiat. 4: 286-289,1999.

151.Vialykh EK, Solidolova MA, Bushueva OIu, Bulgakova IV, Polonikov AV. Catalase gene polymorphism is associated with increased risk of cerebral stroke in hypertensive patients. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2012;112(8 Pt 2):3-7. Russian.

152.Vieira SM, Monteiro MB, Marques T, Luna AM, Fortes MA, Nery M, Queiroz M, Dib SA, Vendramini MF, Azevedo MJ, Canani LH, Parisi MC, Pavin EJ, Giannella-Neto D, Correa-Giannella ML.Association of genetic variants in the promoter region of genes encoding p22phox (CYBA) and glutamate cysteine ligase catalytic subunit (GCLC) and renal disease in patients with type 1 diabetes mellitus. BMC Med Genet. 2011 Sep 30;12:129.

153.Villette S, Kyle JA, Brown KM, Pickard K, Milne JS, Nicol F, Arthur JR, Hesketh JE .A novel single nucleotide polymorphism in the 3' untranslated region of human glutathione peroxidase 4 influences lipoxygenase metabolism..Blood Cells Mol Dis. 2002 Sep-Oct;29(2): 174-8.

154.Wang D, Curtis A, Papp AC, Koletar SL, Para MF Polymorphism in glutamate cysteine ligase catalytic subunit (GCLC) is associated with sulfamethoxazole-induced hypersensitivity in HIV/AIDS patients.BMC Med Genomics. 2012 Jul 23;5:32

155.Wang X, Wang Z, Wu Y, Yuan Y, Hou Z, Hou G.Association analysis of the catechol-O-methyltransferase /methylenetetrahydrofolate reductase genes and cognition in late-onset depression. Psychiatry Clin Neurosci. 2013 Dec 25.

156.Wen S.Y., Wang H., Sun O.J., Wang S.Q. Rapid detection of the known SNPs of CYP2D9 using oligonucleotide microarray // World J. Gastroenterol. -2003. -V.9. P. 1342-1346.

157.Woo, J.-M., Yoon, K.-S., Yu, B.-H.Catechol O-methyltransferase genetic polymorphism in panic disorder.Am. J. Psychiat. 159: 1785-1787, 2002.

158.Xu CH, Wang Q, Qian Q, Zhan P, Yu LK. CYP1A1 exon7 polymorphism is associated with lung cancer risk among the female population and among smokers: a meta-analysis. Tumour Biol. 2013 Dec;34(6):3901-ll. doi: 10.1007/sl3277-013-0978-6. Epub 2013 Jul 7.

159.Yamashita Т., Liu X., Опака Т., Honda К., Saito Т., Yagi К. Vasopressin differentially modulates noradrenaline release in the rat supraoptic nucleus // Neuroreport. 2001. -V. 12. - P. 3509-3511.

160.Yang LL, Huang MS, Huang CC, Wang TH, Lin MC, Wu CC, Wang CC, Lu SH, Yuan TY, Liao YH, Ко YC, Wang TN.The association between adult asthma and superoxide dismutase and catalase gene activity.Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):373-80. Epub 2011 Aug 9.

161.Yi JF, Li YM, Liu T, He WT, Li X, Zhou WC, Kang SL, Zeng XT, Zhang JQ. Mn-SOD and CuZn-SOD polymorphisms and interactions with risk factors in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2010 Oct 7;16(37).

162.Yu B, Lin H, Yang L, Chen K, Luo H, Liu J, Gao X, Xia X, Huang Z.J Genetic variation in the Nrf2 promoter associates with defective spermatogenesis in humans.Mol Med (Berl). 2012 Nov;90(ll).

163.Zhang H, Xu Y, Zhang Z, Li L The hOGGl Ser326Cys polymorphism and prostate cancer risk: a meta-analysis of 2584 cases and 3234 controls..BMC Cancer. 2011 Sep 13;11:391.

164.Zhang J, Zhou J, Zhang P, Wang W, Tao S, Wang A meta-analysis of the association between the hOGGl Ser326Cys polymorphism and the risk of esophageal squamous cell carcinoma. M.PLoS One. 2013 Jun 6;8(6).

165.Zuo HP, Xu WJ, Luo M, Zhu ZZ, Zhu GS.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi The glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene C-129T and modifier subunit gene G-23T polymorphisms and risk for coronary diseases].. 2007 Jul;35(7).

166.Zurcher, G. Rapid and sensitive single-step radiochemical assay for catechol-O-methyltransferase / G. Zurcher, M. Da Prada // J. Neurochemistry. -1982, -Vol.38.-P. 191-195.