ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Гончарова Варвара Сергеевна

• Гончарова Варвара Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гончарова Варвара Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Этиологические факторы невынашивания беременности

1.2.1. Инфекционные заболевания

1.2.2. Эндокринные расстройства

1.2.3. Иммунные расстройства

1.2.4. Анатомические аномалии

1.2.5. Мужской фактор

1.2.6. Социальные факторы

1.2.7. Генетические факторы

1.3. Окислительный стресс в патогенезе невынашивания беременности

1.3.1. Окислительный стресс

1.3.2. Окислительный стресс и беременность

1.3.3. Маркеры окислительного стресса

1.4. Генотоксическое влияние окислительного стресса

1.4.1. Механизмы ДНК-повреждений

1.4.2. Пути восстановления ДНК-повреждений

1.4.3. Методы измерения повреждений ДНК

Глава 2. Материалы исследования

2.1. Материал, объект исследования

2.2. Клинико-лабораторное исследование

2.3. Специальное исследование

2.3.1. Оценка ДНК-повреждений в клетках крови

2.3.2. Оценка индуцируемых ДНК-повреждений ex vivo

2.3.3. Определение уровня 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в клетках крови

2.3.4. Определение уровня белка P53 в сыворотке крови

2.3.5. Определение уровня белка цитохрома c в сыворотке крови

2.3.6. Оценка уровней 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в сыворотке крови

2.3.7. Оценка концентрации внеклеточной ДНК в плазме крови

2.4. Методы статистического анализа полученных данных

Глава 3. Клиническая характеристика групп

Глава 4. Результаты собственных исследований

4.1. ДНК-повреждения в клетках крови при невынашивании беременности

4.1.1. Оценка ДНК повреждений в клетках крови методом ДНК-комет

4.1.2. Оценка индуцируемых ДНК повреждений ex vivo

4.1.3. Оценка уровня 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в клетках крови

4.2. Анализ содержания белка P53 при невынашивании беременности

4.3. Анализ содержания белка цитохрома С в сыворотке крови при невынашивании беременности

4.4. Анализ содержания 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в сыворотке крови при невынашивании беременности

4.5. Оценка концентрации внеклеточной ДНК в плазме крови при

невынашивании беременности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемой литературы

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода

АФС - антифосфолипидный синдром

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

внДНК - внеклеточная дезоксирибонуклеиновая кислота

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированные оральные контрацептивы НБ - неразвивающаяся беременность

НчВ. РГ - начавшийся выкидыш. Ретрохориальная гематома

ПМК - пролапс митрального клапана

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СР - свободные радикалы

Физ Б - физиологически протекающая беременность ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ЦМВ - цитомегаловирус 8-oxodG - 8-гидрокси-2-деоксигуанозин

CBMN - /The cytokinesis-block micronucleus cytome/ блокирующий цитокинез микроядерный тест Cyt C - цитохром С

OGG1 - ген 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы

TUNEL - /Transferase mediated dUTP Nick End Labeling/ терминальное дезоксиуридиновое мечение концов разорванной нити ДНК

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ»

Актуальность темы

Невынашивание беременности относится к одной из наиболее сложных проблем репродуктологии, которая в настоящее время приобретает все большее медицинское и социально-экономическое значение в связи со сложившейся демографической ситуацией в России.

Эпидемиологические данные показывают, что частота невынашивания беременности составляет 15-20%. До 85% выкидышей приходятся на первый триместр беременности, остальные 15% - на второй и третий [16, 19, 29, 60, 139].

Исследованиями в области медицинской генетики установлено, что хромосомные и межхромосомные перестройки в 5-6% случаев являются причиной привычного невынашивания беременности с репродуктивными потерями на 6ой - 8ой неделе. Такие мутации определяют нежизнеспособность, либо тяжелую патологию эмбриона [29]. Но прерывание беременности происходит и при нормальном кариотипе плода. При этом вопрос о вкладе генетических повреждений остается открытым, ввиду недостаточной разрешающей способности цитогенетических методов. Поэтому, углубленное изучение роли генетических нарушений как у беременных женщин, так и у плода, мутаций, предмутационных повреждений, ведущих к репродуктивным потерям, является актуальной научной задачей, решение которой перспективно для создания новых методов диагностики и разработки терапевтических стратегий.

Генотоксические повреждения вызываются как эндогенными, так и экзогенными факторами. Исключая прямые физические или химические взаимодействия с ДНК, в качестве основного механизма индукции мутаций

рассматриваются свободно-радикальные процессы. Нарушение баланса про- и антиоксидантных систем ведет к окислительному стрессу, избыточному образованию активных форм кислорода, продуктов перекисного окисления липидов, способных нарушать структуру и функциональную активность макромолекул клетки, включая нуклеиновые кислоты [22, 76, 217].

На сегодняшний день накоплено достаточное количество сведений об участии окислительного стресса в патологии беременности [49, 54, 77, 79, 85, 104, 256, 271], с которым сопряжены разнообразные факторы, вызывающие невынашивание беременности [14, 34, 36, 134, 241].

Однако, данные о генотоксических проявлениях окислительного стресса немногочисленны, что, по-видимому, связано с методическими сложностями изучения этой взаимосвязи. Решение вопроса представляется возможным при использовании новых подходов к анализу генетических нарушений.

К числу новейших способов оценки ДНК-повреждений, включая предмутационные, относится метод ДНК-комет [113], основанный на регистрации различной подвижности в постоянном электрическом токе ДНК и ее фрагментов, заключенных в агарозном геле.

Определение специфического продукта свободно-радикальной атаки ДНК - 8-гидрокси-2-деоксигуанозина также обнаруживает ДНК повреждения [161, 203].

Характеристики нарушений структуры ДНК, окислительного стресса, апоптоза могут быть дополнены специфическими показателями, такими как уровни внеклеточной ДНК, белка Р53, экспрессирующегося при деструкции ДНК [182], цитохрома С, отражающего апоптотическую гибель по митохондриальному пути [186].

Метод ДНК-комет может быть использован в опытах ex vivo путем инкубации клеток со стандартным прооксидантом, что позволяет дать сравнительную оценку «антиоксидантной емкости» анализируемых образцов.

Поэтому для выяснения закономерностей возникновения генотоксических дефектов, зависящих от окислительного стресса, в настоящей работе предпринято комплексное исследование с использованием выше приведенных показателей в группах пациенток с диагнозом «Начавшийся выкидыш. Ретрохориальная гематома», «Неразвивающаяся беременность» в сравнении с группой с физиологически протекающей беременностью.

Учитывая, что при физиологической беременности имеют место динамические процессы, отражающиеся на состоянии про- и антиоксидантной системах, аналогичные показатели определили у здоровых небеременных женщин.

Цель исследования

Выявление генетических повреждений, зависимых от окислительного стресса, и оценка маркерной значимости показателей генотоксичности при невынашивании беременности.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

1. Провести комплексное обследование пациенток с невынашиванием беременности и сформировать группы с диагнозом «Начавшийся выкидыш. Ретрохориальная гематома», «Неразвивающаяся беременность», «Физиологически протекающая беременность» и группу здоровых небеременных женщин.

2. На выделенных группах провести сравнительный анализ уровня ДНК-повреждений методом ДНК-комет.

3. Исследовать содержание 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в клетках и в сыворотке крови пациенток с патологией беременности, с нормально протекающей беременностью и у небеременных.

4. В сформированных группах провести сравнительный анализ содержания внеклеточной ДНК в плазме крови.

5. Провести оценку экспрессии белка Р53 в сыворотке крови у пациенток с патологией беременности, физиологической беременностью и у небеременных.

6. В сформированных группах провести сравнительный анализ содержания цитохрома С в сыворотке крови.

7. Оценить чувствительность клеток крови, полученных от пациенток выделенных групп, к действию стандартного прооксиданта.

8. Провести статистическую обработку результатов исследования и определить показатели генотоксичности, ассоциированные с невынашиванием беременности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В сравнении с показателями, зарегистрированными при физиологически протекающей беременности, невынашивание беременности у пациенток с диагнозом «Начавшийся выкидыш. Ретрохориальная гематома» сопровождается увеличением повреждений ДНК, регистрируемых методом ДНК-комет, в сроках 10-11, 12-13, 14-15 недель в 2,5, 2,6, 2,5 раз соответственно, при определении внеклеточной ДНК в плазме крови в сроках 10-11, 14-15 недель в 1,3, 1,6 раз соответственно, у пациенток с диагнозом «Неразвивающаяся беременность» сопровождается увеличением повреждений ДНК, регистрируемых методом ДНК-комет, в

сроке 10-11 недель в 1,8 раз, при определении внеклеточной ДНК в плазме крови в 1,5 раз.

2. Экспрессия белка Р53 увеличивается при патологической беременности по сравнению с физиологической, специфически повышаясь при начавшемся выкидыше в сроке 14-15 недель в 1,75 раз и при неразвивающейся беременности в сроке 10-11 недель в 2,3 раз по сравнению с показателями соответствующих сроков при физиологически протекающей беременности.

3. При физиологически протекающей беременности антиоксидантная емкость клеток выше, чем при патологии беременности. Степень защиты к действию прооксиданта в сроке 10-11 недель при диагнозе «Начавшийся выкидыш. Ретрохориальная гематома» выше в 1,35 раз, чем при неразвивающейся беременности.

4. Для состояний невынашивания беременности установлена маркерная значимость кластера показателей: чувствительность к прооксиданту, уровень ДНК повреждений, внеклеточной ДНК, экспрессии белка Р53.

Научная новизна

Впервые в клиническом исследовании установлено увеличение уровня генетических повреждений, включая предмутационные, при невынашивании беременности. Доказано, что применение метода ДНК-комет и определение внеклеточной ДНК в крови пациенток с патологией беременности позволяет характеризовать проявления генотоксичности на ранних сроках. Выявлены изменения экспрессии белка Р53, специфичные для диагноза «Начавшийся выкидыш. Ретрохориальная гематома», «Неразвивающаяся беременность». Доказано, что степень антиоксидантной защиты клеток крови пациенток при патологии беременности на ранних сроках снижена. Для состояний

невынашивания беременности установлена маркерная значимость кластера показателей, включающего чувствительность к прооксиданту, уровень ДНК-комет, содержания внеклеточной ДНК, экспрессии белка Р53.

Научно-практическая ценность

Выявление кластера показателей, характеризующих проявления генотоксичности при невынашивании беременности, позволяет дополнить обследование пациенток методами, информативными в отношении повреждений ДНК, включая предмутационные. Доказательства различий в степени антиоксидантной защиты при физиологически протекающей беременности и при невынашивании беременности с использованием метода ДНК-комет ex vivo определяет целесообразность данного анализа при обследовании беременных пациенток и при медико-генетической консультации.

Доказательство высокодостоверных различий в показателях генотоксичности и апоптоза на относительно небольших выборках создает предпосылки для масштабирования исследований с целью определения популяционных границ как физиологической нормы показателей кластера, так и их значений, свидетельствующих о патологии. Патогенетическая значимость сдвигов зарегистрированных параметров генотоксичности, зависимой от окислительного стресса, определяет возможность разработки фармакотерапевтических стратегий профилактики нежелательных последствий, связанных с патологией беременности.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Введение

Анализ эпидемиологических данных показывает, что репродуктивные потери на разных сроках беременности остаются крайне актуальной проблемой, несмотря на большое число научных исследований, направленных на ее решение [16, 19, 79, 134, 235].

Самопроизвольным абортом, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), является самопроизвольное изгнание или экстракция эмбриона или плода массой менее 500г., что соответствует сроку гестации до 22 недель беременности [2, 29]. Американское общество репродуктологии в качестве спонтанного аборта рассматривает прерывание беременности в сроке до 22 недели, подтвержденное ультразвуковым или гистологическим методом [212]. В отечественной терминологии, невынашиванием беременности считается самопроизвольное прерывание беременности в сроке до 37ми недель гестации, прерывание беременности до 22ой недели - самопроизвольным выкидышем (до 12ой недели беременности - ранний выкидыш, с 12ой по 22ую неделю - поздний выкидыш), а с 22ой по 37ую недели - преждевременными родами (с 22ой по 27ую неделю - ранние преждевременные роды, с 28ой недели - преждевременные роды) [2, 29, 44, 52, 60].

Неразвивающаяся беременность - остановка развития плодного яйца и его задержка в полости матки при отсутствии клинических данных самопроизвольного прерывания беременности [19]. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь высока и занимает 10-20% [19].

У женщин в возрасте 20-30 лет шансы забеременеть в течение одного менструального цикла и родить здорового ребенка не превышают 30% [98]. Так, существенная часть оплодотворений неуспешна. Многочисленные

литературные данные свидетельствуют, что до 60% зигот элиминируется на пре- и самых ранних постимплантационных стадиях развития по причине генетической нестабильности клеток [41, 98], по той же причине в течение 1-го триместра прерывается до 20% лабораторно подтвержденных беременностей [125]. Частота невынашивания по данным ВОЗ составляет 15-20% [60, 61, 139]. По статистике США также около 15-20% американок сталкиваются с проблемой невынашивания беременности. Среди женщин в возрастной группе до 25 лет, данная патология встречается в 15%, и увеличивается с возрастом до 35% в группе старше 38 лет [105]. Wilcox проводил исследование, включавшее 221 женщину, стремящуюся забеременеть. Число спонтанных абортов составило 12% среди клинически выявленных беременностей. Однако, когда в исследование были включены данные об уровне хорионического гонадотропина человека в крови пациенток, процент спонтанных выкидышей возрос до 31% [266].

Что касается привычного невынашивания беременности, определяемого как 2 или более спонтанных прерывания беременности в сроки до 20 недель [212], риск самопроизвольного выкидыша увеличивается с каждым последующим эпизодом, 23% беременностей прерываются после одного самопроизвольного выкидыша, 29% - после двух, до 33% - после 4х [115]. По определению ВОЗ привычным выкидышем считается наличие в анамнезе трех подряд и более эпизодов самопроизвольного прерывания беременности в сроках до 22ой недели [29]. Неразвивающаяся беременность составляет от 1,8-20% [48, 58] до 80% [28] случаев самопроизвольного прерывания беременности.

1.2. Этиологические факторы невынашивания беременности

Этиологические факторы самопроизвольного прерывания беременности крайне многочисленны и разнообразны. Ведущим может быть как один из них,

так и их комплекс [16, 134, 171]. Среди наиболее распространенных причин прерывания беременности выделяют следующие: генетические аномалии, инфекционные заболевания, эндокринные заболевания, анатомические особенности матки, иммунологические расстройства, экстрагенитальная патология, коагулопатии. Мужской фактор часто также является причиной самопроизвольного прерывания беременности. Серьезное влияние на течение и развитие беременности оказывают социальные факторы. [16, 60]. Однако, до сих пор, этиология от 26 до 66% самопроизвольных репродуктивных потерь первого триместра остается невыясненной [134, 269]. В некоторых зарубежных странах терапия начавшегося выкидыша первого триметра беременности не применяется вовсе, что основано на дискуссионном, с нашей точки зрения, мнении ряда специалистов, рассматривающих самопроизвольный выкидыш на ранних сроках беременности как эволюционный механизм элиминации неполноценного потомства [164].

1.2.1. Инфекционные заболевания

Острые и хронические заболевания органов малого таза, вирусные и бактериальные инфекции относят к самым распространенным причинам самопроизвольного выкидыша [11, 31, 45, 61, 202]. При первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны повреждения эмбриона, несовместимые с жизнью [4; 52]. По данным многих исследователей, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беременности хронический эндометрит гистологически верифицируют в 45-70% случаев и в 60-86,7% случаев отмечают персистенцию условно патогенных микроорганизмов в эндометрии. Смешанную персистентную вирусную инфекцию (ВПГ, вирусы Коксаки А и В, ЦМВ, энтеровирусы) обнаруживают у

больных с привычным невынашиванием беременности достоверно чаще, чем у женщин с неотягощенным акушерским анамнезом [5].

1.2.2. Эндокринные расстройства

Эндокринопатии являются частой причиной невынашивания беременности [116, 258, 62]. Эпидемиологические исследования показывают, что патологии эндокринной системы, приводящие к спонтанному выкидышу, встречаются в 8-23% случаев. К основным нейроэндокринным нарушениям относятся: неполноценная лютеиновая фаза, гиперсекреция лютеинизирующего гормона, нарушение секреции андрогенов, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет [62, 118, 142, 212]. Недостаточная выработка хорионического гонадотропина человека также может привести к репродуктивной потере первого триместра [62, 64]. У 5-60% пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности выявляется именно недостаточность лютеиновой фазы [59, 165, 213, 234]. Нарушение функции щитовидной железы, в частности гипотиреоз, приводит к риску отслойки хориона, а также формированию врожденных аномалий плода [60, 231, 234].

1.2.3. Иммунные расстройства

Ряд осложнений беременности, ведущих к невынашиванию, связан с нарушением регулирующей роли иммунной системы. [9, 14, 37, 42, 60, 67, 68, 81, 107, 220, 167]. Как указано в монографии Г.Т. Сухих и соавт., иммунные механизмы, включенные в патогенез прерывания беременности, разделяют на аллоиммунные и аутоиммунные. К аллоиммунным относят дефицит блокирующих факторов, присутствующих у женщин с физиологическим течением беременности. Спонтанные аборты связаны с недостаточностью

локальной децидуальной супрессорной активности, опосредуемой естественными супрессорными клетками, продуцирующими

трансформирующий ростовой фактор-р2. У женщин с привычным выкидышем уменьшается количество лимфоцитов с большими гранулами и отсутствует мРНК трансформирующего фактора роста Р2. Предполагают, что именно этот фактор в матке угнетает активированные лимфокинами МК-клетки, которые прямо или косвенно опосредуют выкидыш, и регулирует инвазию трофобласта в спиральные артерии [14, 230]. В целом, недостаточная или избыточная активность иммунологических механизмов, необходимых для нормального развития беременности, приводит к ее осложненному течению или прерыванию [14, 81]. К ним относятся как различные защитные механизмы, предотвращающие «отторжение» фетального аллотрансплантата, так и разные дефекты в защите, которые могут привести к выкидышу. Одной из основных аутоиммунологических причин (аутоантитела к фосфолипидам, к гормонам, нейротрансмиттерам) прерывания беременности является антифосфолипидный синдром, при котором происходит выработка антител к фосфолипидам или фосфолипид-связывающим протеинам. При данной патологии в маточно-плацентарной системе образуются тромбозы артерий и вен, нарушается дифференцировка трофобласта в синцитиотрофобласт и имплантация [61, 81].

1.2.4. Анатомические аномалии

Аномалии развития органов репродуктивной системы, в частности матки, встречаются среди 5-15% женщин, страдающих невынашиванием беременности [1, 11, 61, 252]. Наиболее частые аномалии развития матки: неполное слияние мюллеровых протоков или внутриматочная перегородка, истмико-цервикальная недостаточность, аномалии маточных артерий, аномалии

шейки матки, приобретенная патология шейки матки, синехии в полости матки, лейомиома матки [1, 16, 252].

1.2.5. Мужской фактор

В качестве отдельного фактора развития патологической беременности выделяют так называемый мужской фактор (male factor) - нарушения, возникающие в процессе сперматогенеза [215], в первую очередь, дефекты упаковки хроматина и фрагментация ДНК сперматозоидов [101]. Мета-анализ данных 16 масштабных исследований показал, что высокий уровень фрагментации ДНК сперматозоидов отцов значимо увеличивает риск спонтанного прерывания беременности [225]. При этом наибольшие достоверности выявляются при применении метода TUNEL (Transferase mediated dUTP Nick End Labeling) - мечения разрывов ДНК терминальной трансферазой и метода ДНК-комет. Методом ДНК-комет было показано, что повышенный уровень двойных разрывов ДНК сперматозоидов наблюдается в 85% случаев спонтанных прерываний беременности по сравнению с 33% в контрольных группах [223]. Хорошо известно, что сперматозоиды крайне чувствительны к повреждениям, снижающим их качество и активность. Gil-Villa A.M., Cardona-Maya W. и Agarwal A. в своих исследованиях 2009 года показали, что партнеры пациенток, страдающих невынашиванием беременности, имели повышенную частоту таких хромосомных аномалий как анеуплоидия, ДНК-фрагментация, повышенный апоптоз [136]. Анализируя эти работы, уместно отметить, что продукты окислительного стресса являются важнейшими индукторами повреждений ДНК в сперматозоидах [34, 35]. Последние крайне чувствительны к действию активных форм кислорода, так как лимитированы в антиоксидантной защите в отличие от соматических клеток [241].

1.2.6. Социальные факторы

Ряд социальных проблем приводят к неудовлетворительным бытовым и финансовым условиям, что определяет стрессирующие воздействия, вызывающие чрезмерные эмоционально-стрессовые реакции, которые могут иметь пагубные последствия для развития беременности, вплоть до ее потери. Социально-зависимые факторы образа жизни и питания влияют на репродуктивное здоровье и развитие заболеваний [99, 100, 131]. Например, жирная пища и избыточная масса тела оказываются связанными с развитием системного воспаления, сопровождающегося окислительным стрессом [221], что, в свою очередь, ведет к эндотелиальной дисфункции и к невынашиванию беременности. Мета-анализ данных нескольких исследований показал, что женщины, имеющие индекс массы тела >25 кг/м2 более подвержены риску спонтанного прерывания беременности [191]. Проведенный регрессионный анализ показал, что повышенный индекс массы тела является вторым по значимости после показателя возраста фактором повышенного риска невынашивания [190]. В другой работе, включающей анализ данных 6 масштабных исследований (около 30 000 беременностей) было показано, что индекс массы тела более 28-30 кг/м значимо увеличивает риск спонтанных выкидышей [99].

Неправильный образ жизни, злоупотребление алкоголем, психоактивными средствами, табакокурение также относятся к факторам, нарушающим нормальное течение беременности [36, 192, 206, 251]. Потребление алкоголя дозозависимо повышает риск прерывания беременности [82]. Для незначительных доз алкоголя это риск возрастает в 1.7-3 раза, тогда как при умеренном потреблении - более чем в 4 раза [82]. Не выявлено значимого влияния потребления кофе на протекание беременности. Лишь употребление более 7 чашек кофе увеличивало риск выкидышей в 1.5 раза [91].

Курение рассматривается как важный фактор спонтанного прерывания беременности. Мета-анализ данных 98 исследований показал, что курение во время беременности на 23-32% увеличивает риск выкидышей, а пассивное воздействие табачного дыма на 11% [209]. При этом каждая дополнительная выкуренная в день сигарета увеличивает риск на 1%. Интересны данные, показывающие, что у курящих женщин, воздерживающихся от курения во время беременности, риск прерывания беременности не увеличивается, независимо от стажа курения [201]. Социальную природу могут иметь неизбежные контакты с токсическими продуктами [205].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день сведения демонстрируют разнообразие факторов, лежащих в основе возникновения нарушений беременности или увеличивающих их риск. Анализ данных многочисленных исследований позволяют рассматривать окислительный стресс как важное патогенетическое звено в развитии нарушений беременности, вызываемых факторами различной этологии.

1.2.7. Генетические факторы

Наследственность, индуцируемые мутации являются ведущими факторами, приводящими к потере беременности на ранних сроках, составляя по данным различных авторов, от 18 до 80% прервавшихся в первом триместре беременностей [8, 41, 79, 163, 198, 216, 227]. По последним данным эта цифра составляет около 45% [259]. В качестве основных генетических причин в литературе рассматривают хромосомные аномалии, генные мутации и наследственную предрасположенность [10, 13]. Анализ данных цитогенетических исследований показал, что большинство хромосомных аномалий (86%) включают численные нарушения хромосом [139]. Наиболее часто встречающиеся хромосомные аномалии по данным Stephenson M.D.:

полные трисомии аутосом у 49,8% абортусов, Х-моносомии у 23,7%, триплоидии и другие полиплоидии у 17,4% [250]. В 6% случаев выявляются стабильные хромосомные аберрации и в 8% - хромосомный мозаицизм [139]. Предполагается, что выявляемые при невынашивании беременности хромосомные аномалии плода возникают de novo вследствие генетических нарушений в процессе гаметогенеза родителей. По разным данным лишь при 36% случаев нарушений беременности хромосомные аномалии наблюдаются у одного из родителей [156]. Они включают, прежде всего, сбалансированные транслокации и инверсии, не имеющие фенотипического проявления у носителей, но на 50% увеличивающие риск возникновения генетических аномалий у потомства и, как следствие, риск раннего прерывания беременности [102]. Другие авторы также подтверждают, что хромосомные аномалии являются основной генетической причиной бесплодия и невынашивания беременности [97]. Факты, указывающие на наличие наследственной предрасположенности, в последние десятилетия в связи с развитием геномных методов анализа приобретают все большее значение [3, 7, 46]. Так, с 2000 года изучен аллельный полиморфизм около 100 генов «предрасположенности» к невынашиванию беременности. Выявлены ассоциации с генами, контролирующими детоксикацию ксенобиотиков, метаболизм гормонов, фолиевой кислоты, витамина В12, гены дисфункции эндотелия, факторов роста, иммунной системы, факторов свертывания крови, вовлеченные в развитие наследственной тромбофилии [96, 166, 194, 229]. Последнюю некоторые авторы относят к одной из главных причин репродуктивных потерь [47]. Из приведенного, далеко не полного списка литературы, очевидно, что невынашивание беременности является мультифакториальным заболеванием. По мнению В.С. Баранова в сочетании с неблагоприятными условиями окружающей среды, различные аллельные варианты могут приводить либо к развитию заболевания, либо, наоборот, способствовать устойчивости [7].

Таким образом, рассмотренные этиологические факторы запускают ряд патогенетических механизмов, приводящих к невынашиванию беременности. Многие из патологических процессов известны и подробно описаны в литературе [14, 16, 19, 78, 79, 134, 235]. На основе патофизиологических исследований разработаны и применяются клинико-лабораторные методики, необходимые для диагностики, назначения терапии, прогноза заболевания. Однако, как указано выше, многие причины прерывания беременности остаются неясными, что обуславливает необходимость их дальнейшего изучения.

Одним из наиболее важных, возможно результирующих звеньев разнообразных патологических изменений, ведущих к прерыванию беременности, следует рассматривать окислительный стресс. Образующиеся свободно-радикальные интермедиаты способны повреждать

жизнеобеспечивающие клеточные и макромолекулярные структуры, включая наследственный аппарат, детерминирующий нормальное формирование плода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончарова Варвара Сергеевна, 2016 год

Список используемой литературы

1. Адамян, Л.В. Пороки развития гениталий / Л.В. Адамян, Л.И. Кулаков, А.З Хашукоева. - М. : Медицина, 1998. - 320 с.

2. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1200с.

3. Алегина, Е.В. Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности / Алегина Е.В., Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А., Трофимов Д.Ю., Донников А.Е. // Акушерство и гинекология. - 2014. - №4. - С. 25-31.

4. Анкирская, А.С. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции / А.С. Анкирская //Акушерство и гинекология. - 1999. - №3. - С. 8-10.

5. Аржанова, О.Н. Этиопатогенез невынашивания беременности / Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. LШ, № 1. - С. 37-41.

6. Атыканов, А.О. Интенсивность перекисного окисления липидов и системы АОЗ в плазме крови у женщин с невынашиванием беременности: Репродуктивное здоровье и латентные инфекции : сборник научных статей Международной научно-практической конференции / А.О. Атыканов. -Бишкек, 2001. - С. 94-98.

7. Баранов, В.С. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину / Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. - СПб. : Интермедика, 2000. — 271 с.

8. Баранов, В.С. Научные и практические аспекты пренатальной диагностики / В.С. Баранов // Вестн. Рос. АМН. - 2003. - №10. - С. 8-13.

9. Батрак, Н.В. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Батрак Н.В., Малышкина А.И., Крошкина Н.В. // Акушерство и гинекология. - 2014. - №12. - С. 10-14.

10.Беспалова, О. Н. Генетика невынашивании беременности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. LVI. - №1. - С. 81-95.

11.Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. И.В. Кулакова. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2005. - 616 с.

12.Боровиков, В.П. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. - СПб., Питер, 2003. - 688 с.

13.Бочков, Н.П. Наследственность человека и мутагены внешней среды / Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. - М: Москва, 1989. - 252 с.

14.Ванько, Л.В. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / Ванько Л.В., Сафронова В.Г., Н.К. Матвеева, Г.Т. Сухих. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 264 с.

15.Владимирцева, Т.В. Окислительный стресс и нарушение морфологии гамет, индуцируемое хлоридом цинка / Владимирцева Т.В., Успенская Ю.А., Нефедова В.В., Егорова А.Б. // Гигиена и санитария. - 2003. - №1. - С. 5859.

16.Гинекология. Клинические лекции / под ред. О.В. Макарова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 352с.

17.Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

18.Горбатова, Д.М. Пренатальные эффекты продуктов сгорания торфа и их коррекция афобазолом у потомства крыс / Горбатова Д.М., Немова Е.П., Соломина А.С., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - №11. - С. 604-608.

19.Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологические факторы: Руководство / Ю.Э. Доброхотова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

20.Доброхотова, Ю.Э. Окислительный стресс в плаценте при физиологической и патологически протекающей беременности / Доброхотова Ю.Э., Иванова Т.А., Гуляева Н.В., Онуфриев М.В., Джобава Э.М., Гехт А.Б. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - №6. - 33-36.

21.Дурнев, А.Д. Методологические аспекты исследований по модификации химического мутагенеза / А.Д. Дурнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т.146. - №9. - С. 281-287.

22.Дурнев, А.Д. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий): научное издание / А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин. - М. : Медицина, 1998. - 327 С.

23.Дурнев, А.Д. Применение метода щелочного гель-электрофореза изолированных клеток для оценки генотоксических свойств природных и синтетических соединений: Методические рекомендации / Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Анисина Е.А., Сиднева Е.С., Никитина В.А., Оганесянц Л.А., Середенин С.Б. - Мб. - 2006. - 27с.

24.Забродина, В.В. Влияние «Афобазола» и бетаина на ДНК-повреждения в плацентарных и эмбриональных тканях крыс с экспериментальным стрептозотоциновым диабетом / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2015. - Т. 159, №6. - С. 731-735.

25.Забродина, В.В. Нарушения пренатального развития и гликемического статуса у потомства крыс с экспериментальным стрептозотоциновым диабетом и их коррекция афобазолом // В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2014. - Т.158. - №7. - С. 20-24.

26.Зенков, Н.К. Окислительынй стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б.. - М. : МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

27.Золотухин, П. В. Окислительный стресс и беременность / П.В. Золотухин // Валеология. - 2010. - №2. - С. 2218-2268.

28.Золотухина, Т.В. Алгоритм клинико-генетического обследования при неразвивающихся беременностях: Методические рекомендации (№36) / Золотухина Т.В., Подзолкова Н.М., Шилова Н.В., Жислина И.Б. - М., 2002. - 13 с.

29.Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под. ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1024 с.

30.Ковалева, Ю.А. Определение внеклеточных ДНК крови - клиническое и диагностическое значение / Ю.А. Ковалева, А.А. Хасанов, С.М. Сингатуллина. - 2010. - №4(43). - С. 63-66.

31.Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / Козлова В.И., Пухнер А.Ф. - М.: Триада-Х, 2003. - 440 с.

32.Колесникова, Л.И. Гены ферментов антиоксидантной системы / Колесникова Л.И., Баранова Т.А., Первушина О.А. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - №12. - С. 83-88.

33.Колесникова, Л.И. Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями / Колесникова Л.И., Данусевич И.Н., Курашева Н.А., Сутурина Л.В., Долгих М.И. // Фундаментальные исследования. - 2013. - №9. - С. 829-832.

34.Колесникова, Л.И. Оценка показателей про- и антиоксидантного статуса в эякуляте мужчин репродуктивного возраста / Л.И. Колесникова, Н.А. Курашева, Л.В. Осадчук с соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - №6. - С. 697-700.

35.Колесникова, Л.И. Состояние репродуктивного здоровья и особенности функционирования системы «Перекисное окисление липидов -антиоксидантная система» у мужчин основных этнических групп Прибайкалья / Колесникова Л.И., Колесников С.И., Курашева Н.А., Осадчук Л.В., Осадчук А.В., Долгих М.И., Дашиев М.И., Шантанова Л.Н. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - №7. - С.38-40.

36.Колесникова, Л.И. Состояние системы «ПОЛ - антиоксидантной защиты» новорожденных и женщин, употреблявших небольшие количества алкоголя в период беременности / Колесникова Л.И., Протопопова Н.В., Колесников С.И., Марянян А.Ю., Власов Б.Я., Натяганова Л.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - №5. - С.545-548.

37.Кречетова, Л.В. Диагностическая значимость оценки фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем / Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К., Хачатрян Н.А., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Сухих Г.Т. // Акушерство и гинекология. - 2015. - №1. - С. 25-31.

38.Курманголиева, З.Б. Патофизиологические основы невынашивания беременности на фоне герпетической инфекции : автореф. Дис. ...канд. мед. наук. : 14.01.01 / Курманголиева З.Б. - М., 2007. - 22С.

39.Кухарчик, Ю.В. Состояние прооксидантно-антиоксидантной системы у женщин с первым эпизодом невынашивания беременности / Кухарчик Ю.В., Гутикова Л.В. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - №2. С. 8-11.

40.Куцин, К.А. Экспрессия генов системы репарации (АРЕХ1, XPD) и контроля клеточного цикла (СНЕК2, Р53) при патологии беременности / К.А. Куцин, К.А. Коваленко, Е.В. Машкина, Т.П. Шкурат // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №6.

41.Лебедев, И.Н. Молекулярно-цитогенетическая характеристика хромосомного дисбаланса в клетках спонтанных абортусов человека с низкой пролиферативной активностью in vitro / Лебедев И.Н., Островерхова Н.В, Никитина Т.В. // Генетика. - 2003. - Т.39. - №8. - С. 1111-1122.

42.Левкович, М.А. Иммуно-гормональные взаимодействия в генезе невынашивания беременности ранних сроков / Левкович М.А., Линде В.А., Андреева В.О., Плахотя Т.Г., Нефедова Д.Д. // Акушерство и гинекология. -2012. - №8-1. - С. 10-14.

43.Луценко, М.Т. Содержание цитохрома С и количество ядер в состоянии апоптоза в плаценте беременных, перенесших обострение герпес-вирусной инфекции / Луценко М.Т., Андриевская И.А. // Фундаментальные исследования. - 2010. - №2. - С. 75-79.

44.Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 176с.

45.Макаров, О.В. Изменение показателей иммунитета у пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, Т.Н. Сумеди // Росс. Вестник акушера-гинеколога. -2008. - №6. - С. 28-32.

46.Макаров, О.В. Полиморфизм генов ферментов системы обмена катехоламинов и эксцизионной репарации ДНК как предиктор репродуктивных потерь / Макаров О.В., Морозова К.В., Сальникова Л.Е., Хаджиева М.Б., Гончарова В.С., Луценко Н.Н. // Акушерство и гинекология. - 2015. - №2. - С. 60-65.

47.Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М. : Триада-М, 2003. - 904 С.

48.Мещерякова, А.В. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующей

урогенитальной инфекции / Мещерякова А.В., Демидова Е.М., Старостина Т.А. // Акушерство и гинекология. - 2001. - №3. - С. 22-24.

49.Павлова, Н.Г. Значение ферментов глутатионзависимого звена антиоксидантной защиты для прогноза невынашивания беременности / Павлова Н.Г., Прокопенко В.М., Парцалис Г.К. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX. - № 2. - С. 65-68.

50.Парсаданян, Н.Г. / Уровень свободной эмбриональной ДНК при угрожающем, привычном выкидыше и неосложненном течении беременности в сроках до 22 недель / Парсаданян Н.Г., Шубина Е.С., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. // Акушерство и гинекология. - 2015. - №2. - С. 33-38.

51.Раджабова, Н.С. Состояние окислительно-антиоксидантной системы у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза / Раджабова Н.С., Черкесова А.У., Аскерханова Э.Р., Черкесова Д.У. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - №5. - С. 4-7.

52.Радзинский, В.Е. Неразвивающаяся беременность / Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 196 с.

53.Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. - М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

54.Рустанович, Ю.Г. Особенности антиоксидантной системы при неразвивающейся беременности / Ю.Г. Рустанович, Д.Ф. Костючек // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2012. - №4(40). - С. 91-96.

55.Середенин, С.Б. Влияние афобазола на эмбриональное развитие потомства у крыс, подвергнутых воздействию табачного дыма / Середенин С.Б., Дурнев А.Д., Жуков В.Н., Соломина А.С. // Токсикологический вестник. - 2011. -№1. - С. 17-21.

56.Середенин, С.Б. Влияние эмоционального стресса на частоту хромосомных аберраций в клетках косного мозга мышей / С.Б. Середенин, А.Д. Дурнев, А.А. Ведерников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1980. - Т.89. - №7. - С. 91-92.

57.Середенин, С.Б. Фармакологическая защита генома: научное издание / С.Б. Середенин, А.Д. Дурнев. М. : ВИНИТИ, 1992. - 160 С.

58.Серова, О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин / Серова О.Ф., Милованов А.П. // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 1923.

59.Сидельникова, В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) - тактика ведения женщин с привычной потерей беременности. Привычная потеря беременности - новый взгляд на роль половых гормонов / Тезисы Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2002. - С. 907-908.

60.Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: Методические пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. - М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 219 с.

61.Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова -М. : Триада-Х, 2005. - 303 с.

62.Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 352 с.

63.Сидорова, И.С. Невынашивание беременности: нарушение антиоксидантной защиты и ее коррекция / Сидорова И.С., Унанян А.Л. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - №1. С. 14-16.

64.Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / Сидорова И.С., Макаров И.О. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 304с.

65.Тамкович, С.Н. Циркулирующие ДНК крови и их использование в медицинской диагностике / С.Н. Тамкович, В.В. Власов, П.П. Лактионов // Молекулярная биология. - 2008. - Т.42. - №1. - С. 12-23.

66.Тамкович, С.Н. Циркулирующие нуклеиновые кислоты в крови больных раком желудка и толстой кишки / Тамкович С.Н., Брызгунова О.Е., Рыкова Е.Ю. с соавт. // Биомед. Химия. - 2005. - 51. - С. 321-328.

67.Хачатрян, Н.А. Аллоиммунные механизмы привычного выкидыша / Н.А. Хачатрян, Л.В. Кречетова, Н.К. Тетруашвили // Акуш. и гин. - 2014. - №5. -С. 3-8.

68.Хачатрян, Н.А. Лимфацитоиммуннотерапия в коррекции аллоиммунных нарушений при привычном выкидыше / Н.А. Хачатрян, Л.В. Кречетова, Н.К. Тетруашвили // Акуш. и гин. - 2014. - №1. - С. 9-14.

69.Хашукоева, А.З. «Оксидантный стресс» при привычном невынашивании беременности / Хашукоева А.З., Никулин Б.А., Маматиева М.А. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. -2009. - С. 183-184.

70.Хашукоева, А.З. Особенности метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантная активность крови при привычном невынашивании беременности в I триместре / Хашукоева А.З., Никулин Б.А., Маматиева М.А., Ходжаева Д.А. // Вестник РГМУ. - 2009. - №4. - С. 22-26.

71.Чумаков, П.М. Белок Р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков // Успехи биологической химии. - 2007. - Т.47. -С. 3-52.

72.Шредер, Е.Д. Влияние афобазола на генотоксические и нейротоксические эффекты в модели пренатальной алкоголизации крыс / Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, В.В. Забродина, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - № 4. - С. 492-495.

73.Шредер, О.В. Влияние афобазола на когнитивное поведение потомства крыс, подвергнутых воздействию табачного дыма в период беременности / Шредер О.В., Соломина А.С., Цорин И.Б., Трофимов С.С., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2011. - №1. - С. 48-54.

74.Шредер, О.В. Сопряженность генотоксических и тератогенных эффектов, вызываемых циклофосфамидом, и их модификация афобазолом / О.В. Шредер, Е.Д. Шредер, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Гигиена и санитария. - 2011. - № 5. - С. 64-68.

75.Ярилин, А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Б.Б. Мороза. -М. : Медицина, 2001. - С. 13-56.

76.Adly, A.M. Oxidative Stress and Disease: An Updated Review / A.M. Adly // Research Journal of Immunology. - 2010. - №3. - pp. 129-145.

77.Agarwal, A. Oxidative stress and its implications in female infertility - a clinician's perspective / Agarwal A., Gupta S., Sharma R. // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - №11. - November (5). - pp. 641-650.

78.Agarwal, A. Role of free radicals in female reproductive diseases and assisted reproduction / Agarwal A., Allamaneni S.S. // Reprod. Biomed. Online. - 2004. -№9. - pp. 338-347.

79.Agarwal, A. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review / Agarwal A., Aponte-Mellado A., Premkumar B.J., Shaman A., Gupta S. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2012. - 10:49.

80.Al-Shebly, M.M. Evaluation of oxidative stress and antioxidant status in diabetic and hypertensive woman during labor / Al-Shebly M.M., Mansour M.A. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2012. - 329743.

81.Alijotas-Reig, J. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a preliminary first year report / Alijotas-Reig J., Ferrer-Oliveras R., EUROAPS Study Group // Lupus. - 2012. - №21. - pp. 766-768.

82.Andersen, A.M. Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death / Andersen A.M., Andersen P.K., Olsen J., Gronbaek M., Strandberg-Larsen K. // Int. J. Epidemiol. - 2012. - №41. - pp. 405-413.

83.Anker, P. Circulating nucleic acids in plasma and serum as a noninvasive investigation for cancer: time for large-scale clinical studies? / Anker, P., Mulcahy H., Stroun M. // Int. I. Cancer. - 2003. - №103. - pp. 149-152.

84.Baatout, S. Cytometric methods to analyze radiation effects / S. Baatout, H. Derradgi // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2004. - №18. - pp. 101-105.

85.Baban, R.S. Oxidative stress in recurrent pregnancy loss women / R.S. Baban // Saudi Med. Journal. - 2010. - V.31. - №7. - pp. 759-763.

86.Babazadeh, Z. Sperm DNA damage and its relation with leukocyte DNA damage / Babazadeh Z., Razavi S., Tavalaee M., Deemeh M.R., Shahidi M., Nasr- Esfahani M.H. // Reprod. Toxicol. - 2010. - January (1). - №29. - pp. 120-124.

87.Barratt, C.L. Sperm DNA: organization, protection and vulnerability: from basic science to clinical applications - a position report / Barratt C.L., Aitken R.J., Bjorndahl L. et al. // Hum. Reprod. - 2010. - April (4). - №25. - pp. 824-838.

88.Bartsch, H. Chronic inflammation and oxidative stress in the genesis and perpetuation of cancer: role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair / Bartsch H., Nair J. // Langenbecks Arch. Surg. - 2006. - September (5). - №391. - pp. 499-510.

89.Barzilai, A. DNA damage responses to oxidative stress / Barzilai A., Yamamoto K. // DNA Repair (Amst.). - 2004. - August-September (8-9). - №3. - pp. 11091115.

90.Basu, J. Placental oxidative status throughout normal gestation in women with uncomplicated pregnancies / J. Basu, B. Bendek, E. Agamasu et al. // Obstetrics and Gynecology International. - 2015. - 1 Feb.

91.Bech, B.H. Coffee and fetal death: a cohort study with prospective data / Bech B.H., Nohr E.A., Vaeth M., Henriksen T.B., Olsen J. // Am. J. Epidemiol. - 2005. - №162. - pp. 983-990.

92.Beckman, R.A. Genetic instability in cancer: theory and experiment / R.A. Beckman, L.A. Loeb // Semin. Cancer Biol. - 2005. - №15. - pp. 423-435.

93.Benachi, A. Cell-free DNA analysis in maternal plasma in cases of fetal abnormalities detected on ultrasound examination / A. Benachi, A. Letourneau, P. Kleinfinger, M.V. Senat et al. // Obstetrics and Gynecology. - 2015. - V.125. -№6. - pp. 1330-1337.

94.Bianchi, D.W. DNA sequencing versus standart prenatal aneuploidy screening / Bianchi D.W., Parker R.L., Wentworth J., Madankumar R., Saffer C., Das A.F., Craig J.A., Chudova D.I., Devers P.L., Jones K.W., Oliver K., Rava R.P., Sehnert A.J.: Care Study Groop // N. Engl. J. Med. - 2014. Feb 27. - №370(9). - pp. 799808.

95.Bijok, J. Non-invasive prenatal diagnosis of the most common aneuploidies with cell-free DNA in maternal serum - preliminary results / Bijok J., Gorzelnik K., Massalska D., Ilnicka A.m Pawlowska B., Zimowski J.G., Kucinska-Chahwan A., Jakiel G., Roszkowski T. // Ginekol. Pol. - 2014 - №85(3). - pp. 208-213.

96.Boas, W.V. Metabolism and gene polymorphisms of the folate pathway in Brazilian women with history of recurrent abortion / W.V. Boas, R.O. Goncalves, O.L. Costa, M.S. Goncalves // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2015. - №37(2). -pp. 71-76.

97.Bobadilla-Morales, L. Chromosome instability in a patient with recurrent abortions / Bobadilla-Morales L., Cervantes-Luna M.I., Garcia-Cobian T.A.,

Gomez-Meda B.C., de la Torre C.O., Corona-Rivera J.R., Corona-Rivera // A Genet. Couns. - 2009. - №20 (2). - pp. 153-159.

98.Bonde, J.P. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners / J.P. Bonde, E. Ernst, T.K. Jensen et al. // Lancet.

- 1998. - №352. - pp. 1172-1177.

99.Boots, C. Does obesity increase the risk of miscarriage in spontaneous conception: a systematic review / Boots C., Stephenson M.D. // Semin. Reprod. Med. - 2011.

- №29. - pp. 507-513.

100. Boots, C.E. Frequency of euploid miscarriage is increased in obese women with recurrent early pregnancy loss / C.E. Boots, L.A. Bernardi, M.D. Stephenson // Fertil. Steril. - 2014. - №102. - pp. 455-459.

101. Brahem, S. Semen parameters and sperm DNA fragmentation as causes of recurrent pregnancy loss / Brahem S., Mehdi M., Landolsi H., Mougou S., Elghezal H., Saad A // Urology. - 2011. - №78. - pp. 792-796.

102. Branch, D.W. Clinical practice. Recurrent miscarriage / Branch D.W., Gibson M., Silver R.M. // N. Engl. J. Med. - 2010. - №363. - pp. 1740-1747.

103. Burton, G.J. Oxidative stress / Burton G.J., Jauniaux E.// Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - V.25. - №3. - P. 287-299.

104. Burton, G.J. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical - mediated embryopathies / Burton G.J., Hempstock J., Jauniaux E. // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - №6. - pp. 84-96.

105. Cardone, T.A.F. Swanson's Family Practice Review / Tallia A.F. Cardone, D.A., Howarth D.F. et al. // St. Louis, MO: Mosby, 2005. - 337 p.

106. Chamy, V. Oxidative stress is closely related to clinical severity of preeclampsia / Chamy V., Lepe J., Catal I., Retamal D., Escobar G., Madrid E. // Biol. Res. - 2006. - № 39. - pp. 229-236.

107. Chan, Y.Y. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review / Chan Y.Y., Jayaprakasan K., Tan A., Thornton

J.G., Coomarasamy A., Raine-Fenning N.J. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2011. - №38. - pp. 371-382.

108. Chiu, R.W. Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplex maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study / R.W. Chiu, R. Akolekar, Y.W. Zheng et al. // BMJ. - 2011. - №342 - Jan. 11.

109. Chiu, R.W.K. Noninvasive prenatal testing by maternal plasma DNA analysis: Current practice and future applications / Rossa W.K. Chiu // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2014. - №74 (Suppl. 244). -pp. 48-53.

110. Clark-Ganheart, C.A. Use of cell-free DNA in the investigation of intrauterine fetal demise and miscarriage / Clark-Ganheart C.A., Fries M.H., Leifheit K.M., Jensen T.J., Moreno-Ruiz N.L., Ye P.P., Jennings J.M., Driggers R.W. // Obstet. Gynecol. - 2015. - Jun. - №125(6). - pp. 1321-1329.

111. Cogswell, M.E. Cigarette smoking, alcohol use and adverse pregnancy outcomes: implications for micronutrient supplementation / Cogswell M.E., Weisberg P., Spong C. // J. Nutr. - 2003. - May (5 Suppl. 2). - №133. - pp. 1722-1731.

112. Collins, A.R. Measuring oxidative damage to DNA and its repair with the comet assay / A.R. Collins // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 2014. - №1840(2). - pp. 794-800.

113. Collins, A.R. The essential comet assay: a comprehensive guide to measuring DNA damage and repair / Azqueta A.R. Collins. // Archives of Toxicology. -2013. - №87(6). - pp. 949-968.

114. Cortopassi, G. There is substantial agreement among interspecies estimates of DNA repair activity / G. Cortopassi, E. Wang // Mech. Aging Dev. - 1996. -№91. - 211-218.

115. Cramer, D.W. The epidemiology of recurrent pregnancy loss / Cramer D.W., Wise L.A. // Seminin. Reprod. Med. - 2000. - №18. - pp. 331-339.

116. Daya, S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection / S. Daya // Maturitas. - 2009. - V.65. - №1. - pp. 29-34.

117. De Bont, R. Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data / De Bont R., van Larebeke N. // Mutagenesis. - 2004. - May (3). - №19. - pp. 169-185.

118. De Groot, L. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline / L. De Groot, M. Abalovich, E.K. Alexander et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - №97. -pp. 2543-2565.

119. Di Tommaso, M. Cell-free fetal DNA in maternal circulation after chorionic villous sampling / M. Di Tommaso, V. Seravalli, F. Salvianti et al. // Prenat. Diagn. - 2013. - №33(7). - pp. 695-699.

120. Dizdaroglu, M. Measurement of oxidatively induced DNA damage and its repair, by mass spectrometric techniques / M. Dizdaroglu, E. Coskun, P. Jaruga // Free Radical Res. - 2015. - №49(5). - pp. 525-548.

121. Durackova, Z. Some current insights into oxidative stress / Durackova, Z. // Physiol. Res. - 2010. - №59. - pp. 459-469.

122. Eliyahu, D. Participation of P53 cellular tumor antigen in transformation of normal embryonic cells / D. Eliyahu, A. Raz, P. Gruss et al. // Nature. - 1984. -№312. - pp. 646-649.

123. Fang, Y. The P53-HDM2 gene-gene polymorphism interaction is associated with the development of missed abortion / Y. Fang, B. Kong, Q. Yang et al. // Reproductive genetics. - 2011. - V.26. - №5. - pp. 1252-1258.

124. Farina, A. High levels of fetal cell-free DNA in maternal serum: a risk factor for spontaneous preterm delivery / A. Farina, E.S. Leshane, R. Romero et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - №193. - pp. 421-425.

125. Farquharson, R.G. Early pregnancy / R.G. Farquharson, M.D. Stephenson // New York: Cambridge University Press, 2010.

126. Ferguson, K.K. Repeated measures of urinary oxidative stress biomarkers during pregnancy and preterm birth / K.K. Ferguson, McElrath T.F., Chen Y-H., Loch-Caruso R., Mukherjee B., Meeker J.D. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. - №212(2). - pp. 1-8.

127. Finlay, C.A. Activating mutations for transformation by P53 produce a gene product that forms an hsc70-P53 complex with an altered halp-life / C.A. Finlay, P.W. Hinds, T.H. Tan et al. // Mol. Cell. Biol. - 1988. - №8. - pp. 531-539.

128. Fraga, L.R. P53 signaling pathway polymorphisms associated to recurrent pregnancy loss / L.R. Fraga, C.G. Dutra, J.A. Boquett et al. // Mol. Biol. Rep. -

2014. - №41(3). - pp. 1871-1877.

129. Friedberg, E.C. DNA damage and repair / E.C. Frienberg // Nature. - 2003. -№421(6921). - pp. 436-440.

130. Fujimaki, A. Placental oxidative DNA damage and its repair in preeclamptic woman with fetal growth restriction / Fujimaki A., Watanabe K., Mori T., Kimura C., Shinohara K., Wakatsuki A. // Placenta. - 2011. - 32. - P. 367-372.

131. Funk, K.L. Women's attitudes towards a pre-conception healthy lifestyle programme / K.L. Funk, E.S. LeBlanc, K.K. Vesco, V.J. Stevens // Clin. Obes. -

2015. - Mar. 4.

132. Furness, D.L. Increased lymphocyte micronucleus frequency in early pregnancy is associated prospectively with pre-eclampsia and/or intrauterine growth restriction / Furness D.L., Dekker G.A., Hague W.M., Khong T.Y., Fenech M.F. // Mutagenesis. - 2010. - №25. - pp. 489-498.

133. Gahan, P. Circulating Nucleic Acids in Plasma or Serum / Gahan P., Swaminathan R. et al. // Annals of the New York Academy of science. - 2008. -V. 906 - pp. 188.

134. Garrido-Gimenez, C. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and management / Garrido-Gimenez C., Alijotas-Reig J. // Postgrad. Med. J. - 2015. -Mar. - 91(1073). - pp. 151-162.

135. Gates, K. S. An overview of chemical processes that damage cellular DNA: spontaneous hydrolysis, alkylation and reactions with radicals / K.S. Gates //Chem. Res. Toxicol. - 2009. - №22. - pp. 1747-1760.

136. Gil-Villa, A.M. Role of male factor in early recurrent embryo loss: do antioxidants have any effect? / A.M. Gil-Villa, W. Cardona-Maya, A. Agarwal et al. // Fertil. Steril. - 2009. - №92. - pp. 565-571.

137. Glei, M. Assessment of DNA damage and its modulation by dietary and genetic factors in smokers using Comet assay: a biomarker model / M. Glei, N. Habermann, K. Osswald et al. // Biomarkers. - 2005. - №10. - pp. 203-217.

138. Glei, M. Use of Comet-FISH in the study of DNA damage and repair: Review / M. Glei, G. Hovhannisyan, B.L. Pool-Zobel // Mutation Research. - 2009. -№681. - pp. 33-43.

139. Goddijn, M. Genetic aspects of miscarriage / Goddijn M., Leschot N.J. // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2000. - №5. - pp. 855-865.

140. Gorbatova, D.M. Afobazole protects rats exposed to peat smoke in utero / Gorbatova D.M., Litvinova S.A., Durnev A.D., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - №158(5). - pp. 664-669.

141. Green, D.R. The pathophysiology of mitochondrial cell death / D.R. Green, G. Kroemer // Science. - 2004. - №305(5684). - pp. 626-629.

142. Haas, D.M. Progestagen for preventing miscarriage / D.M. Haas, P.S. Ramsey // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - №10.

143. Hahn, S. Cell-free nucteotic acids as potentional markers for preeclampsia / S. Hahn, C. Rusterholz, I. Hosli, O. Lapaire // Placenta. - 2011. - №32. - pp. 17-20.

144. Haines, D.D. Management of multicellular senescence and oxidative stress / D.D. Haines, B. Juhasz, A. Tosaki // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2013. - V.17. - №8. - pp. 936-957.

145. Halliwell, B. Free radicals and antioxidants—quo vadis? / B. Halliwell // Trends Pharmacol. Sci. - 2011. - №32. - pp. 125-130.

146. Harvey, A.J. REDOX regulation of early embryo development / Harvey A.J., Kind K.L., Thompson J.G. // Reproduction. - 2002. - №123. - pp. 479-486.

147. Heazell, A.E. Intra-uterine growth restriction is associated with increased apoptosis and altered expression of proteins in the p53 pathway in villous trophoblast / A.E. Heazell, A.N. Sharp, P.N. Baker, I.P. Crocker // Apoptosis. -2010. - №16. - pp. 135-144.

148. Heazell, A.E.P. Live and let die - regulation of villous trophoblast apoptosis in normal and abnormal pregnancies / Heazell A.E.P., Crocker I.P. // Placenta. -2008. - №29. - pp. 772-783

149. Hempstock, J. The contribution of placental oxidative stress to early pregnancy failure / Hempstock J., Jauniaux E., Greenwold N. et al. // Hum. Pathol. - 2003. -№34. - P. 1265-1275.

150. Hracsko, Z. Evaluation of oxidative stress markers in neonates with intrauterine growth retardation / Hracsko Z., Orvos H., Novak Z., Pal A., Varga I.S. // Redox Rep. - 2008. - №13(1). - pp. 11-16.

151. Hsieh, T.T. The association between maternal oxidative stress and mid-gestation and subsequent pregnancy complications / T.T. Hsieh, S.F. Chen, L.M. Lo et al. // Reproductive Science. - 2012. - №19(5). - pp. 505-512.

152. Hung, T.H. A longitudinal study of oxidative stress and antioxidant status in women with uncomplicated pregnancies throughout gestation / Hung, T.H., Lo, L.M., Chiu, T.H., Li, M.J., Yeh, Y.L., Chen, S.F., Hsieh, T.T. // Reprod. Sci. -2010. - №17(4). - pp. 401-409.

153. Il'yasova, D. Urinary biomarkers of oxidative status / Il'yasova D., Scarbrough P. et al. // Clin Chim Acta. - 2012. - №413(19-20). - pp. 1446-1453.

154. Irvine, D.S. DNA integrity inhumanspermatozoa: relationships with semen quality / Irvine, D.S., Twigg, J.P., Gordon, E.L., Fulton, N., Milne, P.A., Aitken, R.J. // J. Androl. - 2000. - №21(1). - pp. 33-44.

155. Jahr, S. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells / S. Jahr, H. Hentze, S. Englisch et al. // Cancer Res. - 2001. - №61. - pp. 1659-1665.

156. Jaslow, C.R. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses / Jaslow C.R., Carney J.L., Kutteh W.H. // Fertil. Steril. - 2010. - №93. - pp. 1234-1243.

157. Jauniaux, E. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress; a possible factor in human early pregnancy failure / Jauniaux E., Hempstock J., Greenwold N. et al. // Am. J. Pathol. - 2000. - №157. - pp. 21112122.

158. Jauniaux, E. Placental-related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution / E. Jauniaux, L. Poston, G.J. Burton // Hum. Reprod. - 2006. - Update №12 November-December (6). - pp. 747-755.

159. Jauniaux, E. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies / Jauniaux E., Hempstock J., Greenwold N. et al. // Am. J. Pathol. -2003. - №162. - pp. 115-125.

160. Jena, N.R. DNA damage by reactive species: Mechanisms, mutation and repair / N.R. Jena // Journal of Biosciences. - 2012. - №37(3). - pp, 503-517.

161. Jena, N.R. Formation of ring-opened and rearranged products of guanine: mechanisms and biological significance / Jena N.R. and Mishra P.C. // Free Radical Biol. Med. - 2012. - №53. - pp. 81-94.

162. Jin, Y. Prenatal diagnosis of fetal chromosome aneuploidy by massively parallel genomic sequencing / Jin Y., Miao Z., Ge J., Zhang W., Li S., Liu X. // Zhonghua Yi. Xue. Za. Zhi. - 2014. - June 17. - №94(23). - pp. 1788-1790.

163. Kalousek, D.K. Phatogenesis of chromosomal mosaicism and effects on early human development / D.K. Kalousek // Am. J. Med. Genet. - 2000. - V.91. - pp. 39-45.

164. Katz, V. L. Recurrent miscarriage / Katz V. L., Kuller J. A. // Am. J. Perinatal.

- 1994. - V.11. - pp. 386-397.

165. Ke, R.W. Endocrine basis for recurrent pregnancy loss / R.W. Ke // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2014. - №41(1). - pp. 103-112.

166. Khadzhieva, M.V. Assosiation of oxidative stress-related genes with idiopathic recurrent miscarriage / M.V. Khadzhieva, N.N. Lutcenko, I.V. Volodin et al. // Free Radical Research. - 2014. - №48(5). - pp. 534-541.

167. Kim, Y.J. Oxidative stress in pregnant women and birth weight reduction / Y.J. Kim, Y.C. Hong, K.H. Lee et al. // Reprod. Toxicol. - 2005. March-April (4). -№19. - pp. 487-492.

168. Kulkarni, A. The involvement of DNA-damage and -repair defects in neurological dysfunction / Kulkarni A., Wilson 3rd., D.M. // Am. J. Hum. Genet.

- 2008. - №82 (March (3)). - pp. 539-566.

169. Lam, N.Y. Time course of early and late changes in plasma DNA in trauma patients / N.Y. Lam, T.H. Rainer, L.Y. Chan et al. // Clin. Chem. - 2003. - №49.

- pp. 1286-1291.

170. Lane, D.P. Cancer. P53, guardian of the genome / D.P. Lane // Nature. - 1992.

- №358(6381). - pp. 15-16.

171. Larsen, E.C. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte, N. Macklon. // BMC Med. - 2013. - №26. -11:154.

172. Leach, L. Vascular dysfunction in the diabetic placenta: causes and consequences / Leach L., Taylor A., Sciota F. // J. Anat. - 2009. - №215. - P. 6976.

173. Leroy, T. Evaluation of three methods for the detection of DNA single-strand breaks in human lymphocytes: alkaline elution, nick translation, and single-cell gel electrophoresis / Leroy, T., Van Hummelen, P., Anard, D., Castelain, P.,

Kirsch-Volders, M., Lauwerys, R., Lison, D. // J. Toxicol. Environ. Health. -1996. - №47. - April (5). - pp. 409-422.

174. Lewis, S.E. Sperm DNA tests as useful adjuncts to semen analysis / S.E. Lewis, I. Agbaje, J. Alvarez // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2008. - №54(3). - pp. 111-125.

175. Ley, S.H. Lower dietary vitamin E intake during the second trimester is associated with insulin resistance and hyperglycemia later in pregnancy / Ley S.H., Hanley A.J., Sermer M., Zinman B., O'Connor D.L. // Eur. Clin. Nutr. -2013. - №67. - 1154-6.

176. Li, Z. Decision making of the P53 network: Death by integration / Z. Li, M. Ni, J. Li et al. // J. Theor. Biol. - 2011. - №271(1). - pp. 205-211.

177. Liao, C. Noninvasive prenatal diagnosis of common aneuploidies by semiconductor sequencing / Liao C., Yin A.H., Peng C.F., Fu F., Yang J.X., Li R., Chen Y.Y., Luo D.H., Zhang Y.L., Ou Y.M., Li J.,Wu J., Mai M.Q., Hou R., Wu F., Luo H., Li D.Z., Liu H.L., Zhang X.Z., Zhang K // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. - 2014. - May 20. - №111(20). - pp. 7415-7420.

178. Lim, J.H. Cell-free fetal DNA and Cell-free total DNA levels in spontaneous abortion with fetal chromosomal aneuploidy / J.H. Lim, M.H. Kim, Y.J. Han et al. // PLOS ONE. - 2013. - V.8. - №2. - pp. 1-8.

179. Linzer, D.I. Characterization of a 54K Dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells / D.I. Linzer, A.J. Levine // Cell. - 1979. - №17. - pp.43-52.

180. Liu, X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome C / X. Liu, C.N. Kim, J. Yang et al. // Cell. - 1996. -№86(1). - pp. 147-157.

181. Lo, Y.M.D. Quantitative abnormalities of fetal DNA in maternal serum in preeclampsia / Lo Y.M.D., Leung T.N., Tein M.S.C. et al. // Clin. Med. - 1999. -№45. - pp. 184-188.

182. Lodish, H. Molecular cell biology / H. Lodish, A. Berk, C.A. Keiser et al. -New York: Fifth edition. - 2003.

183. Loeb, L.A. Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences and targeting / L.A. Loeb // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - №11. - pp. 450-457.

184. Loft, S. Urinary excretion of 8-oxo-7,8-dihydroguanine as biomarker of oxidative damage to DNA / Loft S., Danielsen P., L0hr M., Jantzen K., Hemmingsen J.G., Roursgaard M., Karotki D.G., M0ller P. // Arch. Biochem. Biophys. - 2012. - №518(2). - pp. 142-150.

185. Malayappan, B. Urinary analysis of 8-oxoguanine, 8-oxoguanosine, fapy-guanin and 8-oxo-2-deoxyguanosine by high-performance liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry as a measure of oxidative stress / Malayappan B., Garrett T.J., Segal M., Leeuwenburgh C. // J. Chromatogr. A. -2007. - №1167. - pp. 54-62.

186. Mavridou, D.A. Cytochrome C assembly / D.A. Mavridou, S.J. Ferguson, J.M. Stevens // IUBMB Life. - 2013. - №65(3). - pp. 209-216.

187. Menezo, Y. DNA damage and repair in human oocytes and embryos: a review / Menezo, Y., Dale, B., Cohen, M. // Zygote. - 2010. - №21. - pp. 1-9.

188. Menezo, Y. Expression profile of genes coding for DNA repair in human oocytes using pangenomic microarrays, with a special focus on ROS linked decays / Menezo, Y., Russo, G., Tosti, E., El Mouatassim, S., Benkhalifa, M. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - №24. - November (11). - pp. 513-520.

189. Mert, I. Role of oxidative stress in preeclampsia and intrauterine growth restriction / Mert I., Oruc A.S., Yuksel S., Cakar E.S., Buyukkagnici U., Karaer A. et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2012. - №38. - pp. 658-664.

190. Metwally, M. Body mass index and risk of miscarriage in women with recurrent miscarriage / Metwally M., Saravelos S.H., Ledger W.L., Li T.C. // Fertil. Steril. - 2010. - №94. - pp. 290-295.

191. Metwally, M. Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence / Metwally M., Ong K.J., Ledger W.L., Li T.C. // Fertil. Steril. - 2008. - №90. - pp. 714-726.

192. Metz, T.H. Marijuana use in pregnancy and lactation: a review of the evidence / T.H. Metz, E.H. Stickrath // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - May 15.

193. Michaelson-Cohen, R. Israeli Society of Medical Genetics NIPTCommittee Opinion 072013: Non-invasive prenatal testing of cell-free DNA in maternal plasma for detection of fetal aneuploidy / Michaelson-Cohen R., Gershoni-Baruch R., Sharoni R., Shochat M., Yaron Y., Singer A. // Fetal Diagn. Ther. - 2014. -№36(3). - pp. 242-244.

194. Mierla, D. Assosiation of prothrombin (A20210G) and factor V Leiden (A506G) with recurrent pregnancy loss / D. Mierla, C. Szmal, D. Neagos et al. // Maedica. - 2012. - №7. - pp. 222-226.

195. Min, J. Effect of oxidative stress on birth sizes: consideration of window from mid pregnancy to delivery / J. Min, B. Park, Y.J. Kim et al. // Placenta. - 2009. -№30. - pp. 418-423.

196. Miranda, M.L. Role of circulating cell-free DNA levels in patients with severe preeclampsia and HELLP syndrome / M.L. Miranda, H.C. Macher, R. Munoz-Hernandez et al. // Am. J. of Hypertension. - 2013. - №26(12). - 1377-1380.

197. Myatt, L. Oxidative stress in the placenta / Myatt L., Cui X. // Histochem. Cell. Biol. -2004. - №122. - pp. 369-382.

198. Nagaishi, M. Chromosome abnormalities identified in 327 spontaneous abortions collected in Japan / M. Nagaishi, T. Yamomoto, K. Iinuma et al. // J. Obstet. Gynecol. Res. - 2004. - №30. - pp. 237-241.

199. Nagata, S. Apoptotic DNA fragmentation / S. Nagata // Exp. Cell. Res. - 2000. - №256. - pp. 12-28.

200. Negi, R. Association of oxidative DNA damage, protein oxidation and antioxidant function with oxidative stress induced cellular injury in pre-

eclamptic/eclamptic mothers during fetal circulation / R. Negi, D. Pande, K. Karki et al. // Chemico-Biological Interactions. - 2014. - №208. - pp. 77-83.

201. Nielsen, A. Maternal smoking predicts the risk of spontaneous abortion / Nielsen A., Hannibal C.G., Lindekilde B.E. et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2006. - №85(9). - pp. 1057-1065.

202. Nigro, G. Role of infections in recurrent spontaneous abortion / Nigro G., Mazzocco M., Mattia E et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2011. - №24. -pp. 983-989.

203. Nikitaki, Z. Stress-induced DNA damage biomarkers: applications and limitations / Nikitaki Z., Hellweg C.E., Georgakilas A.G. and Ravanat J.-L. // Front. Chem. - 2015. - June 2.

204. Norton, M.E. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy / Mary E. Norton, Bo Jacobsson, Geeta K. Swamy et al. // The New England Journal of Medicine. - 2015. - April 1.

205. Page, C.M. Does smoke from biomass fuel contribute to anemia in pregnant women in nagpur, India? A cross-sevtional study / C.M. Page, A. Patel, P.L. Hibberd // PLOS One. - 2015. - №10(5). - May 29.

206. Petersen, I. Women's perception of risks of adverse fetal pregnancy outcomes: a large-scale multinational survey / I. Petersen, R.L. McCrea, A. Lupattelli, H. Nordeng // BMJ Open. - 2015. - №5(6). - 1 Jun.

207. Phaniendra, A. Free radicals: properties, sources, targets, and their implication in various diseases / Phaniendra A., Jestadi D.B., Periyasamy L. // Indian J. Clin. Biochem. - 2015. - №30(1). - pp. 11-26.

208. Pidoux, G. Impact of trisomy 21 on human trophoblast behavior and hormonal function / G. Pidoux, J. Guibourdenche, J.L. Frendo et al. // Placenta. - 2004. -V.25. - pp. 79-84.

209. Pineles, B.L. Systematic review and meta-analysis of miscarriage and maternal exposure to tobacco smoke during pregnancy / Pineles B.L., Park E., Samet J.M. // Am. J. Epidemiol. - 2014. - №179(7). - pp. 807-23.

210. Poston, L. Role of oxidative stress and antioxidant supplementation in pregnancy disorders / Poston L., Igosheva N., Mistry H.D., Seed P.T., Shennan A.H., Rana S. et al. // Am. J. Nutr. - 2011. - №94. - pp. 1980-1985.

211. Poyton, R.O. Mitochondrial generation of free radicals and hypoxic signaling / Poyton R.O., Ball K.A., Castello P.R. // Trends Endocrinol. Metab. - 2009. -№20. - pp. 332-340.

212. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions of fertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion // Fertil. Steril. - 2013. - №99. - pp. 63-68.

213. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The clinical relevance of luteal phase deficiency: a committee opinion // Fertil Steril. -2012. - №98. - pp. 63-68.

214. Puchner, K. The implication of second trimester amniotic fluid TNF-alpha, cytochrome C and cell death nucleosomes in the prediction of preterm labor and/or premature rupture of membranes / K. Puchner, C. Iavazzo, D. Gourgiotis et al. // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - №285(1). - pp. 37-43.

215. Puscheck, E.E. The impact of male factor on recurrent pregnancy loss / Puscheck E.E., Jeyendran R.S. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2007. - №3. -pp. 222-228.

216. Qumsieh, M.B. Cytogenetics and mechanisms of spontaneous abortions: increased appoptosis and decreased cell prolipheration in chromosomale abnormal villi / Qumsieh M.B., Kim K.R., Ahmed M.N., Bradford W. // Cytogenet. Cell. Genet. - 2000. - V.88. - №3. - pp. 230-235.

217. Raha, A. Oxidative Stress, Prooxidants, and Antioxidants: The Interplay / A. Raha, A. Kumar, V. Singh // Biomed. Res. Int. - 2014. - №23. - 2014:761264.

218. Raimondi, S. Effects of diet on biomarkers of exposure and effects, and on oxidative damage / Raimondi, S., Garte, S., Sram, R.J., Binkova, B., Kalina, I., Lyubomirova, K., Taioli, E., Singh, R., Farmer, P.B. // Mutat. Res. - 2007. -№620. - pp. 93-102.

219. Rainer, T.H. Derivation of a prediction rule for posttraumatic organ failure using plasma DNA and other variables / T.H. Reiner, Y.M. Lo, L.Y. Chen et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2001. - №945. - pp. 211-220.

220. Rajewski, M. Frequency of antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in women with recurrent miscarriages / Rajewski M., Skrzypszak J. // Ginecol. Pol. - 2011. - №82. - pp. 32-38.

221. Ramachandran, A. High prevalence of diabetes and cardiovascular risk factors associated with urbanization in India / A. Ramachandran, S. Mary, A. Yamuna et al. // Diabetes Care. - 2008. - №31(5). - pp. 893-898.

222. Reyes, M. Estrogens are potentially the only steroids with an antioxidant role in pregnancy: in vitro evidence / M. Reyes, A. Sifuentes-Alvarez, B. Lazalde // Acta Obstetrica et Gyn. - 2006. - №85. - pp. 1090-1093.

223. Ribas-Maynou, J. Double stranded sperm DNA breaks, measured by Comet assay, are associated with unexplained recurrent miscarriage in couples without a female factor / Ribas-Maynou J., Garcia-Peiro A., Fernandez-Encinas A., Amengual M.J., Prada E., Cortes P., Navarro J., Benet J. // PLoS One. - 2012. -Sep. 17.

224. Roberts, J.M. Hypertension in pregnancy. Report American College Obstetricians Gynecologists' Task Force Hypertension Pregnancy / Roberts J.M., August P.A., Bakris G., Barton J.R., Bernstein I.M., Druzin M. et al. // Obstet. Gynecol. - 2013. - №122(5). - pp. 1122-1131.

225. Robinson, L. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: A systematic review and meta-analysis / Robinson L., Gallos I.D., Conner S.J.,

Rajkhowa M., Miller D., Lewis S. et al. // Hum. Reprod. - 2012. - №27. - pp. 2908-2917.

226. Rodriguez-Rodero, S. Aging genetics and aging / S. Rodriguez-Rodero, J.L. Fernandez-Morera, E. Menendez-Torre et al. // Aging and Disease. - 2011. - V.2.

- pp. 186-195.

227. Romero, S.T. Differentiation of genetic abnormalities in early pregnancy loss / Romero S.T., Geiersbach K.B., Paxton C.N., Rose N.C., Schisterman E.F., Branch D.W., Silver R.M. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2015. - 45(1). - pp. 89-94.

228. Ronnenberg, AG. Preconception folate and vitamin B(6) status and clinical spontaneous abortion in Chinese women / Ronnenberg A.G., Goldman M.B., Chen D. et al. // Obstet. Gynecol. - 2002. - №100. - pp. 107-113.

229. Rull, K. Genetics of recurrent miscarriage: challenges, current knowledge, future directions / K. Rull, L. Nagirnaja, M. Laan // Front. Genet. - 2012. - 3:34.

- Feb. 16.

230. Russell, P. The distribution of immune cells and macrophages in the endometrium of women with recurrent reproductive failure I: Techniques / Russell P., Anderson L., Lieberman D., Tremellen K., Yilmaz H., Cheerala B. et al. // J. Reprod. Immunol. - 2011. - №91. - pp. 90-102.

231. Sarkar, D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction / D. Sarkar // Indian J. Endocrinol Metab. - 2012. - №2. - pp. 350-351.

232. Scholl, T.O. Oxidant damage to DNA and pregnancy outcome / Scholl T.O., Stein T.P. // J. Matern. Fetal Med. - 2011. - №10. - pp. 182-185.

233. Scholl, T.O. Oxidant damage to DNA and pregnancy outcome / T.O. Scholl, T.P. Stein // The Journal of Maternal-Fetal Medicine. - 2001. - №10. - pp. 182185.

234. Shah, D. Luteal insufficiency in first trimester / D. Shah, N. Nagarajan // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2013. - №17(1). - pp. 44-49.

235. Shahine, L. Recurrent pregnancy loss: evaluation and treatment / Shahine L., Lathi R. // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2015. - Mar. - №42(1). - pp. 117134.

236. Shang, W. Elevated expressions of P53, CDKNA1, and Bax in placental xilli from patients with recurrent spontaneous abortion / W. Shang, M.-M. Shu, M. Liu et al. // European Review for Medical and Pharmacological Science. - 2013. -№17. - pp. 3376-3380.

237. Shigenaga, M.K. 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a biological marker of in vivo oxidative DNA damage / M.K. Shigenaga, C.J. Gimeno, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - №86. - pp. 9697-9701.

238. Shreder, E.D. Afobazole modifies the neurotoxiv and genotoxic effects in rat prenatal alcoholization model / Shreder E.D., Shreder O.V., Zabrodina V.V., Durnev A.D., Seredenin S.B. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2014. - №157(4). - pp. 492-495.

239. Shreder, O.V. Association of genotoxic and teratogenic effects induced by cyclophosphamide and their modification with afobazole / Shreder O.V., Shreder E.D., Durnev A.D., Seredenin S.B. / Gin. Sanit. - 2011. - №5. - pp. 64-68.

240. Shreder, O.V. Effects of Afobazole on the Searching Activity and Food-Procuring Skill of the Offspring of Rats Exposed to Hypoxia during Fetal Development / O.V. Shreder, E.D. Shreder, V.V. Zabrodina, A.D. Durnev // Long-Term Memory: Mechanisms, Types and Disorders // Eds. A.K. Alexandrov and L.M. Fedoseev. - N-Y, USA: Nova Science Publishers, 2012. - Ch.5 - pp. 117131.

241. Simon, L. Clinical significance of sperm DNA damage in assisted reproduction outcome / Simon, L., Brunborg, G., Stevenson, M., Lutton, D., McManus, J., Lewis, S.E. // Hum. Reprod. - 2010. - №25. - pp. 1594-1608.

242. Skoner, J.M. Suppressed DNA repair capacity of peripheral lymphocytes in pregnant women / Skoner, J.M., Sigmon, J., Larcom, L.L. // Mol. Cell. Endocrinol. - 1995. - №108. - pp. 179-183.

243. Slatter, T.L. Smoking during pregnancy causes double-strand DNA break damage to the placenta / T.L. Slatter, L. Park, K. Anderson et al. // Human Pathology. - 2014. - №45(1). - pp. 17-26.

244. Sohr, S. The tumor suppressor P53 induces expression of the pregnancy-supporting human chorionic gonadotropin (hCG) CGB7 gene / S. Sohr, K. Engeland // Cell Cycle. - 2011. - №10:21. - pp. 3758-3767.

245. Sozzi, G. Analysis of circulating tumor DNA in plasma at diagnosis and durin follow-up of lung cancer patients / Sozzi G., Conte D., Mariani L. et al. // Cancer Res. - 2001. - №61. - pp. 4675-4678.

246. Sparks, A.B. Noninvasive prenatal detection and selective analysis of cell-free DNA obtained from maternal blood: evaluation for trisomy 21 and trisomy 18 / A.B. Sparks, C.A. Struble, E.T. Wang et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. -№206:309. - pp. 1-9.

247. Speit, G. The Comet Assay: A Sensitive Genotoxicity Test for the Detection of DNA Damage and Repair / G. Speit, A.Rothfuss. // DNA Repair Protocols. Methods in Molecular Biology. - 2012. - №920. - pp. 79-90.

248. Stein, T.P. Oxidative stress early in pregnancy and pregnancy outcome / T.P. Stein, T.O. Scholl, M.D. Schluter et al. // Free Radical Research. - 2008. -№42(10). - pp. 841-848.

249. Steinman, C.R. Circulating DNA in systemic lupus erythematosis. Association with central nervous system involvement and systematic vasculitis / C.R. Steinman // Am. J. Med. - 1979. - №67. - pp. 429-435.

250. Stephenson M.D. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study /Stephenson M. D., Awartani K. A., Robinson W. P. // Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 17. — P. 446-451.

251. Stone, W.L. The pathophysiology of smoking during pregnancy: a systems biology approach / W.L. Stone, B. Balley, N. Khraisha // Front Biosci. - 2014. -№6. - pp. 318-328.

252. Sugiura-Ogasawara, M. Uterine anomaly and recurrent pregnancy loss / Sugiura-Ogasawara M., Ozaki Y., Katano K. et al. // Semin. Reprod. Med. - 2011. - №29. - pp. 514-521.

253. Tang, W. P53 codon 72 polymorphism and recurrent pregnancy loss: a metaanalysis / W. Tang, Zhou X., Chan Y. et al. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. -№28. - pp. 965-969.

254. Tice, R.R. Single cell gel/comet assay: guidelines for in vitro and in vivo genetic toxicology testing / R.R. Tice, E. Agurell, D. Anderson et al. // Environ. Mol. Mutagen. - 2004. - №35. - pp. 206-221.

255. Toescu, V. Oxidative stress and normal pregnancy / Toescu V., Nnuttall S.L., Martin U., Kendall M.J., Dunne F. // Clinical Endocrinology. - 2002. - V.57. -№5. - pp. 609-613.

256. Toy, H. Decreased serum prolidase activity and increased oxidative stress in early pregnancy loss / H. Toy, H. Camuzcuoglu, A. Camuzcuoglu et al. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2010. - №69. - pp. 122-127.

257. Toyota, M. Epigenetic drivers of genetic alterations / Toyota M., Suzuki H. // Adv. Genet. - 2010. - №70. - pp. 309-323.

258. Twig, G. Pathogenesis of infertility and recurrent pregnancy loss in thyroid autoimmunity / Twig G., Shina A., Amital H. et al. // J. Autoimmun. - 2012. -№38. - pp. 1275-1281.

259. Van den Berg, M.M. Genetics of early miscarriage / Van den Berg M.M., van Maarle M.C., van Wely M., Goddijn M. // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. -№1822. - pp. 1951-1959.

260. Vanderlelie, J. Antioxidant Gene Expression in Preeclamptic Placentae: A Preliminary Investigation / Vanderlelie J., Gude N., Perkins A.V. // Placenta. -2008. - V.29. - pp. 519-522.

261. Villamena, F.A. Chemistry of Reactive Species. // In: Molecular basis of oxidative stress: chemistry, mechanisms, and disease pathogenesis, Hoboken, New Jersey: Wiley, 2013.

262. Vogelstein, B. Surfing the P53 network / B. Vogelstein, D. Lane, A.J. Levine // Nature. - 2000. - №408. - pp. 307-110.

263. Walknowska, J. Practical and theoretical implications of fetal-maternal lymphocyte transfer / J. Walknowska, F.A. Conte, M.M. Grumbach // Lancet. -1969. - №1. - pp. 1119-1122.

264. Wallace, S.S. Biological consequences of free radical-damaged DNA bases / S.S. Wallace // Free Radical Biol. Med. - 2002. - №33. - pp. 1-14.

265. Wei, D. Apoptosis and p53 expression in the placental villi of females with unexplained recurrent spontaneous abortion / Dehua Wei, Qinghua Wu, Huirong Shi. // Experimental and therapeutic medicine. - 2014. - №7. - pp. 191-194.

266. Wilcox, A.J. Incidence of early loss of pregnancy / A.J. Wilcox, C.R. Weinberg, J.F. O'Connor et al. // N. Eng. J. Med. - 1988. - №319. - pp. 189-194.

267. Wong, L.F. Immunotherapy for recurrent miscarriage / Wong L.F., Porter T.F., Scott J.R. // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - Oct. 21. -10:CD000112.

268. Wu, F.Y. Associations among genetic susceptibility, DNA damage, and pregnancy outcomes of expectant mothers exposed to environmental tobacco smoke / Wu F.Y., Wu H.D., Yang H.L., Kuo H.W., Ying J.C., Lin C.J., Yang C.C., Lin L.Y., Chiu T.H., Lai J.S. // Sci. Tot. Environ. - 2007. - №386. - pp. 124-133.

269. Wu, W. Up-regulation of Fas reverses cisplatin resistance of human small cell lung cancer cells / Wu W., Wang H.D., Guo W. et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2010. - May, 14.

270. Yin, A. Correlation of maternal plasma total cell-free DNA and fetal DNA levels with short term outcome of first-trimester vaginal bleeding / A. Yin, E.H. Ng, X. Zhang et al. // Hum. Reprod. - 2007. - №22. - pp. 1736-1743.

271. Yiyenoglu, O.B. Assessment of oxidative stress markers in recurrent pregnancy loss: a prospective study / O.B. Yiyenoglu, M.G. Ugur, H.C. Ozcan et al. // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - №289(6). - pp. 1337-1340.

272. Zhang, J.Y. Long Dwell-Time Exposure of human chorionic villi to transvaginal ultrasound in the first trimester of pregnancy induces activation of caspase-3 and cytochrome C release / J.Y. Zhang, F.Z. Zhou, Y.L. Song et al. // Biology of reproduction. - 2002. - №67. - pp. 580-583.

273. Zhao, T. P53 and stem cells: new developments and new corners / T. Zhao, Y. Xu // Trends Cell Biol. - 2010. - №20(3). - pp. 170-175.

274. Zhivotovsky, B. Injected cytochrome C induces apoptosis / B. Zhivotovsky, S. Orrenius, O.T. Brustugun, S.O. Doskeland // Nature. - 1993. - №423(3). - pp. 275-280.