Оптимизация прегравидарного обследования супружеской пары при невынашивании беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мшак-Манукян Гоар Норайровна

• Мшак-Манукян Гоар Норайровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Мшак-Манукян Гоар Норайровна

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................4

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРИЧИННЫХ ФАКТОРАХ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...............................................................................11

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................43

2.1. Материалы исследования...............................................................43

2.2. Методы исследования...................................................................45

ГЛАВА 3. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СУПРУЖЕСКИХ ПАР С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ..........................................55

3.1. Результаты ретроспективного анализа...............................................55

3.2. Общая характеристика супружеских пар в исследуемых группах............66

3.2.1. Медико-социальная характеристика женщин....................................67

3.2.2. Медико-социальная характеристика мужчин....................................77

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ СУПРУЖЕСКИХ ПАР.......................................................................85

4.1. Результаты обследования по выявлению причин невынашивания беременности...................................................................................85

4.2. Особенности спермограммы у супругов женщин с невынашиванием беременности..................................................................................95

4.3. Особенности уровня спермального гликоделина у супругов женщин с невынашиванием беременности..........................................................103

4.4. Особенности спермограммы и спермального гликоделина супругов женщин

с различными причинами невынашивания беременности.........................106

4.5. Прогнозирование роли супруга в невынашивании беременности.................................................................................111

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................120

ВЫВОДЫ.....................................................................................141

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................143

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................145

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................147

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация прегравидарного обследования супружеской пары при невынашивании беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Предотвращение невынашивания беременности относится к важнейшим задачам современного акушерства. В настоящее время, невзирая на достигнутые результаты в понимании патогенетических механизмов возникновения гестационных потерь, усовершенствование диагностических и терапевтических возможностей, частота невынашивания беременности стабильна и не имеет тенденции к снижению. От 10 до 20% клинически диагностируемых беременностей прерывается самопроизвольно, и невынашивание представляет самое частое осложнение беременности [2, 8, 21, 55]. С учетом общих тенденций демографической ситуации в стране (снижение рождаемости, увеличения числа бесплодных браков) осмысленный подход при планировании последующей беременности и медицинская помощь супружеским парам с неудачным исходом желанных беременностей становятся все более значимыми и актуальными. Важным этапом в предотвращении повторных репродуктивных потерь является проведение полноценной прегравидарной подготовки, которая включает выявление возможных причинных факторов, обусловливающих невынашивание беременности, целенаправленную корригирующую терапию с учетом установленных нарушений, реабилитационную и терапевтическую поддержку на пути к реализации желанной беременности [52]. Диагностика причин невынашивания является важным звеном, определяющим терапевтическую тактику и подходы дальнейшего ведения супружеской пары, тем самым увеличивая возможности благоприятного исхода последующей беременности [69]. Игнорирование, недостаточный учет возможных этиологических факторов и условий, способствующих прерыванию беременности, увеличивает риск рецидива репродуктивных потерь.

Причины невынашивания беременности разнообразны и многолики. Прерывание беременности является итогом синергического действия неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов, нарушающих адаптационные механизмы гестации в организме женщины, в то время как относительный вклад отдельных составляющих может варьировать в конкретной клинической ситуации [58, 63]. В свою очередь, каждый выкидыш оставляет дополнительный негативный след на репродуктивном здоровье женщины, ухудшая прогноз исхода последующей беременности. Привычный выкидыш начинается с одной потери беременности.

Репродуктивные неудачи по большей части рассматриваются с позиции «мать и эмбрион/плод», согласно которой необходимой предпосылкой качественной имплантации и благоприятного исхода беременности являются генетически полноценный эмбрион/плод и оптимальные условия в материнском организме, поддерживающие гестационный процесс [2, 55]. Вследствие этого при подготовке к последующей беременности диагностический поиск причин невынашивания беременности ориентирован преимущественно на нарушениях в женском организме, минуя оценку состояния репродуктивного здоровья мужчины в супружеской паре. Согласно литературным данным, при всестороннем обследовании женщин в свете имеющихся представлений об этиологии и патогенезе репродуктивных потерь причина до 50% случаев привычного невынашивания беременности остается невыясненной [144, 191]. Это свидетельствует о наличии дополнительных факторов, обусловливающих потери беременности, которые на данном этапе неизвестны или не учитываются.

В последнее десятилетие обсуждается роль супруга в невынашивании беременности, но количество работ малочисленно [50, 156, 238]. Мужской фактор признан и несомненен при бесплодном браке, относительно невынашивания беременности - роль этого фактора в настоящее время исследуется.

Бурное развитие вспомогательных медицинских технологий способствует расширению представлений о механизмах репродуктивных нарушений, более глубокому пониманию роли мужских и женских гамет в оплодотворении, гестации. Становится очевидной необходимость диагностического поиска этиологических факторов невынашивания беременности не только с позиции «мать - эмбрион/плод», а с позиции «мать - отец - эмбрион/плод» с обязательным учетом мужского фактора [49]. Приобретает актуальность и значимость установление критериев и маркеров «абортогенности» мужчин. «Абортогенный» мужчина - мужчина со специфическими характеристиками семени, ведущими к гибели эмбриона и потере беременности (A.M. Gil-Villa et al., 2009) [125].

Оценка особенностей медико-социальных данных и состояния репродуктивного здоровья супруга при невынашивании беременности, наряду с обследованием женщин, поиск качественных индикаторов мужских репродуктивных неудач могут способствовать расширению диагностических возможностей и улучшению качества оказания медицинской помощи супружеским парам с невынашиванием беременности.

Цель исследования

Оптимизация обследования супружеской пары для прегравидарной подготовки при невынашивании беременности с учетом роли супруга.

Задачи исследования

1. Определить структуру причин невынашивания беременности у современных супружеских пар.

2. Изучить медико-социальные особенности супружеских пар с невынашиванием беременности.

3. Выявить особенности спермограммы и уровня спермального гликоделина у мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности и мужчин с успешно реализованным отцовством.

4. Модифицировать алгоритм прегравидарного обследования супружеской

пары при невынашивании беременности с учетом спермограммы и

определения спермального гликоделина.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логистических, общенаучных и специфических методов. Для проведения настоящего исследования использовался комплексный подход, включающий клинико-анамнестические, лабораторные, морфологические, инструментальные и статистические методы.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность и надежность результатов исследования обеспечивались посредством реализации методологических и научных принципов с соблюдением нормативов теоретического и эмпирического исследования. В работе использованы адекватные целям и задачам методы и методики сбора данных. Выводы основаны на результатах математическо-статистической обработки данных, которые выполнены с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics 19.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II ЮжноУральском конгрессе врачей-акушеров-гинекологов, врачей-неонатологов и врачей ультразвуковой диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии (Челябинск, 2015); на симпозиуме молодых ученых «Бенедиктовские чтения» (Екатеринбург, 2016); научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье семьи» (Челябинск, 2017); Международной конференции «Репродуктивная медицина: взгляд молодых» (Санкт-Петербург, 2017).

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку научной гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем д.м.н., профессором Е.В. Брюхиной. Цель и задачи исследования сформулированы совместно с научным руководителем. Изучение современной отечественной и зарубежной литературы проведено диссертантом. Автор лично собирал весь необходимый материал. В едином целом диссертант предоставил результаты клинических, лабораторных, морфологических, инструментальных методов исследований. Анализ полученных данных проведен с научным руководителем. Статистическая обработка первичных данных, написание и оформление рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в докладах на конференциях осуществлялись лично автором.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре причин невынашивания беременности современных супружеских пар превалируют сочетанные факторы, среди которых мужской составляет 83,3%.

2. Даже один самопроизвольный выкидыш должен являться основанием для тщательного обследования супругов.

3. Внедрение определения спермального гликоделина в практическую деятельность позволит своевременно определить круг супругов, имеющих повышенный риск репродуктивных неудач, и повысить их мотивацию для обследования и лечения.

Научная новизна

Впервые составлен медико-социальный портрет и определены особенности состояния репродуктивного здоровья супруга при невынашивании беременности. Предложена прогностическая математическая модель,

позволяющая акушеру-гинекологу выделить мужчин группы риска по репродуктивным потерям, и модифицированный алгоритм диагностики при невынашивании беременности с учетом особенностей обследования супруга.

Теоретическая и практическая значимость

Расширены и дополнены представления об этиологии и предикторах невынашивания беременности с учетом вклада супруга. Выявлены особенности состояния здоровья супруга при репродуктивных неудачах, указывающие на необходимость тщательного комплексного обследования и проведения профилактических и лечебных мероприятий супружеской паре на этапе подготовки к последующей беременности. Внедрение в практическую деятельность прогностической математической модели и модифицированного диагностического алгоритма расширяет спектр обследования при невынашивании беременности и позволяет уделить должное внимание состоянию здоровья обоих супругов. Результаты выполненной работы доступны и осуществимы в повседневной практической деятельности врачей акушеров-гинекологов и урологов-андрологов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику медицинских организаций г. Челябинска (МАУЗ ОТКЗ ГКБ №1, ГБУЗ ОКБ №3, ООО ММЦ «Дельфин»). Теоретические положения и выводы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии Института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России г. Челябинска.

Публикации

По теме исследования опубликовано 8 научных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования

основных научных результатов диссертаций, 4 работы опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 18 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения основных полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы представлен 239 источниками, которые включают работы 81 отечественных и 151 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРИЧИННЫХ ФАКТОРАХ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Репродуктивные потери до достижения плодом жизнеспособного гестационного срока относятся к самопроизвольному выкидышу. Согласно рекомендациям ВОЗ, выкидыш определяется как самопроизвольное изгнание эмбриона/плода до 22 недель беременности с весом плода менее 500 грамм. С учетом гестационного срока выкидыш подразделяется на ранний (до 12 недель) и поздний (с 13-22 недель). Самопроизвольное прерывание беременности с 22 до 37 недель беременности относится к преждевременным родам. 80% выкидышей реализуется до 12 недель беременностей. Выкидыш подразделяется на спорадический и привычный [8]. Спорадическое прерывание беременности обусловлено воздействием преходящего причинного фактора. Привычное невынашивание характеризуется как 2 и более последовательных самопроизвольных выкидышей [52, 191]. Привычный выкидыш при отсутствии родов в анамнезе женщины определяется, как первичный. Если в анамнезе были роды с последующими гестационными потерями - как вторичный. Частота привычного невынашивания в общей популяции составляет 2-5 %, а в структуре всех выкидышей 5-20% [63, 118]. Среди гестационных потерь до 22 недель особое место занимает неразвивающаяся беременность - беременность, которая прекратила свое развитие без изгнания из полости матки продуктов зачатия. Частота неразвивающейся беременности в структуре ранних выкидышей по разным данным составляет 45-90 % [14].

Согласно исследованиям, проведенным с использованием ежедневных чувствительных тест-систем определения уровня хорианического гонадотропина в моче планирующих беременность женщин, только 30% зачатых в естественном цикле беременностей завершается родами, 60%

беременностей прерываются, будучи клинически не диагностируемыми, составляя доклинические потери: 30% до имплантации, 30% - после имплантации, до срока ожидаемой очередной менструации. И только 10% зачатий прерываются клинически распознаваемо [160]. Каждый выкидыш оставляет свой негативный след на репродуктивном здоровье женщины, ухудшая прогноз исхода следующей беременности. После одного самопроизвольного выкидыша риск последующего прерывания беременности соизмерим с частотой спорадического выкидыша и составляет 17-22%. После двух последовательных гестационных потерь вероятность следующего выкидыша составляет 30%, после трех - 43% [21].

Этиологические факторы невынашивания беременности разнообразны и многолики. Наиболее изучены генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные, иммунологические, тромбофилические причины. Зачастую имеет место воздействие не одного фактора, а сочетание нескольких [79]. Выявление возможных причин важно для предотвращения повторных выкидышей.

Генетический фактор невынашивания беременности

Генетические факторы являются наиболее частой причиной ранних гестационных потерь, отражая механизм осуществления естественного отбора. До 50% ранних самопроизвольных выкидышей и треть прерываний беременности во втором триместре обусловлены хромосомными аномалиями плода с превалированием количественных изменений (86-90%). На долю структурных изменений хромосом приходится 3-6%, а 8-13% случаев обусловлены мозаицизмом и другими аномалиями [222]. Количественные изменения хромосом представлены моносомией, трисомией, триплоидией, тетраплоидией, наиболее распространенные варианты при спорадическом выкидыше - трисомии по 13, 16, 18, 21, 22 хромосомам [21, 132].

Формирование генетически неполноценного плодного яйца может быть на фоне нормального кариотипа супружеской пары, при этом хромосомная

патология появляется de novo в результате нарушения мейоза в половых клетках родителей или дефективного оплодотворения и митоза в зародышевых клетках под влиянием неблагоприятных факторов. С увеличением возраста супругов в связи с погрешностями мейоза повышается риск анеуплоидии [145, 155]. Поскольку большинство случаев хромосомных аномалий появляются de novo, риск возникновения анеуплоидии эмбрионов при последующей беременности является низким: чем выше число выкидышей, тем меньше вероятность того, что они связаны с хромосомными аномалиями [215]. Частота эмбриональной хромосомной патологии ниже при привычной потере беременности по сравнению со спорадическим выкидышем. При привычном невынашивании преобладают хромосомные аномалии, которые генетически детерминированы и наследуются от родителей. Чаще всего причиной повторной потери беременности является наличие хромосомных аберрации (транслокации, мозаики, инверсии) у одного из родителей. В супружеских парах с привычным невынашиванием беременности частота хромосомных транслокаций составляет 2-7 %, в то время как в общей популяции - 0,7 % [55, 118]. Наиболее распространены сбалансированные транслокации, включающие реципрокные транслокации (обмен сегментами между негомологичными хромосомами), робертсоновские транслокации (слияние двух акроцентрических хромосом) и мозаицизм [115]. Подобные хромосомные аберрации не имеют фенотипических проявлений, но способствуют формированию несбалансированных перестроек хромосом в гаметах, что в большинстве случаев (85-99%) приводит к нежизнеспособности эмбриона/плода с последующим выкидышем [21]. Распространенность привычного выкидыша, вызванного аномальным эмбриональным кариотипом, точно не известна в связи с особенностями диагностики: не все гестационные потери анализируются цитогенетически. По данным M. Sugiura-Ogasawa et al. (2012), частота встречаемости аномального эмбрионального кариотипа при привычном выкидыше достаточно высока и достигает до 41,1% [215]. Роль генетического фактора при привычной потере беременности в полной мере можно оценить

при комплексном обследовании, которое включает цитогенетическое исследование продуктов зачатия с медико-генетическим консультированием и кариотипированием супружеской пары. Помимо хромосомных аномалий проводится поиск генетических маркеров, обусловливающих самопроизвольный аборт. Мета-анализ 427 исследований обнаружил умеренную взаимосвязь между 21 вариантами генов, регулирующих иммунный ответ, коагуляцию, метаболизм, ангиогенез, и невынашиванием беременности. Однако, согласно рекомендациям авторов, без учета мужского и эмбрионального факторов выводы неокончательные [188].

Анатомический фактор невынашивания беременности

Маточный фактор невынашивания беременности представлен пороками развития полового аппарата, генитальным инфантилизмом, внутриматочными синехиями, миомой матки, полипом эндометрия, истмико-цервикальной недостаточностью [63]. У женщин с привычным невынашиванием беременности частота распространенности аномалий развития полового аппарата составляет от 10 до 19 % [71, 120, 142]. Около 30% беременностей при наличии аномалий развития полового аппарата прерывается самопроизвольно [239]. Репродуктивные потери при данной патологии обусловлены анатомо-физиологической некомпетентностью матки, неполноценной секреторной трансформацией эндометрия, недостаточной чувствительностью эндометрия в области перегородки к гормональному воздействию, истмико-цервикальной недостаточностью [63]. При невынашивании беременности чаще диагностируются внутриматочная перегородка, двурогая, седловидная, однорогая матки [128, 168]. Наиболее распространенным вариантом аномалий при самопроизвольном выкидыше является внутриматочная перегородка [120, 134, 177]. По данным Т. ОЫ е1 а1. (2012), при наличии внутриматочной перегородки вероятность самопроизвольного прерывания первой беременности достигает 66,7% [122]. Рассечение перегородки под контролем гистероскопии рассматривается как метод улучшения гестационного исхода при данной

патологии [143, 168]. Однако в настоящее время отсутствует стандартизованный подход при ведении женщин с аномалиями матки, нет крупных исследований по оценке результатов и эффективности имеющихся методов коррекции [186, 216].

Внутриматочные синехии встречаются у каждой 5-ой женщины после самопроизвольного выкидыша, при этом в половине случаев легкой степени выраженности [134]. Разрушение базального слоя эндометрия при хирургических вмешательствах или/и перенесенные внутриматочные инфекции способствуют образованию синехий различной степени выраженности. После хирургического опорожнения полости матки в связи с самопроизвольным абортом синехии образуются в 4,7 раза чаще, чем после искусственного аборта при нормально развивающейся беременности [68]. Прогноз в отношении спайкообразования ухудшается с увеличением количества выскабливаний полости матки [124]. Самопроизвольный выкидыш при наличии синехий в полости матки обусловлен неполноценной лютеиновой трансформацией эндометрия [63]. Эффективность лечебных мероприятий (гистероскопическое хирургическое рассечение синехий, циклическая гормональная терапия) зависит от степени выраженности патологического процесса в полости матки. При выраженном спайкообразовании имеющиеся возможности по восстановлению эндометрия и предотвращению рецидивов, к сожалению, ограничены [201].

Истмико-цервикальная недостаточность обусловливает потери беременности преимущественно во втором триместре, в зависимости от механизма возникновения подразделяется на органическую (посттравматическую) и функциональную. Методы коррекции истмико-цервикальной недостаточности включают хирургический серкляж, применение разгрузочного пессария, препараты прогестерона [2, 21, 55].

Миома матки в зависимости от размеров и локализации узлов опосредованно (через механические или гормональные нарушения) может

обусловливать самопроизвольный выкидыш. Расположение узлов субмукозно и интерстициально с деформацией полости матки негативно влияет на течение беременности. Хирургическое удаление субмукозных узлов улучшает гестационные результаты [145].

Эндокринный фактор невынашивания беременности

По литературным данным, от 8 до 20% репродуктивных потерь обусловлены эндокринными нарушениями [2, 47, 190]. Наиболее весомые в отношении прерывания беременности гормональные изменения представлены недостаточностью лютеиновой фазы, гиперандрогенией, дисфункцией щитовидной железы, некомпенсированным сахарным диабетом, гиперпролактинемиемией [47,63].

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) характеризуется неполноценной морфофункциональной трансформацией эндометрия в лютеиновой фазе менструального цикла, вызванной дефицитом прогестерона или/и отсутствием его эффекта вследствие нарушения восприимчивости рецепторного аппарата. НЛФ рассматривается как фактор, препятствующий нормальной имплантации, плацентации; диагностируется у каждой третьей женщины с невынашиванием беременности [58, 149]. Механизмы развития НЛФ включают нарушение стероидогенеза (гипосекреция фолликулостимулирующего гормона, гипоэстрогения, гипер- или несвоевременная секреция лютеинизирующего гормона) и поражение/особенности рецепторного аппарата эндометрия. Оптимальное гормональное соотношение также способствует гармоничному функционированию иммунной системы. Напрямую или опосредованно через прогестерон индуцированный блокирующий фактор (PIBF) он регулирует активность натуральных киллеров; подавляя иммунный ответ по ^ 1 -типу и стимулируя ^ 2-тип, влияет на профиль цитокинов, более благоприятствующих пролонгированию беременности [34, 54, 62].

Эффективность превентивной терапии препаратами прогестерона на этапе прегравидарной подготовки и в первом триместре беременности относительно уменьшения риска самопроизвольного аборта у женщин с привычным невынашиванием подтверждена многочисленными исследованиями [130, 139, 200, 213], однако имеются и противоположные результаты [111].

Гипотиреоз как неиммунного, так и имунного генеза ассоциируется с ранними потерями беременности [174]. Установлено, что своевременная терапия и коррекция гипотиреоза положительно влияют на гестационный результат [167, 172, 194, 237].

При синдроме поликистозных яичников риск самопроизвольного выкидыша, обусловленный ожирением, гиперинсулинемий,

инсулинорезистентностью, гиперандрогенией, повышенным уровнем лютиинизирующего гормона, составляет от 30 до 50% [91, 105, 147]. Ожирение рассматривается как самостоятельный фактор риска невынашивания беременности в силу влияния метаболических нарушений на стероидогенез и эндометрий [96, 97].

Обсуждается роль инсулинорезистентности как компонента в звене метаболических нарушений в основе гестационных потерь. Согласно данным С.А. Ispasoiu et а1. (2013), у женщин с привычным невынашиванием беременности выше частота инсулинорезистентности и нарушения углеводного обмена [140].

В настоящее время продолжается изучение механизмов отдельных гормональных нарушений, приводящих к прерыванию беременности.

Иммунологический фактор невынашивания беременности

На современном этапе иммунологические механизмы обеспечения беременности и их срыв при невынашивании интенсивно исследуются [15, 28, 38, 43, 67, 213]. По данным Н.К. Тетруашвили и соавт. (2012), 72,2% ранних

гестационных потерь обусловлены иммунологическими нарушениями, которые в зависимости от механизмов реализации подразделяются на аллоиммунные и аутоиммунные. При аллоиммунных нарушениях мишенью иммунных клеток матери являются антигены эмбриона отцовского происхождения, приводящие к дисбалансу иммунного равновесия гестационного процесса. В качестве аллоиммунных нарушений, ведущих к невынашиванию, рассматриваются совместимость супругов по антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA); увеличение числа цитотоксических клеток в периферической крови, децидуальной ткани, эндометрии; низкий уровень блокирующих антител в сыворотке крови матери [69]. По данным Л.В. Кречетовой и соавт. (2015), аллоиммунные нарушения обусловливают привычное невынашивание в 21,9% супружеских парах [24]. При многократных потерях беременности имеющиеся нарушения иммунной системы в материнском организме усугубляются [6].

Предполагается, что совместимость супругов по антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA) приводит к нарушению распознавания отцовских антигенов плода, отсутствию адекватной активации иммунокомпетентных клеток со снижением выработки блокирующих антител и последующим запуском иммунного ответа по Th1 (цитотоксическому) типу, что приводит к прерыванию беременности. При совместимости супругов по 2 локусам HLA I и II классов риск невынашивания беременности достигает до 75%, по 3 и более локусам - 100% [63]. Мета-анализ 40 исследований показал высокий риск привычного выкидыша при наличии у женщины аллелей HLA-DRB1*4, HLA-DRB1*15, HLA-E*01:01 и совместимости супругов по локусам HLA-DR и HLA-В [178]. В качестве этиологического фактора гестационных потерь обсуждается роль антигенов I-класса системы HLA (в частности HLA-C, HLA-G, HLA-E), которые представлены на трофобласте и при взаимодействии с рецепторами киллерных клеток (KIR), способствуют блокированию их цитотоксического эффекта и развитию иммунотолернантности к плоду. Мутации в генах HLA-G, HLA-C, генетические вариации KIR, снижение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мшак-Манукян Гоар Норайровна, 2018 год

использование

математической

модели, расчет

прогностического

риска

Медико-генетическое консультирование супружеской пары

- кариотипирование супружеской пары

- НЬЛ-типирование супружеской пары

Консультация смежных специалистов по показаниям

Модифицированный диагностический алгоритм при невынашивании беременности с учетом обследования супруга

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АФА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем ИФН - интерферон

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦМВ - цитомегаловирус

FISH - флюроресцентная гибридизация in situ (fluorescence in situ hybridization)

HLA - главный комплекс гистосовместимости человека/антигены лейкоцитов (Human Leukocyte Antigens)

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

MTRR - метионин-синтаза-редуктаза NK - естественные киллеры (natural killer)

SCD - дисперсия хроматина сперматозоидов (sperm chromatin dispersion)

SCSA - окрашивание акридиновым оранжевым (sperm chromatin structure assay)

TGF-P - трансформирующий фактор роста бета (transforming growth factor beta)

Th -1 - Т-хелперы I класса (T helper)

Th - 2 - Т-хелперы II класса (T helper)

Treg - регуляторные Т-лимфоциты (T regulatory cells)

TUNEL - terminal deoxynucleotidil transferasis dUTP and labeling

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айрапетов, Д.Ю. Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности / Д.Ю. Айрапетов, О.С. Побединская, И.М. Ордиянц [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - Т.1, № 1. - С. 77-83.

2. Акушерство : нац. рук. / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1200 с.

3. Аршакян, А.К. Оптимизация тактики ведения пациенток с привычным невынашиваниембеременности и хроническим эндометритом на этапе прегравидарнойподготовки : дис. ... канд. мед. наук / А.К. Аршакян. -Москва, 2017. -150 с.

4. Батрак, Н.В. Клинико-иммунологические особенности беременных с привычным невынашиванием в анамнезе / Н.В. Батрак, А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2015. - №3. - С. 35-39.

5. Бицадзе, В.О. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, Д.Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - Т. 60, №5. - С. 22-29.

6. Борзова, Н.Ю. Дифференцировка Т-клеток памяти в популяции Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов при угрожающем выкидыше / Н.Ю. Борзова, Н.И. Иваненкова, Н.Ю. Сотникова [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т.14, №2. - С. 24-28.

7. Брагина, Е.Е. Количественное электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов при диагностике мужского бесплодия / Е.Е. Брагина, Е.Н. Бочарова // Андрология и генитальная хирургия. -2014. - №1. - С. 54-63.

8. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (клинический протокол) [Электронный ресурс] : утв. Президентом Рос. об-ва акушеров-гинекологов 19.05.2016г. - Режим доступа: http://www.rokb.ru/sites/default/files/pictures/vykidysh _v_rannie_sroki_beremennosti_diagnostika_i_taktika_vedeniya.pdf (дата обращения: 02.09.2017).

9. Галимов, Ш.Н. Биохимические маркеры оплодотворяющей способности эякулята при острой алкогольной интоксикации / Ш.Н. Галимов, А.А. Мукминов, В.Л. Юлдашев [и др.] // Наркология. - 2005. - №11. - С. 6264.

10. Галимова, Э.Ф. Гликоделин S в сыворотке крови и эякуляте при идиопатическом бесплодии / Э.Ф. Галимова, Г.Х. Ахмадуллина, Ш.Н. Галимов [и др.] // Мед. иммунология. - 2015. - Т.17, №S. - С. 264.

11. Галимова, Э.Ф. Молекулярные и клеточные механизмы функционирования мужской репродуктивной системы в условиях экстремальных и фоновых воздействий различной природы и интенсивности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Э.Ф. Галимова. -Москва, 2016. - 46 с.

12. Гизатуллин, Т.Р. Молекулярные маркеры фертильности и состояние свободнорадикального окисления у сотрудников спецподразделений МВД в условиях боевого стресса : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.Р. Гизатуллин. - Нижний Новгород, 2010. -23 с.

13. Горяев, Д.В. Распространенность курения и риск утраты здоровья населением Красноярского края / Д.В. Горяев, И.В. Тихонова, Ф.В. Догадин // Гигиена и санитария. - 2015. - Т. 94, №2. - С. 23-28.

14. Доброхотова, Ю.Э. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации / Ю.Э. Доброхотова, Ж.А. Мандрыкина, М.Р. Нариманова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2016. - Т.16, №4. - P. 85-90.

15. Доброхотова, Ю.Э Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова, Л.В. Ганковская, И.В. Бахарева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - №7. - С. 5-9.

16. Евдокимов, В.В. Белковые Маркеры фертильности / В.В. Евдокимов, В.И. Ерасов, Е.В. Орлова // Андрология и генитальная хирургия. - 2004. - №4. - С. 30-32.

17. Ибрагимова, А.Р. Оценка содержания факторов роста и альфа-2-микроглобулина фертильности в диагностике и лечении эндометриоидной болезни : дис. ... канд. мед. наук / А.Р. Ибрагимова. -Самара, 2015. -144 с.

18. Калашникова, Е.А. а2-Микроглобулин фертильности (гликоделин-S) как возможный иммунодепрессивный фактор антиспермального иммунитета / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, М.И. Маршицкая [и др.] // Пробл. репродукции. - 2004. - Т.10, №5. - С. 37-41.

19. Капанадзе, Д.Л. Акушерские и перинатальные исходы у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе : дис. ... канд. мед. наук / Д.Л. Капанадзе. -Москва, 2015. - 113 с.

20. Карпов, Е.И. О чем говорит спермограмма / Е.И. Карпов, А.М. Ананьин, Б.А. Ананьин. - Рязань: РИО РязГУМ Минздравсоцразвития России, 2013. - 40 с.: ил.

21. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1024с.: ил.

22. Ковалёва, А.В. Клинико-патоморфологическое обоснование применения эфферентных методов лечения у пациенток с привычным невынашиванием беременности : дис. ... канд. мед. наук / А.В. Ковалёва.

- Ростов-на-Дону, 2016. -125с.

23. Кречетова, Л.В. Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем / Л.В. Кречетова, Н.А. Хачатрян, Н.К. Тетруашвили [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014.

- №10. - С. 27-32.

24. Кречетова, Л.В. Диагностическая значимость оценки фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем / Л.В. Кречетова, Н.К. Тетруашвили, Н.А. Хачатрян [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - №1. - С. 25-30.

25. Кузнецова, О.А. Значение эндотоксина в прогнозировании осложнений ранних сроков беременности у женщин с синдромом потери плода : дис. ... канд. мед. наук / О.А. Кузнецова. - Волгоград, 2013. - 127 с.: ил.

26. Курбачева, О.М. И вновь об аллергии: эпидемиология и основы патогенеза, диагностики, терапии / О.М. Курбачева, И.Е. Козулина // Рос. ринология. - 2014. - №4. - С. 46-50.

27. Линник, А.П. Особенности компенсаторно-приспособительных иммунных механизмов при различных клинических вариантах невынашивания беременности : дис. ... канд. мед. наук / А.П. Линник. -Москва, 2014. - 168 с.

28. Макарков, А.И. Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы / А.И. Макарков, С.Н. Буянова, О.Г. Иванова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2012. - №5. - С. 10-15.

29. Макацария, А.Д. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2013. - Т. 33, №6. - С. 99-109.

30. Мальгина, Г.Б. Повышение эффективности прегравидарной подготовки супружеских пар с риском невынашивания беременности / Г.Б. Мальгина, С.Р. Беломестнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - №12. - С. 18-23.

31. Маркарян, Д.С. Прегравидарная подготовка мужчин (ППМ). Базовый и расширенный протокол: где, когда, кому? / Д.С. Маркарян // Тезисы III Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству». - Москва, 2017. - С. 59-60.

32. Министр Вероника Скворцова приняла участие в пресс-конференции, посвященной Всемирному дню отказа от курения [Электронный ресурс].

- Режим доступа : rosminzdrav.ru/news/2016/05/30/2975-ministr-veronika-skvortsova-prinyala-uchastie-v-press-konferentsii-posvyaschennoy-vsemirnomu-dnyu-otkaza-ot-kureniya (дата обращения: 12.10.2017).

33. Мирашвили, М.И. Ведение женщин с тромбофилией на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению / М.И. Мирашвили, М.С. Зайнулина, И.Ю. Коган [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, вып. 5. - С. 60-67.

34. Нефедова, Д.Д. Роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в генезе невынашивания беременности: дис. ... канд. мед. наук / Д.Д. Нефедова. - Ростов-на-Дону, 2016. - 156 с.

35. Носкова, И.Н. Потеря беременности в ранние сроки: прогнозирование и профилактика : дис. ... канд. мед. наук / И.Н. Носкова. - Кемерово, 2013.

- 119 с.

36. Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» : приказ Министерства здравоохранения Рос. Федерации от 01.11.2012 г. №572н // Рос. газ. -2013. - №90/1 (спец. вып.).

37. Овчинников, Р.И. Причины репродуктивных потерь у мужчин -фрагментация ДНК сперматозоидов / Р.И. Овчинников, С.И. Гамидов, А.Ю. Попова [и др.] // Рос. мед. журн. - 2015. - №11. - С. 634.

38. Олина, А.А. Наследственные и приобретенные факторы в генезе невынашивания беременности / А.А. Олина, Н.В. Буничева, Т.А. Метелева // Сборник статей Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной науки». - Уфа, 2013. - Часть 1. - С. 172-175.

39. Олина, А.А. Бактериальный вагиноз, ATOPOBIUM VAGINAE и неразвивающаяся беременность / А.А. Олина, Н.В. Буничева, Т.А. Метелева // Здоровье семьи 21 век. - 2014. - №3. - С. 105-114.

40. Онопко, В.Ф. Влияние неспецифических воспалительных процессов урогенитального тракта у мужчин на их фертильность / В.Ф. Онопко,

A.П. Чемезов, А.В. Аргунов // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - №5(93). -С. 69-71.

41. Онопко, В.Ф. Особенности течения воспалительных заболеваний урогенитального тракта мужчин при условно-патогенной микрофлоре /

B.Ф. Онопко, А.В. Аргунов, А.П. Чемезов // Сибирский мед. журн. -2013. - №4. - С. 115-116.

42. Павлов, В.Н. Молекулярные и метаболические аспекты мужского бесплодия / В.Н. Павлов, Э.Ф. Галимова, Б.Ф. Терегулов [и др.] // Вестн. урологии. - 2016. - №2. - С. 40-59.

43. Павлов, О.В. Плацентарные макрофаги: фенотипические характеристики и функциональные особенности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.В. Павлов. - Санкт-Петербург, 2016. - 38 с.

44. Петрунин, Д.Д. Иммунохимическая идентификация органоспецифического глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости / Д.Д. Петрунин, И.М. Грязнова, Ю.А. Петрунина [и др.] // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -1976. - №7. - С. 803-804.

45. Петрунин, Д.Д. Обнаружение хорионического а2-микроглобулина в эндометрии в секреторной фазе менструального цикла и в сперме у мужчин / Д.Д. Петрунин, Г.А. Козляева, Н.В. Меснякина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1980. - №3. - С. 22-23.

46. Питиримова, Л.Н. Иммунологические и генетические предикторы привычного невынашивания беременности : дис. ... канд. мед. наук / Л.Н. Питиримова. - Санкт-Петербург, 2014. - 143 с.

47. Подзолкова, Н.М. Невынашивание беременности: руководство / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, Т.В. Шевелева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 136 с.: ил. - (Серия "Практикующему врачу-гинекологу").

48. Посисеева, Л.В. Гликоделин как возможный регулятор фертильной функции мужчины / Л.В. Посисеева, А.М. Герасимов // Пробл. репродукции. - 2008. - №6. - С. 63-66.

49. Посисеева, Л.В. Ранние репродуктивные потери: проблемы и решения / Л.В. Посисеева // Акушерство и гинекология. - 2012. - №6. - С. 38-41.

50. Посисеева, Л.В. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему / Л.В. Посисеева, М.С. Тулупова, М.Б. Хамошина // Доктор. Ру. - 2013. - №7(85). - С. 56-60.

51. Посисеева, Л.В. Резервы профилактики репродуктивных потерь / Л.В. Посисеева // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. -№5. - С. 74-77.

52. Прегравидарная подготовка : клинический протокол / [авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др.]. - Москва : Редакция журн. 31а1шРгае8еш, 2016. - 80 с.

53. Рачкова, О.В. Патоморфология эндометрия и плаценты при невынашивании беременности : дис. ... канд. мед. наук / О.В. Рачкова. -Саратов, 2012. - 155 с.: ил.

54. Рора, Л.С. Прогестеронзависимые молекулярно-биологические эффекты у пациенток с осложненным течением первого триместра гестации и обоснование реабилитационных мероприятий в постабортном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.С. Рора. - Москва, 2013. -26 с.

55. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 944 с.

56. Сагалов, А.В. Амбулаторно-поликлиническая андрология / А.В. Сагалов. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 528с.

57. Садекова, О.Н. Генетические маркеры привычного невынашивания беременности I триместра : дис. ... канд. мед. наук / О.Н. Садекова. -Москва, 2012. - 117 с.

58. Самопроизвольный аборт / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Б.И. Медведев [и др.]. - Челябинск : Изд-во Южно-Уральского гос. мед. ун-та, 2014. -163 с.

59. Самородская, И.В. Новая парадигма ожирения / И.В. Самородская // Пробл. эндокринологии. - 2014. - №5. - С. 43-48.

60. Самородская, И.В. Необходимы ли новые подходы к оценке ожирения? / И.В. Самородская // Клиническая медицина. - 2015. - №1. - С. 29-34.

61. Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность [Электронный ресурс]: санитарно-эпидемиологические правила и нормативы СанПиН 2.1.3.2630-10. - Режим доступа : http://docs.cntd.ru/document/902217205 (дата обращения: 12.10.2017).

62. Сахаутдинова, И.В. Иммуномодулирующая роль прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности / И.В. Сахаутдинова, Л.Р. Ложкина // Мед. вестн. Башкортостана. - 2014. - Т. 9, №4. - С. 96-99.

63. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием : метод. пособия и клинические протоколы

/ В.М. Сидельникова. - 3-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2013. - 224 с. : ил.

64. Сидоров, А.Н. Роль «мужского» фактора при бесплодии и невынашивании беременности в супружеской паре : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Н. Сидоров. - Иваново, 1997. - 21 с.

65. Старосветская, Н.А. Исследование роли альфа2-микроглобулина фертильности (гликоделина) в репродукции человека / Н.А. Старосветская, А.А. Степанов, И.И. Степанова [и др.] // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - №1. - С. 8-13.

66. Стрижова, Т.В. Повторные потери беременности : роль хронического эндометрита (патогенез и диагностика) : дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Стрижова. - Москва, 2012. - 105 с.: ил.

67. Сухих, Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. -2012. - №1. - С. 128-136.

68. Ташухожаева, Д.Т. Профилактика внутриматочных синехий при самопроизвольном аборте : дис. ... канд. мед. наук / Д.Т. Ташухожаева. -Волгоград, 2013. - 124 с.

69. Тетруашвили, Н.К. Программа обследования и предгестационной подготовки пациенток с привычным выкидышем / Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2012. - №6. - С. 87-91.

70. Тетруашвили, Н.К. Клинико-иммунологическое обоснование кратности проведения иммуноцитотерапии у супружеских пар с привычным выкидышем / Н.К. Тетруашвили, Л.В. Кречетова, В.В. Вторушина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - №10. - С.62-67.

71. Фархат, К.Н. Аномалии развития матки и влагалища в сочетании с эндометриозом: тактика ведения и хирургическая коррекция / К.Н. Фархат, Л.В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 2016. - №5. - С. 96102.

72. Хачатрян, Н.А. Аллоиммунные механизмы привычного выкидыша / Н.А. Хачатрян, Л.В. Кречетова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство и гинекология. - 2014. - №5. - С. 3-8.

73. Хачатрян, Н.А. Лимфоцитоиммуннотерапия в коррекции аллоиммунных нарушений при привычном выкидыше / Н.А. Хачатрян, Л.В. Кречетова, Н.К. Тетруашвили // Акушерство и гинекология. - 2014. - №1. - С. 9-14.

74. Хорошкеева, О.В. Роль антигенов главного комплекса гистосовместимости в реализации привычного выкидыша / О.В. Хорошкеева, Н.К. Тетруашвили, О.В. Бурменская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - №3. - С. 5-10.

75. Чепанов, С.В. Антитела к аннексину V у женщин с привычным невынашиванием беременности / С.В. Чепанов, Т.Н. Шляхтенко, М.С. Зайнулина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - №7. - С. 29-32.

76. Чугунова, А.А. Клинико-иммунологическая характеристика беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Чугунова. - Санкт-Петербург, 2012. - 24 с.

77. Чулков, В.С. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии и генетического полиморфизма С-677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) c хронической артериальной гипертензией у беременных / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Т. 11, №1. - С. 41-44.

78. Чухина, С.В. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноцитотерапии в комплексном лечении женщин с привычным ранним невынашиванием беременности / С.В. Чухина // АГ-инфо. - 2014. - №1. - С. 29-35.

79. Шалина, Р.И. Дифференцированный подход к прегравидарной подготовке у пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / Р.И. Шалина, М.В. Михалева, А.П. Кирющенков [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2015. - Т.15, №5. - С. 36-40.

80. Шаховская, Е.Н. Оптимизация подготовки к беременности и родам пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител : дис. ... канд. мед. наук / Е.Н. Шаховская. -Москва, 2012. - 151 с.

81. Шляхтенко, Е.А. Антифосфолипидный синдром при невынашивании беременности / Т.Н. Шляхтенко, Е.А. Алябьева, О.Н. Аржанова [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. - 2015. - Т.64, вып. 5. - С. 69-76.

82. Absalan, F. Value of sperm chromatin dispersion test in couples with unexplained recurrent abortion / F. Absalan, A. Ghannadi, M. Kazerroni [et al.] // Gamete biology. - 2012. - Vol.29. - P. 11-14.

83. Abu-Heija, А. Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss: Is heparin still the drug of choice? / А. Abu-Heija // Sultan Qaboos Univ Med J. - 2014. -Vol.14, №1. - P. e26-e36.

84. Agarwal, A. Clinical utility of sperm DNA fragmentation testing: practice recommendations based on clinical scenarios / A. Agarwal, A. Majzoub, S.C. Esteves [et al.] // Transl Androl Urol. - 2016. - Vol. 5, №6. - P. 935-950.

85. Ahmadi, A. The Relationship between Chlamydia trachomatis Genital Infection and Spontaneous Abortion / A. Ahmadi, M. Khodabandehloo, R. Ramazanzadeh [et al.] // J Reprod Infertil. - 2016. - Vol.17, №2. - P. 110116.

86. Al-Turki, H.A. Effect of smoking on reproductive hormones and semen parameters of infertile Saudi Arabians / H.A. Al-Turki // Urol Ann. - 2015. -Vol.7, №1. - P. 63-66.

87. Ambühl, L.M. Human Papillomavirus Infection as a Possible Cause of Spontaneous Abortion and Spontaneous Preterm Delivery / L.M. Ambühl, U. Baandrup, K. Dybkaer [et al.] // Infect Dis Obstet Gynecol. - 2016. - Vol. 2016. - P. 3086036.

88. Amodio, G. Association of genetic variants in the 3'UTR of HLA-G with Recurrent Pregnancy Loss / G. Amodio, V. Canti, L. Maggio [et al.] // Hum Immunol. - 2016. - Vol.77, №10. - P. 886-891.

89. Antropometric Reference Data for Children and Adults: United States, 20072010 [Electronic resource] / National Center for Health Statistics. - Mode of access : https://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_11/sr11_252.pdf (дата обращения: 12.10.2017).

90. Bahadori, M. IL-6, IL-10 and IL-17 gene polymorphisms in Iranian women with recurrent miscarriage / M. Bahadori, S. Zarei, A.H. Zarnani [et al.] // Iran J Immunol. - 2014. - Vol. 11, №2. - P. 97-104.

91. Banu, J. Association of infertile patients having polycystic ovarian syndrome with recurrent miscarriage / J. Banu, P. Fatima, P. Sultana [et al.] // Mymensingh Med J. - 2014. - Vol. 23, №4. - P. 770-773.

92. Barbonetti, A. Soluble products of Escherichia coli induce mitochondrial dysfunction-related sperm membrane lipid peroxidation which is prevented by lactobacilli / A. Barbonetti, M.R. Vassallo, B. Cinque [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8, №12. - P. e83136.

93. Bareh, G.M. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation assessment in normozoospermic male partners of couples with unexplained recurrent pregnancy loss: a prospective study / G.M. Bareh, E. Jacoby, P. Binkley [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol.105, №2. - P. 329-336.e1.

94. Belloc, S. How to overcome male infertility after 40: Influence of paternal age on fertility / S. Belloc, A. Hazout, A. Zini [et al.] // Maturitas. - 2014. -Vol.78, №1. - P. 22-29.

95. Benedetti, S. Differences in blood and semen oxidative status in fertile and infertile men, and their relationship with sperm quality / S. Benedetti, M.C. Tagliamonte, S. Catalani [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2012. - Vol.25, №3. - P. 300-306.

96. Bhandari, H.M. Superfertility is more prevalent in obese women with recurrent early pregnancy miscarriage / H.M. Bhandari, B.K. Tan, S. Quenby // BJOG. - 2016. - Vol.123, №2. - P. 217-222.

Boots, C.E. Frequency of euploid miscarriage is increased in obese women with recurrent early pregnancy loss / C.E. Boots, L.A. Bernardi, M.D. Stephenson // Fertil Steril. - 2014. - Vol.102, №2. - P. 455-459.

98. Bouet, P.E. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis / P.E. Bouet, H. El Hachem, E. Monceau [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol.105, №1. - P. 106-110.

99. Braga, D.P. Food intake and social habits in male patients and its relationship to intracytoplasmic sperm injection outcomes / D.P. Braga, G. Halpern, C. Figueira Rde [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 97, №1. - P. 53-59.

100. Bronet, F. Sperm DNA fragmentation index does not correlate with the sperm or embryo aneuploidy rate in recurrent miscarriage or implantation failure patients / F. Bronet, E. Martinez, M. Gaytan [et al.] // Hum Reprod. - 2012. -Vol. 27, №7. - P. 1922-1929.

101. Bronson, R. Role of spermatozoa in the etiology of miscarriage / R. Bronson // Fertil Steril. - 2016. - Vol.105, №1. - P. 47-48.

102. Cao, X. The correlation of sperm morphology with unexplained recurrent spontaneous abortion: A systematic review and meta-analysis / X. Cao, Y. Cui, X. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8. - P. 55646-55656.

103. Carlini, T. Sperm DNA fragmentation in Italian couples with recurrent pregnancy loss / T. Carlini, D. Paoli, M. Pelloni [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2017. - Vol.34, №1. - P. 58-65.

104. Caseiro, A.L. Implication of sperm chromosomal abnormalities in recurrent abortion and multiple implantation failure / A.L. Caseiro, A. Regalo, E. Pereira [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2015. - Vol. 31, №4. - P. 481-485.

105. Chakraborty, P. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: role of hyperhomocysteinemia and insulin resistance / P. Chakraborty, S.K. Goswami, S. Rajani [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №5. - P. e64446.

106. Chambers, T.J. The impact of obesity on male fertility / T.J. Chambers, R.A. Richard // Hormones (Athens). - 2015. - Vol.14, №4. - P. 563-568.

107. Chiu, P.C. Glycodelin-S in human seminal plasma reduces cholesterol efflux and inhibits capacitation of spermatozoa / P.C. Chiu, M.K. Chung, H.Y. Tsang [et al.] // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 25580-25589.

108. Christiansen, O.B. Intravenous immunoglobulin treatment for secondary recurrent miscarriage: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / O.B. Christiansen, E.C. Larsen, P. Egerup [et al.] // BJOG. - 2015. - Vol. 122, №4. - P. 500-508.

109. Clark, C. Anticardiolipin antibodies and recurrent early pregnancy loss: a century of equivocal evidence / C. Clark, C. Laskin, K. Spitzer // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol.18, №5. - P. 474-484.

110. Colaci, D.S. Men's body mass index in relation to embryo quality and clinical outcomes in couples undergoing in vitro fertilization / D.S. Colaci, M. Afeiche, A.J. Gaskins [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 98. - P. 11931199.

111. Coomarasamy, A. PROMISE: first-trimester progesterone therapy in women with a history of unexplained recurrent miscarriages - a randomised, doubleblind, placebo-controlled, international multicentre trial and economic evaluation / A. Coomarasamy, H. Williams, E. Truchanowicz [et al.] // Health Technol Assess. - 2016. - Vol. 20, №41. - P. 1-92.

112. Coughlan, C. Sperm DNA fragmentation, recurrent implantation failure and recurrent miscarriage / C. Coughlan, H. Clarke, R. Cutting [et al.] // Asian J Androl. - 2015. - Vol.17, №4. - P. 681-685.

113. de Jong, P.G. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia / P.G. de Jong, S.

Kaandorp, M. Di Nisio [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - №7.

- P. CD004734.

114. Dell, A. Structural analysis of the oligosaccharides derived from glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities / A. Dell, H.R. Morris, R.L. Easton // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, №41. - P. 2411624126.

115. Desjardins, M.K. "Information-rich" reproductive outcomes in carriers of a structural chromosome rearrangement ascertained on the basis of recurrent pregnancy loss / M.K. Desjardins, M.D. Stephenson // Fertil Steril. - 2012. -Vol. 97, №4. - P. 894-903.

116. Egerup, P. The Effects of Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial Sequential Analyses Including Individual Patient Data / P. Egerup, J. Lindschou, C. Gluud [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №10. - P. e0141588.

117. Eisenberg, M.L. The relationship between male BMI and waist circumference on semen quality: data from the LIFE study / M.L. Eisenberg, S. Kim, Z. Chen [et al.] // Hum Reprod. - 2014. - Vol.29. - P. 193-200.

118. El Hachem, H. Recurrent pregnancy loss: current perspectives / H. El Hachem, V. Crepaux, P. May-Panloup [et al.] // Int J Womens Health. - 2017.

- Vol. 9. - P. 331-334.

119. Erlebacher, A. Immunology of the maternal-fetal interface / A. Erlebacher //Annu Rev Immunol. - 2013. - Vol. 31. - P. 387-411.

120. Galamb, A. Uterine anomalies in women with recurrent pregnancy loss / A. Galamb, B. Pethö, D. Fekete [et al.] // Orv Hetil. - 2015. -Vol.156, №27. - P. 1081-1084.

121. Gao, H. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis update / H. Gao, F.B. Tao // Thromb Res. - 2015. - Vol.135, №2. - P. 339-346.

122. Ghi, T. The pregnancy outcome in women with incidental diagnosis of septate uterus at first trimester scan / T. Ghi, F. De Musso, E. Maroni [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27, №9. - P. 2671-2675.

123. Giakoumelou, S. The role of infection in miscarriage / S. Giakoumelou, N. Wheelhouse, K. Cuschieri [et al.] // Hum Reprod Update. - 2016. - Vol. 22, №1. - P. 116-133.

124. Gilman Barber, A.R. Curettage and Asherman's syndrome-lessons to (re-) learn? / A.R. Gilman Barber, S.A. Rhone, M.R. Fluker // J Obstet Gynaecol Can. - 2014. - Vol. 36, №11. - P. 997-1001.

125. Gil-Villa, A.M. Role of male factor in early recurrent embryo loss: do antioxidants have any effect? / A.M. Gil-Villa, W. Cardona-Maya, A. Agarwal [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 92, №2. - P. 565-571.

126. Gneist, N. Glycodelin binding to human ejaculated spermatozoa is correlated with sperm morphology / N. Gneist, G. Keck, A. Zimmermann [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88, №5. - P. 1358-1365.

127. Grimstad, F. Immunogenetic contributions to recurrent pregnancy loss / F. Grimstad, S. Krieg // J Assist Reprod Genet. - 2016. - Vol.33, №7. - P. 833847.

128. Gruszka, M. Prevalence of uterine malformations and their impact on fertility / M. Gruszka, J. Wilczynski, D. Nowakowska // Ginekol Pol. - 2012. - Vol. 83, №7. - P. 517-521.

129. Gunes, S. Effects of aging on the male reproductive system / S. Gunes, G.N. Hekim, M.A. Arslan [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2016. - Vol. 33, №4. -P. 441-454.

130. Haas, D.M. Progestogen for preventing miscarriage / D.M. Haas, P.S. Ramsey // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - №10. - CD003511.

131. Hansda, J. Study of Thrombophilia in Recurrent Pregnancy Loss / J. Hansda, J. Roychowdhury // J Obstet Gynaecol India. - 2012. - Vol. 62, №5. - P. 536540.

132. Hardy, K. 1(st) trimester miscarriage: four decades of study / K. Hardy, P.J. Hardy // Transl Pediatr. - 2015. - Vol. 4, №2. - P. 189-200.

133. He, Y. Comparison of the effect of different diagnostic criteria of subclinical hypothyroidism and positive TPO-Ab on pregnancy outcomes / Y. He, T. He, Y. Wang [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2014. - Vol.49, №11. - P. 824-828.

134. Hooker, A.B. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome / A.B. Hooker, M. Lemmers, A.L. Thurkow [et al.] // Hum Reprod Update. -2014. - Vol.20, №2. - P. 262-278.

135. Hossain, M.M. Semen parameters at different age groups of male partners of infertile couples / M.M. Hossain, P. Fatima, D. Rahman // Mymensingh Med J. - 2012. - Vol. 21, №2. - P. 306-315.

136. Inada, K. Characterization of regulatory T cells in decidua of miscarriage cases with abnormal or normal fetal chromosomal content / K. Inada, T. Shima, A. Nakashima [et al.] // J Reprod Immunol. - 2013. - Vol.97. - P. 104111.

137. Isaoglu, U. The association between inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss in Turkish women / U. Isaoglu, P. Ulug, I.B. Delibas [et al.] // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 41, №2. - P. 177-181.

138. I§ik, G. Bacterial vaginosis in association with spontaneous abortion and recurrent pregnancy losses / G. I§ik, §. Demirezen, H.G. Dönmez [et al.] // J Cytol. - 2016. - Vol. 33, №3. - P. 135-140.

139. Ismail, A.M. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebo-controlled trial / A.M. Ismail, A.M. Abbas, M.K. Ali [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2017. - P. 1-7. - [Epub ahead of print].

140. Ispasoiu, C.A. High fasting insulin levels and insulin resistance may be linked to idiopathic recurrent pregnancy loss: A case-control study / C.A. Ispasoiu, R. Chicea, F.V. Stamatian [et al.] // Int J Endocrinol. - 2013. - Vol. 2013. - P. 576926.

141. Jaleel, R. Paternal factors in spontaneous first trimester miscarriage / R. Jaleel, A. Khan // Pak J Med Sci. - 2013. - Vol. 29, №3. - P. 748-752.

142. Jaslow, C.R. Uterine factors / C.R. Jaslow // Obstet Gynecol Clin North Am. -2014. - Vol.41, №1. - P. 57-86.

143. Jaslow, C.R. Minimally invasive surgical options for congenital and acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy loss / C.R. Jaslow // Womens Health. - 2015. - Vol.11, №2. - P. 161-166.

144. Jeve, Y.B. Evidence-based management of recurrent miscarriages / Y.B. Jeve, W. Davies // J Hum Reprod Sci. - 2014. - Vol. 7, №3. - P. 159-169.

145. Jia, C.W. Aneuploidy in Early Miscarriage and its Related Factors / C.W. Jia, L. Wang, Y.L. Lan [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2015. - Vol.128, №20. - P. 2772-2776.

146. Johnson, S.L. Consistent age-dependent declines in human semen quality: a systematic review and meta-analysis / S.L. Johnson, J. Dunleavy, N.J. Gemmell [et al.] // Ageing Res Rev. - 2015. - Vol. 19. - P. 22-33.

147. Kamalanathan, S. Pregnancy in polycystic ovary syndrome / S. Kamalanathan, J.P. Sahoo, T. Sathyapalan // Indian J Endocrinol Metab. - 2013. - Vol.17, №1. - P. 37-43.

148. Karatas, A. Evaluation of chromosomal abnormalities and common trombophilic mutations in cases with recurrent miscarriage / A. Karatas, R. Eroz, M. Albayrak [et al.] // Afr Health Sci. - 2014. - Vo1.4, №1. - P. 216222.

149. Kaur, R. Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion: An overview / R. Kaur, K. Gupta // Int J Appl Basic Med Res. - 2016. - Vol. 6, №2. - P. 79-83.

150. Kavitha, P.K. Positive association of sperm dysfunction in the pathogenesis of recurrent pregnancy loss / P.K. Kavitha, S.S. Malini // J Clin Diagn Res. -2014. - Vol. 8, №11. - P. OC07-10.

151. Keck, G. Elucidation of the mechanism of Glycodelin S removal during IVF / G. Keck, N. Gneist, A. Zimmermann [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2007. - Vol.58. - P. 211-212.

152. Khadem, N. Sperm DNA fragmentation in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions / N. Khadem, A. Poorhoseyni, M. Jalali [et al.] // Andrologia. - 2014. - Vol. 46, №2. - P. 126-130.

153. Kirkman-Brown, J.C. Sperm DNA fragmentation in miscarriage - a promising diagnostic, or a test too far? / J.C. Kirkman-Brown, C. De Jonge // Reprod Biomed Online. - 2017. - Vol. 34, №1. - P. 3-4.

154. Kohn, T.P. Genetic counseling for men with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure due to abnormal sperm chromosomal aneuploidy / T.P. Kohn, J.R. Kohn, S. Darilek [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2016. -Vol.33, №5. - P. 571-576.

155. Kong, A. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk / A. Kong, M.L. Frigge, G. Masson [et al.] // Nature. - 2012. -Vol. 488. - P. 471-475.

156. Kumar, K. Predictive value of DNA integrity analysis in idiopathic recurrent pregnancy loss following spontaneous conception / K. Kumar, D. Deka, A. Singh [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2012. - Vol. 29, №9. - P. 861-867.

157. Kuon, R.J. Higher prevalence of colonization with Gardnerella vaginalis and gram-negative anaerobes in patients with recurrent miscarriage and elevated peripheral natural killer cells / R.J. Kuon, R. Togawa, K. Vomstein [et al.] // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol. 120. - P. 15-19.

158. Kuon, R.J. The "killer cell story" in recurrent miscarriage: Association between activated peripheral lymphocytes and uterine natural killer cells / R.J. Kuon, K. Vomstein, M. Weber [et al.] // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol. 119. - P. 9-14.

159. Kutteh, W.H. Management of women with recurrent pregnancy losses and antiphospholipid antibody syndrome / W.H. Kutteh, C.D. Hinote // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2014. - Vol.41, №1. - P. 113-132.

160. Larsen, E.C. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte [et al.] // BMC Med. - 2013. - Vol.11. - P. 154.

161. Lash, G.E. Decidual cytokines and pregnancy complications: focus on spontaneous miscarriage / G.E. Lash, J. Ernerudh // J Reprod Immunol. -2015. - Vol.108. - P. 83-89.

162. Lata, K. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with recurrent miscarriage: A case-control study / K. Lata, P. Dutta, S. Sridhar [et al.] // Endocr Connect. - 2013. - №2. - P. 118-124.

163. Leach, M. Sperm DNA fragmentation abnormalities in men from couples with a history of recurrent miscarriage / M. Leach, R.J. Aitken, G. Sacks // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2015. - Vol. 55, №4. - P. 379-383.

164. Levine, H. Temporal trends in sperm count: a systematic review and metaregression analysis / H. Levine, N. J0rgensen, A. Martino-Andrade [et al.] // Human Reproduction Update. - 2017. - Jul 25. - P. 1-14.

165. Levy, R.A. Antiphospholipid Antibodies and Antiphospholipid Syndrome during Pregnancy: Diagnostic Concepts / R.A. Levy, F.C. Dos Santos, G.R. de Jesus [et al.] // Front Immunol. - 2015. - Vol.6. - P. 205.

166. Liatsikos, S.A. Inherited thrombophilia and reproductive disorders / S.A. Liatsikos, P. Tsikouras, B. Manav [et al.] // J Turk Ger Gynecol Assoc. -2016. - Vol.17, №1. - P. 45-50.

167. Liu, H. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study / H. Liu, Z. Shan, C. Li [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol.24, №11. - P. 1642-1649.

168. Loddo, A. Pregnancy Complications After Hysteroscopic Metroplasty: A Ten-Year Case-Control Study / A. Loddo, M.N. D'Alterio, M. Neri [et al.] // Surg Technol Int. - 2017. - Vol.30. - P. 205-209.

169. Louis-Jacques, A.F. Prenatal Screening for Thrombophilias: Indications and Controversies, an Update / A.F. Louis-Jacques, L. Maggio, S.T. Romero // Clin Lab Med. - 2016. - Vol. 36, №2. - P. 421-434.

170. Macdonald, A.A. Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones in New Zealand men: a cross-sectional study in

fertility clinics / A.A. Macdonald, A.W. Stewart, C.M. Farquhar // HumReprod. - 2013. - Vol.28, №12. - P. 3178-3187.

171. Mansour Ghanaie, M. Effects of varicocele repair on spontaneous first trimester miscarriage: a randomized clinical trial / M. Mansour Ghanaie, S.A. Asgari, N. Dadrass [et al.] // Urol J. - 2012. - Vol. 9, №2. - P. 505-513.

172. Maraka, S. Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Maraka, N.M. Ospina, D.T. O'Keeffe [et al.] // Thyroid. - 2016. - Vol. 26, №4. - P. 580-590.

173. Martenies, S.E. Environmental and occupational pesticide exposure and human sperm parameters: a systematic review / S.E. Martenies, M.J. Perry // Toxicology. - 2013. - Vol. 307. - P. 66-73.

174. Masand, D. Prevalence of hypothyroidism in unexplained recurrent miscarriages / D. Masand, J. Patel // J Evol Med Dent Sci. - 2014. - №3. - P. 767-777.

175. McPherson, N.O. Male obesity and subfertility, is it really about increased adiposity? / N.O. McPherson, M. Lane // Asian J Androl. - 2015. - Vol.17, №3. - P. 450-458.

176. McQueen, D.B. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise / D.B. McQueen, L.A. Bernardi, M.D. Stephenson // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101, №4. - P. 1026-1030.

177. Medrano-Uribe, F.A. Prevalence of uterine anatomical anomalies in mexican women with recurrent pregnancy loss (RPL) / F.A. Medrano-Uribe, M.M. Enriquez-Perez, E. Reyes-Muñoz // Gac Med Mex. - 2016. - Vol.152, №2. -P. 163-166.

178. Meuleman, T. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis / T. Meuleman, L.E. Lashley, O.M. Dekkers [et al.] // Hum Immunol. - 2015. - Vol.76, №5. - P. 362-373.

179. Mierla, D. Association of Prothrombin (A20210G) and Factor V Leiden (A506G) with Recurrent Pregnancy Loss / D. Mierla, C. Szmal, D. Neagos [et al.] // Maedica (Buchar). - 2012. - Vol. 7, №3. - P. 222-226.

180. Moffett, A. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction / A. Moffett, N. Shreeve // Hum Reprod. - 2015. - Vol. 30, №7. - P. 1519-1525.

181. Nabi, A. Seminal bacterial contaminations: Probable factor in unexplained recurrent pregnancy loss / A. Nabi, M.A. Khalili, I. Halvaei [et al.] // Iran J Reprod Med. - 2013. - Vol. 11, №11. - P. 925-932.

182. Najafi, S. Association of IL-17A and IL-17 F gene polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women / S. Najafi, H. Hadinedoushan, G. Eslami [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2014. - Vol.31, №11. - P. 14911496.

183. Ormesher, L. 'To test or not to test', the arguments for and against thrombophilia testing in obstetrics / L. Ormesher, L.E. Simcox, C. Tower [et al.] // Obstet Med. - 2017. - Vol.10, №2. - P. 61-66.

184. Ozdemir, O. Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations / O. Ozdemir, G.I. Yenicesu, F. Silan [et al.] // Genet Test Mol Biomarkers. - 2012. - Vol.16, №4. - P. 279-286.

185. P, K. Positive association of sperm dysfunction in the pathogenesis of recurrent pregnancy loss / K. P, S.S. Malini // J Clin Diagn Res. - 2014. -Vol.8, №11. - P. OC07-10.

186. Paradisi, R. The techniques and outcomes of hysteroscopic metroplasty / R. Paradisi, R. Barzanti, R. Fabbri // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 26, №4. - P. 295-301.

187. Parand, A. Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss / A. Parand, J. Zolghadri, M. Nezam [et al.] // Iran Red Crescent Med J. - 2013. Vol. 15, №12. - P. e13708.

188. Pereza, N. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion / N. Pereza, S. Ostojic, M. Kapovic [et al.] // Fertil Steril. - 2017. - Vol.107, №1. - P. 150-159.e2.

189. Pietropolli, A. Plasminogen activator inhibitor-1, factor V, factor II and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in women with recurrent miscarriage / A. Pietropolli, E. Giuliani, V. Bruno [et al.] // J Obstet Gynaecol.

- 2014. - Vol.34, №3. - P. 229-234.

190. Pluchino, N. Hormonal causes of recurrent pregnancy loss (RPL) / N. Pluchino, P. Drakopoulos, J.M. Wenger [et al.] // Hormones (Athens). - 2014.

- Vol.13, №3. - P. 314-322.

191. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: A committee opinion // Fertil Steril. - 2012. - Vol.98. - P. 1103-1111.

192. Promberger, R. A Retrospective Study on the Association between Thyroid Autoantibodies with ß2-glycoprotein and Cardiolipin Antibodies in Recurrent Miscarriage / R. Promberger, K. Walch, R. Seemann [et al.] // Iran J Allergy Asthma Immunol. - 2017. - Vol.16, №1. - P. 72-76.

193. Ramasamy, R. Fluorescence in situ hybridization detects increased sperm aneuploidy in men with recurrent pregnancy loss / R. Ramasamy, J.M. Scovell, J.R. Kovac [et al.] // Fertil Steril. - 2015. - Vol. 103, №4. - P. 906-909.e1.

194. Reid, S.M. Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism prepregnancy and during pregnancy / S.M. Reid, P. Middleton, M.C. Cossich [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - №5. - CD007752.

195. Ribas-Maynou, J. Double stranded sperm DNA breaks, measured by Comet assay, are associated with unexplained recurrentmiscarriage in couples without a female factor / J. Ribas-Maynou, A. Garcia-Peiro, A. Fernandez-Encinas [et al.] // Int J Androl. - 2012. - Vol.35, №5. - P. 752-757.

196. Robinson, L. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: a systematic review and meta-analysis / L. Robinson, I.D. Gallos, S.J. Conner [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol.27, №10. - P. 2908-2917.

197. Rodger, M.A. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study / M.A. Rodger, M.C. Walker, G.N. Smith [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol.12, №4. - P. 469-478.

198. Rotondo, J.C. Methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples of infertile couples correlates with recurrent spontaneous abortion / J.C. Rotondo, S. Bosi, E. Bazzan [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27, №12. - P. 3632-3638.

199. Ruixue, W. The impact of semen quality, occupational exposure to environmental factors and lifestyle onrecurrent pregnancy loss / W. Ruixue, Z. Hongli, Z. Zhihong [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2013. - Vol. 30, №11. -P. 1513-1518.

200. Saccone, G. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials / G. Saccone, C. Schoen, J.M. Franasiak [et al.] // Fertil Steril. - 2017. -Vol.107, №2. - P. 430-438.

201. Salazar, C.A. A comprehensive review of Asherman's syndrome: causes, symptoms and treatment options / C.A. Salazar, K. Isaacson, S. Morris // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2017. - Vol.29, №4. - P. 249-256.

202. Sarkar, D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction / D. Sarkar // Indian J Endocrinol Metab. - 2012. - Vol.16 (Suppl 2). - P. S350-351.

203. Seppälä, M. Glycosylation related actions of glycodelin: gamete, cumulus cell, immune cell and clinical associations / M. Seppälä, H. Koistinen, R. Koistinen [et al.] // Hum Reprod Update. - 2007. - Vol.13, №3. - P. 275-287.

204. Sergi, C. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association / C. Sergi, T. Al Jishi, M. Walker // Arch Gynecol Obstet. - 2015. - Vol.291, №3. - P. 671-679.

205. Sermondade, N. BMI in relation to sperm count: an updated systematic review and collaborative meta-analysis / N. Sermondade, C. Faure, L. Fezeu [et al.] // Hum Reprod Update. - 2013. - Vol.19, №3. - P. 221-231.

206. Seshadri, S. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis / S. Seshadri, S.K. Sunkara // Hum Reprod Update. - 2014. - Vol. 20, №3. - P. 429-438.

207. Sharma, R. Effects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring / R. Sharma, A. Agarwal, V.K. Rohra [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2015. - Vol.13. - P. 35.

208. Sharma, R. Cigarette Smoking and Semen Quality: A New Meta-analysis Examining the Effect of the 2010 World Health Organization Laboratory Methods for the Examination of Human Semen / R. Sharma, A. Harlev, A. Agarwal [et al.] // Eur Urol. - 2016. - Vol. 70, №4. - P. 635-645.

209. Sharma, S. Natural killer cells and regulatory T cells in early pregnancy loss / S. Sharma // Int J Dev Biol. - 2014. - Vol.58. - P. 219-229.

210. Shi, X. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis / X. Shi, X. Xie, Y. Jia [et al.] // Clin Genet. - 2017. - Vol. 91, №2. - P. 265-284.

211. Skeith, L. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia / L. Skeith, M. Carrier, R. Kaaja [et al.] // Blood. - 2016. - Vol.127, №13. - P. 1650-1655.

212. Soares, J.P. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study / J.P. Soares, A. Cortinhas, T. Bento [et al.] // Aging (Albany NY). - 2014. - Vol.6, №6. - P. 432-439.

213. Stephenson, M.D. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss / M.D. Stephenson, D. McQueen, M. Winter [et al.] // Fertil Steril. - 2017. - Vol.107, №3. - P. 684-690.e2.

214. Stone, B.A. Age thresholds for changes in semen parameters in men / B.A. Stone, A. Alex, L.B. Werlin [et al.] // Fertil Steril. - 2013. - Vol.100, №4. - P. 952-958.

215. Sugiura-Ogasawara, M. Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, K. Katano [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol.27, №8. - P. 2297-2303.

216. Sugiura-Ogasawara, M.Müllerian anomalies and recurrent miscarriage / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, N. Suzumori // Curr Opin Obstet Gynecol. -2013. - Vol.25, №4. - P. 293-298.

217. Taha, E.A. Does being overweight affect seminal variables in fertile men? / E.A. Taha, S.K. Sayed, H.D. Gaber [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2016.

- Vol.33, №6. - P. 703-708

218. Talebi, A. Cytochemical evaluation of sperm chromatin and DNA integrity in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions / A. Talebi, S. Vahidi, A. Aflatoonian [et al.] // Andrologia. - 2012. - Vol.44. - P. 462-470.

219. Turki, R.F. Associations of recurrent miscarriages with chromosomal abnormalities, thrombophilia allelic polymorphisms and/or consanguinity in Saudi Arabia / R.F. Turki, M. Assidi, H.A. Banni [et al.] // BMC Med Genet. -2016. - Vol. 17 (Suppl 1). - P. 69.

220. Twig, G. Pathogenesis of infertility and recurrent pregnancy loss in thyroid autoimmunity / G. Twig, A. Shina, H. Amital [et al.] // J Autoimmun. - 2012.

- Vol. 38, №2-3. - P. 275-281.

221. Udry, S. Paternal factor V Leiden and recurrent pregnancy loss: a new concept behind fetal genetics? / S. Udry, F.M. Aranda, J.O. Latino [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol.12, №5. - P. 666-669.

222. van den Berg, M.M. Genetics of early miscarriage / M.M. van den Berg, M.C. van Maarle, M. van Wely [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2012. -Vol.1822, №12. - P. 1951-1959.

223. van der Zee, B. Ethical aspects of paternal preconception lifestyle modification / B. van der Zee, G. de Wert, E.A. Steegers [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 209, №1. - P. 11-16.

224. Wang, S.W. The effect of intravenous immunoglobulin passive immunotherapy on unexplained recurrent spontaneous abortion: a metaanalysis / S.W. Wang, S.Y. Zhong, L.J. Lou [et al.] // Reprod Biomed Online.

- 2016. - Vol.33, №6. - P. 720-736.

225. Wang, Y. Y chromosome polymorphisms may contribute to an increased risk of male-induced unexplained recurrent miscarriage / Y. Wang, G. Li, M.Z. Zuo [et al.] // Biosci Rep. - 2017. - Vol. 37, №2. - pii: BSR20160528.

226. Wang, Y.J. Correlation of recurrent pregnancy loss with sperm parameters and sperm DNA fragmentation / Y.J. Wang, D.W. Li, W.L. Zhang [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2012. - Vol.29, №5. - P. 602-605.

227. WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen. - 5th ed. - Geneva : Cambridge University Press, 2010. -271p.

228. Wijeyaratne, C.N. Pregnancy outcomes of antiphospholipid syndrome: In a low resource South Asian setting / C.N. Wijeyaratne, S.L.A. Galappaththi, E. Palipane [et al.] // Obstet Med. - 2016. - Vol. 9, №2. - P. 83-89.

229. Wong, L.F. Immunotherapy for recurrent miscarriage / L.F. Wong, T.F. Porter, J.R. Scott // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - Vol. 21, №10. -CD000112.

230. Wu, X. Association between the MTHFR C677T polymorphism and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / X. Wu, L. Zhao, H. Zhu [et al.] // Genet Test Mol Biomarkers. - 2012. - Vol.16, №7. - P. 806-811.

231. Wu, Z. Correlation between body mass index of Chinese males and assisted reproductive technology outcome / Z. Wu, X. Lu, M. Wang [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, №11. - P. 21472-21476.

232. Yang, J. Effect of the treatment acceptance on the perinatal outcomes in women with subclinical hypothyroidism, positive thyroid gland peroxidase antibody in early pregnancy / J. Yang, H. Guo, S. Ding [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2015. - Vol.50, №9. - P. 652-657.

233. Yang, Y. Association between maternal, fetal and paternal MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a

comprehensive evaluation / Y. Yang, Y. Luo, J. Yuan [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2016. - Vol. 293, №6. - P. 1197-1211.

234. Zhang, L. Sperm chromatin integrity may predict future fertility for unexplained recurrent spontaneous abortion patients / L. Zhang, L. Wang, X. Zhang [et al.] // Int J Androl. - 2012. - Vol. 35. - P. 752-757.

235. Zhang, M. Association between Genetic Polymorphisms in Interleukin Genes and Recurrent Pregnancy Loss - A Systematic Review and Meta-Analysis / M. Zhang, J. Xu, X. Bao [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12, №1. - P. e0169891.

236. Zhang, T. Antithrombotic Treatment for Recurrent Miscarriage: Bayesian Network Meta-Analysis and Systematic Review / T. Zhang, X. Ye, T. Zhu [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 94, №45. - P.e1732.

237. Zhang, Y. Patients with subclinical hypothyroidism before 20 weeks of pregnancy have a higher risk of miscarriage: A systematic review and meta-analysis / Y. Zhang, H. Wang, X. Pan [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12, №4. - P. e0175708.

238. Zidi-Jrah, I. Relationship between sperm aneuploidy, sperm DNA integrity, chromatin packaging, traditional semen parameters, and recurrent pregnancy loss / I. Zidi-Jrah, A. Hajlaoui, S. Mougou-Zerelli [et al.] // Fertil Steril. -2016. - Vol.105, №1. - P. 58-64.

239. Zyla, M.M. Pregnancy and Delivery in Women with Uterine Malformations / M.M. Zyla, J. Wilczynski, A. Nowakowska-Gl^b [et a!.] // Adv Clin Exp Med. - 2015. - Vol.24, №5. - P. 873-879.