Генетические и иммунологические аспекты плацентарной недостаточности в ранние сроки гестации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Финковский, Аркадий Владимирович

• Финковский, Аркадий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Финковский, Аркадий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Современные представления об этиопатогенетических механизмах развития плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности.

1.1 Этиология невынашивания беременности.

1.2 Генетические детерминанты невынашивания беременности.

ГЛАВА П. ПРОГРАММА, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объем исследования и контингент обследованных женщин.

2.2 Материалы и методы исследования.

2.3 Математическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА Ш.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV.

РЕЗУЛЬТАТЫ УЛЬТРАЗВУКОВЫХ, ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ.

4.1 Допплерометрические показатели кровотока в динамике первого триместра беременности у женщин с невынашиванием.

4.2 Определение иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест.

4.3 Частота аллельного полиморфизма гена GPIIIa у 75 обследованных женщин.

ГЛАВА V.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические и иммунологические аспекты плацентарной недостаточности в ранние сроки гестации»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Невынашивание беременности - главный приоритет научно-практической проблематики отечественной репродуктологии. Частота этого осложнения остается'стабильной в течение многих лет и составляет 15-20% от всех желанных беременностей. Выкидыши, происходящие в первом триместре и составляющие практически 75-80% всех прерываний, являются своего рода инструментом естественного отбора, элиминацией аномально сформировавшегося эмбриона.

В структуре невынашивания около 25% составляет привычный выкидыш, при котором большинство прерываний происходит в первом триместре по типу неразвивающейся беременности.

Невынашивание беременности имеет полиэтиологическое происхождение. Это осложнение беременности обусловлено множеством, причин, которые могут действовать одновременно. В этом сложность проблемы.

Согласно последним сообщениям, основными причинами прерывания беременности на ранних сроках являются хронические эндометриты, нарушения' гемостаза приобретенного или генетического характера; гормональные нарушения являются причиной синдрома потери плода в 15% случаев, на хромосомные аномалии приходится 7% случаев; и на анатомические - 10-15 % [Н.Л.Иванова, 2002; Х.Б.Кокашвили, 2002].

По данным литературы, гибель эмбриона обусловлена патологическим развитием зиготы, эмбриона, плода или плаценты. До 5060% ранних выкидышей связаны с хромосомными аномалиями зародыша [Г.М.Савельева, Л.Г.Сичинава, О.Б.Панина и соавт., 2002].

Гормональные нарушения, включающие яичниковую и(или) надпочечниковую гиперандрогению, недостаточность желтого тела беременности, гормональной функции плаценты и др., часто диагностируются при неразвивающейся беременности. Но многие из эндокринных расстройств являются следствием, а не причиной синдрома потери плода [И.Б.Манухин, В.В.Рыжков, Г.Н.Федосова, 1999].

Анатомические аномалии матки, обнаруженные у 10-15% женщин с неразвивающейся беременностью, не могут до конца объяснить причину гибели эмбриона в первом триместре беременности. Кроме того, при маточном инфантилизме, двурогой, седловидной матке, перегородке в полости и так далее известны благоприятные исходы беременности [Е.Н.Кондратьева, 1999].

Наступление беременности на неблагоприятном фоне, обусловленном гормональными изменениями, функциональной и структурной недостаточностью эндометрия, хроническим эндометритом, персистенцией инфекции в организме, экстрагенитальными заболеваниями, пороками развития матки, аутоиммунными и другими нарушениями репродуктивной системы ведут к развитию ПН, задержке развития эмбриона/плода вплоть до его гибели.

В последние два десятилетия среди акушеров- гинекологов, эмбриологов и морфологов возрос интерес к исследованию зоны непосредственного контакта плацентарных ворсин с материнской тканью матки - плацентарному ложу (ПЛ)[Милованов А.П., Оразмурадов А.А., 2004].

ПЛ является весьма важным структурным компонентом ФПС, поскольку в нем представлено морфофункциональное взаимодействие концевых отделов артериальной и венозной системы матки и инвазирующих клеток цитотрофобласта, являющихся неотъемлемой частью главной морфофункциональной единицы плаценты - котиледона.

По современным представлениям [Б.С.Демидов, 2000] адекватный прирост объема маточно-плацентарного кровотока при нормально протекающей беременности обеспечивается специфической гестационной перестройкой спиральных артерий за счет инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в их стенки, разрушения эластомышечных оболочек, вскрытия и последовательного расширения просвета спиральных артерий.

Исследования последних лет, выполненные, в том числе и на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН под руководством профессора В.Е.Радзинского [В.А.Заякин, 2002; В.В.Мисник, 2004; О.И.Климова, 2004], расширили представления о роли генетических детерминант и ряда иммунных факторов в невынашивании беременности. Однако патогенетические взаимосвязи последних со структурными и сосудистыми процессами самопроизвольного прерывания беременности остаются неизученными.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить роль генетических маркеров (ген GPIIIa), иммунологических предикторов (эмбриоспецифические аутоантитела) и морфологических факторов в генезе самопроизвольного прерывания беременности в ранние сроки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. изучить состояние общего и репродуктивного здоровья женщин и выделить группу риска по развитию ранней плацентарной недостаточности;

2. выявить частоту носительства аллеля PL АН гена GPIIIa при ранних потерях беременности (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный аборт);

3. определить патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение оценки иммунореактивности организма женщин по содержанию эмбриотропных аутоантител в генезе невынашивания и ее связь с генетическими детерминантами;

4. оценить характер структурных нарушений маточно-плацентарных взаимоотношений у женщин;

5. обосновать необходимость скрининга генетических и иммунологических детерминант и разработать алгоритм прогнозирования первичной плацентарной недостаточности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии первичной плацентарной недостаточности. Установлена связь между носительством разных аллелей гена GPIIIa и развитием осложнений, приводящих к потерям беременностей. Выявлено, что носительство аллеля PLAII гена GPIIIa в сочетании с аномальной иммунореактивностью лежит в основе нарушений активности регуляторов эмбриогенеза и развития структурных изменений ранней плаценты.

Доказана возможность совместного использования определения аллелей гена GPIIIa и иммунореактивности методом ELI-P-Test для прогнозирования течения беременности в ранние сроки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработаны диагностические и прогностические критерии развития первичной плацентарной недостаточности на основании изучения генетических детерминант и иммунологических предикторов ее возникновения. Этими критериями могут служить носители аллеля PLAII гена GPIIIa и гипо- или гиперреактивность организма беременной, определяемая по содержанию эмбриотропных аутоантител

На этой основе предложен алгоритм диагностики и прогнозирования ранних потерь беременности (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный аборт).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Данные наших исследований могут быть использованы в родовспомогательных учреждениях, в перинатальных центрах и центрах планирования семьи, а также при обучении студентов медицинских вузов.

Материалы диссертации включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов по предмету «акушерство и гинекология» (VI курс лечебного факультета).

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работ.

Основные положения диссертации доложены: на X международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2002), на Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003), на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Женщины в возрасте старше 30 лет с экстрагеиитальными заболеваниями (сердечно-сосудистой системы, почек, органов пищеварения и дыхания, щитовидной железы), гинекологическими болезнями (хронические воспалительные заболевания матки и ее придатков) и нарушениями репродуктивной функции в анамнезе (предшествующие медицинские и самопроизвольные аборты) составляют группу высокого риска по развитию первичной плацентарной недостаточности.

2. Генетической детерминантой первичной плацентарной недостаточности является наличие в генотипе аллеля PLAII гена GPIIIa. Наличие аллеля PLAII гена GPIIIa является фактором риска ранних потерь беременности (неразвивающейся беременности, самопроизвольного аборта). У носителей аллеля PLAII прерывание беременности происходит до 5 недель, в то время как у носителей аллеля PLAI гена GPIIIa - 6-9 недель. При возникновении неразвивающейся беременности у носителей аллеля PLAII формируется анэмбриония, а у носителей аллеля PLAI гена GPIIIa чаще происходит гибель эмбриона.

3. Развитие первичной плацентарной недостаточности коррелирует с показателями продукции эмбриотропных аутоантител, определяемыми методом ELI-P-Test. У беременных с первичной плацентарной недостаточностью основной причиной гипореактивности являются иммунно-эндокринные нарушения, гиперреактивности - сочетание острого инфекционного процесса и хронического соматического заболевания, нормореактивности -изолированные эндокринные заболевания. Группу высокого риска первичной ПН составляют пациентки с аллельной принадлежностью PLAII гена GPIIIa и гипо- или гиперреактивностью по наличию эмбриотропных аутоантител.

4. Морфологической основой самопроизвольного прерывания беременности у носителей аллеля PLAII гена GPIIIa является воспалительный процесс: наличие микроабсцессов, некроза децидуальных клеток на значительных участках d.basalis, что ведет к фактическому выключению этого важного структурного компонента в зоне анатомического контакта ворсин хориона и материнской ткани эндометрия, а также аутоиммунный процесс: кровоизлияния и тромбоз в париетальный эндометрий и d.basalis, а также париетальный и базальный децидуит.

5. Формированию первичной плацентарной недостаточности предшествуют гемодинамические нарушения: повышение показателей периферического сосудистого сопротивления (ИП) маточных артерий на стороне прикрепления плаценты в сравнении с ИП контрлатеральной маточной артерии. Снижение индекса пульсации в маточных артериях, начиная с 6-8 недели беременности, является отражением неполной инвазии цитотрофобласта, ведущей к первичной ПН и прерыванию беременности.

6. Реального снижения репродуктивных потерь можно добиться диагностикой и прогнозированием первичной плацентарной недостаточности на основании определения генетических маркеров (ген GPIIIa) и иммунологических предикторов (ELI-P-Test) в предгравидарный период и в 6-8 недель беременности.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Финковский, Аркадий Владимирович

ВЫВОДЫ.

1. Генетические детерминанты являются основными факторами риска и инициальным звеном патогенеза ПН в ранние сроки гестации. В группе пациенток с невынашиванием беременности частота встречаемости аллеля PLAII выше в два раза популяционной (14,5%) и составляет 27,4%>. Наличие аллеля PLAII гена GPIIIa является предрасполагающим фактором развития первичной плацентарной недостаточности. Патогенетическая значимость аллеля PLAII гена GPIIIa обусловлена его участием в коагуляционных, воспалительных и аутоиммунных реакциях на этапе имплантации плодного яйца.

1. Иммунореактивность организма беременной, определяемая в ранние сроки гестации по содержанию эмбриотропных аутоантител, является тестом для прогнозирования первичной ПН, в частности, самопроизвольного аборта и неразвивающейся беременности. При снижении показателей сывороточной иммунореактивности (гипореактивности) в ранние сроки беременности самопроизвольный аборт происходит в 65,2%> случаев, а гибель эмбриона - в 57,1%), при повышении показателей сывороточной иммунореактивности (гиперрективности) - в 21,7% и 38,1%) соответственно.

2. Носители аллеля PLAI гена GPIIIa в 73,1% при самопроизвольном аборте и в 80% при неразвивающейся беременности были гипореактивными по содержанию эмбриотропных аутоантител. Гипореактивность у носителей аллеля PLAI гена GPIIIa является причиной аутоиммунных нарушений. Носители аллеля PLAII гена GPIIIa в 78,6%о при самопроизвольном аборте и в 66,7%> при неразвивающейся беременности склонны к формированию иммунных нарушений в сторону гиперреактивности, что, возможно, связано с перенесенными хроническими воспалительными заболеваниями гениталий.

3. В патогенезе первичной ПН у носителей аллеля PLAI гена GPIIIa значительная роль принадлежит изменению микроструктуры хориона/плацентарного ложа матки в сторону аутоиммунных нарушений: кровоизлияния и тромбоз в париетальный эндометрий и d.basalis, а также париетальный и базальный децидуит. У носителей аллеля PLAII гена GPIIIa морфологической основой ранней ПН являются воспалительные изменения: некроз децидуальных клеток на значительных участках d.basalis на фоне микроабсцессов.

4. Состояние иммунологической гиперреактивности, снижение кровотока в маточных, спиральных и радиальных артериях достоверно прогнозируют первичную ПН у носителей аллеля PLAII гена GPIIIa. Определяемые в динамике указанные тесты могут быть критерием эффективности проводимой терапии и основой выбора терапии после потери беременности в ранние сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Предгравидарная подготовка (рис.25) у пациенток групп риска по невынашиванию беременности должна включать в себя исследование иммунореактивности по содержанию эмбриотропных аутоантител методом ELI-P-Test и генетическое исследование для определения аллельной принадлежности по гену GPIIIa.

Одним из критериев формирования группы риска по развитию первичной ПН является носительство аллеля PLAII и гиперреактивность иммунной системы, определяемая по содержанию эмбриотропных аутоантител методом ELI-P-Test.

Всем носителям аллеля PLAII и гиперреактивностью по показателям ELI-P-Test на ранних сроках гестации рекомендуется комплексная терапия, направленная на профилактику плацентарной недостаточности.

ЖЕНЩИНЫ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Группа риска формирования ПН в ранние сроки гестации

Рис. 25. АЛГОРИТМ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПН В РАННИЕ СРОКИ ГЕСТАЦИИ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Финковский, Аркадий Владимирович, 2005 год

1. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике.- М: Издательский дом Видар-М. 2000.-112с.

2. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета / Под ред. Нисвандера К. и Эванса А. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. - 360с.

3. Ананьева В.В. Роль биологически активных продуктов плацентарного происхождения в механизмах родовой деятельности: Автореф.дис.канд.мед.наук. СПБ. - 2000. - 24с.

4. Астафьева О.В. Комплексная оценка функционального состояния беременных при нормальной гестации и невынашивании // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Краснодар, 2001. - 23 с.

5. Баранов B.C., Баранов Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены "предрасположенности". СПб.: Интермедика, 2000. С.95-113.

6. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- СПб., 2001.- 24 с.

7. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека: Автореф. дис.д-ра.биолог.наук. М.,2001.- 41с.

8. Борисенко JI.B., Штаркова Н.А. Иммунологические аспекты влияния табакокурения на организм женщины // Вестн. Рос. университета дружбы народов. 2002. - №1. - С.268 -273.

9. Ю.Вабищевич Н.К. Естественные антитела к белкам ОБМ, S-100, АСВР 14/18 и МР-65 в регуляции развития эмбриона и плода // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. - 20с.

10. П.Вихляева Е.М., Асымбекова Г.У., Андреев К.П. и др. Российский опыт профилактического применения малых доз аспирина у беременных группы риска развития перинатальной патологии // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. - №2. - С.85-88.

11. Волощук И.Н. Патология спиральных артерий матки и ее значение в патогенезе нарушений маточно-плацентарного кровотечения // Вестн. АМН СССР. 1991- № 5. С. 22-26.

12. Габелова К.А., Арутюнян А.В., Зубжицкая Л.Б. и др. Фиксированные иммунные комплексы и NO синтетазная активность плаценты при гестозе // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 2000.- №1.-С.22-24.

13. ГавриковВ.И. Ведение беременности и абдоминальное родоразрешение в условиях гипербарической оксигенациибеременных с высоким риском развития акушерской и перинатальной патологии: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Москва. 1999.-25с.

14. Гармашева H.JL, Константинова Н.Н. Введение в перинатальную медицину. М.: Медицина, 1978. - 269с.

15. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000.- № 1. С.44-49.

16. Голубев A.M. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. -№ 5. - С. 15 - 18.

17. Гребенкин Б.Е. Катепсин G в комплексной оценке тяжести гестоза: Автореф. дис.канд. мед. наук. Пермь. - 1999. - 16с.

18. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. и др. Роль плацентарных белков в поддержании физиологических функций при нормально и патологически протекающей беременности // Вестн. новых мед. технологий. 1999. - вып.6, № 2. - С.91-95.

19. Демидов Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности: Автореф. дисс.канд. мед. наук.- Москва 2000. - 18с.

20. Дикке Г.Б., Агаркова Л.А., Башилова И.А. и др. Особенности состояния эндометрия по данным ультразвукового исследования,как критерий эффективности медицинского прерывания беременности // Фарматека. 2003. - том 74. -№11.- С.75-79.

21. Иванова H.JI. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Москва, 2002.-21с.

22. Иванчук И.И. Роль апоптической гибели лейкоцитов периферической крови в процессах мутагенеза и канцерогенеза: Автореф. дис.канд. мед. наук. Томск, 1999. - 21с.

23. Кадыров М.К. Морфогенез и патология плацентарной площадки матки, ворсин хориона при ранних и поздних формах гестоза, анемии беременных: Автореф.дисс.докт.мед.наук. Москва. -1999.-41с.

24. Казачкова Э.А., Казачков Е.П., Коваленко А.А. Актуальные проблемы пато- и морфогенеза. / Системные аспекты патологии и вопросы преподавания патологической анатомии. СПб., 1999. - С. 37-38.

25. Калашникова Е.П., Федорова М.В. Недостаточность плаценты // Акуш. и гинек. 1979.- №8. - С.57-59.

26. Ким А. Лизосомальная активность экстраэмбриональных образований при нормальной и осложненной беременности: Автореф. дис.канд.мед.наук. -Москва. 2002.- 23с.

27. Кира Е.Ф. Невынашивание беременности: пособие для врачей. -СПб., 1999.-60с.

28. Кирющенков П. А. Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека // Гинекол. 2003. - том 5. - №5. - С.222-224.

29. Кирющенков П. А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н. и др Хорионический гонадотропин человека: Способы его регуляции и влияние на гестационный процесс: Обзор // Пробл. бер. 2001. -№3. - С.6-9.

30. Климова О.И. Наследственные аспекты невынашивания беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва, 2004. -21с.35.

31. Кисина В.И. Первичный и рецидивирующий кандидозный вульвовагинит: патогенез, терапия и профилактика // Гинекология. -2003. том 5. - №5. - С.185-187.

32. Князева Т.П. Диагностическое значение определения плацентарного лактогена при угрозе невынашивания беременности // Дальневост. мед. журн. 2000. - №3. - С.61-64.

33. Кокашвили Х.Б. Прогнозиривание и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Москва. - 2002. - 26с.

34. Кондратьева Е.Н. Патогенез, диагностика и профилактика осложненного течения беременности и родов при патологии околоплодной среды: Автореф. дис.докт.мед.наук. Москва. -1999.-36с.

35. Кошелева М.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1996. - №3. - С.45-51.

36. Кошелева Н.Г., Лужникова Т.А. Невынашивание беременности // Мир медицины. 1998. - № 11-12. - С. 43-46.

37. Кравчук Н.В. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при задержке внутриутробного развития плода // Автореф.дис.канд.мед.наук. Иркутск. - 2000. - 23 с.

38. Краснопольская К.Д., Миренбург Т.В., Аронович Е.Л. и др. Программа профилактики наследственных лизосомальных болезней в СССР //Вестн. Рос. Академии мед. наук. 1992. - №4. - С.20-24.

39. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. и др. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщины с привычным невынашиванием беременности // Арх. патол. 2002. - том 64. - №1. - С. 18-22.

40. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. и гинек. 2002. - №2. - С.4-7.

41. Кулаков В.И., Ходова С.И., Мурашко JT.E. и др. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммуноцитотерапии у беременных с гестозом. // Акуш. и гинек. 1999. - №3. - С. 16-19.

42. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии некоторые акушерские осложнения. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М., 2000. - С. 87-90.

43. Макацария А. Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: РУССО, 2000. - 343с.

44. Макацария А.Д., Гениевская М.Г. Тромбофилии и синдром потери плода // Вестн. Рос. АМН. 2001. - № 1. -С.35-40.

45. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности // Росс, вестн. акуш.- гинек. 2001. - том 1. - №3. - С. 54-55.

46. Манухин И.Б., Рыжков В.В., Федосова Г.Н. Профилактика репродуктивных потерь. Ставрополь: «Ставрополье» - 1999. -239с.

47. Марачев А.А. Динамика эритропоэза при беременности в норме и патологии в различных экологических условиях: Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва. - 1998. — 28с.

48. Медведев М.В., Курьяк Ф., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. М.: Реальное время. - 1999. - С.29-62.

49. Мисник В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва, 2005. - 21с.

50. Мещерякова А.В, Демидова Е.М., Старостина Т.А. и др. Иммуно-морфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующая урогенитальная инфекция // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1999. - №2. - С.22-24.

51. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. - 447с.

52. Милованов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции маточно- плацентарного кровобращения // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. — № 3. - С. 109-113.

53. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области // Арх. патол. 2001. - том 63. - №5. - С.3-8.

54. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента -регулятор гемостаза матери // Акуш. и гинек. 2001. - №3. - С.3-5.

55. Милованов А.П., Ляшко Е.С. Структурные основы белоксинтезирующей функции плаценты и децидуальной оболочки матки.// Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. - №4. -С.32-37.

56. Милованов А.П., Мустафа М.М., Серебряков С.Н. Микроокружение эмбриона человека // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.50-54.

57. Панина О.Б. Гемодинамические особенности системы мать -плацента плод в ранние сроки беременности // Акуш. и гинек. -2000. -№3.- с. 17-21.

58. Побединский Н.М., Сулейманова Н.С., Ляшко Е.С. и др. Исследование плацентарных белков в III триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода // Акуш. и гинек. 1999. - №4. - С.15-19.

59. Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Длужевская Т.С. Крукиер И.И. Особенности внутриклеточной регуляции метаболизма плаценты при плацентарной недостаточности // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. -1998. №3. - С. 19-21.

60. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Мукова Б.Б. и др. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности // Акт. вопр. акуш. и гинек. 2001 -2002. - том 1. - № 1с. 26-29.

61. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности // М.: Издательство РУДН. 2001. - 275 с.

62. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М. и др. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов // Акуш. и гинек. 1999. - №3. - С.10-15.

63. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Панина О.Б. и др. Современные подходы к оценке развития плодного яйца в I триместре беременности // Материалы I Международной конференции

64. Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». — Москва. — 2002. — С. 7-15.

65. Салбиева Н.Г. Прогностическое значение наследственных факторов в развитии привычного невынашивания беременности у супружеских пар // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. -21с.

66. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Автореф.дис.докт. мед. наук. Саратов. -1998.

67. Светляков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б. и др. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных: Обзор литературы // Пробл. репрод. 2002. - том 8. - №2. - С. 16-28.

68. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин // Акуш. и гинек. 2001. - №1. -С.19-23.

69. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1999. - №3. - С. 25-29.

70. Сиддикова О.О., Нишанова Д.Ф., Насырова Ф.Д. Некоторые клинические аспекты неразвивающейся беременности в ранние сроки // Материалы I Международной конференции «Ранние срокибеременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. -2002. - С.319-322.

71. Сидельникова В.М. Акушерская тактика ведения преждевременных родов // Акуш. и гинек. 2000. - №5. - С.8-12.

72. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-X, 2002.-304 с.

73. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М.: Знания, 2000. - С. 21-26.

74. Сохова З.М., Артемьев В.Е., Старцева Н.М. Проблема апоптоза и процессов его регуляции в формировании акушерской патологии // Вестник Российского университета дружбы народов. 2002. - №1. -С.242 -249.

75. Стрижаков А.И., Давыдова А.И., Белоцерковская Л.Д. Декомпенсированная форма плацентарной недостаточности // Избранные лекции по акушерству и гинекологии. М.:Медицина. -1998. - С.115-128.

76. Стрижаков А.И. и соавт. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска //Акуш. и гинек.-2000.-№3.-С.14-17.

77. Сухих Г.Т., Сафронова В.Г., Ванько Л.В. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложненийбеременности: Обзор // Бюл. экспер. биол. и мед. 2002. - том 134. -№8. - С.124-135.

78. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.М. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов // Вестн. Рос. ассоц. акуш-гинек. 1999. -№3. - С.37-45.

79. Титченко Л.И., Власова Е.Е., Чечнева М.А. Значение комплексного допплерометрического маточно-плодово-плацентарного кровообращения в оценке состояния внутриутробного плода // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - №1. - С. 18 -21.

80. Титченко Л.И., Пырсикова Ж.Ю. Ультразвуковая диагностика патологии пуповины // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. -2000. №2. - С.24 -29.

81. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. -М.: Медицина, 1986. -252с.

82. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода. Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва. 2001. - 19с.

83. Хубецова М.Т. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты. Автореф. дис. .канд.мед.наук. Москва. - 2001. - 20с.

84. Чередниченко Т.С. Беременность и роды у женщин после исскуственного прерывания первой беременности и здоровье их младенцев: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 2001. 21с.

85. Чередниченко Т.С., Семятов С.Д. Течение беременности у женщин после искусственного прерывания первой беременности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. -2002. - С.263-267.

86. Черкашин В.Н. Роль мужского фактора при привычном невынашивании беременности в супружеских парах: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Иркутск, 1999. - 27с.

87. Шабалдин А.В., Казакова JT.M., Глушков JI.H. и др. Влияние иммунных взаимодействий по антигенам в системе мать-плод на развитие беременности // Педиатрия. 1998. - №5. - С.4-7.

88. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование профилактики тяжелых форм гестоза в первом триместре // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.20-25.

89. Шальнев В.В. Диагностическое значение допплерографии при ранней плацентарной недостаточности: Автореф.дис.канд.мед.наук. Барнаул. -2001. - 22с.

90. Шехтман М.М. Руководство по экстр агенитальной патологии у беременных. -М.: «Триада-Х», 1999. 815с.

91. Albrecht E.D., Pepe GJ. Steroid hormone regulation of angiogenesis in the primate endometrium // Front. Biosci. 2003. - Vol. l.№ 8.-P. 416-429.

92. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T. et al. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. № 12. - P. 11671172.

93. Backos M, Rai R, Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility// Hum. Fertil. (Camb.). 2002. - Vol. 5. - № 1. - P. 30-34.

94. Bick RL. Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood coagulation protein or platelet defects // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-2000.-Vol. 14.-№5.-P. 1117-1131.

95. Bloomenthal D., Delisle M.F., Tessier F. et al. Obstetric implications of the factor V leiden mutation: a review // Am. J. Perinatol. 2002. - Vol.19. - №1. - P.37-47.

96. Branch D.W, Porter T.F., Paidas MJ. et al. Obstetric uses of intravenous immunoglobulin: successes, failures, and promises // Allergy Clin. Immunol.-2001.-Vol. 108. №4. (Suppl).-P. 133-138.

97. Bricker L., Farquharson R.G. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. № 5. P. 1345-1350.

98. Cai L., Zhang J., Duan E. Dynamic distribution of epidermal growth factor during mouse embryo peri-implantation // Cytokine. -2003.-Vol. 23.- №6.-P. 170-178.

99. Das C., Kumar V.S., Gupta S. et al. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells // J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol. 53. -№ 1-2.-P. 257-268.

100. Dimitriadis E., Robb L., Salamonsen L.A. Interleukin 11 advances progesterone-induced decidualization of human endometrial stromal cells // Mol. Hum. Reprod. 2002. - Vol. 8. - №7. - P. 636-643.

101. Djelmis J, Radoncic E, Ivanisevic M. Antiphospholipid antibody syndrome and fetal outcome // Acta Med.Croatica. 2001. - Vol. 55. -№ 3. - P. 123-130.

102. Donohoe S., Kingdom J.C., Mackie I.J. et al. Ontogeny of beta 2 glycoprotein I and annexin V in villous placenta of normal and antiphospholipid syndrome pregnancies // Thromb. Haemost. 2000. -Vol. 84. -№ l.-P. 32-38.

103. Donohoe S., MacKie I.J., Isenberg D. et al . Anti-prothrombin antibodies: assay conditions and clinical associations in the antiphospholipid syndrome // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 113. - № 2. -P. 544-549.

104. Dubey A.K., Cruz J.R., Hartog B. et al. Expression of the alfa v integrin adhesion molecule during development of peri-implantation human embryos // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 76. - № 1. - P. 153-156.

105. Egozcue-S., Blanco-J., Vendrell-J.M. et al. Human male infertility: chromosome anomalies, meiotic disorders, abnormal spermatozoa and recurrent abortion // Human Reprod.Update.- 2000. V.6, №1. - P. 93105.

106. Feyles V., Moyana T.N., Pierson R.A. Recurrent pregnancy loss associated with endometrial hyperechoic areas (endometrial calcifications): a case report and review of the literature. // Clin. Exp.Obstet. Gynecol.- 2000.- V.27, № 1. P.5-8.

107. Halperin R., Peller S., Rotschild M. et al. Placental apoptosis in normal and abnormal pregnancies // Gynecol. Obstet. Invest. 2000. -V.50, №2. - P.84-87.

108. Hwang J.H., Park M.I., Hwang Y.Y. et al. The characteristics of integrins expression in decidualized human endometrial stromal cell induced by 8-Br-cAMP in in vitro // Exp. Mol. Med. 2002. - Vol. 34. -№3.- P. 194-200.

109. Imai Т., Takakuwa K., Ishii K. et al. HLA- class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion // J. Perinat. Med.- 2001.-Vol. 29.-№5.-P. 427- 432.

110. Jones D.W., MacKie I.J., Gallimore M.J. et al. Antibodies to factor XII and recurrent fetal loss in patients with the anti-phospholipid syndrome // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 113. - № 2. - P. 550-552.

111. Kanai Т., Fujii Т., Keicho N. et al. Polymorphism of human leukocyte antigen-E gene in the Japanese population with or without recurrent abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 45. - № 3. -P. 168-173.

112. Kemp В., Kertschanska S., Kadyrov M. et al. Invasive depth of extravillous trophoblast correlates with cellular phenotype: a comparison of intra- and extrauterine implantation sites // Histochem. Cell Biol. -2002. Vol. 117. - № 5. - P. 401-414.

113. Kumar S., Brudney A., Cheon Y.P., Fazleabas A.T. et al. Progesterone induces calcitonin expression in the baboon endometrium within the window of uterine receptivity // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 68. -№4.-P. 1318-1323.

114. Lapchak P.A., Araujo D.M. Therapeutic Potential of Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Antagonists in the Management of Ischemic Stroke // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003. - Vol.3. - №2. -P.87-94.

115. Lee R.H., Branch D.W., Silver R.M. Immunoglobulin A anti-beta2-glycoprotein antibodies in women who experience unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained fetal death // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.-Vol. 185. № 3. P. 748-753.

116. Lee R.H., Silver R.H. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18.- № 4.- P. 433- 440.

117. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol. 55. № 1-2. P. 101-112.

118. Lessey B.A. Implantation defects in infertile women with endometriosis // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - № 955. - P. 265-280.

119. Lokki M.L., Laitinen T. Role of major histocompatibility complex class III genes in recurrent spontaneous abortions // Front. Biosci. -2001. Vol. 1. -№6.-P. 23-29.

120. Merviel P., Evain-Brion D., Chalier J.C. et al. The molecular basis of embryo implantation in humans // Zentr. Gynalcol. 2001. - Vol. 123. -№ 6. -P. 328-339.

121. Milci A., Fujii Т., Ishikawa Y. et al. Immunotherapy prevents recurrent abortion without influencing natural killer receptor status // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 43. - № 2. - P. 98-106. '

122. Monrigal C., Beurrier P., Mercier F.J. et al. Glanzmann's thrombasthenia and pregnancy: a case and review of the literature // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2003. - Vol.22. - №9. - P.826-830.

123. Nelen W.L., Bulten J., Steegers E.A. et al. Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss. // Hum. Reprod. 2000. - V.l5, № 4. - P.954-960.

124. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Sem. Reprod. Med. 2000. - Vol.18. - №3. - P.229-235.

125. Nikas G., Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? // Reprod. Biomed. Online. -2002. 4 Suppl 3. P. 18-23.

126. Ogasawara M., Aoki К., Okada S. et al. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. // Fertil. Steril. 2000.- V.73, № 2. - P.300-304.

127. Orgad S., Gasit E., Carp H.J. Shared HLA antigens in couples with 5 or more compared to 3 or 4 consecutive recurrent miscarriages // Early Pregnancy. 2000. - Vol. 4. - № 2. - P. 144-153.

128. Pfeiffer K.A., Fimmers R., Engels G. et al. The HLA-G genotype is potentially associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. - № 4. - P. 373-378.

129. Plevyak M., Hanna N., Mayer S. et al. Deficiency of decidual IL-10 in first trimester missed abortion: a lack of correlation with the decidual immune cell profile // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - №4. - P. 242-250.

130. Porter T.F., Scott J.R. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol.18. - № 4. - P. 393-400.

131. Quack K.C., Vassiliadou N., Pudney J. et al. Leukocyte activation in the decidua of chromosomally normal and abnormal fetuses from women with recurrent abortion // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16. - №5. P. 949-955.

132. Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F. et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion // Human Reprod. -2000.- V.15, № 3. -P.713-718.

133. Rai R., Backos M., Rushworth F. et al. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage a reappraisal. // Hum. Reprod. - 2000. -V.15, № 3.-P. 612-615.

134. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. - Vol.49. - №1. - P.1-35.

135. Ramhorst R., Agriello E., Zittermann S. et al. Is the paternal mononuclear cells' immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 44. -№ 3. - P. 129-135.

136. Rand J.H. Antiphospholipid antibody- mediated disruption of the annexin- V antitrombotic shield: a trombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome // J. Autoimmun.- 2000.- Vol.- 15.- № 2.- P. 107- 111.

137. Regan L., Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss // J. Reprod. Immunol. -2002. -Vol. 55.-№ 1-2.-P. 163 180.

138. Renner W., Winkler M., Hoffmann C. et al. The P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia is not associated with deep venous thrombosis // Int. Angiol. 2001. - Vol.20. - №2. - P.l48-151.

139. Rockwell L.C., Pillai S., Olson C.E. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor action blocks estrogen-induced uterine edema and implantation in rodents // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 67. - №6. - P. 1804-1810.

140. Rossi M.L., Merlini P.A. Role of GP Ilb/IIIa blockers in clinical cardiology // Recenti. Prog. Med. 2003. - Vol.94. - №10. - P.440-443.

141. Sheth J.J., Sheth F.J. Study of anticardiolipin antibodies in repeated abortions—an institutional experience // Indian J. Pathol. Microbiol. 2001. - Vol. 44. - № 2. - P. 117-121.

142. Stone S., Langford K., Nelson-Piercy C. et al. Antiphospholipid antibodies do not a syndrome make // Lupus. 2002. - Vol.11. № 2. - P. 130-133.

143. Su Z.G., Zhang S.Z., Hou Y.P. et al. Single nucleotide polymorphisms in the lipoprotein lipase gene associated with coronary heart disease in Chinese // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 3. - № 3. -P. 9-18.

144. Suzuki К., Satoh A., Hidaka T. et al. Adsorption of anti-annexin V using dextran sulfate bound cellulose beads // J. Clin. Apheresis. 2000. -Vol. 15. №4.-P. 262-265.

145. Thiagarajan P. New targets for antithrombotic drugs // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. - Vol.2. - №4. - P.227-235.

146. Vadillo-Ortega F., Avila Vergara M.A., Hernandez Guerrero C. et al. Apoptosis in trophoblast of patients with recurrent spontaneous abortion of unidentified cause // Ginecol.Obstet. Мех 2000. - V.68. -P.122-131.

147. Vidal F., Rubio C., Simon C. et al. Is there a place for preimplantation genetic diagnosis screening in recurrent miscarriage patients? // J. Reprod. Fertil.Suppl. -2000.- V.55. P.143-146.

148. Vinatier D., Dufour P., Cosson M. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2001,- Vol. 96.- № 1.- P. 37- 50.

149. Vojvodic S., Belie B. The HLA antigen system in married couples with recurrent spontaneous abortions // Med. Prege.- 2001.- Vol. 54. № 1-2.-P. 75- 79.

150. Vuorela P., Carpen O., Tulppala M., Halmesmaki E. VEGF, its receptors and the tie receptors in recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - №3. - P. 276-282.

151. Welter H., Wollenhaupt К., Tiemann U. et al. Regulation of the VEGF-system in the endometrium during steroid-replacement and early pregnancy of pigs // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. - Vol. 111.- №1. P. 33-40.

152. Wolf M. von, Strowitzki Т., Becker V. et al. Endometrial ostiopontin a ligand of beta3 integrin, is maximally expressed around the time of the "implantation window" // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76.- №4.-P. 775-781.

153. Younis J.S., Ohel G., Brenner B. et al. The effect of thrombophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V Leiden mutation // BJOG. -2000. V.107, № 3. - P.415-419.

154. Zusterzeel P.L., Nelen W.L., Roelofs H.M. et al. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss // The Mol. Hum. Reprod. 2000. - V.6, № 5. - P. 474-478.