Эффективность терапии угрожающего выкидыша при полиморфизме генов детоксикации ксенобиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Лунина, Светлана Николаевна

• Лунина, Светлана Николаевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Лунина, Светлана Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Этиология, патогенез, классификация и фармакогенетика невынашивания беременности. Полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков, взаимосвязь

(обзор литературы)

1.1. Невынашивание беременности - актуальная социальная проблема

1.2. Формы невынашивания беременности

1.3. Этиология и патогенез невынашивания беременности

1.4. Наследственная предрасположенность

1.4.1. Гены детоксикации ксенобиотиков

1.4.1.1. Полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков

1.4.1.2. Семейство глутатион-Б- трансферазы

1.4.2. Гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12

1.4.3. Гены фактора свертывания крови

1.4.4. Гены дисфункции эндотелия

1.4.5. Гены иммунной системы

1.4.6. Гены метаболизма гормонов

1.4.7. Гены факторов роста

1.5. Фармакогенетические аспекты невынашивания беременности

ГЛАВА 2. Методы исследования

2.1. Материал и объект исследования

2.2. Специальные методы генотипирования

2.3. Определение полиморфных сайтов генов

2.4. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных пациенток

ГЛАВА 4. Эффективность терапии угрожающего выкидыша

при полиморфизме генов детоксикации. Результаты проведенных исследований

4.1. Анализ зависимости эффективности терапии при угрозе невынашивания беременности в первом триместре

4.2. Эффективность терапии при полиморфизме генов детоксикации

ксенобиотиков вне зависимости от схемы лечения

4.2.1 Изучение ассоциации полиморфизма генов детоксикации и эффектов терапии во всей изученной группе, стратифицированной по индексу массы

тела

4.2.2. Изучение ассоциации полиморфизма генов детоксикации и эффектов терапии во всей изученной группе, стратифицированной по возрасту

4.3. Терапевтический ответ при полиморфизме генов детоксикации в группе I (терапия прогестагенами)

4.4. Терапевтический ответ при полиморфизме генов детоксикации в группе II (терапия прогестагенами + глюкокортикоидами)

4.5. Сравнительный анализ характера ассоциирования аллелей генов АВСВ1 и ОБТР1 с ответом на терапию в двух изученных группах

4.6. Сравнительный анализ характера ассоциирования аллелей генов АВСВ1 и ОБТР 1 с ответом на терапию дюфастоном и утрожестаном

4.7. Сравнительный анализ характера ассоциирования аллелей генов АВСВ1 и ОБТР 1 с ответом на терапию с учетом схемы лечения

4.8. Характеристика генетического теста для прогноза терапевтического ответа при угрозе невынашивания беременности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Список используемой литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. АВСВ1- ген Р- гликопротеина, ген полилекарственной резистентности

2. АОС- антиоксидантная система

3. ВДКН- врожденная дисфункция коры надпочечников

4. ГКС- глюкокортикостероиды

5. ИМТ- индекс массы тела

6. ЛС- лекарственные средства

7. МФЗ- мультафакториальное заболевание

8. НБ- невынашивание беременности.

9. НЛР- нежелательные лекарственные реакции

10. ПАУ- полициклические ароматические соединения

11. ПБ- прогрессирующая беременность

12. ПНБ- привычное невынашивание беременности

13. ПОЛ- перикисное окисление липидов

14. РТМ- протромбин

15. СПКЯ- синдром поликистозных яичников

16. АСЕ- ангиотензинконвертирующий фермент

17. AGT- ген ангиотензиногена

18. FV- фактор свертывания крови

19. FVL- мутация Лейдена

20. GAS- Gene Associattion Study- ген - кандидат

21. GSTP- глутатион-S -трансфераза ген пи

22. GWAS- Genome- Wide Associattion Study - геном

23. HLA- комплекс гистосовместимости

24. MTHFR, MTRR, MTR- ферменты фолатного цикла. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы, ген метионин-синтазы редуктазы

25. PAI- 1- ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа

26. PGR- прогестерон

27. PR-A, PR-B- изоформы А и В прогестерона

28. SNP- Single nucleotide polymorphism- однонуклеотидный полиморфизм

29. VEGF- ген васкулярно- эндотелиального фактора роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность терапии угрожающего выкидыша при полиморфизме генов детоксикации ксенобиотиков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Невынашивание беременности (НБ) представляет собой полиэтиологический симптомокомплекс, причинами которого могут являться иммунные, эндокринные, инфекционные, генетические и другие факторы. Среди факторов риска в случае идиопатического НБ немаловажное место занимает генетическая предрасположенность, так как носительство тех или иных аллелей определенных генов может видоизменять течение биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию НБ. В настоящее время гены предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям, к которым относится и привычное НБ, изучаются очень широко. «Рисковые» варианты полиморфных генов предрасположенности к НБ, представляющие, в основном, минорные аллели генов гемостаза, иммунной системы, детоксикации ксенобиотиков и других, весьма многочисленны и низко пенетрантны, то есть обусловливают невысокий аттрибутивный риск. Спектр генов, ответственных за утилизацию лекарственных препаратов, значительно меньше, и аллели генов, белковые продукты которых обладают субстратной специфичностью по отношению к определенным лекарственным средствам, могут иметь более высокую пенетрантность, чем аллели предрасположенности. Использование фармакогенетической информации доступнее для внедрения, чем массовый скрининг низкопенетрантных генетических вариантов. Таким образом, изучение фармакогенетического статуса пациентов может оказаться перспективным направлением профилактики и лечения НБ.

В современном мире во всех развитых странах набирает обороты в своем развитии и прогрессировании персонализированная медицина. Благодаря этому направлению, возможно использование оптимальных мер профилактики и методов лечения, если учитывать индивидуальную генетическую информацию. Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, сопровождающаяся

побочными эффектами, либо толерантность к проводимой терапии в значительной степени определяются индивидуальными генетическими особенностями пациентов. Наследственные различия показаны для всех этапов фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействие с рецептором или мишенью и т.д). Расчёты, основанные на сопоставлении внутриклассовых коэффициентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизиготных близнецов, выявили значения коэффициента наследуемости количественных характеристик этого процесса близкое к 1 . Несмотря на значительное число исследований в области фармакогенетики (9375 публикаций в базе данных PubMed), большей частью полученные результаты выявляют генотипы предрасположенности к побочным эффектам фармпрепаратов [67]. Согласно обзору [45] 81.8% исследований по фармакогенетике в Европе и Северной Америке были выполнены в области онкологии, кардиоваскулярных заболеваний и нейрологии/психиатрии. Работы, посвященные изучению роли генетического статуса пациентов в чувствительности, либо толерантности к терапии, ограничены, в основном, онкологией [50]. Данные о влиянии индивидуального генетического профиля на результаты лечения пациенток с угрозой спонтанного прерывания беременности отсутствуют и в отечественной и зарубежной литературе.

Эффективность и безопасность применения множества лекарственных препаратов определяется межиндивидуальной изменчивостью, которая достигает до 104 раз [39]. Генетически детерминированные вариации активности ферментов детоксикации ксенобиотиков, которые метаболизируют лекарственные средства и определяют такую высокую вариабельность. Система детоксикации ксенобиотиков состоит из двух стадий. На первой стадии, биотрансформации, в результате действия цитохрома Р-450 и многих других ферментов происходит активация ксенобиотиков, на второй стадии, фаза детоксикации, происходит детоксикация реактивных гидрофильных метаболитов с помощью глутатион^ трансфераз и других белков. В результате работы белков транспортеров, третья стадия

детоксикации ксенобиотиков, в результате которой токсичных веществ и их метаболитов из организма [29].

происходит удаление

Цель настоящего исследования

На основании комплексного клинико- генетического обследования беременных женщин и пациенток с потерей беременности в первом триместре изучить роль полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков в эффективности терапии угрожающего выкидыша с целью профилактики потерь данной и последующих желанных беременностей.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие

задачи

1. Провести комплексное обследование пациенток с угрозой прерывания беременности.

2. Определить частоту различных генотипов генов детоксикации ксенобиотиков, белковые продукты которых могут участвовать в утилизации соответствующих лекарственных препаратов, в группах пациенток с прогрессирующей и прерванной беременностями на фоне терапии.

3. Выявить аллели и генотипы, ассоциированные с толерантностью к терапии при угрозе прерывания беременности.

4. Установить влияние «средовых» факторов, а именно, возраста и индекса массы тела, на выявленные генотипические ассоциации.

5. Определить различия в генотипической зависимости эффективности лечения при разных схемах и препаратах.

6. Оценить прогностическую ценность выявленных генетических маркеров.

7. Выработать конкретные рекомендации по использованию выявленных генетических маркеров в клинической практике.

Данные задачи были реализованы с помощью проведения специальных методов генотипирования на базе Учреждения Российской Академии Наук Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, лаборатории экологической генетики (заведующий лабораторией д.б.н. Рубанович А.В., старший научный сотрудник к.б.н. Сальникова Л.Е.).

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность терапии угрожающего выкидыша ассоциирована с аллелями генов детоксикации ксенобиотиков.

2. Риск прерывания беременности максимален у пациенток с сочетанием неблагоприятных генотипов 313 G гена GSTP1 Ь 3435 C/C гена АВСВ1.

3. Полиморфизм генов CYP1A1, CYP1B1, GSTM1, GSTT1 не влияет на эффективность терапии угрожающего выкидыша.

4. Генотипические ассоциации терапевтического ответа при осложненном течении I триместра беременности зависят от схемы терапии, конкретных препаратов прогестагенов, возраста и индекса массы тела.

5. Выявленные генетические маркеры обладают достаточно высокой чувствительностью и специфичностью и могут быть рекомендованы для внедрения в качестве фармакогенетического обоснования назначаемой терапии.

Научная новизна

Впервые в отечественной и мировой практике показана фармакогенетическая зависимость эффективности терапии угрожающего выкидыша.

Определены аллели и генотипы, сопряженные с повышенной резистентностью к терапии.

Впервые установлены средовые факторы (возраст и индекс массы тела), влияющие на выявленные генотипические ассоциации.

Показаны различия в сопряженности генотипа по гену ABCB1 с эффективностью лечения дюфастоном и утрожестаном.

Впервые выработаны рекомендации по использованию генетических маркеров для персонализированного лечения при угрозе прерывания беременности.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований установлено, что аллели генов детоксикации ксенобиотиков ABCB1 3435C и GSTP1 3130 сопряжены с повышенной толерантностью к терапии при угрозе прерывания беременности. Альтернативные аллели АВСВ1 3435Т и GSTP1 313А соответственно имеют защитный эффект относительно толерантности к лечению. Протективный эффект аллеля 3435Т гена АВСВ1 максимально выражен в старшей возрастной группе, при монотерапии прогестагенами, в частности, дюфастоном. Протективный эффект аллеля 313 А гена GSTP1 не зависит от схемы терапии: прогестагены или прогестагены в сочетании с глюкокортикоидами, но в наибольшей степени ассоциирован с эффектом лечения в младшей возрастной группе и у женщин с нормальным весом. Внедрение результатов исследования в практику может быть рекомендовано для оптимизации терапии при угрозе невынашивания беременности. В то же время, значимо это обследование и в качестве предгравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности в анамнезе.

ГЛАВА 1. Этиология, патогенез, классификация и фармакогенетика

невынашивания беременности. Полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков, взаимосвязь (обзор литературы)

1.1. Невынашивание беременности - актуальная социальная проблема

До сих пор, несмотря на улучшение качества обследования, лечения и профилактики, невынашивание беременности остается одной из главных и ведущих проблем гинекологии и акушерства. На современном этапе развитии генетики необходимо более тщательно изучать роль генетических факторов при патологии репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин. Данное направление является одним из наиболее перспективных задач генетики и приоритетной областью здравоохранения, учитывая высокую актуальность проблемы, которая подтверждается все более ухудшающимися показателями высокой частоты НБ.

Невынашивание беременности - это самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель. Частота невынашивания беременности колеблется от 15% до 25% от общего числа всех беременностей, что соответствует потере каждой пятой желанной беременности; в I триместре она может достигать 50-70%, во II триместре -18- 20%, в III триместре - 7-30% [8].

В последние годы, несмотря на улучшение качества обследования и методов лечения, процент неблагоприятных исходов беременности остается неизменным [48]. По данным статистики в Российской Федерации ежегодно не рождается 180000 желанных детей. В условиях сложившейся в стране демографической ситуации охрана репродуктивного здоровья населения является важнейшей социальной задачей.

1.2. Формы невынашивания беременности

Ранние самопроизвольные выкидыши - прерывание беременности на сроке до 12 недель. Поздние выкидыши - прерывание беременности с 12 до 22 недель. Преждевременные роды - беременность, прервавшаяся на сроке более 22 недель [48].

Особое место среди различных форм НБ занимает несостоявшийся выкидыш, т.е. гибель эмбриона или плода в раннем сроке гестации с длительной задержкой его в полости матки, которая занимает от 2-20% до 75% всех репродуктивных потерь [48].

По определению Всемирной организации Здравоохранения, привычным невынашиванием беременности считают самопроизвольное прерывание 3-х и более беременностей[28]. В структуре невынашивания около 25% составляет привычный выкидыш, при котором также большинство прерываний происходит в I триместре [28].

1.3. Этиология и патогенез невынашивания беременности

Этиология невынашивания беременности в настоящее время затрагивает проблемы как женского, так и мужского здоровья и представляет собой достаточно разнообразный симптомокомплекс[7]. В результате многообразия факторов, влияющих на репродуктивную функцию организма полной и четкая классификации причин нарушения репродукции отсутствует. Основными причинами невынашивания беременности являются генетические, эндокринные, иммунологические, инфекционные, тромбофилические факторы, а так же пороки развития половых органов. Экстрагенитальная патология занимает не последнюю строчку в генезе невынашивания беременности. Помимо основных, в этиологии нарушения репродукции играют роль дополнительные факторы: бытовые и

профессиональные интоксикации, алиментарные и психологические факторы, травмы[15, 45]. Однако, очень важно отметить, что в 26-66% случаях этиология невынашивания беременности остается невыясненной [46]. Учитывая множество научных работ посвященных этиологии, патогенезу невынашивания беременности и методов лечения угрозы прерывания беременности в целом, настоящий обзор литературы ставит своей целью более детальное исследование многообразия генетических причин, приводящих к данной патологии.

Основные причины НБ:

• Эндокринные нарушения репродуктивной системы. Нейроэндокринные факторы занимают ведущее место среди причин НБ. В структуре ПНБ они составляют от 17 до 78% [15]. Известно, что прерывание беременности в первом триместре чаще всего обусловлено недостаточностью лютеиновой фазы, которая возникает при пониженной секреции фолликулостимулирующего гормона и гиперсекреции лютеинизирующего гормона, при гипоэстрогенемии, гиперандрогении: стертые формы нарушения функции коры надпочечников, при поражении рецепторов эндометрия (как следствие хронического эндометрита) [5,41,46]. Патология репродуктивной функции женщины часто наблюдается при нарушении синтеза пролактина [15,73], заболевания щитовидной железы, в частности, гипотиреоз, так же могут приводить к потере беременности [48].

• Анатомические причины НБ. Пороки развития половых органов приводят к НБ в 10-14% случаев [15, 45]. Наиболее значимыми пороками являются внутриматочная перегородка, двурогая, седловидная и однорогая матки [2]. Наличие миомы матки с субмукозным и центрипетальным ростом узлов, полипов эндометрия, синехий в полости матки так же приводят к прерыванию беременности [3,33].

• Иммунологические нарушения. Занимают важное место среди причин НБ и выражаются в продукции организмом матери аутоантител против ее собственных клеток и/или клеток плода. Сюда относится антифосфолипидный синдром, конфликт по системе АВО или резус- фактору [24,31].

Несовместимость матери и отца по системе ИЬА- одно из важных иммунологических нарушений, приводящих к неблагоприятному течению беременности[14,49]. Снижение продукции аллоантител к лейкоцитам отца, повышение содержания цитотоксических клеток в эндометрии, в децидуальной ткани и переферической крови матери так же предрасполагает к невынашиванию в первой половине беременности [14,48]. Когда этиология НБ остается невыясненной, причиной выкидыша может стать выработка организмом матери аутоантител, играющих огромную роль в нормальном развитии беременности (антитела к хорионическому гонадотропину человека, эстрадиолу, прогестерону, гормонам роста, тиреоидному гормону, к ткани яичника, к молекулам ДНК [27,51,59].

• Инфекционные причины НБ. Острые и хронические заболевания материнского организма существенно влияют на репродуктивную функцию. [25,48]. Наличие в организме женщины острой либо хронической вирусной и/или бактериальной инфекции во время беременности при проникновении возбудителя в клетки хориона приводит к гибели плодного яйца и прерыванию беременности [1, 11, 30, 43, 52]. Персистенция патогенной микрофлоры в полость матки приводит к нарушению рецепторного аппарата эндометрия, создает неблагоприятную среду для имплантации яйцеклетки и, как следствие, вызывает НБ, привычное в частности [30]. Так же при НБ определенную роль играют воспалительные заболевания миндалин, глотки, мочевыводящей системы и бессимптомное бактерионосительство [10, 11, 48].

• Генетические причины. Причины гибели зародышей в ранние сроки беременности различны. До сегодняшнего дня ряд авторов считает самопроизвольный выкидыш раннего срока эволюционным механизмом элиминации неполноценного потомства [45]. Основной из ведущих причин невынашивания беременности ранних сроков является генетический фактор. На протяжении последних 50-60 лет понятие генетических причин НБ ранних сроков включало в себя только наличие хромосомных аномалий. На современном этапе развития генетики широко применяются новые

высокотехнологичные молекулярные методы диагностики, и понятие «генетика невынашивания беременности» расширило свои границы. НБ может быть обусловлено хромосомными аномалиями, генными мутациями и наследственной предрасположенностью [13, 16]. Наличие сбалансированных хромосомных перестроек у одного из родителей является основной цитогенетической причиной НБ. Частота носительства хромосомных аномалий в семьях с невынашиванием беременности более чем в 10 раз превышает популяционный уровень [53]. При цитогенетическом исследовании самопроизвольных выкидышей выявляют различные варианты хромосомных аномалий. У 49,8% ранних абортусов встречаются полные трисомии аутосом, у 23,7%- Х- моносомия и у 17,4% - полиплоидии (в основном триплоидия )[58]. Почти каждый 10- й спонтанный абортус является триплоидным. При наличии хромосомных аберраций у супругов беременность, осложненная угрозой прерывания, несмотря на проводимую комплексную терапию, в 80 % заканчивается самопроизвольным выкидышем в 1 триместре [ 36].

1.4. Наследственная предрасположенность

Невынашивание беременности является мультифакторным заболеванием. В результате действия функционально ослабленных вариантов аллелей большого количества разных генов при воздействии неблагоприятных внутренних и внешних факторов, запускается механизм многих акушерско- гинекологических заболеваний, в том числе и НБ. Относительная роль каждого генетического и средового фактора различна в каждом конкретном случае [16]. Мультифакториальные болезни детерминируются целой группой генов. Обычно это варианты нормальных генов (аллелей), которые при неблагоприятных условиях окружающей среды могут способствовать развитию заболевания. Эти гены называются генами «предрасположенности» [9]. Для того, что бы провести генетический анализ мультифакторного заболевания, необходимо изучить полиморфизм генов, что до сих пор является достаточно трудной задачей [17].

Если рассматривать наследственную предрасположенность в акушерстве (например, в генезе НБ, внутриутробной гипоксии плода, преэклампсии, фето-плацентарной недостаточности) развития той или иной акушерско-гинекологической патологии. Такую проблему, как связь функции организма с вариантами набора генов, берутся решать многие исследователи, чтобы реально оценить клиническое значение любого полиморфизма генов и оценить их влияние на развитие болезни. На протяжении последних 10-15 лет активно изучены варианты аллей около сорока генов, которые принимают участие в генезе НБ. Сюда относится семь групп этих генов.

1.4.1. Группа I. Гены II фазы детоксикации

Деградация и выведение из человеческого организма всех инородных веществ (называемых ксенобиотиками), включая лекарственные препараты, осуществляется системой особой группы генов- генов метаболизма, генами детоксикации ксенобиотиков. При наличии полиморфизма этих генов возрастает риск многих патологических состояний женской репродуктивной системы (аденомиоза, НБ, преэклампсии, фето- плацентарной недостаточности и др.)[56, 62, 74, 68].

Гены II фазы детоксикации ксенобиотиков- семейство глутатион-S-трансфераз (GST), за счет которых осуществляется конъюгация сульфгидрильных групп. Глутатион-опосредованная детоксикация играет ключевую роль в обезвреживании продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и пероксидов ДНК, в восстановлении органических гидроперекисей в спирты и изомеризации некоторых стероидов и простагландинов. Известно, что интенсификация ПОЛ, связанная с полиморфизмом системы детоксикации ксенобиотиков, оказывает токсическое действие на биологические мембраны разных клеток. При дисбалансе в системе ПОЛ- антиоксидантная система (АОС) может быть обусловлен снижением концентрации в крови стероидных гормонов, что также достаточно весомо в патогенезе невынашивания беременности.

GST являются представителями ферментов фазы II детоксикации, находятся в различных системах и начинают вырабатываться еще во время эмбриогенеза. [102]. Если возникает полиморфизм генов, ответственных за выработку GST, то это приводит к нарушению синтеза соответствующих ферментов и, как следствие, возникает дисбаланс между этими [106] и эмбриона будет накапливаться множество токсинов, которые в дальнейшем возможно приведут к патологическому течению беременности, вплоть до НБ в первом триместре.

Уже были работы, посвященные выявлению ассоциации генов предрасположенности с невынашиванием беременности. Самые первые данные получены в 1996 году A. Hirvonen et al. [96], где была показана эта ассоциативная связь генов GSTM1 и NAT1 с НБ первого триместра, похожие исследования были опубликованы и другими учеными [92, 108]. Но шведские авторы [108] показали противоположные результаты по связи функционально ослабленных аллелей генов детоксикации ксенобиотиков (в частности, гена GSTP1) с угрозой невынашивания беременности.

Но позднее (с 1999 по 2007 год) вновь был исследован полиморфизм трех генов системы детоксикации ксенобиотиков ( GSTM1, GSTT1 и GSTP1) у 264 супружеских пар с невынашиванием беременности. [62,74].

Следует знать, что при дальнейшем исследовании генов второй фазы детоксикации ксенобиотиков в генезе НБ, возможно научиться выявлять носителей с различными «рисковыми» аллелями генов, что позволит более ближе понять генетические причины невынашивания беременности с этой стороны. Данное открытие оптимизирует ведение женщин с угрозами выкидыша в анамнезе, во время настоящей беременности, оптимизирует тактику их лечения и наблюдения.

1.4.1.1. Полиморфизм генов системы детоксикации

Генетический полиморфизм- это разнообразие популяций по признакам или маркерам генетической природы. Это один из видов разнообразия. [9]. При этом происходят некоторые изменения в первичном строении молекулы ДНК. В результате этих изменений изменяется структура белка, что позволяет определить биохимическую индивидуальность конкретного человека. Изменение внешнего вида в результате генетического полиморфизма в сравнении с генетическими мутациями не так катастрофично, но и не нейтрально. Многие аллели генов при различных определенных условиях как внешней, так и внутренней среды, могут предрасполагать к некоторым патологическим процессам. Это так называемые генов предрасположенности [57].

Следует знать, что гены предрасположенности не мешают рождению и жизнедеятельности, но если возникнут определенные неблагоприятные условия, они будут способствовать возникновению какого либо заболевания [9].

Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывают прямого биологического эффекта, но вначале подвергаются различным превращениям, так называемой биотрансформации, которая завершается выведением их из организма. Этот процесс многоступенчатый, в котором одновременно или поочередно участвуют многие ферменты детоксикации. В наиболее типичном варианте биотрансформация самых разных ксенобиотиков представлена трехэтапным процессом, который включает в себя фазу активации, фазу детоксикации и фазу выведения [10].

Гены, кодирующие ферменты детоксикации ксенобиотиков, характеризуются значительным полиморфизмом первичной молекулярной структуры, обнаруживают существенные популяционные, этнические и расовые вариации, связанные с историческими сложившимися традициями, различиями продуктов питания, географической среды обитания, эпидемиями инфекционных заболеваний и прочее [33].

Риск каждого заболевания или патологического процесса будет возрастать при неблагоприятных сочетаниях функционально ослабленных вариантов аллелей генов, которые обеспечивают разные фазы детоксикации ксенобиотиков. Это делает возможным собрать их в группы, которые в настоящее время достаточно хорошо будут оценивать патогенез того или иного патологического процесса [54].

Многие распространенные заболевания вызваны неблагополучным сочетанием генов детоксикации ксенобиотиков, вернее нахождением в организме генов предрасположенности, которые приводят к изменению нормального метаболизма ферментов детоксикации, что в последствии приводит к синтезу гиперактивных, либо наоборот, функционально ослабленных форм этих ферментов

[9].

Роль генов системы детоксикации в запуске механизмов развития многих заболеваний, в том числе касающихся репродуктивной системы, глубоко исследуются и изучаются уже в течении длительного времени. Доказано, что процесс детоксикации ксенобиотиков контролируется множеством генов. Это так называемые гены «внешней среды». Эти гены очень вариабельны, то есть их функциональная активность различна, от чего зависит разнообразная реакция организма к повреждающим факторам внешней среды, то есть кто- то будет более устойчив к возникновению патологического процесса, кто- то наоборот [82].

1.4.1.2. Семейство глутатион-8-трансфераз (GSTs)

Это семейство- представитель второй фазы детоксикации ксенобиотиков. Они достаточно щироко распространены. В начале шестидесятых годов прошлого столетия их уже изучали у животных, выявляя ассоциации с метаболизмом лекарств [58]. В середине семидесятых годов их изучали на растениях, как фактор устойчивости к гербицидам [102]. С того времени они считаются обнаруженными как у животных, так и у растений и грибов [105].

Очень много существует дисскусий о GST, о их классификации, определении их ферментов[92]. Известно, что человек имеет двадцать один фермент, который

обладает активностью GST. Все семейство глутатион^-трансфераз подразделяется на шесть классов - это класс альфа, мю, омега, пи, тета и дзета[89]. Ферменты этих классов отвечают за детоксикацию ксенобиотиков. Особая роль в этом процессе уделяется конъюгации с глутатионом, затем происходит захват и связывание ксенобиотиков с последующим выведением их из организма[100]. Так же GST имеют способность связывать некоторые стероидные вещества и простогландины, а так же принимать участие в метаболизме и других эндогенных структур [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лунина, Светлана Николаевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанова А.А., Алегина Е.В., Тетруашвили Н.К., Трофимова Д.Ю., Донников А.Е. Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности // Акушерство и гинекология.- 2014.- № 4.- С. 25-31.

2. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Хашукоева А.З. Пороки развития гениталий. -М., 1999.- С. 327.

3. Адамян Л.В., Даренков С.П., Шелыгин Ю.А., Глыбина Т.М., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Гаджиева З.А., Макиян З.Н. Клиническое наблюдение врожденной аномалии тазовых органов клоакального типа. // Акушерство и гинекология. - 2012.- № 8-1.- С. 60-63.

4. Альбицкий В.Ю., Яковлева Т.В. Региональные особенности смертности детского населения России.- М.: «Династия», 2003.- С.- 84-97.

5. Арутюнян Н.А., Савченко О.Н. Активность17- В-гидроксистероиддегидрогеназы, креатинфосфокиназы, содержание половых стероидов и их рецепторов в матке у больных с фибромиомой или эндокринным бесплодием // Акушерство и гинекология.- 2005.-Мб. - С. 1619.

6. Айламазян Э. К., Баранов В.С. Молекулярная медицина - новое направление в акушерстве и гинекологии // Акушерство и гинекология.- 2002 - № 4.- С. 914.

7. Ахмедова М.У. Полиморфизм генов HLAII класса у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом в узбекской популяции. Иммунология. // 2002.- № 5.- С. 298-300.

8. Базина М.И., Егорова А.Т., Пашов А.И. Невынашивание беременности. -Красноярск, -2004.- С. 23-28.

9. Баранов В.С. Геномика на пути к предиктивной медицине // Acta Naturae.-2009.- Т.- 1, C. 70-80.

10.Баранов В.С., Айламазян Э.К. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика// Журнал акушерства и женских болезней. 2007-T.L У1.-вып.1.-С.3-10

11.Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В., Долгина Е.Н. Исследование особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов переферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией// Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологие в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006). Вопросы практической педиатрии. -2006.- Том 1, № 4.- С.10-11.

12.Беккер С. М. Патология беременности / Беккер С. М. — Л.: Медицина, 1975.-С. 509.

13. Беспалова О. Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2001.- С. 24.

14.Беспалова О.Н., Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Айламазян Э.К, и др. Особенности аллельного полиморфизма генов HLA II класса(ВКБ1,ВрА1, DQB1) у супругов в парах с невынашиванием беременности// Журнал акушерства и женских болезней. -2006.- T.LV, № 3.- С.5-11.

15. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. // В.И. Кулаков. М: ГЭОТАР- Медиа.- 2005. - С- 616.

16. Бочков Н. П. Клиническая генетика / Бочков Н. П. — М.: Медицина, 1997.-С. 170.

17.Бочков Н.П. Клиническая генетика. Издательство: Гэотар-мед,- 2002. - С. 457.

18.Бочков Н.П. Экологическая генетика человека/ Бочков Н.П.//Экологическая генетика.- 2003. -Т. 1, № 0.- С. 16-21.

19.Белоусова В.С. Течение беременности, родов и перинатальных исходов у первородящих старше 30 лет. Диссертация кандидата медицинских наук.-2002.- С.-137

20.Гармонов С.Ю., Евгеньев М.И., Зыкова И.Е. Перспективные методы оценки генетически детерминированной химической чувствительности организма человека // Химическая и биологическая безопасность. 2003. № 11-12. С. 316.

21. Гены «внешней среды» и мультифакториальные болезни // Исследования по генетике. Вып. 12 / Под ред. С. Г. Инге-Вечтомова. — СПб.: Изд-во СПб. унта, 1999. - С. 117-123.

22. Гошовская С.В., Бурдина Н.В. и др. Эффективность программ ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста// Проблемы репродукции. -Специальный выпуск.-2009.-С.301

23.Гусева Е.В., Филлипов О.С. Особенности материнской смертности женщин позднего репродуктивного возраста в Российской Федерации// Проблемы репродукции. Специальный выпуск. 2009.-с.-12-13.

24.Джвебянова Г.Г. Иммунологические показатели при привычной невынашиваемости беременности// Акушерство и гинекология. 2004.-№ 1.-С. 41-43

25.Доброхотова Ю.Э. Актуальные вопросы невынашивания беременности// Москва, 2007.- С.352.

26.Иванов В.И., Киселев Л.Л. Геномика Медицины. М.:ИКИ. Академкнига. 2006.

27.Кирющенков П.А., Менжинская И.В., Безнощенко О.С., Ванько Л.В. Клиническое значение аутоантител к гонадотропным гормонам при нарушениях репродуктивной функции у женщин// Акушерство и гинекология. 2011.- № 1. -С.47-51

28. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология под редакцией В.Н. Серова, Г.Т. Сухих.- М.-ГЭОТАР-Медиа, 2014.- с. 1024.

29.Кошелева Н. Г. Невынашивание беременности / Кошеле-ва Н. Г., Плужникова Т. А. // Мир медицины. - 1998. - № 11-12. -С. 43-46.

30.Коллектив авторов (Макаров О.В., Алешкин В.А., Савченоко Т.Н., Афанасьев А.А.,Воропаева Е.А., Ганковская Л.В., Хашукоева А.З.,Бахарева И.В., Каюкова С.И.,Протопопова Л.О.,Афанасьев М.С, Гиммельфарб Е.И., Новикова Л.И). Под редакцией Макарова О.В., Алешкинеа В.А., Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии (руководство для врачей.)// Москва, Медпресс-информ, 2009.- С.-464.

31.Крысова Л.А., Лесняк О.М., Путилова Н.В., Ремизова И.И. Антифосфолипидный синдром у женщин с привычным невынашиванием беременности// Клиническая медицина. -2006.- Т. 77. - №7. - С.43-46.

32.Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины//Акушерство и гинекология. 2007.- № 5.- С.19

33. Ляхович В.В., Вавилин В.А. Фармакогенетика сегодня//В кн. «Молекулярно- биологические технологии в медицинской практике». Новосибирск: Альфа-Виста.- 2003. Вып. 4. -С. 20-27.

34.Макаров О.В. Гинекология. Клинические лекции. ГЭОТАР- Медиа 2010. С.-352.

35. Никитина Л.А. Молекулярно-генетические маркеры невынашивания беременности и плацентарной недостаточности. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва.- 2007. - С. 24.

36. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. М.- Медицина 2004

37.Ранние сроки беременности / Под ред. проф. В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. — М.: МИА, 2005. - С. 448.

38. Раисова А.Т., Орлова В.Г. Значение некоторых функциональных проб для дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении// Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы. Сборник научных трудов. М.- 1999.- С. 62.

39.Руководство по безопасному материнству / Кулаков В. И.,Серов В. Н., Барашнев Ю. И. [и др.]. — М.: Триада-Х, 1998.

40.Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике.- М.- Медицинское информационное агенство, № 3, 2004- С. 303

41. Сальникова, И.А. Замулаева, О.Б. Белопольская и др. Встречаемость TCR-мутантных лимфоцитов у человека в зависимости от генотипов по локусам детоксикации ксенобиотиков. Экологическая генетика // 2010. Т. 8. № 2. С.18-23.

42. Сенчук А.Я., Венцовский Б.М., Мельничук В.Д и соавт/ Оценка клинической и лабораторной эффективности трансвагинально введенного прогестерона при угрозе самопроизвольного выкидыша // Практикующий врач. 2004. -№ 3.- С.35

43. Серов В.Н. и др. Гинекологическая эндокринология. М: МЕДпресс-информ. // 2001.- С. 28.

44.Серов В.Н., Твердикова М.А., Вересова А.А. Иммуномодуляторы в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Русский медицинский журнал.- 2011.- Т.19. № 20.- С. 1218-1222.

45.Серова О.Ф. Опыт применения дюфастона при лечении женщин с угрожающим прерыванеим беременности в первом триместре// Вестник Российской ассоциации акушеров- гинекологов.- 2000.- Т. 8. № 5.-С.-40-44

46.Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // 2002.- С. 304.

47.Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза- тактика ведения женщин с привычной потерей беременности// Привычная потеря беременности- новый взгляд на роль половых гормонов. Тезисы Всероссийского форума «Мать и дитя». -М., 2002. С.- 907-908

48. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.: Триада-Х, 2011.-С.-527

49.Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием// Методические пособия и клинические протоколы.- М.:-Медпресс-информ, 2010.- С. 219.

50.Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности// Цикл клинических лекций. М. 2001.- С. 170.

51.Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия// Российский вестник перинотологии и педиатрии. 1998. № 3.-С.7-13.

52.Сухих Г.Е., Зиганшина М.М., Бовин Н.В. Нстесвенные антитела как ключевой элемент механизма, поддерживающего гемостаз в иммунной системе// Иммунология. 2013.-Т.34.- № 5. С. 277-282.

53. Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Старкова О.Б. и др.// Материалы IV терапевтического форума.- Тюмень.-2005.-№ 5.- С.71-72.

54.Суплотова Л.А., Храмова Е.Б. и др.// Материалы конгресса «Человек и лекарство». -Москва. -2005.- С. 559.

55.Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугилин И.О., Система иммунокоррекции при хронических инфекционно- воспалительных заболеваниях у беременных// Российский вестник акушер- гинеколога. 2004.- Т.4. № 5.-С.82.

56.Харченко Т.В., А.Б. Ильин, В.Г. Абашин// Журн. Акушерства и женских болезней. 2003. № 1. С. 72-76.

57.Храмова Е.Б., Суплотова Л.А., Старкова О.Б., Кукарская И.И.// Материалы V Всеросстйского конгресса эндокринологов.-Москва.-2006.-С.454.

58.Agorastos T, Karavida A, Lambropoulos A et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in pregnancies with adverse outcome. J Matern Fetal Neonatal Med.- 2002. -V. 12. -No 4. -P. 267-273.

59.Allen E, Dolinou D.C., Jirtle R/ Environmental Epigenjmics in Human Heaith and Disesase.- Environmental and Molecular Mutagenesis.- 2008.-V.-49-P.4-8.

60.Asano T, Takahashi KA, Fujioka M et al. ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism decreased the risk for steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after kidney transplantation // Pharmacogenetics. -2003.- V. 13.- P. 675-682.

61.Bansal T, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Emerging significance of flavonoids as P-glycoprotein inhibitors in cancer chemotherapy // J Pharm Pharmaceut Sci.-2009. -V. 12.- No 1.- P. 46 - 78.

62.Barnes KM, Dickstein B, Cutler GB et al. Steroids transport, accumulation, and antagonism of P-glycoprotein in multidrug-resistent cells//Biochemistry.-1996. V. 35. N 15.-P. 4820-4827.

63.Beer A.E., Kwak. Reproductive medicine program. Finch Universitety of Health Science. Chicago Medical School. 1999.-P.96.

64.Benjamini Y., Drai D., Elmer G. et al. Controlling the false discovery rate in behavior genetics research // Behav. Brain. Res. 2001. V. 125. N 1-2. P. 279-284.

65.Cambien F. About mega-studies, genetics and cardiovascular diseases. In: Prospects and limitations of very large cohort studies. Available via Genecanvas. 2006.

66.Camilleri RS, Peebles D, Portmann C et al. -455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation and MTHFR C677T, and placental vascular complications // Blood Coagul Fibrinolysis. 2004. V. 15. No 2. P. 139-147.

67.Choo EF, Kurnik D, Muszkat M et al. Differential in vivo sensitivity to inhibition of P-glycoprotein located in lymphocytes, testes, and the blood-brain barrier // J Pharmacol Exp Ther. 2006. V. 317. No 3. P. 1012-1018.

68.Cole SP, Deeley RG. Transport of glutathione and glutathione conjugates by MRP1 // Trends Pharmacol Sci. 2006. V. 27. No 8. P. 438-446.

69.Grawford B.S., Davis J., Harrigell K., Uterin artery atherosclerotic disease. Histologic features and clinical correlation.// Obstetrics andGynecolodgy 1997; 90.-p. 210-215.

70.Crewson P.E. Comparative Analysis of Polygraph With Other Screening and Diagnostic Tools // Polygraph. 2003. V. 32. No 2. P. 57-85.

71.Cummings P. The relative merits of risk ratios and odds ratios. // Arch Pediatr Adolesc Med. 2009. V. 163. No 5. P. 438-445.

72.D'Uva M, Di Micco P, Strina I et al. Etiology of hypercoagulable state in women with recurrent fetal loss without other causes of miscarriage from Southern Italy: new clinical target for antithrombotic therapy // Biologics. 2008. V. 2. No 4. P. 897-902.

73.Diergaarde B, Potter JD, Jupe ER et al. Polymorphisms in genes involved in sex hormone metabolism, estrogen plus progestin hormone therapy use, and risk of postmenopausal breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008. V. 17. No 7. P. 1751-1759.

74.Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage. In: BMJ Clinical Evidence. London, UK: BMJ Publishing Group.- 2008. - No 4. P. 1409.

75.Fertuck KC, Matthews JB, Zacharewski TR. Hydroxylated benzo[a]pyrene metabolites are responsible for in vitro estrogen receptor-mediated gene expression induced by benzo[a]pyrene, but do not elicit uterotrophic effects in vivo // Toxicol Sci. 2001. V. 59. No 2. P. 231-240.

76.Foka ZJ, Lambropoulos AF, Saravelos H et al. Factor V leiden and prothrombin G20210A mutations, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with recurrent miscarriages // Hum Reprod. 2000. V. 15. No 2. P. 458462.

77.Florio P., Iuisi S., Galleri L. et al. The official journal of the international society of gynekolodgy// Ginecolodgical endocrinology.-v.-22 suppl№1,-Books of abstracts.- Florenst.-Marech 2-5.-2006.- P-62.

78.Fung K.L., Gottesman M.M. A synonymous polymorphism in a common MDR1 (ABCB1) haplotype shapes protein function // Biochim Biophys Acta. 2009. V. 1794. No 5. P. 860-871.

79.Garte S, Gaspari L, Alexandrie AK et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001. V. 10. No 12. P. 1239-1248.

80.Guengerich F.P. Cytochrome P450s, drugs and diseases // Molecular Interventions. 2003. V. 3. № 4. P. 8-18.

81.Haddy CA, Ward HM, Angley MT, McKinnon RA. Consumers' views of pharmacogenetics--A qualitative study // Res Social Adm Pharm. 2010. V. 6. No 3. P. 221-231.

82.Hall MD, Handley MD, Gottesman MM. Is resistance useless? Multidrug resistance and collateral sensitivity // Trends Pharmacol Sci. 2009. V. 30. No 10. P. 546-556.

83.Hamilton KO, Yazdanian MA, Audus KL. Modulation of P-glycoprotein activity in Calu-3 cells using steroids and beta-ligands // Int J Pharm. 2001. V. 228. No 12. P.171-179.

84.Harbottle A, Daly AK, Atherton K, Campbell FC. Role of glutathione S-transferase P1, P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein 1 in acquired doxorubicin resistance // Int J Cancer. 2001. V. 92. No 6. P. 777-783.

85.Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000. V. 97. No 7. P. 3473-3478.

86.Holmes M.V., Shah T, Vickery C et al. Fulfilling the promise of personalized medicine? Systematic review and field synopsis of pharmacogenetic studies // PLoS ONE V. 4. No 12: e7960. URL: doi:10.1371/journal.pone.0007960

87. Illarioshkin S.N., Periquet, Rawal, Lucking, Slominskii. Mutation analysis of the parkin gene in Russian families with autosomal recessive juvenile parkinsonism. Movement disorde. 2003.V.-18.- P. 914-919

88.Josephy P. D. Genetic Variations in Human Glutathione Transferase Enzymes: Significance for Pharmacology and Toxicology // Human Genomics and

Proteomics. Volume 2010 (2010); doi:10.4061/2010/876940. URL: http://www.sagehindawi.com/iournals/hgp/2010/876940/

89.Kishi S, Cheng C, French D et al. Ancestry and pharmacogenetics of antileukemic drug toxicity // Blood. 2007. V. 109. No10. P. 4151-4157.

90.Kraft P, Wacholder S, Cornelis MC, Hu FB, Hayes RB, Thomas G, Hoover R, Hunter DJ, Chanock S. Beyond odds ratios--communicating disease risk based on genetic profiles. // Nat Rev Genet. 2009 Apr;10(4):264-9.

91.Lamba J, Strom S, Venkataramanan R, Thummel KE, Lin YS, Liu W, Cheng C, Lamba V, Watkins PB, Schuetz E. MDR1 genotype is associated with hepatic cytochrome P450 3A4 basal and induction phenotype // Clin Pharmacol Ther. 2006. V. 79. No 4. P. 325-338.

92.Lim JS, Chen XA, Singh O et al. Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients // Br J Clin Pharmacol. 2011. V. 71. No 5. P. 737-750.

93.Litman T, Zeuthen T, Skovsgaard T, Stein WD. Competitive, non-competitive and cooperative interactions between substrates of P-glycoprotein as measured by its ATPase activity // Biochim Biophys Acta. 1997 . V. 1361. No 2. P. 169-176.

94.Maggini V, Buda G, Martino A. et al. MDR1 diplotypes as prognostic markers in multiple myeloma // Pharmacogenet Genomics. 2008 . V. 18. No 5. P. 383-389.

95.Meijer OC, Karssen AM, de Kloet ER. Cell- and tissue-specific effects of corticosteroids in relation to glucocorticoid resistance: examples from the brain // J Endocrinol. 2003. V. 178. No 1. P. 13-18.

96.Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA. Progestogen for preventing miscarriage. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2007. Chichester, UK: John Wiley &Sons, Ltd. Search date 2003, primary sources Cochrane Pregnancy and Childbirth Group trial register, Medline, Embase, Cinahl, Cochrane Central Register of controlled trials, NHMRL Clinical Trials Register, Meta Register, hand search of reference lists and conference abstracts, and contact with experts.

97.Parker LJ, Ciccone S, Italiano LC et al. The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic

properties and crystallographic characterisation of allelic variants // J Mol Biol. 2008. V. 380. No 1. P. 131-144.

98.Pasanen M. The expression and regulation of drug metabolism in human placenta // Adv. Drug Deliv. Rev.1999. V. 38. P. 81-97.

99.Pasello M, Michelacci F, Scionti I et al. Overcoming glutathione S-transferase P1-related cisplatin resistance in osteosarcoma // Cancer Res. 2008 V. 68. No 16. P. 6661-6668.

100. Rodríguez-Guillén Mdel R, Torres-Sánchez L, Chen J et al. Maternal MTHFR polymorphisms and risk of spontaneous abortion // Salud Publica Mex. 2009 . V. 51. No1. P.19-25.

101. Schilling C, Gallicchio L, Miller SR et al. Genetic polymorphisms, hormone levels, and hot flashes in midlife women // Maturitas. 2007 . V. 57. No 2. P. 120131.

102. Shi H, Lu D, Shu Y et al. Expression of multidrug resistance-related proteins p-glycoprotein, glutathione-s-transferases, topoisomerase-II and lung resistance protein in primary gastric cardiac adenocarcinoma // Hepatogastroenterology. 2008. V. 55. No 86-87. P. 1530-1536.

103. Shimada T, Watanabe J, Kawajiri K et al. Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants // Carcinogenesis. 1999 . V. 20. No 8. P. 1607-1613.

104. Sun M, Kingdom J, Baczyk D et al. Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein, (ABCB1 glycoprotein) in the human placenta decreases with advancing gestation. Placenta. 2006. V. 27. P. 602-609.

105. Sundberg K., Johansson A.-S., Stenberg G. et al. Differences in the catalytic efficiencies of allelic variants of glutathione transferase P1-1 towards carcinogenic diol epoxides of polycyclic aromatic hydrocarbons // Carcinogenesis. 1998. V. 19. No 3. P. 433-436.

106. van Lieshout EM, Knapen MF, Lange WP et al. Localization of glutathione S-transferases alpha and pi in human embryonic tissues at 8 weeks gestational age // Hum Reprod. 1998 . V. 13. No 5. P. 1380-1386.

107. Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008. V. 22. No 2. P. 375-389.

108. Watson M. A., Stewart R. K., Smith G. B. J. et al. Human glutathione S-transferase P1 polymorphism: relationship to lung tissue enzyme activity and population freguency distribution // Carcinogenesis. 1998. V. 19. P. 275-280.

109. Weiss ST, McLeod HL, Flockhart DA et al. Creating and evaluating genetic tests predictive of drug response // Nat Rev Drug Discov. 2008. V. 7. No 7. P. 568-574.

110. Wu W, Wang HD, Guo W et al. Up-regulation of Fas reverses cisplatin resistance of human small cell lung cancer cells // J Exp Clin Cancer Res. 2010. V. 29. P. 49.

111. Zheng H, Webber S, Zeevi A et al. The MDR1 polymorphisms at exons 21 and 26 predict steroid weaning in pediatric heart transplant patients // Hum Immunol. 2002. V. 63. No 9. P. 765-770.

112. Zhou SF. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition // Xenobiotica. 2008. V. 38. No 7-8. P. 802832.

113. Zimniak P, Nanduri B, Pikula S et al. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties // Eur J Biochem. 1994. V. 224. No 3. P. 893-899.

114. Zurcher, G. Rapid and sensitive single-step radiochemical assay for catechol-O-methyltransferase/ G. Zurcher, M. Da Prada// J. Neurochemistry/-1982, -Vol.38.-P. 191-195

115. Wallace, S.S. Biological consequences of free radical-damaged DNA bases / S.S. Wallace // Free Radical Biol. Med. - 2002. - №33. - pp. 1-14.World Health Organ Tech Rep Ser 2000, 894:1-25

116. Wilcox, A.J. Incidence of early loss of pregnancy / A.J. Wilcox, C.R. Weinberg, J.F. O'Connor et al. // N. Eng. J. Med. - 1988. - №319. - pp. 189-194.