Поиск и изучение лекарственных средств, влияющих на воспалительный процесс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Сергиенко, Аэлита Валерьевна

• Сергиенко, Аэлита Валерьевна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сергиенко, Аэлита Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна работы

Научно- практическое значение работы 13 Связь диссертационного исследования с научноисследовательскими программами

Объем и структура диссертации 15 Апробация и публикация результатов исследования

Публикации

Постановка проблемы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ИЗУЧЕНИЯ

ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

Сущность воспалительного процесса

Теории регуляции воспаления 21 Связь воспаления с нервной и иммунной системой

Воспаление и стресс

Стадии воспаления

Флогогенные агенты

Медиаторы воспаления

Воспалительная лихорадка

Боль при воспалительной реакции

Основные сведения о средствах фармакологической коррекции воспалительного процесса

Поиск противовоспалительных средств без ульцерогенного эффекта

КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ВОСПАЛЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск и изучение лекарственных средств, влияющих на воспалительный процесс»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Социальная значимость воспалительных заболеваний растет во всем мире, что связано с особенностями жизни современного человека. Острые воспалительные процессы чаще, чем прежде принимают затяжное течение, но наряду с этим возрастает и число истинно хронических воспалительных заболеваний [6, 243].

Воспаление является поливалентным, весьма динамичным процессом с множеством альтернативных и перекрещивающихся связей. Сложность процесса состоит в том, что симптомы воспаления являются отражением подвижной комбинации эффектов разных клеток, находящихся в определенных промежутках времени в разном функциональном состоянии. В развитии воспаления принимают участие различные медиаторы, имеющие разные концентрационные и диффузные характеристики. Очевидно, что понимание четкой характеристики участвующих в реакции различных типов клеток и медиаторов разных форм воспаления необходимо для целенаправленного поиска лекарственных средств, влияющих на определенные его стадии.

Воспаление - это типовой физиологический процесс, который развивается в васкуляризованных органах и тканях в ответ на повреждение. Воспаление, как аутохтонный процесс, самопроизвольно заканчивается при условии искоренения причинного агента. Однако, если флогогенный агент является неметаболизируемым (инородные тела), либо персистирующим в тканях (некоторые микроорганизмы), либо не может быть радикально устранен (ау-тоантиген), то создаются условия для продолжения альтерации и экссудации на фоне развернувшихся пролиферативных процессов [6,250, 252].

При хроническом воспалении происходит изменение структуры органов вследствие неполной регенерации, фиброплазии и некроза, которые всегда присутствуют в очагах хронического воспаления [295]. В результате в органе могут образовываться полости, окруженные пиогенными капсулами - абсцессы, возникнуть образования соединительной ткани, нарушиться органная микроархитектура [260, 346].

Если полное количественное восстановление клеток невозможно, что наблюдается при потере клеточных элементов, либо при недостаточной регенерации, то происходит восполнение дефекта соединительной тканью или фиброплазия, ее называют репарацией по типу субституции. Формируется молодая, богатая регенерирующими, высокопроницаемыми сосудами грануляционная ткань, затем переходящая в соединительную ткань, оставляющую рубец, (в качестве примера можно привести очаг кардиосклероза после инфаркта миокарда, глиоз после энцефалитов и при эпилепсии, цирроз в печени, рубец в слизистой оболочке желудка, спайки кишечника) [88, 295, 364].

В настоящее время фармакотерапия воспалительного процесса независимо от его стадии, сводится к подавлению отдельных симптомов, либо реакции в целом [205]. Данное обстоятельство не отражает принцип комплементарной реактивности биологических систем. Широко применяемые препараты для терапии воспалительного процесса не всегда имеют только положительные фармакодинамические характеристики. Стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, влияющие на неимунные формы острого и хронического воспаления, а также на некоторые типы иммунного воспаления, обладают различным, но выраженным токсичным действием, особенно при длительном применении. Стероидные препараты при продолжительном употреблении понижают резистентность к инфекциям, нарушают обмен углеводов, жиров и белков, подавляют активность системы гипоталамус - гипофиз - надпочечники. Поэтому актуальной задачей остается поиск и разработка препаратов комбинированного и растительного состава для фармакологического синергизма на воспалительный процесс и снижения токсичности известных средств.

В этой связи своевременная рациональная фармакотерапия воспаления, диагностика и контроль терапии острых и хронических воспалительных процессов чрезвычайно важны. Для идентификации воспаления на ранних стадиях целесообразно создание радионуклидных препаратов, с применением которых диагностика может быть безболезненной и безопасной [280].

В клинической практике диагностика воспалительного процесса базируется на общих изменениях периферической крови: количественные и качественные характеристики лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, при хронических воспалительных процессах - наличие С - реактивного белка, уровень содержания сиаловых кислот, сдвиг белковых фракций, уровень ин-терлейкинов -1, -6, -8, 18 [103, 205, 298, 359,372, 379].

Однако эти клинические и биохимические тесты носят неспецифический и ненаправленный характер, что затрудняет определение точной локализации и стадии воспаления в клинике. Создание, тестирование и клиническое применение визуализации воспаления, в диагностических и в лечебных целях может стать уникальной возможностью диагностики патологического процесса на ранних этапах. Для этого необходим симбиоз экспериментальной фармакологии и радионуклидной диагностики. Дальнейший прогресс радиофармакологии связан с появлением радиологических препаратов, имеющих оптимальное включение в очаг воспаления. Для этого необходимо отработать на животных различные модели воспаления, максимально приближенные к таковым в клинической практике и выбрать оптимальный ультра короткожи-вущий препарат, который являлся бы безопасным в применении и эффективным в точной и ранней диагностике воспалительных процессов [388, 427].

Создание, тестирование и клиническое применение радиофармацевтических препаратов для визуализации воспаления, представит реальное содействие клинической практике [417].

Одной из важных задач современной фармакологии остается поиск препаратов при определении стадии и топографии патологического процесса с оптимальным воздействием на воспаление [289]. В практической медицине имеется большой перечень противовоспалительных лекарственных средств, однако, большинство из них имеют ограничения, особенно в случае их длительного применения [157]. Актуальной является разработка препаратов, преимущественно растительного, либо комбинированного состава во избежание побочных токсических эффектов [59]. При этом для оценки их эффективности необходимо исследование биокинетики - фиксации в очаге воспаления и распределения. В этой связи, также актуальна разработка радиологических препаратов для диагностики воспаления и контроля эффективности фармакотерапевтических средств лечения воспалительного процесса [387, 333]. Разработка новых методологических подходов базируется на данных экспериментальной фармакологии и радиофармацевтики с использованием адекватных экспериментальных моделей воспаления.

Цель работы

Разработка методологии поиска и изучения новых комплексных препаратов для фармакологической разнонаправленной регуляции воспалительного процесса.

Задачи исследования

1. Провести систематическое изучение известных и новых фармакологически активных соединений минерального, биологического и синтетического происхождения, влияющих на процесс воспаления.

2. Изучить общетоксическое и фармакологическое действие нового гас-тропротекторного препарата с противовоспалительным компонентом действия - гастробиол ЦД.

3. Провести углубленное экспериментальное изучение лекарственных форм микробиологического (3-каротина - олеогеля и препаратов, аппретированных на волокнистых материалах, влияющих на воспалительный процесс.

4. Определить общетоксическое действие и фармакологическую активность нового противовоспалительного хондропротекторного комплексного препарата - суппозиториев глюкозамина с индометацином.

5. Разработать метод визуализации воспалительного процесса посредством радионуклидной диагностики.

Научная новизна работы

Впервые проведено систематическое изучение влияния 75 новых и известных соединений на воспалительный процесс. Выявлена закономерность между влиянием на воспаление и составом препаратов. Предложена систематизация средств, влияющих на воспаление.

Впервые изучена и предложена композиция облепихового масла с витамином и и магния оксидом (гастробиол ЦЦ), которая обеспечивает противовоспалительную и гастропротекторную активность, накопление препарата в очаге воспаления и возможность длительного применения комплекса.

Выявлена противовоспалительная и репаративная активность комплекса, содержащего микробиологический (3-каротин и полиненасыщенные жирные кислоты (олеогель). Изучено и предложено сочетание (3-каротина с хлоргек-сидином, обладающее выраженным противоожоговым и антимикробным действием (тканевые аппреты).

Установлена эффективность композиции, содержащей глюкозамина гидрохлорид с индометацином в суппозиториях при остром и хроническом воспалении с хондропротекторным действием.

Разработана методология визуализации воспалительного процесса с использованием радиоизотопных препаратов 99шТс. Выявлена способность мет-ронидазола максимально накапливаться в воспалительном очаге, что позволяет предложить его в качестве маркера воспаления.

Научно- практическое значение работы

Проведенное изучение соединений минерального, биологического и синтетического происхождения на различных моделях воспаления и предлагаемая систематизация этих средств, создает основу для направленного поиска потенциальных препаратов, влияющих на воспалительный процесс.

Выявленное впервые антиульцерогенное, противовоспалительное, регенеративное и спазмолитическое действие комплекса облепихового масла с витамином и и магния оксидом (гастробиол ЦД), который не влияет на желудочную секрецию, обладает антиоксидантной и мембраностабилизирую-щей активностью, позволяет рекомендовать эту композицию для клинического изучения в качестве противоязвенного препарата.

Результаты проведенного фармакологического изучения препаратов микробиологического (3-каротина - мази (олеогель) и тканевых аппретов, свидетельствующие о выраженном их противоожоговом и антимикробном действии, указывают на перспективность применения разработанных лекарственных средств в терапии воспалительных заболеваний в дерматологии и хирургии.

Доказанная эффективность сочетания синтетического противовоспалительного препарата индометацина с хондропротекторным средством глюко-замином при ректальном способе введения в качестве корректора нежелательных эффектов индометацина может быть рекомендовано для терапии воспалительно-дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата.

Разработанная методология визуализации воспаления с использованием радиоактивного технеция и способность метронидазола накапливаться в зоне воспаления, дает возможность использовать его в медицинской практике, как с целью диагностики, так и мониторинга терапии воспалительных процессов.

Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу лаборатории экспериментальной фармакологии отдела радиологических исследований НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, ГУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, учебный процесс кафедр фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, Пятигорской государственной фармацевтической академии, Казанском государственном медицинском университете.

Связь диссертационного исследования с научно-исследовательскими программами

Диссертационная работа выполнена в НИИ клинической кардиологии им. A.JI. Мясникова, Пятигорской государственной фармацевтической академии в соответствии с планами научно-исследовательских работ. (№ госрегистрации 01.2.00 312721).

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 336 стр. машинописного текста, иллюстрирована 87 таблицами, 28 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, общего заключения и выводов. Список цитируемой литературы содержит 241 источник отчечественных авторов и 199 иностранных источников.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на VI , VII, VIII, IX, X, XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", (г. Москва, 1999-2005гг.), на 54-59 ежегодной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 1999-2004гг), на республиканской научно-практической конференции "Здоровье и болезнь как состояния человека", г. Ставрополь, 2000г. Клиническая фармакология (г. Москва; 2001-2003гг.); Международном симпозиуме по аллергологии (г. Сочи, 2003), Конгрессе иммунологов (г. Санкт-Петербург, 2003г.). На X Конгрессе иммунологии и аллергологии (г. Москва 2006г.).

Публикации

По теме докторской диссертации опубликовано 50 научных работ, 4 монографии, 2 патента РФ.

Постановка проблемы

Воспаление относится к числу наиболее распространенных защитных патологических форм, наряду с гипоксией и стрессом, является приспособительной реакцией организма. Роль воспалительного процесса в организме неоспорима. Воспаление выступает в виде своеобразного индикатора при распознавании местных процессов, препятствует генерализации инфекции, что непременно привело бы к сепсису, способствует благоприятному завершению травм, которые в противном случае могли бы заканчиваться шоком, а так же восстановлению тканевых дефектов. Тем не менее, механизмы воспаления причиняют тканям вторичные аутоповреждения, в результате которых процесс становится неуправляемым и приобретает отрицательный характер. При любой локализации феноменологически воспаление обусловливают определенные признаки, из которых основные: краснота, отек, повышенная температура, боль, нарушения функций органов.

При хроническом воспалении, данные симптомы приобретают постоянный характер, зачастую системный, с периодами обострений и ремиссий, в результате чего существенно снижается качество жизни современного человека, что связано с его особенностями. Острые воспалительные процессы чаще, чем прежде принимают затяжное течение, наряду с этим возрастает и число истинно хронических воспалительных заболеваний. Если флогогенный агент является неметаболизируемым (инородные тела), либо персистирую-щим в тканях (некоторые микроорганизмы), либо не может быть радикально устранен (аутоантиген), то создаются условия для продолжения альтерации и экссудации на фоне развернувшихся пролиферативных процессов. Вопросы фармакотерапии хронического воспаления освещаются в литературе противоречиво. Как правило, применяют лишь те же фармакологические средства, что и при лечении острого воспаления. Этого оказывается явно недостаточно и воспалительный процесс прогрессирует. При длительном приеме данных препаратов существенным препятствием к их назначению являются побочные эффекты, ведущим среди которых является ульцерогенез, нарушение метаболизма. Современная биология, медицина и фармация изыскивают новые лекарственные средства и новые пути купирования симптомов воспаления.

Поиск новых противовоспалительных препаратов с селективным антиферментным механизмом действия открывает проблемы новых побочных эффектов, ведущим среди которых является кардиотоксичность и цереброток-сичность. Поэтому перспективно обратить внимание на известные классические препараты, хорошо изученные и апробированные, «облагородив» их путем комбинирования с компонентами натурального происхождения: растительного, минерального, биологического.

В настоящей диссертационной работе предлагается решить проблему терапии воспалительных процессов с использованием препаратов из разных фармакологических групп с разным механизмом действия в зависимости от стадии и характеристики воспалительного процесса. Средства, влияющие на воспалительный процесс систематизированы, предложена шкала репарации.

Проведена скрининговая работа по поиску наиболее активных соединений. Результаты проведенного скрининга позволили установить следующую закономерность: снижение вторичной аутоальтерации воспалительного процесса наступает при действии иммунокорректоров. Блокирование стадии экссудации обеспечивают такие препараты и соединения как НПВС, спиртовые гидрофильно-липофильные вытяжки из растений (10-40%), седативные препараты, транквилизаторы. Стимуляция стадии пролиферативного воспаления наблюдается при действии стероидных препаратов, флогогенных средств, масляных вытяжек и экстрактов растений, иммуно- и ЦНС стимуляторов, в малых дозах прооксидантов, мембранодестабилизаторов, медиаторов воспаления. Стимуляция экссудативного воспаления обеспечивается флогогенными средствами: прижигающие, дубильные вещества, спиртовые вытяжки из растений высокой концентрации (40-70%), в большой дозе медиаторы воспаления, прооксиданты, мембранодестабилизаторы.

Все средства, влияющие на процесс воспаления предлагается классифицировать следующим образом: флогогенные средства (стимуляторы воспаления), флоголитические препараты (ингибиторы воспаления) и флого-модуляторы - средства, поддерживающие некоторые стадии воспалительного процесса при ингибировании других. Такой методологический подход к коррекции воспалительного процесса выбран не случайно, основан на проведенных теоретических и экспериментальных изысканиях в данной области. Если фармакологическая коррекция первичной альтерации не представляется возможным, то все остальные стадии процесса воспаления реально подвергать терапии. Стадию вторичной аутоальтерации и экссудации следует блокировать (ингибировать), стадию пролиферативного воспаления необходимо контролируемо пролонгировать. Двусторонняя модуляция воспалительного процесса отражает принцип комплементарной реактивности биологических систем. Данное обстоятельство позволяет более полно подойти к проблеме полноценной регенерации тканей и органов в целом.

Цель методологического постановления данной темы заключается в завершении репарации именно по типу реституции с образованием нормально функционирующей ткани на месте поврежденных, либо утраченных клеток.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сергиенко, Аэлита Валерьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Выявлена закономерность между составом препаратов и влиянием на воспаление в результате изучения по влиянию на воспалительный процесс 75 новых и известных соединений. Предложена систематизация средств, влияющих на воспаление: флогогены (стимуляторы), флоголитики (ингибиторы), флогомодуляторы - регулирующие стадии воспалительного процесса. Доказано, что наиболее активны соединения комбинированного состава.

2. Изучен и предложен комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом (гастробиол ЦД), который проявил выраженное противовоспалительное действие в слизистой оболочке желудка и кишечника.

3. Установлена противовоспалительная и репаративная активность комплекса микробиологического Р-каротина с полиненасыщенными жирными кислотами (олеогель). Изучена и предложена комбинация Р-каротина с хлоргексидином, обеспечивающая противоожоговое и антимикробное действие на коже (тканевые аппреты).

4. Определена эффективность сочетания хондропротектора глюкозамина с индометацином для применения при остром и хроническом воспалении и дегенеративных изменениях суставов.

5. Разработан методологический подход в диагностике воспаления с использованием радиологических методов. Экссудативное и пролиферативное воспаление визуализированов статике и динамике с использованием меченного технеция. Показано, что метронидазол накапливается в больших концентрациях в зоне воспаления и может быть его маркером.

РЕЗЮМЕ

Поиск и фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на воспалительный процесс в эксперименте

Ключевые слова: гастробиол, глюкозамин, индометацин, суппозитории, |3-каротин, воспаление.

Объект исследования: комплекс облепихового масла с витамином и и магния оксидом, суппозитории глюкозамина с индометацином, микробиологический (3-каротин, экспериментальные животные: мыши, крысы, собаки, кролики, морские свинки, культуры тканей, изолированные органы

Предмет исследования: фармакологические и токсикологические свойства гастробиола, микробиологического (3-каротина, суппозиториев глюкоза-мина с индометацином

Цель работы: Разработка методологии диагностики и фармакологической коррекции воспаления с учетом его стадий. Поиск лекарственных средств с оптимальным воздействием на экспериментальный воспалительный процесс.

Методы исследования: фармакологические, физиологические, биохимические, гистологические, токсикологические, параклинические, радиологические, статистические.

Полученные результаты и их новизна: Разработана методология радиоизотопной визуализации воспаления. Выявлен препарат с оптимальным включением в воспалительный очаг. Систематизированы средства, влияющие на воспаление, установлена закономерность между их составом и влиянием на воспаление. Изучена фармакология нового гастропротектора гастробиола. Впервые установлена противовоспалительная и репаративная активность микробиологического (3-каротина в лекарственных формах: олеогель, тканевые аппреты. Впервые изучена фармакология противовоспалительного хонд-ропротектора суппозиториев глюкозамина с индометацином.

Область применения: экспериментальная фармакология, клиническая фармакология, гастроэнтерология, ревматология, терапия, кожные заболевания, медицинская радиология.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличению воспалительных заболеваний способствует неблагоприятная экология, стресс, применение физиологически высокоактивных соединений (бытовой химии, пищевых добавок, лекарственных средств), что приводит к поливалентной сенсибилизации организма. При хроническом воспалении изменяется структура органов вследствие неполной регенерации, фибро-плазии и некроза. Предыдущие исследования по фармакотерапии воспалительного процесса не учитывали его дифференцировку на стадии и вид, действие препаратов сводилось к угнетению воспалительной реакции. Однако, блокирование пролиферативной стадии воспаления препятствует формированию нормально функционирующих клеток, утраченных в результате альтерации. Учитывая поливалентный характер воспаления, его фармакологическая регуляция должна быть многосторонней с полимодальным механизмом действия. Это могут обеспечить препараты многокомпонентного состава, содержащие в одной лекарственной форме ингредиенты натурального происхождения (растительного, биогенного, минерального) и синтетические различного механизма действия. В связи с этим, поиск эффективных препаратов для фармакологической многосторонней регуляции воспаления является актуальной проблемой. Именно этой проблеме была посвящена данная работа.

Методологический подход к коррекции воспалительного процесса основан на теоретических и экспериментальных исследованиях в данной области. Если фармакологическая коррекция первичной альтерации не представляется возможной, то все остальные стадии процесса воспаления реально подвергать терапии. Вторичную аутоальтерацию и экссудацию следует ингибиро-вать, стадию пролиферативного воспаления целесообразно пролонгировать.

В настоящей научно-исследовательской работе предпринята попытка решить проблему терапии воспалительных процессов посредством препаратов с различным механизмом действия в зависимости от стадии и характеристики воспалительного процесса. Систематизированы препараты,

-281влияющие на процесс воспаления: флогогены (стимуляторы воспаления), флоголитики (ингибиторы) и флогомодуляторы - средства, поддерживающие некоторые стадии воспалительного процесса при ингибировании других. Поскольку цель воспалительного процесса - завершение репарации по типу реституции с образованием нормально функционирующей ткани на месте поврежденных, либо утраченных клеток, то необходимо обеспечение слаженной и последовательной работой медиаторов, стимулирующих и ингиби-рующих воспалительную реакцию. Для достижения поставленной цели было проведено изучение специфической активности биологически активных веществ различного происхождения: минерального, растительного, животного, микробиологического по действию на стадии и различные формы воспалительной реакции. Выявлены наиболее активные вещества с противовоспалительным, репаративным эффектом и проведена корреляция между источниками их получения и фармакологической активностью. Установлено, что на воспалительный процесс оказывают влияние препараты из разных фармакологических групп. Регулирующие воспалительный процесс фармакологические препараты с разным механизмом действия и из разных фармакологических групп систематизированы: флогогены (индукторы воспаления), флоголитики (ингибиторы воспалительного процесса) и флогомодуляторы - средства, поддерживающие некоторые стадии воспалительного процесса при ингибировании других (от латинского тоёи1айо-мерность, размерность). Такой методологический подход к модуляции воспалительного процесса основан на проведенных теоретических и экспериментальных изысканиях в данной области. Предложена шкала репарации фармакологических средств с различным эффектом, отражающая дифференцированное влияние препаратов на воспаление в зависимости от его вида и стадии.

Воспаление не является органо-специфичным и сопровождает многие патологические состояния, в том числе, органов ЖКТ. Язвенно-эрозивное поражение желудка и 12-перстной кишки в виде самостоятельного и сопут

-282ствующего заболевания, как отрицательный токсический побочный эффект лекарственных средств, затрагивает все слои населения. В фармакотерапии воспалительного поражения слизистой оболочки ЖКТ большое значение придается средствам, повышающим резистентность и регенеративную способность. Важными этиологическими факторами данного заболевания является стресс, нарушение нормальной эндоэкологии, несбалансированное питание, потребление лекарственных средств (противовоспалительных, транквилизирующих, антибактериальных, антигистаминных, ингибиторов пере-кисного окисления липидов), снижение адаптационных возможностей организма. Особенно важным является факт количественного роста язвы желудка детей, у которых к большому числу стандартных противоязвенных препаратов имеются возрастные противопоказания. Поэтому в фармакотерапии воспаления слизистой оболочки ЖКТ большое значение придается средствам, повышающим резистентность и регенеративную способность желудочно-кишечного тракта. Одним из препаратов по влиянию на воспалительный процесс явился комплекс облепихового масла с витамином U и MgO, патентное наименование которого - Гастробиол ЦД. Ему посвящено отдельное углубленное исследование, с целью довести комплекс до препарата.

Серию фармакологических исследований целесообразно было начать с определения безопасности, дозировки и кратности субстанции, предложенной для наполнения капсул. На культуре тканей куриных эмбрионов установлено отсутствие раздражающего действия на хорионаллантоисную оболочку. Определено, что субстанция облепихового масла с витамином U и MgO, относится к слабым раздражителям слизистых оболочек млекопитающих и относится к практически нетоксичным веществам, LD50 > 5000 мг/кг, при длительном применении не оказал общетоксического и раздражающего действия на млекопитающих. Гастробиол обладал выраженным противоязвенным действием в желудке и 12-перстной кишке. Использовали модель стероидно-этанолового поражения желудка (преднизолон 20 мг/кг, в 80% в

-283объеме 8 мл/кг). Учитывая, что одним из факторов ульцерогенеза является стрессорный компонент, и Г. Селье в первые 6-48 ч после воздействия стресса (реакция тревоги) отмечал эрозии желудочно-кишечного тракта, было целесообразным изучить влияние лекарственной формы на профилактику стрессорного язвообразования. Применение изучаемой лекарственной формы предотвращало диффузное язвенно-эрозивное поражение желудка через сутки после стресса (фиксирования на спине 60 мин) и на модели гистаминовой язвы (0,1% раствора бмг/кг). Предположительно участие гистамина в развитии дистрофии тканей желудка не находится в прямой связи с его физиологической медиаторной ролью, а скорее обусловлено его действием на метаболизм в этих тканях, учитывая способность гистамина активировать адени-латциклазную систему и проницаемость мембраны клетки для ионов. Именно поэтому было целесообразным применить данную модель ульцерогенеза.

Эффект исследуемой композиции по регенеративному компоненту превосходит показатель синтетического средства метилурацила и средства растительного происхождения - облепихового масла. Полученные результаты показали возможность применения нового состава комплекса в качестве лечебного и профилактического средства при воспалении желудка и кишечника. По действию на кишечный спазм, ишемию привратника гастробиол проявил спазмолитический эффект. Гастропротективный эффект вероятно связан с повышением метаболических регенеративных процессов слизистой оболочки желудка и ее резистентность к факторам агрессии.

При прямой радиометрии было показано, что накопление гастробиола в воспаленной фиброзной капсуле превышало таковую в нормальной ткани. Данные эксперимента свидетельствуют о фиксации гастробиола и его действии именно в очаге воспаления, вследствие чего побочные эффекты на остальные органы и ткани будут проявляться в гораздо меньшей степени.

В интегральном отношении композиция облепихового масла с витамином и и представляет собой наиболее удачную комбинацию средств

-284растительного и синтетического происхождения. При этом оптимально сочетаются антиульцерогенный, противовоспалительный эффект, спазмолитическое действие и стимуляция регенеративных процессов. Согласно предлагаемой классификации, гастробиол является комплексным противоязвенным лекарственным средством с флоголитическим компонентом действия. На гастробиол ЦД получен патент. Препарат включен в план 2006 г освоения новых видов продукции на предприятии Алтайвитамины, г.Бийск.

Следующим комплексным средством, с оптимальным воздействием на воспалительный процесс, которое определили посредством скрининга - это препараты на основе микробиологического (3-каротина. Каротиноиды - наиболее многочисленная и широко распространенная группа микробных пигментов. Рациональных и комфортных лекарственных форм отечественного производства для биотехнологического |3-каротина недостаточно. В этой связи, целесообразно изучение новых лекарственных форм биотехнологического (3-каротина и фармакологическое обоснование их использования для коррекции воспаления. Разработаны и промышленным способом апробированы олеогель 0,01% и аппретированные лекарственные формы с Каролином и хлоргексидином. При изучении противовоспалительной и ранозаживляющей активности установлено, что олеогель обладает выраженным влиянием на коррекцию воспалительного процесса в равной мере с препаратом сравнения. Тканевые аппреты существенно влияют на саногенез воспалительного и ожогового повреждения кожи и, кроме того, салфетки обладали антимикробной активностью в отношении таких патогенных микроорганизмов, как стафилококк, бациллы и бактерии кишечной группы. Все вышеизложенное дает основания предложить разработанные наружные лекарственные формы с р-каротином в качестве дополнительного лекарственного средства при раневой, комбустиозной патологии кожи и воспалительных процессах в ней, различной этиологии, удачно сочетая противовоспалительный эффект, антимикробное действие и влияние на репаративные процессы в коже. В своих ис

-285следованиях наружных лекарственных форм биотехнологического р-каротина мы исходили из того, что связь противовоспалительной активности, ранозаживляющего и антимикробного действия могут служить определяющим фактором в их комплексном использовании для коррекции альтератив-ных процессов инфекционной и неинфекционной этиологии. . Согласно предлагаемой классификации, гастробиол является комплексным противоязвенным лекарственным средством с флоголитическим компонентом действия. Лекарственные формы биотехнологического (3-каротина внедрены на фармацевтическом предприятии ЗАО «Роскарфарм», г. Краснодар.

Средством с оптимальным воздействием на воспалительный процесс, которое определили посредством скрининга - это комплекс, полученный на основе биологически активных компонентов животного происхождения -глюкозамина гидрохлорид с индометацином. В настоящее время выпускается раствор глюкозамина и таблетки глюкозамина в качестве хондропротектор-ных средств. Индометацин - дженерик отечественного производства, так же выпускается в нашей стране в виде монопрепарата. Уменьшить побочное действие популярных классических противовоспалительных средств, возможно изменив их путь поступления в организм. В этом плане заслуживает особое внимание ректальный способ введения. Возможность сочетания противовоспалительных препаратов и средств, воздействующих на метаболические процессы в хондроцитах и синовиоцитах - актуальная и социально значимая проблема. Глюкозамина гидрохлорид получают при переработке морских организмов из вторичного сырья хитозана. Широкое распространение, многосторонняя физиологическая активность глюкозамина, сочетающаяся с низкой токсичностью, объясняет не снижающуюся интенсивность поиска новых лекарственных форм на его основе и изучения их фармакологических свойств. Для изучения фармакологической активности суппозиториев глюкозамина с индометацином была вначале определена степень безопасности в условиях острого и субхронического эксперимента. Выявлено дозозависимое

-286влияние О-глюкозамина гидрохлорида на острое экссудативное воспаление, пролиферативное и хроническое неспецифическое воспаление. Установлена оптимальная доза, оказывающая выраженный противовоспалительный эффект - 10 мг/кг. Глюкозамина гидрохлорид в этой дозе способствовал нормализации температурного режима, понижая как реактивную и воспалительную гипертермию, так и компенсаторную гипотермию. Глюкозамина гидрохлорид и его комбинация с индометацином положительно влияла на динамику первичного и вторичного хронического артрита, обладала анальгезирующей активностью. Эффект вторичной альтерации протекал более мягко на фоне действия именно суппозиториев. Антикоагуляционная активность выражена менее агрессивно, чем у индометацина. Активность не уступает зарегистрированным зарубежным аналогам. Экспериментальные данные позволяют предложить сочетание индометацина с глюкозамином в качестве перспективного средства длительной терапии хронических дегенеративно-воспалительных заболеваний с учетом приоритетности ректального способа применения. Суппозитории индометацина с глюкозамином - новое перспективное противовоспалительное средство, модулятор адаптационно-приспособительных реакций, анальгетическое и жаропонижающее средство.

Следует признать целесообразность комбинирования глюкозамина с индометацином для усиления противовоспалительных свойств и коррекции нежелательных побочных эффектов последнего. В соответствии с предложенной классификацией, суппозитории глюкозамина и индометацина принадлежат к группе хондропротекторов с флогомодулирующим действием. На суппозитории глюкозамина с индометацином получен патент с промышленным внедрением на предприятии "НТЦ Экобиотек - Мурманск", в г. Мурманск.

В свете предлагаемой классификации, для фармакологической модуляции воспаления важно определить стадию патологического процесса. Очаги воспаления могут быть выявлены на ранних этапах их развития, когда еще не сформировался классический абсцесс с помощью радионуклидных методов.

-287

Практически все методы визуализации, применяемые в ядерной медицине, являются информативными, точными и обладают высокой разрешающей способностью, так как базируются на функциональных (физиологических и/или биохимических) изменениях органов и тканей на ранней стадии и на клеточном уровне. С другой стороны, развитие ядерной (радиационной) медицины неразрывно связано с разработкой новых эффективных фармацевтических препаратов, меченных радиоактивными изотопами, с созданием и совершенствованием специальной радиодиагностической аппаратуры. Острое экссудативное и пролиферативное воспаление визуализировано с использованием радио препарата технеция Тс 99т пирофосфата в статике и динамике.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности метода, о возможности использования в эксперименте с целью диагностики, и мониторинга терапии и о целесообразности проведения дальнейших экспериментальных изысканий в этом направлении. Радиологическое изучение 24 лекарственных средств из разных фармакологических групп, показало, что анти-протозойное средство метронидазол избирательно скапливается в очаге воспаления, что может стать основой для получения радиофармацевтического препарата (присоединения радиоактивной метки к этому препарату). Данное обстоятельство может эффективно сказаться на последующих изысканиях в данной области и послужить новым направлением в радиологической фармакологии для разработки радиофармацевтического маркера воспаления.

Таким образом, в настоящей диссертационной работе проведены биологические исследования по получению и изучению отечественных препаратов, влияющих на процесс воспаления в разных органах и системах с гастропро-тективным, антидегенеративным, ранозаживляющим эффектом.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сергиенко, Аэлита Валерьевна, 2006 год

1. Абартене, Д. Ю. Совместное действие цитостатического препарата и облепихового масла на рост саркомы М-1 у крыс и на гематологические и биохимические показатели / Д. Ю. Абартене, А. И. Малаховский //АН Лит. ССР. —1974. —№3.-С. 181-184.

2. Абильдаева, А.Ж. Противовоспалительные свойства арглобина и гидрохлорида 11,13-дигидро-13-диметиламиноарглабина / Абильдаева А.Ж., Пак Р.Н., Кулыясов А.Т. // Эксперим. и клинич. фармакология.-2004.-№1.-С. 37-39.

3. Абрамов, В.В. Нейро-иммунный дифферон структурно-функциональная единица взаимодействия двух систем./ В.В. Абрамов // Нейро-гуморальная регуляция иммунного гомеостаза.- Л., 1986.-С.242.

4. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов М.: Медицина, 1990. - 383 с.

5. Агаджанян, H.A. Адаптация к гипоксии как метод лечения и профилактики поражений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка / H.A. Агаджанян, О.Г. Степанов, Ю.В. Архипенко // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№9.-С.358-360.

6. Адо, А.Д. Патологическая физиология. / Адо А.Д., Новицкий В.В. (Ред.) Томск, 1994. 466с.

7. Альфа.-кислый гликопротеин обнаруживает in vitro как про-, так и противовоспалительную активность / Пухальский А.Л. и др.]. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.564-567.

8. Анализ и противоспалительная активность продуктов взаимодействия 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионовс 4-амино-1,2,4-триазолом / И.В. Машевская и др.. // Хим.- фармац. журн. -2001.-№8.-С. 11-13.

9. Англо-русский энциклопедический словарь/ гл.ред А.Г. Чучалин М.: ГЭОТАР, 1995-717с.

10. Бабаева, А.Г.: Лимфоциты как регуляторы пролиферации и дифферен-цировки клеток нелимфоидных органов / А.Г. Бабаева // Вестн. АМН CCCP.-1990.-N 2.-С43-45.

11. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. / М.Л. Беленький, Л.: Мед.лит, 1963.- 152с.

12. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак./ Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун- Киев.: Диа, 2000. 224с.

13. Биология, химия и фармакология облепихи / под.ред. В.А.Тангетова.-Новосибирск: Наука, 1983.-124с.

14. Биохимия человека: 2т. пер. с англ. / Марри Р. и др.. М.: Мир, 2000. -Т.1-381 е., ил.: Т.2-414 с.

15. Блюдникова, В.С. Эрозии желудка и язвенная болезнь: клинические, биохимические, морфологические и иммуногистохимические аспекты возникновения и прогнозирования течения: автореф. дис. . канд. мед. Наук: 14.00.25 / В.С. Блюдникова .-Саратов, 1999. -22 с.

16. Борисевич, С. Я. Повышенная чувствительность к облепиховому маслу / С. Я. Борисевич, С. Я. Хотим // Здравоохранение Белоруссии. 1978. -№ 6. - С. 80.

17. Букин, В.Н. Биохимия витаминов. М.: Наука, 1982.-315с.

18. Бунчук, Н.В. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита / Н.В. Бунчук// Клинич. Фармакология и фармакотерапия. 1994.-№ 3. - С. 42-45.

19. Буркхалтер, А. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи / А. Буркхалтер, Д.Дж. Джулиус, О.Л. Фрик // Базисная и клиническая фармакология / под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. -М.: Бином; СПб.: Невский Диалект, 1998, -Т. 1. -С. 318-345.

20. Быков, В.Л. Цитология и общая гистология. Функциональная морфология клеток и тканей человека. /В.Л. Быков СПб.: СОТИС, 1998.- 520с.

21. Вайсфельд, И.Jl. Гистамин в биохимии и физиологии / И.Л. Вайсфельд, Г.Н. Кассиль. -М.: Наука, 1981. -277 с.

22. Васильев, A.B. Лекарственные растения России неиссякаемый источник для создания новых высокоэффективных лечебно-профилактических препаратов и БАД / A.B. Васильев, Т.П. Полоз, H.H. Соколов //Вопр.мед.химии. - 2000. - №2. - 240с.

23. Витамин U (S-метилметионин): Природа, свойства, применение / под ред. В. Н. Букина, В. Е. Анисимова. М., 1973.— С. 160.

24. Влияние ß-каротина на липиды цитоплазматических мембран клеток крыс при хроническом у-облучении. / Н.И. Потехина и др. // Бюл.эксперим.биологии и медицины.-1993.-Т.116, №10.-С.370-374.

25. Влияние адреналэктомии на заживление эрозий слизистой оболочки желудка, вызванной индометацином, у крыс / Подвигина Т.Т. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2003.-№11.-С.490-493.

26. Влияние амилина на секрецию тучных клеток, как механизм повышения устойчивости слизистой оболочки желудка / Умарова Б.А. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№10.-С.372-374.

27. Влияние аргининсодержащего ц,5-агониста опиатных рецепторов седа-тина на процессы синтеза ДНК в эпителии фундаментального отдела желудка белых крыс / Флейшман М.Ю. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2004.-№3.-С.265-267.

28. Влияние низко интенсивного электромагнитного излучения крайне высоких частот на процесс воспаления / Лумников К.В. и др. // Бюл. эксперим. биол. и медиц.-2004.-№4.-С.412-415.

29. Влияние суппозиторий с глюкозамином на процесс воспаления в экс-перименте./Сергиенко A.B. и др..//Экология и здоровье: Сб.науч.тр,-Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО,2002.-Вып.6-С. 165-171.

30. Внутренние болезни / под ред. Ф.И. Комарова и др. М.:Медицина, 1991.-687с.

31. Возианов, А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свой-ства./А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак Киев: Наук, думка, 1998.-313с.

32. Воробьева Л.И. Микробиологический синтез витаминов.- М.:Изд-во Моск. Ун-та, 1982. 166с.

33. Выделение и анализ природных биологически активных веществ. / Е.А. Краснов и др. Томск: Изд-во Томск, мед. ин-та, 1987. - 184 с.

34. Высшая нервная деятельность и иммунитет / Абрамов В.В. и др.. Новосибирск 2000, 122 С .

35. ВЭЖХ определение, фармакокинетика и относительная биодоступность омепразола-акри / Кондратенко С.Н. и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№ 10.-С.З-4.

36. Гацура, В.В., Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ./ В.В. Гацура М.: Медицина, 1974. -141 с.

37. Геннис, Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: пер. с англ. / Р. Геннис М.: Мир, 2000. - 624с.

38. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений /Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Новосибирск: Наука, 1990. - 336 с.

39. Гершкович Э. Субклинический авитаминоз А: значение для здоровья детей/ Э. Гершкович, III. Эдвардсон, Р. Горфишер // Меж-дун.мед.журн.-1998.-№3.-С.263-267.

40. Гриневич, В.Б. Кислотно-основное состояние крови у больных язвенной болезнью на фоне лечения ингибиторами желудочной секреции и антацидами / В.Б. Гриневич, O.A. Саблин, Ю.Л. Успенский // Экспе-рим. и клинич. гастроэнтерология. -2002. -№ 4. -С. 40-43.

41. Гублер, Е.В. Термические ожоги и ожоговая болезнь/ Е.В. Гублер// Моделирование заболеваний. М., 1973. - С.59-78.

42. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова М., 2001.- С. 29-32.

43. Гуськова, Т.Ф. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения/ Т.Ф. Гуськова Хим.фармац. журн.- 1990.- № 7. С.10-15.

44. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. / И.С. Гущин М.: Фармарус Принт, 1998. - 252 с.

45. Дадьков, И.Г. О механизме иммуностимулирующего действия триме-зона / И.Г. Дадьков, Г.С. Любин, Б.М. Кузьмицкий // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994.- № 2.- С. 45-47.

46. Данилова, Л.А. Анализы крови и мочи/ Л.А. Данилова С.-Пб: Деан, 1999 .-127с.

47. Дурнев, А. Д. Антиоксиданты как средства защиты генетического аппарата / А. Д.Дурнев, С. Б. Середенин // Хим.-фармац. журн. 1990.- Т. 24, №2.-С. 92- 100.

48. Дурнев, А. Д. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарств и других ксенобиотиков / Дурнев А. Д., Середенин С. Б. // Хим. фармац. журн. - 1990.- Т. 24, № 10.- С. 7 - 14.

49. Душкин, A.B. Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности. / Душкин A.B., Карнатовская Л.М., Чабуева E.H.// матер.докл.Междун. Научн.конф., Томск 2000, С. 221-222.

50. Дьяченко, Н.В. Разработка антимикробных аппретов для использования в современной дерматологии / Н.В. Дьяченко, A.B. Сергиенко // Структурно функциональные взаимодействия компенсации нарушенных функций: сб.науч.тр.- Ессентуки: 2001.- Вып.5.- С 160-166.

51. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. Ч. 1. Основы общей патофизиологии. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов СПб.: ЭЛБИ, 1999. - 624с.

52. Защитные свойства дибунола и ß-каротина на разных моделях алкогольной интоксикации у мышей / Миненкова Е.А. и др. // Хим.-фармац.журн. 1997. -Т. 31, №10. - С. 15-17.

53. Заявка 19510098 Germani, МКИ6 С 07 С 403/24/ Verfahren um Gewinnen von Carotin aus Palmöl/ Nitsche Michael, et al. №19510098.0.; Заявл. 20.3.95; опубл. 26.9.96.

54. Заявка 19649062 Germani, МПК6 С 07 С 403/00, А 61 К7/00. Flüssige, mit Öl mischbare Carotinoid-Zubereitungen:/ Luddecke E., Pfeiffer A-M., Meyer J.; Германия №19649062.6, заявл. 27.11.96, опубл. 28.5.98.

55. Заявка 2280110 Великобритания, МКИ6 А61 К 31/07/, НКИ А5В Pharmaceutically-active carotenoid antioxidants / Howard A., Thurnham D.-Великобритания № 9412938.4. заявл.28.6.94; опубл.25.01.95.

56. Земсков, A.M. Нелимфоидные механизмы иммунологических расстройств / A.M. Земсков и др. // Int. J. Immunorehabilitation 2000.-Vol. 2, N. l.-P. 161-174.

57. Зупанец, Н.Б. Экспериментальное обоснование использования глюко-зоамина и его производных в медицине: дис. в форме науч. докл. д. -ра. мед. наук:/. Н.Б. Зупанец Купавна, - 1993. - С. 42-43.

58. Ивашев, М.Н. Возможность применения растительных и синтетических лекарственных композиций в качестве репаративных средств./ Ивашев М.Н., Сергиенко A.B. И Человек и лекарство: тез. докл. 9 Рос. нац. конгр.8-12 апр.2002г. M., 2002.-С. 620

59. Ивашев, М.Н. Перспектива использования лекарственных средств, содержащих глюкозамин./ М.Н. Ивашев, А.В.Сергиенко, Аммар Мохамад Аллаа Гази // Человек и лекарство: тез. докл. 10 Рос. нац. конгр.7-11 апр.2003г. -М, 2003.-С. 610.

60. Ивашкин, В.Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин. -М.: Медпресс, 2001. -170 с.

61. Изучение антистрессорного действия мазевой композиции / Сергиенко A.B. и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57;2001; Пятигорск): материалы. Пятигорск, 2001.-С.193.

62. Изучение влияния фитопрепаратов «томатное масло» на скорость заживления многослойных экспериментальных ран / Лобаева Т.А. и др.. // Фармация.-2002.- №5.- С. 26-27.

63. Изучение противовоспалительных свойств дихлотазола / Закиров А.Х. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2001.- №5.- С. 50-52.

64. Изучение ранозаживляющего действия многокомпонентных наружных лекарственных форм /Сергиенко A.B. и др.. / Структурно функциональные взаимодействия компенсации нарушенных функций: сб.науч.тр.- Ессентуки, 2001.- Вып.5.- С. 146-151.

65. Иммунофармакокинетика синтетического ß-каротина. / А.В.Сергеев и др. // Вопр.мед.химии.-1992.-Т.38, вып.6.-С.27-29.

66. Исмаилов, С.Р. Коррекция задитеном нарушений активности пищеварительных ферментов поджелудочной железы при анафилактическом шоке / И С. Р.смаилов //Эксперим. и клинич. фармакология.- 2002.-№5.-С. 42-43.

67. Исследование биологической активности соединений природного и синтетического происхождения. / М.Н. Ивашев и др. / Фундаментальные проблемы фармакологии: Тез.докл.2-го съезда Росс. Научн. Об-ва Фармакологов. 21-25 апр. 2003г. М., 2003 - С.211.

68. Исследование гастропротективной активности ликопина на модели острого гастрита, индуцированного гидрокортизоном / И.А. Крылов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2002.- №3.- С. 19-21.

69. Исследование мазей с препаратом «Каротин микробиологический в масле». /Л.Н. Олешко и др. // Фармация,-1990.-Т.З9,№1.-С.22-25.

70. К вопросу о биологической доступности ß-каротина. / В.М. Шелепова и др. // Вопр.мед.химии.-1992.-Т.З8, вып.6.-С.25-27.

71. Казакова, И.А. применение сулодексида в терапии хронического гло-мерулонефрита / Казакова И.А. // Фармация.-2003.- №4.- С.29-32.

72. Каркищенко, H.H. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях: Тезаурус. / H.H. Каркищенко- М.: IMP Медицина. 1995.-304с.

73. Клиническая биохимия / под ред. К.Дернера: пер. с нем. М.: Мир, 2000.-480с.

74. Клиническая иммунология и аллергология / ред. Г.Лолор-младший и др.; пер. с англ. М.: Практика, 2000г. 806 с.

75. Клиническая ревматология / под ред. Х.Л.Ф. Каррея: пер. с англ. М.: Медицина, 1990. - 448 с.

76. Кобзарь, Л.В., Шмелёва О.П. Определение потребности в антиревматических лекарственных средствах/ Л.В. Кобзарь, О.П. Шмелёва // Фармация. 1991. - Т. 41, № 4. - С. 11-15.

77. Ковальская, Т.Н. Биофармацевтическое и технологическое исследование мазей и суппозиториев с микробиологическим каротином.: дисс. .канд. фармац. наук: 15.00.01. Г.Н.Ковальская Пятигорск. 1987. -161с.

78. Кольман, Я. Наглядная биохимия: пер. с нем./ Кольман Я., Рем К. -Г. — М.: Мир, 2000.-469 с.

79. Кольцова, Э.В. Каротиноиды препараты микробиологического синтеза и их применение в животноводстве, птицеводстве и пищевой промышленности/ Э.В. Кольцова, B.C. Минина - М.: ВНИИСЭНТИ, 1984. -38с.

80. Кондратенко, С.Н. Влияние гастродуоденита на абсорбцию глибенкла-мида, фуросемида, лансопразола, омепразола и теофиллина / Кондратенко С.Н. // Хим.- фармац. журн. -2003.-№6.-С.7-8.

81. Коротько, Г.Ф. Секреция поджелудочной железы/ Г.Ф. Коротько М: ТриадаХ, 2002.-224с.

82. Коротько, Г.Ф.Системная организация эвакуаторной деятельности гастродуоденального комплекса / Г.Ф. Коротько, А.Н. Арипов // Южно-рос. Мед. журн. 2003. - №2. - С. 42-46.

83. Коррекция (3-каротином противоопухолевого иммунитета при экспериментальной химиотерапии злокачественных новообразований / Р.Ю. Раманаускайте и др. // Бюл. эксперим.биологии и медицины. 1994. -Т.118, №9. - С.295-297.

84. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. В.В. Меньшикова. М.Медицина. 1987. - 365с.

85. Лапий, Г.А. Патоморфологические и биосинтетические реакции эпителия желудка при хронической дуоденальной язве / Г.А. Лапий, Е.Э. Абрамова, Д.Л. Непомнящих // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001 .-№6.-С.703-708.

86. Лапина, Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваний / Т.Л. Лапина // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№ 1. -С. 21-27.

87. Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. У.Лейшнер М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 264с.

88. Лекарственная терапия воспалительного процесса (экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов) / Сигидин Я.А. и др. М., Медицина, - 1988, - 240с.

89. Лекарственная терапия воспалительного процесса (экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов) / Сигидин Я.А., и др. М.: Медицина. - 1988. - 240с.

90. Лея, Ю.Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи: Справочное пособие. М. «МЕДпресс-информ» 2002 - 192с.

91. Логинов, A.C. Влияние препаратов из плодов облепихи на заживление экспериментальных язв желудка / Логинов A.C., Миронов В.А., Ами-ров Н.Ш. //Патол. физнол.--1983 .--№ 6.—С. 67-71.

92. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология. Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт В 2т.: пер.с англ.- Медицина, -М., 1993. -Т.1.-638 е., Т.2.-668 с.

93. Лычкова А.Э. Экспериментальная язва желудка: гастро- и дуоденальное действие сибусола / Лычкова А.Э., Савчук В.И., Смирнов В.М. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2004.-№1.-С.42-44.

94. Лычкова, А.Э. Модель моторно-секреторной активности желудочно-кишечного тракта / Лычкова А.Э. // Бюл. эксперим. биологии и меди-цины.-2002.-№8.-С.237-240.

95. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. -М.: Финансы и статистика, 2002. 368 с.

96. Малашхия, Н.Ю. Роль цитокинов (TNF-oc и IL-2) в патогенезе васку-лярной деменции / Н.Ю. Малашхия, Р.И. Сепиашвили, Ю.А. Малашхия

97. Int. J. Immunorehabilitation-1997, N. 6, P. 61-69.-300

98. Малов, Ю.С. Взаимосвязь кислотно-основного состояния организма с желудочной секрецией гидрокарбонатных ионов у больных язвенной болезнью / Ю.С. Малов, А.Н. Куликов, Т.Г. Ивашкина // Терапевт, арх. -2001.-№ 2.-С. 6-10.

99. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2т.Т.2. -14-е изд., пере-раб., испр.и доп. / Машковский М.Д., М.: ООО " Издательство Новая Волна", 2000. - Т. 2. - 540с.

100. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский // Новосибирск., Наука 1983, С. 91-93.

101. Медведев, В.В. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / Медведев В.В., Волчек Ю.З. /Под ред.В .А. Яковлева. -СП-б.: Гиппократ, 1995. С 60-88, С.44

102. Медико-биологические аспекты каротиноидов / А.В.Сергеев и др. // Вопр. мед.химии.-1992.-Т.38, вып.6.-С.8-12.

103. Медуницин, Н.В. Проблемы этики и безопасности применения средств иммунореабилитации / Н.В. Медуницин // Int. J. Immunorehabilitation -1997.- N. 6.- Р.85-87.

104. Метод количественного определения уреазной активности биоптатов слизистой оболочки желудка и суспензий клеток Helicobacter pylori / Н.О. Вартанова и др.. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2002.-№2.-С.234-236.

105. Мирошниченки, И.И. Определение содержания омепразола и лансоп-разола в плазме крови методом ВЭЖХ / И.И.Мирошниченки, Н.И. Юр-ченко // Хим.- фармац. журн. 2002. - № 7. - С. 48-49.

106. Михайлов П. Медицинская косметика. / П. Михайлова. Пер. с болг. -М.: Медицина, 1985.- 208 с.

107. Михайлова, А.А. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии / А.А.Михайлова II Иммунология 1992, № 4, С. 4-8.

108. Модификация определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуро-вой кислотой. / Андреева Л.И. и др. // Лаб. дело, 1988.-№ 11.-С.41-43.

109. Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 624 с.

110. Муравьев, И.А. Противовоспалительные и ранозаживляющие свойства 1% мазей натриевой соли 18-дигидроглицарритовой кислоты / Муравьев И.А., Кулешова С.П., Сиверская Е.В. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2001.- №4.- С. 50-52.

111. ИЗ. Нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при язвах и эрозиях / С.С. Тимошин, и др. //Арх. патологии. -1991. -Т. 53, № 3. -С. 37-40.

112. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса) / Е. Л. Насонов, // Науч.-практич. ревматология - 2001.- № 1.- С. 58-62.

113. Насонов, Е. Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Ч. 1)./ Е. Л.Насонов, А.Е. Каратаев // Клинич. медицина. 2000. - №3. - С. 4-10.

114. Насонов, Е.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. / Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. // Терапевт, арх. 1998.-№ 5.- С. 8-14.

115. Насонова, В.А. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли. / Насонова В.А. // Терапевт, арх., 2001. №5, - С.56-64.

116. Насонова, В.А. Ревматические болезни в свете международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр) / Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.А. // Терапевт, арх. 1998. - Т. 70, № 5. - С. 5-8.

117. Новые каротиноидосодержащие фитопрепараты / Ветров П.П. и др. // Провизор. 2000. - № 16. - С.25

118. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противоспалительными средствами / Зи-ганшина J1.E. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2002.- №2.-С. 49-52.

119. Норма в медицинской практике: справочное пособие. М. МЕДпресс-информ 2003 - 144с.

120. Огурцов, Ю.А. Скрининг метод для определения антиоксидантных свойств хим. соединений / Ю.А. Огурцов, Б.М. Гаджиибрагимов - М., 1992. - 4 с. - Деп. в ВНИТИ 05.06.92. - №1900 - В 92.

121. Олеогель как перспективная лекарственная форма ß-каротина. / Сергиенко A.B. и др. / Здоровье и болезнь как состояния человека: материалы / II Респ. науч.-практ. конф. 13-14 апр. 2000г. -Ставрополь, 2000.-С.353-355.

122. Опыт применения пептида семакс при лечении язвы желудка / Ивани-ков И.О. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2002.-№7.-С.83-84.

123. Особенности абсорбции и фармакокинетики некоторых противоязвенных препаратов у больных желудочно-кишечным трактом / Арзамасцев А.П., и др. // Хим.- фармац. журн. -2003.-№3.-С.21-24.

124. Особенности абсорбции и фармакокинетики омепразола и лансопразо-ла у больных гастродуоденитом / Кондратенко С.Н. и др. // Фарма-ция.-2003.- №2.- С. 34-35.

125. Особенности фармакокинетики некоторых сердечно-сосудистых препаратов у больных с воспалительными заболеваниями толстого кишечника/ Арзамасцев А.П. и др.// Хим.-фармац.журн. -2003.-№2.-С. 10-11.

126. Особенности фармакокинетики теофиллина с воспалительными заболеваниями ЖКТ / Кондратенко С.Н. и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№10.-С.З-4.

127. Оценка раздражающего действия мазей с магнитоактивным компонентом. /Сергиенко А.В. и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): Материалы.-Пятигорск, 2003 С. 375.

128. Парамонов, Б.А. Ожоги: руководство для врачей/ Б.А. Парамонов, Я.О. Погрембский, В.Г. Яблонский- СПб.: СпецЛит. 2000. 480 с.

129. Пат. 2118528 Россия, МПК6 А61 К 9/06, А 23 L 1/30. Композиция для приготовления лекарственных форм и обогащения продуктов питания «Каролин»/ Казарян Р.В., Кудинова С.П. (РФ)- № 96100976/14; заявл. 16.01.96; опубл. 10.09.98.

130. Пат.-№9412938. Великобр, МКИ6 А 61 К 31/07/ НКИА5В. Pharmaseu-tucally-active carotenoid antioxidants/ Howard Alan N., Thurnham David S. (Великобритания).-№ 9412938.4; Заявл 26.6.94; Опубл. 25.01.95.

131. Патогенетические принципы иммунореабилитации при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях / Трунов А.Н. и др. // Аллергология и иммунология 2001, Т. 2, № 1, С. 105-109.

132. Перцов, С.С. Десинхроноз и эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки желудка у активных и пассивных в открытом поле крыс: эффект экзогенного мелатонина / Перцов С.С. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2003.-№3.-С.283-286.

133. Покровский, А.А. Исследование ферментных реакций в клинике с диагностическими целями / А.А. Покровский // Актуальные вопросы современной биохимии. Химия и механика действия ферментов. Т.2. -М.: Медгиз, 1962. С.220-250.

134. Покровский, А.А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи/ А.А. Покровский. М.: Медицина, 1979, 184 с.

135. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина, противоязвенная активность / Флехтер О.Б. и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№9.-С.26-28.

136. Потенциальное гастропротективное действие б локатора Cys LTr рецепторов монтелукаста натрия при остром аспираторном повреждении слизистой оболочки желудка у крыс / Марусова И.Б. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2002.- №3.- С. 16-18.

137. Противовоспалительная активность Ы-(3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислоты / JI.B. Аникина и др. // Хим.-фармац. журн. -2002.-№2.-С. 19-21.

138. Противовоспалительная активность гиалуроновой кислоты / Азнабаев М.Т. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2003.- №5.- С. 2829.

139. Противовоспалительная активность новых арил- и ароил мочевин / У.А. Балтабаев и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№2.-С.14-15.

140. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот / Флехтер О.Б. и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№8.-С.29-31.

141. Противовоспалительная и анальгетическая активность бициклические аналоги ацетаминофена / Иакову К. и др. // Хим.- фармац. журн. -2004.-№5.-С.13-15.

142. Противовоспалительная и противоязвенная активность бисгемифталата бетулина / Каркчурина JI.T. и др.. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№8.-С.32-34.

143. Противовоспалительные и анальгетические свойства эсобела водорастворимого эстракта илово-сульфидного озерного осадка / Саратников A.C. и др. // Хим.- фармац. журн. -2001.-№5.-С.20-21.

144. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа ГВС-111) / Коваленко Л.П. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2002.-№2.-С. 53-55.

145. Противовоспалительный эффект отечественного будесонида на модели неинфекционного гранулематоза легких / Сладкопевцев A.C. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.557-559.

146. Противоязвенное действие производных фуроксанопиридина / Камин-ка М.Э. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2004.- №3.- С. 30-33.

147. Разработка лекарственных средств на основе каротиноидов для коррекции иммунодефицитных состояний. / Сергеев A.B. и др. // Человек и лекарство: Тез. докл.2 Рос. нац. конгр. Москва, 10-15 апр.1995г.-М.Д995.-С. 143-144.

148. Разработка метода визуализации воспаления с применением радионуклидов /A.B. Сергиенко и др. // Экология и здоровье: сб.науч.тр. Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2003. - Вып.7 - С. 40-59.

149. Разработка отечественных лечебно-профилактических средств на основе каротиноидов / Шашкина М.Я, и др. //Биоантиоксидант: Тез. докл. 4 конф. 2-4 июня 1992.-М, 1993. Т.1-С.170.

150. Разработка состава, технологическое обоснование мазевой композиции для оказания антистрессорного действия. /Сергиенко A.B. и др. // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57;2002; Пятигорск): Материалы.- Пятигорск, 2002. С.67.

151. Ранозаживляющие и антимикробные свойства нейтральной фракции сосновой живицы / Пак Р.Н. и др. // Хим.- фармац. журн. -2003 .-№6.-С.40-41.

152. Растительные лекарственные средства. / Максютина Н.П, и др.- Киев: Здоров'я, 1985. -280 с.

153. Растительные ресурсы России и сопредельных государств.-С-Пб, 1996. Ч. 1. 571с.

154. Рахимов, М.Р. Изучение противоспалительной активности отечественного папаина / Рахимов М.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология.-2001.- №4.-С. 48-49.

155. Регистр Лекарственных Средств России. РЛС Энциклопедия лекарств -9-е изд. перераб. и доп./гл.ред. Ю.Ф. Крылов -М.: РЛС - 2005.- 1804 с

156. Ройт, А. Иммунология, пер. с англ. / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. -М.: Мир, 2000. 592с.

157. Руководство по иммунофармакологии. М., Медицина 1998, ED. Dale М.М., Foreman J.C., перевод с англ , 332 С.

158. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ под редакцией В.П. Фисенко. Москва, 2000г. - 398с.

159. Сергеев, A.B. Создание лечебно-профилактических средств на основе каротиноидов / A.B. Сергеев // Вопр.мед.химии.-1992.- Т.38, вып.6.-С.4-5.

160. Сергиенко, A.B. Влияние витаминной растительной композиции на течение язвенного процесса в эксперименте./ A.B. Сергиенко, М.У.Алиева, М.Н. Ивашев // Экология и здоровье: сб. науч. тр. Ессентуки, 2002. - Вып.6 - С. 135-139.

161. Сергиенко, A.B. Возможность применения витаминной композиции в качестве антиульцерогенного средства. /Сергиенко A.B., Ивашев М.Н. //Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 2003 С. 373.

162. Сергиенко, A.B. Воспаление, его фармакологическая коррекция / Сергиенко A.B., Ивашев М.Н.- Пятигорск, 2004. ПятГФА. - 152с.-307

163. Сергиенко, A.B. Обоснование состава и разработка лекарственной формы на основе масла облепихового./ Сергиенко A.B., Купянская В.Н. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 2003 С.223

164. Сергиенко, A.B. Особенности воспалительного процесса и его фармакологическая коррекция./ Сергиенко A.B. // Экология и здоровье: сб. науч. тр. Ессентуки, 2002. - Вып.6 - С. 80-92.

165. Серединин, С.Б. Фармакологическая защита генома / Серединин С.Б., Дурнев А.Д.- М., 1992,- 159 с.

166. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии. / JI.H. Сер-нов, ВВ. Гацура, М.,2000. - С.318-319.

167. Сигидин, Я.А. Антиревматические лекарственные средства: обзор. / Сигидин Я.А., Жуковский Т.Н. М., 1990. - С. 22-23.

168. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ. (Токсикология)./ К.К. Сидоров. М.: Медицина, 1970.- 171с.

169. Синтез и противовоспалительная активность, амидов напроксена с производными аминокислот / Г.Л. Левит и др.// Хим.- фармац. журн. -2002.-№5.-С. 12-13.

170. Синтез и противовоспалительная активность амидов 2-замещенных никотиновых кислот / М.В. Павлова и др. // Хим.- фармац. журн. -2001.-№12.-С.21-23.

171. Синтез и противовоспалительная активность амидов 1Ч-ацил-5-бром-антраниловых кислот / A.B. Долженко-Подчезерцева и др. // Хим.-фармац. журн. -2002.-№12.-С.12-13.

172. Синтез и противовоспалительная активность, производных арилкето-новых кислот / Д.Н. Исматов и др.// Хим.- фармац. журн. -2001.-№8.-С.14-15.

173. Синтез и противовоспалительная активность, производных изоникоти-новой и цинхониновой кислот / М.В. Павлова и др.. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№8.-С.27-28.

174. Синтез и противоспалительная активность новых ацилпроизводных бе-тулина /О.Б.Флехтер и др. //Хим.- фармац. журн. -2002.-№9.-С.29-31.

175. Синтез и противоязвенная активность З-О-ацилаты метиловых эфиров глицирретовой кислоты / P.M. Кондратенко и др. // Хим.- фармац. журн. -2001.-№5.-С. 10-11.

176. Синтез и противоязвенная активность производных хинопимаровой кислоты / О.Б.Флехтер и др.//Хим.-фармац. журн. -2003.-№3.-С.21-22.

177. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность эфиры и гидразиды N-2-(п-гидроксифенил)-1,1 -диалкилэтил.малонамовой кислоты / В.А. Глушков [и др.] //Хим.- фармац. журн. -2001.-№7.-С.12-13.

178. Синтез, анальгетическая и противоспалительная активность 4-антипириламид, 2-тиазолиламид, 1-триазолиламид некоторых дикар-боновых кислот / A.B. Долженко и др. // Хим.- фармац. журн. -2003.-ЖЗ.-С.42-43.

179. Синтез, анальгетическая и противоспалительная активность амидов <х-ацетоксифенилуксусной кислоты / М.С. Машевская и др. // Хим.-фармац. журн. -2001.-№4.-С.22-23.

180. Синтез, анальгетическая и противоспалительная активность аминокислоты, ацилированные ибупрофеном / JI.B. Аникина и др. // Хим.-фармац. журн. -2002.-№5.-С.16-18.

181. Синтез, анальгетическая и противоспалительная активность производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№11 .-С.31 -32.

182. Синтез, противовоспалительная активность ß- .Ч-(галогенбензоил) и ß-Ы-(4-метилфенилсульфонил)-гидразиды 4-арчил-2-гидрокси-4-оксо-2бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В. Звереваи др. // Хим.- фармац. журн. -2004.-№2.-С.32-33.

183. Синтез, противовоспалительная активность N-2-( N-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил.а-диалкиламиноацетамид / В.А. Глушков [и др.] // Хим.- фармац. журн. -2004.-№2.-С.29-31.

184. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность гидрохлоридов ß-аминозамещенных пропиофенонов / Г.А. Геворкян и др. // Хим.- фармац. журн. -2003.-№3.-С.45-46.

185. Синтез, противоспалительная и анальгетическая активность арилами-дов N-замещенных антраниловых кислот / А.Б. Шакиров, и др. // Хим.- фармац. журн. -2001.-№4.-С.17-18.

186. Смольников, П.В. Боль. Выбор защиты./ Смольников П.В.- М., 2001. -575 с.

187. Спасов, A.A. Гистаминовые Нз-рецепторы и фармакологическая регуляция их функций (обзор) / A.A. Спасов, М.В. Черников // Хим.- фармац. журн. 2002. - № 7. - С. 3-7.

188. Справочник биохимика: пер. с англ. / Р. Досон и др. М.: Мир, 2000. -543с.

189. Стимуляция Р-каротином реакций клеточного иммунитета у мышей. / И.Ф. Абронина и др. // Бюл.эксперим.биологии и медицины.-1993.-Т. 116, №9.-С.295-298.

190. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта/ Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. 1986.-№4-С. 100-104.

191. Стресс-ответ и апоптоз в про и антивоспалительном фенотипе макрофагов / И.Ю. Малышев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2004.-№8.-С.162

192. Стрижелецкий, В.В. Особенности лечения больных желчнокаменной болезнью, осложненной хроническим панкреатитом. В.В. Стрижелецкий и др. СПб, 2004. - 36с.

193. Схема разработки нового вещества // Семинар по надзору за соблюдением норм производства медикаментов/ Упр-е по сан. и эпидем. надзору РФ. М, 1993.-43с.

194. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. 2-е рус. изд./.Ред. Ч. Кэри и др.: пер. с англ.- М.: Практика, 2000.-900с.

195. Технология масляных экстрактов и создание на их основе лекарственных препаратов / В.И. Погорелов и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (58;2003; Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 2003 С. 147.

196. Типовые изменения эритроцитов при хроническом воспалении / Е.А. Степовая и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2004.-№1.-С.66-70.

197. Ткаченко, Е.И. Стратегия и тактика лечения кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки / Е.И. Ткаченко // Новости фармакотерапии. -1997. -Т. 1. -С. 63-39.

198. Торланова, Б.О. Получение и исследование липидного препарата, содержащего у-линоленовую кислоту и каротиноиды, из сырья микро-312биологического происхождения.: автореф.дис.канд.фармац. наук: -М.,1992.-21с.

199. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства. / Тринус Ф.П., Мохорт H.A., Клебанов Б.М., Киев Здоров'я 2001.- 240с.

200. Ультраструктурная характеристика клеточной популяции оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при псориазе / Хардикова С.А., и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2002.-№11.-С.568-573.

201. Ультраструктурные изменения клеточных популяций слизистой оболочки желудка и тонкой кишки при бронхиальной астме / Г.И. Непомнящих и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2004.-№3,-С.341-346.

202. Утешев, Б.С. Иммуномодулирующее действие ретинола и ß-каротина при иммуносупрессии, вызванной бензилпенициллином / Б.С. Утешев, А.И. Лазарев, Л.Г. Прокопенко // Эксперим. и клинич. фармакология. -1996. Т.59, №2. - С.31-34.

203. Фармакологическая активность комплексов нестероидных противовоспалительных препаратов с глицирризиновой кислотой / И.В. Сорокина, и др. // Хим.- фармац. журн. -2002.-№1.-С.12-13.

204. Фармакологическое изучение композиции глюкозамина и нестероидного противовоспалительного препарата на воспаление в эксперименте. Ивашев М.Н. и др. /Человек и лекарство: тез. докл. Рос. нац. конгр. 7-11 апр.2003г.-М, 2003.-С.610.

205. Фармакологическое изучение раздражающего действия препарата

206. Глюкоза раствор для инфузий 5%, 10%, 20%, 40%» / Рожнова С.А. и-313др. II Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгр.7-11 апр.2003г. -М., 2003.-С.654.

207. Фармакологическое исследование перспективной наружной лекарственной формы ß-каротина./ Ю.К. Василенко и др. // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: науч.тр.- Ессентуки, 2000. -Вып.4 С. 73-76.

208. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) Вып. VI. М., 2005. - 968с.

209. Феофилова Е.П. Дифференциация мицелия Blakeslea trispora в связи с процессом каротинобразования / Феофилова Е.П., Пивоварова Т.М. // Микробиология.-1976.- Т.45, вып.6.- С.997-1004.

210. Фержтек, О. Косметика и дерматология: пер. с чешского /Фержтек О. -М.: Медицина, 1990.-252 с.

211. Филькин, Е. А. Разработка технологии и изучение лекарственных форм на основе коллагена с витамином U: автореф. дис. канд. фарм. наук. — М., 1982.-21с.

212. Фомина, A.B. Особенности потребительского поведения семьи на фармацевтическом рынке. / Фомина A.B., Кича Д.И., Лагуткина Т.П.//Фармация 2000. № 5. - С. 43-44.

213. Хасанова, P.C. Антиоксиданты и биологически активные соединения сборов / Хасанова P.C. // Фармация.-2003.- №4.- С.28-29.

214. Хеккер, М. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения / М. Хеккер, М.Л. Фог, П.У. Рамвелл // Базисная и клиническая фармакология / под ред. Б.Г. Катцунга: пер. с англ. М.; СПб.; 1998. -Т. 1. -С. 361-378.

215. Циклоферон в терапии язвы двенадцеперстной кишки у крыс / Бульон В.В. и др.// Эксперим. и клинич. фармакология.- 2001.- №6.- С.41-44.

216. Цитохром Р45о зависимая монооксигеназная система печени и продукция интерлейкина -1 макрофагами при адьювантном артрите у крыс-314под влиянием ß-каротина. / Корсова T.JI. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т.58, №1. - С. 44-46.

217. Чибиляев, Т.Х. Исследование комбинированной лекарственной формы ß-каротина с витаминами и антимикробными препаратми / Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А., Саюткова С.М.//Хим.фармац.журн.-1998.-Т.32, №2.-С.34-37.

218. Чолаков, В. Нобелевские премии. Ученые и открытия./ Чолаков В.- М.: Мир, 1986. 369с.

219. Шабалов, Н.П. Переходные (пограничные) состояния. / Шабалов Н.П. // Справочник неонатолога.- М., 1984.- С. 84-94.

220. Шанин, В.Ю. Клиническая патофизиология/ Шанин В.Ю. СПб: Изд-во специальной литературы, 1998, 750 с.

221. Шварева, O.A. Серотонинпродуцируемые клетки двенадцатиперстной кишки сибирского бурундука в различных сезонных условиях / O.A. Шварева, М.С. Виноградова, JI.B. Шестопалова // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№6.-С.709-712.

222. Шустер, Х.П. Шок (Возникновение, распознавание, контроль, лечение)./ Шустер Х.П. М.: Медицина. 1981.- 1 Юс.

223. Эзомепразол в лечении язвенной болезни 12-перстной кишки при различных режимах антихеликобактерной терапии / И.В. Маев и др. // Терапевт, арх. -2003. -Т. 75, № 2. -С. 23-26.

224. Экспериментальная модель пептической язвы желудка / JI.M. Тарасен-ко и др. // Патол. физиология. -2001. -№ 4. С. 27-28.

225. Эффективность использования веторона для профилактики инфекций в иммунологически компрометированной популяции./ Фельдблюм И.В. и др. // Иммунореабилитация и реабилитация в медицине, тез.докл. 4 Междунар.конгр. 5-9 июля 1998г. -Сочи, 1998-№8.-С.44.

226. Юшков, В.В. Иммунокорректоры: руководство для врачей и провизоров./ Юшков В.В. Юшкова Т.А. Казьянин А.В. Екатеринбург, - 2002. -255с.

227. Ярилин, А.А. Иммунологические функции тимуса. Итоги науки./ Яри-лин А.А. сер. Иммунология. М.: ВИНИТИ, - 1990. - 188с.

228. Aarli, J.B. The immune system and the nervous system. / Aarli J.B. // J. Neurol.-1983.- Vol. 229, -N 7. P. 137-154.

229. Abdel-Salam, OM, Evaluation of the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of different antidepressants in the rat / Abdel-Salam OM, Nofal SM, El-Shenawy SM. Pharmacol Res. 2003 - vo!48.- №2.- P.157-65

230. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors / D. Pantoflickova et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 12.-P. 1507-1514

231. Adams, L. Safety Profile of H2-Receptor Antagonists with Special Reference to Nizatidine / L. Adams -Paris, 1992. -12 p.

232. Age-related differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lansoprazole / Z. Hussein et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1993. -Vol. 36, №5.-P. 391-398.

233. American College of rheumatology subcommittee on osteoarthritis guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. //Arthr. And Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 1905-1915.

234. Ando T., Brown R.F., Berg R.D., and Dunn A.D. // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 2000. Vol.279. P.2164-2172.

235. Antireactive properties of glucosamine sulfate. / Setnikar I, et al. //Arneimittelforschung. 1991. Vol. 41. -P.157-161.

236. Applied Therapeutics: The clinical use of drugs. 6th ed. / Ed by Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver, 1995.

237. Arifah, A.K. Pharmacodynamics, chiral pharmacokinetics and PK-PD modelling of ketoprofen in the goat./Arifah AK, Landoni MF, Lees P. J. //Vet Pharmacol Ther.- 2003 Apr ; Vol 26. N2. P. 139-150.

238. Arzt, E. Cytokines: autocrine and paracrine roles in anterior pituitary / Arzt E., Stalla G.K. //Neuroimmunomodulation 1996, N. 3, P. 28-34.

239. Assessing the quality of reports of randomized trials: is blinding necessary? / Jadad A, et al. // Control Clin Trial 1996. Vol. 17. - P.l-12.

240. Ataliev, AE, The effect of cobavit on glutathione system in patients with bleeding gastroduodenal ulcer / Ataliev AE, Mvlianov AR, Navruzov GD, Inoiatova FKh. Ross Gastroenterol Zh 2001; Vol 1 : p 41-45.

241. Badley, EM. The effect of osteoarthritis on disability and health care use in Canada. / Badley EM. // J Rheumatol. 1995. Vol. - 22. - N 43. - P.19-22.-317

242. Banks, W.A. Passage of cytokines across the blo-od-brain barrier / Banks W.A., Kastin A.J., Broadwell R.D.- // Neuroimmunomodulation 1995, N. 2, P. 241-248.

243. Barclay, TS, Glucosamine. / Barclay TS, Tsourounis C, McCart GM. // Ann Pharmacother 1998. Vol. 32. -P. 574-579.

244. Barsh, G. Genetic disease. / Barsh G. // In: McPhee S.J. et al. Pathophysiology of Disease. An Introduction into Clinical Medicine. 2nd Ed. Stramford: Appleton & Lange, 1997. Pp.2-28.

245. Basic biology and clinical applcation of specific cyclooxygenese-2 inhibition. / Crofford L. J., Lipsky P.E., Brooks P. et al. // Arthr. And Rheum. 2000.-Vol. 43. P. 4-14.

246. Bassleer C. Stimulation of proteoglycan production by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic cartilage in vitro. / Bassleer C, Rovati L, Franchimont P. // Osteoarthritis Cartilage. 1998. -Vol.6.-P.427-434.

247. Bazzoni F., Beutler B.- The tumor necrosis factor ligand and receptor families//N. Engl. J. Med. 1996, Vol. 334, P. 1717-1725.

248. Becker W. The Contribution of Nuclear Medicineto the Pations with Infection. Eur. J. Nucl. Med. 1995, 22:1195-1211.

249. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine interactions: factsand hypotheses // Endocr. Rev. 1996, Vol. 17, P. 64-102.-318

250. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine interactions: facts and hypotheses // Endocr. Rev. - 1996, Vol. 17, P. 64-102.

251. Beyong cholesterol. Modification of low density lipoproteins that increaseits atherogenity / Steinberg D.f et al. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. -P. 915-924.(101)

252. Bitterman N, Melamed Y, Ben-Amotz A Beta-carotene and CNS oxygen toxicity in rats.// Israeli Naval Hyperbaric Institute, Haifa. J Appl Physiol.-1994.-Vol.76,№3.-PI073-1076

253. Blalock, J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication // Immunol. Today 1994, Vol. 15, P. 504-511.

254. Botting, J. Defining the Role of COX-2 Inhibitors in Inflammatory and Other Diseases // Drug News Perspect. 2000, Vol. 13, N. 9, P. 560-566.

255. Brandt, K. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain. / Brandt K. // Am. J. Ther. 2000. N 7. P. 75-90.

256. Breder C.D., Dewitt D., Kraig R.P.- Characterization of inducible cyclooxy-genase in rat brain // J. Comp. Neurol. 1995, Vol. 355, P. 296-315.

257. Breder C.D.,Saper C.B.- Expression of inducible cyclooxygenase mRNA in the mouse brain after systemic administration of bacterial lipopolysaccaride // Brain Res. 1996, Vol. 713, P. 64-69.

258. Brian, e. Leonard. The immune system, depression and the action of antidepressants. Prog. Neuro-Psychopharmaeol. & Bwl. Psyc~at. 2001, Vol. 25, pp. 767-780.

259. Bristulf J., Bartfal T. Interleukin -1(3 and tumor necrosis factor-a stimulate the mRNA expression of interleukin-1 receptors in mouse anterior pituitary AtT-20 cells //Neurosci. Lett. 1995, Vol. 187, P. 53-56.

260. Brooks P.M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs differences and similarities / Brooks P.M., Day R.O. // N. Engl. J. Med., 1991. - Vol. 324. P. 17161725.

261. Buscombe J.R., Lui D., Ell H.J. 99vNcHuman immunoglobulin (HIG), a New Agent for the "In Vivo" Diagnosis of Sepsis and Active Inflammatory BowelDisease. Nucl. Med. Quantative Analisis in Imaging and Function. 1989:308-310.

262. Camici P. G. Does positron emission tomography contribute to the management of clinical cardiac problems? / Camici P. G. , Rosen S.D. // European Heart Journal, 1996 Vol. 17, P. 174-181.

263. Carroll Y.L., Corridan B.M., Morrissey P.A. Carotenoids in young and elderly healthy humans: dietary intakes, biochemical status and diet-plasma relationships. // Eur J Clin Nutr.-1999.-Vol.53, №8. P.644-653

264. Chemotherapeutic drugs sensitize pre-B ALL cells for CD95- and cytotoxic T-lymphocyte-mediated apoptosis. /Posovsky C, Friesen C, Herr I, Debatin K.M. // Leukemia 1999. Vol. 13. -N 3. - P. 400-409.

265. Clinical development plan: Vitamin A // J. Cell. Biochem. 1996.- Suppl. №26. -P.269-307.

266. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function. A study of biological diversity // Am. J. Clin. Pathol. 1996, Vol. 105, P. 589-598

267. Colville -Nash P.R., Gilroy P.R. Cyclooxygenase enzymes as targets for therapeutic intervention in inflamanation // Drug News Perspect . 2000, Vol. 13, N. 10, P. 587-597.

268. Complex catecholaminergic modulation of the stimulatory effect of inter-leukin-1 (3 on the corticotropic axis / Barbanel G., et al.// Brain Res. 1993, Vol. 626, P. 31-36.

269. Connor. T.J. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders / Connor T.J., Leonard B.E. //Life Sci.-1997, Vol.62, P.583-606.

270. Creamer ,P. Osteoarthritis. /Creamer P, Hochberg MC.// Lancet 1997 Vol. -350-P. 503-508.

271. Creamer, P. Management of osteoarthritis in older adults. /Creamer P, Flores R, Hochberg MC.//Clin Geriatr Med. 1998. - Vol. 14. -N3 -P. 434-454.

272. Crolle G, Glucosamine sulphate for the management of arthrosis: a controlled clinical investigation. / Crolle G, D'Este E. // Curr Med Res Opin 7. 1980. Vol. 2. P. 104-109.

273. Cyclooxygenase in biology and medicine. / DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al.// Faseb J. 1998. -Vol. 12. P. 1063-1073.

274. Cyclooxygenase-2 induction in rat spinal cord injury mediated by proinflammatory tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1. / Tonai T, et al. Adv Exp Med Biol. 2002. Vol. 507. - P. 397-401.

275. Damianov D., Merdzhanov A., Diagnostichni I khirurgichi problemi pri khronichiti pancreatiti, obusloven ot zhluchna kalkuloza // Khirurgia (sofia). 1991. - T.44, N2, P. 1-6.

276. DatzF.L. Indium-111-Labelled Leukocytes for the Detection of Infection: Current Status. Semin. Nucl. Med. 1994,24:92-109.

277. Davidson JM, Commenton: Inflammatory modulation and wound repair./ Davidson JM, Breyer MD.//J Invest Dermatol. 2003 MayVol. 120 N5. XI-XII.

278. Davies, B. Physiological parameters in laboratory animals and humans / B. Davies, T.Morris // Pharmaceutical Research. -1993. -Vol. 10, №7. -P. 1093-1095.

279. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood 1996, Vol. 87, P. 2095-2147.

280. Dinarello C.A. IL-18: A THl-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family. /Dinarello C.A. //Allergy Clin Immunol 1999 Vol. 103 (lPt 1)-P. 11-24.

281. Du Souich, P. Plasma protein binding and pharmacological response / P. DuSouich, J. Verges, S. Erill // Clin. Pharmacokinet. -1993. -Vol.24, № 6. -P. 435-440.

282. Effect of glucosamine hydrochloride in the treatemnt of pain of osteoarthritis of the knee. / Houpt J, McMillan r, Wein C, Paget-Dellio SD. // J Rheumatol. 1999. - Vol. 26. - N11. - P. 2423-2430.

283. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fiorosis /Konstan M. W., et al. //N. Engl. J. Med., 1995. Vol. 332. -P. 848-854.

284. Effect of lipopolysaccharide on hypothalamic-pituitary-adrenal axis in vitro / Brunetti L., et al.// Life Sei. 1994, Vol. 54, P. 165-171.

285. Effects of beta-carotene and retinyl palmitate on corn oil-induced superoxide dismutase and catalase in rats. Blakely SR, Slaughter L, Adkins J, Knight EV// J Nutr.-1988.-Vol. 118, №2.-P. 152-158

286. Effects of chlomipramine and fluoxetine on subcutaneous carrageenin-induced inflammation in the rat. / Bianchi M, et al. // Inflamm Res. 1995 Nov;44(ll):466-9.

287. Ericsson A., Arias C., Sawchenko P.E. Evidence for an intramedullary pros-taglandin-dependent mechanism in the activation of stress-related neuroendocrine circuity by intravenous interleukin-1 // J. Neurosci. 1997,Vol. 17, P. 7166-7179.

288. European pharmacopoeia 1997, Bioligical test, P 73-101.

289. Evaluation of the functional status aspects of health-related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib. / Zhao S.L., McMillen J.I., Markenson J.A. et al. Rev. Esp. Reumatol. 1999. -Vol.-19. N 11. - P. 1269-1278.

290. Exogenous nitric oxide enhances neutrophil cell death and DNA fragmentation / Fortenberry J.D., Owens M.L., Brown M.R. et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1998, Vol. 18, N. 3, P. 421- 428.

291. Experience gained with the use of local administration of medicinal remedies in rheumatic diseases/ Taran AI, Puzanova OG, Lapenko Ole et al. //Lik Sprava. 2001. - Sep-Dec, N 5-6. - P. 182-185.

292. Fas (CD95) Induces Proinflammatory Cytokine Responses by Human Monocytes and Monocyte-Derived Macrophages. / Park DR, Thomsen AR, Frevert CW, et al. // J Immunol. 2003 Jun Vol. 15. N 170(12). -P. 62096216.

293. Fauci A.S. The Vasculitis Syndromes./ Fauci A.S. // In: Harrison's Principles of Internal Medicine. 13th Ed, Vol 1-2. -N.Y. a.c.: McGraw-Hill, 1994.-P. 1670-1679.

294. Feldman, M. Effects of Helicobacter pylori gastritis on gastric secretion in healthy human beings / M. Feldman, B. Cryer, E. Lee // Am. J. Physiol. Gas-trointest. Liver. Physiol. -1998. -Vol. 277. -G. 1011-1017.

295. Felson D. Nonmedicinal therapies for osteoarthritis. / Felson D. // Bulletin Rheum Dis. 1998.-Vol. -47. -N2. P.l-7.

296. Freissmuth M. G-proteins and the regulation of second messenger system./ Freissmuth M, Gillman A.G. // Harrison s Principles of Internal Medicine. 13 thEd., Vol 1-2. N.Y. a.c.: McGraw-Hill, 1994. - P. 426-431.

297. Garrido Fernandes Por.I, Mosquero M.I. Minguer Pigmentos carotenoides// Grasas Y aceites.-1983.-Vol.34, №5. -P. 197-202.

298. Gibaldi, M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. / M. Gibaldi. -Philadelphia: Lea&Febiger, 1991. -P. 24-32.

299. Ginsberg M.D. Role of free radical reactions in ischemic brain injury // Drug News Perspect - 2001, Vol. 14, N. 2 , P. 81-88.- 323

300. Ginsberg M.D. Role of free radical reactions in ischemic brain injury // Drug News Perspect - 2001, Vol. 14, N. 2 , P. 81-88.

301. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. / Muller-Fasbender H, Bach GL, Haase W,et aI.//Osteoart Cart 1994.-Vol.2.-P.61-69.

302. Glucosamine sulfate significantly reduces progression of knee osteoarthritis over 3 years: A large randomized placebo-controlled double-blind prospec-tice trials (abstract). / Reginster JY, Deroisy R, Paul I, et al. // Arthritis rheum 1999;42(9):S400.

303. Goodvin T.W. Recent development in the biosinthesis of Carotinoides// I.Scient. and Industr. Res.-1968. Vol.27, №3.-P. 103-105.

304. Hanagata T.: Chemical structure and immunobiological activities of pepti-doglycan isolated from Capnocytophaga specie. Kanagawa Shigaku / Kanagawa Dental College. 1990 Dec. Vol. 25. - N 3. -P. 316-326.

305. Haynes, B.F. Cellular and molecular basis of immunity. / Haynes B.F., Fauci A.S. // In: Harrison,s Principles of Internal Medicine. 13th Ed., Vol. 12. -N.Y. a.c.: McGraw-Hill, 1994. P. 1543-1559.

306. Hodge H.C., Sterner L.H., Am.industr. Hyg, Ass.Quart., 1943.,10,4,93

307. Hormones, lymphohemopoietic cytokines and neuroimmune axis / Johnson R.W., et al. // Comp. Biochem. Physiol. 1997, Vol. 116, P. 183-201.

308. Horton J. Evolution of immunity. /Horton J., Ratcliffe N.//In.: Roitt I.M., Brostoff J., Male D. Immuniology. 3rdEd.-St:Louis: Mosby.- 1994, Vol.14.-P.l-22.

309. Host response to infection: the role of CpG DNA in induction of cyclooxy-genase 2 and nitric oxide synthase 2 in murine macrophages / Ghosh D.K., Misukonis M.A., Reich C. et al. // Infect. Immun. 2001, Vol. 69, N. 12, P. 7703-7710.

310. Huang, J.Q. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H(2)-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician-324

311. J.Q. Huang, R.H. Hunt // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2001. -Vol. 15, №3.-P. 355-370.

312. Hunt, R.H. Optimizing acid suppressing for treatment of acid-related disease / R.H. Hunt // Dig. Dis. Sci. -1995. -Vol. 40. -P. 3-7.

313. Hyperresponsive febrile reactions to interleukin la and IL-ip and altered brain cytokine mRNA and serum cytokine levels, in IL-1 p-defiicient mice / Alheim K. et al.//Proc.Natl. Acad. Sci. USA - 1997.- Vol. 370.- P.2681-2686.

314. Imaging of Experimental Bacterial Infections with a 99m-technetium Labelled Antimicrobial Human Neutrophil Peptide-1. / Welling M.M., et al. //J.Nucl. Med. 1999,40: 2073-2080.

315. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones / Besedovsky H.O., et al. // Science 1986, Vol. 233, P. 652-654.

316. In vitro demonstration of breast cancer tumor cell sub-populations based on interleukin-1/tumor necrosis factor induction of interleukin-8 expression. / Pantschenko AG, Pushkar I, Miller LJ, et al. // Oncol Rep. 2003 Jul-Aug Vol. 10.-N4. P.1011-1017.

317. Infection Imaging Using Whole-body FDG-PET. / Stumpe K.D., Dazzi H., Schaffner A., von Schulthess G.K. // Eur. J. Nucl. Med. 2000,27:822-832.

318. Inhibition of tumor necrosis factor-a (TNF-a)action within the central nervous system markedly reduces the plasma adrenocorticotropin response to peripheral local inflammation in rats / Turnbull A.V.et al.// J. Neurosci.-1997, Vol. 17, P. 3262-3273.

319. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout /Insel P.A.//In: Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill, 1996.-P. 617657.

320. Interleukin 8 induced suppression of polymophonuclear leucocyte apop-tosis is mediated by suppressing CD95 (Fas/Apo-1) Fas-1 interactions / Leuenroth S., et al. // Surgery - 1998, Vol. 124, N. 2, P. 409-417.

321. Interleukin (IL)-6 gene expression in the central nervous system is necessary for fever response to lipopolysaccaride of IL-1J3: a study on IL-6 deficient mice / Chai Z., et al.// J. Exp. Med. 1996, Vol. 183, P. 311-316.

322. Interleukin-6 (IL-6) as an anti-inflammatory cytokine; induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor necrosis factor receptor p55. / Tilg H, TrehuE, Atkins M.et al. Blood 1994. Vol. - 83. - P. 113.

323. Interleukin-6 modulates interleukin-1 and stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in male rats / Zhou D.N, et al. // Neu-roendocrinology 1996, Vol. 63, P. 227-236.

324. Jewell C, O'Brien NM Effect of dietary supplementation with carotenoids on xenobiotic metabolizing enzymes in the liver, lung, kidney and small intestine of the rat. //J Nutr.- 1999.- V.81, №3.-P.235-242

325. Jiang Q. Gamma-tocopherol, but not alpha-tocopherol, decreases proinflammatory eicosanoids and inflammation damage in rats./Jiang Q, Ames BN. // Faseb J. 2003 May.-Vol. 17.N8.-P. 816-822.

326. Johnson L.R. Gastrointestinal Physiology (Six. Ed). Mosby: St. Louis, London. Philadelphia, Sidney, Toronto, 1999. 206p.

327. Kantarci A. Lipoxins in chronic inflammation./ Kantarci A, Van Dyke TE.// Crit Rev Oral Biol Med. 2003. Vol. 14. N1. - P. 4-12.

328. Kettritz R., Gaido M.L., Haller H. et al.- Interleukin-8 delays spontaneous and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis of human neutrophils // Kidney Int. 1998, Vol. 53, N. 1, P. 84-91.

329. Kobayashi E., Yamauchi H .- Interleukin 6 and a delay of neutrophil apoptosis after major surgery // Arh. Surg. - 1997, Vol. 132, N. 2, P. 209-210.

330. Kriegstein J. In Pharmacology of Cerebral Ischemia,Stuttgart./ Kriegstein J // 1996, P. 100-103.

331. Kromer, W. Animal Pharmacology of Reversible Antagonism of the Gastric Acid Pump, Compared to Standard Antisecretory Principles / W. Kromer, S. Postius, R. Riedel //Pharmacology. -2000. -Vol. 60. -P. 179-187.

332. Labelling, Purification and Biodistribution of 99mTc-Interleukin-2: a New Radiopharmaceutical for "In Vivo" Detection of Activated Lymphocytes. / Chianelli M., et al.// J. Nucl. Med. 1994,35:807.

333. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. / Laurence D.R., Bennett P.N. // Churcill Livingstone. 1992.

334. Lawlor G.J. Manual of Allergy and Immunology. 3rd ed. / Lawlor G.J.// Little, Brown, 1994.

335. Layer P., Keller J. Intestinal Transit of Chyme and its Regulatory Role: Clinical Implication // Pancreatic Disease/ Springer Verlad, BerlinHeidelberg, 1999.-P. 112-120.

336. Layer P., Keller J., Lankisch P.Y. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy // Current Gastroenterology Reports. 2001. - Vol. 3. - P. 101-108.

337. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism / Lieber C.S. // N. Engl. J. Med., 1995.-Vol. 333. P. 1058-1065.

338. Loeb D.S. Ktanagement of gastroduodenopathy associated with use of non-sceroidal anti-inflammatory drugs / Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.I. // Mayo Clin. Proc., 1992. Vol. 67. P. 354-364.

339. Machacek, S. New Therapeutic Approaches in Rheumatology / Machacek S.// Drug News Perspect 2001, Vol. 14, N. 7, P. 428-435.

340. Maclntyre DL Markers of inflammation and myofibrillar proteins following eccentric exercise in humans. / Maclntyre DL, Sorichter S, Mair J, Berg A, McKenzie DC. // Eur J Appl Physiol. 2001 Mar; Vol. 84 N 3. P. 180-186.

341. Maloney C.G., Kutchera W.A., Allbertine K.H. et al. Inflammatory agonist induce cuclooxygenase type 2 expression by human neutrophils // J. Immunol. - 1998, Vol. 160, N. 3, P. 1402-1410.

342. Marcus, A.L. Aspirin as prophilaxis against colorectal cancer/ Marcus A.L. //N. Engl. J. Med, 1995. -Vol. 333. P. 656-658.

343. Marshall, B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / B.J. Marshall, J.R. Wallen // Lancet. 1983. -i.1273-1275.

344. Mather S, Technetium-99m Labelled hybrid receptor binding peptides. Mather S, Elision D, Bard D. / In book: Nicolini M, Bandoli G, Massi U. eds. Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine // A. Padia: S. G. Editorial; 1995, pp. 491-497.

345. Mc Phee, S.J. Pathophysiology of Disease. An Introduction into Clinical Medicine. 2nd Ed / Ed. Mc Phee S.J. Stramford:Appleton & Lange, 1997. -604p.

346. Membrane depolarization and depletion of intracellular calcium stores are associated with delay of apoptosis in human neutrophils / Chacon-Cruz E, et al. // J. Leukoc. Biol. 1998, Vol. 64, N. 6, P. 759-766.

347. Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 16th ed. / Ed by Berkow R. Merck & Co Inc., 1992.

348. Meta-analysis: proton pump inhibitor or H2-receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication / D.Y. Graham, F. Hammoud, H.M. El Zimaity et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17, № 10. - P. 1229 -1236.

349. Midazolam and triazolam biotransformation in mouse and human liver microsomes: Relative Contribution of CYP3A and CYP2C/M.D.Perloff, L.L. von Moltke, M.H. Couret et al. // Pharmacology. -2000. -Vol.292, №2. -P.618-628.

350. Miralles M, Indomethacin inhibits expansion of experimental aortic aneurysms via inhibition of the COX-2 isoform of cyclooxygenase / Miralles M, Wester W, Sicard G.A. et al. // J. Vase. Surg. 1999, Vol. 29, N. 5, P. 884 -893.

351. Mizushima, S. Mode of stabilization action of non steroid anti - inflama-tory drygs on erytrocyte membrane S. Mizushima, M. Sakai, J. Jamaura // Biochemical. Pharmacology: Perga nom press. - 1970. - Vol. 19, №1. -P.227 - 249.

352. Modulation of IL-8 and RANTES Release in Human Conjunctival Epithelial Cells / Smit E. E., Sra S. K., Grabowski L. R., et al. // Primary Cells and Cell Line Compared and Contrasted. Cornea. 2003. May. - N 22 (4) - P. 332-337.

353. Modulation of pro- and anti-inflammatory cytokine production in very preterm infants. / Dembinski J., Behrendt D., Martini R., et al. // Cytokine. 2003 Feb 21. Vol. 21. - N4. - P. 200-206.

354. Nakayama, M. Cyclooxygenase-2 inhibition prevents delayed death of CA1 hippocampal neurons folloving global ischemia / Nakayama M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, Vol. 95, P. 10954-10959.

355. Neutrophil apoptosis during the development and resolution of oleic acid-induced acute lung injury in the rat / Hussain N., Wu F., Zhu L. et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998, Vol. 19, N. 6, P. 867 - 874.

356. NibberingP., Welling M., van den BarselaarM. et al. Radiolabeled Antimicrobial Peptides for Imaging of Infections. Nucl. Med. Commun. 1998, v. 19, pp. 1117-1121

357. Noble S., BalfourJ. Meloxicam / Noble S.// Drugs. 1996 №51. -P. 424430.

358. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. / Griffin M, Piper J, Daugherty J, et al. // Ann Intern Med. 1991. - Vol. -114. -P. 257-263.-329

359. Page J. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients / Page J., Henry D. // Ibid. 2000. Vol. 160. - P. 777-784.

360. Palestro C.J. The Current Role of Gallium Imagingin Infection. Semin. Nucl. Med. 1994, № 24, P. 28-141.

361. Papanicolaou, D.A. Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C. et al. // Am. J. Physiol. 1996, Vol. 271, E 601-E 625.

362. Penn E. Building a better aspirin. / Penn E. // Science 1998. Vol 280. -P. 1191-1192.

363. Peptide Radiopharmaceuticals in Nuclear Medicine. / Blok D., et al.// Eur. J. Nucl. Med. 1999,26, pp. 1511-1519.

364. Percentage of phagocytosis, production of O H202 and NO, and antioxidant enzyme activités of rat neutrophils in culture / Curi T.C., et al. // Cell. Biochem. Funct. 1998,Vol. 16,N.l, P. 43-49.

365. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam / Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. // Rev. Esp. Reumatol., 1993. Vol. 20.-N. I.-P. 324.

366. Perneger, T.V. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. // N. Engl. J. Med., 1994. Vol. - 331. - P. 16751712.

367. Peters A.M. The Utility of 99mTc. HMPAO-Leucocytes, for Imaging Infection. Semin. Nucl. Med. 1994, 24 : 110-127.

368. Pharmacological analysis of cyclooxygenase-1 in inflammation. / Smith Ch.J., Zhang Y., Koboldt M. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1998. N 95. P. 13313-13318.

369. Platelets may inhibit leucotriene biosynthesis by human neutrophils at the integrin level. / Chabannes B, Moliere P, Merhi-Soussi F, et al. // Br J Haematol. 2003 Apr. Vol. 121.-N2.-P. 341-348.

370. Preferences in the management of osteoarthritis of the hip and knee: Results of a survey of community-based rheumatologists in the United States. / Höchberg MC, Perlmutter D, Hudson J, et al. // Arthritis Care Res 1996. -Vol. 9. -N. 3. - P.170-176.

371. Prostaglandin D2 inhibits the production of interleukin-12 in murine dendritic cells through multiple signaling pathways. /Faveeuw C, Gösset P, Bureau F, // Eur J Immunol.- 2003. Vol. 33. -N 4. - P. 889-898.

372. Qu an N., Detection of interleukin-1 bioactivity in various brain regions of normal healthy rats / Quan N., Zhang Z., Emery M.et al.- // Neuroimmuno-modulation 1996, N. 3, P. 47-55.

373. Raber J., Koob F.E., Bloom F.E.- Interferon-y and transforming growth fac-tor-ßl regulate corticotropin-releasing factor release from the amygdala: comparison with the hypothalamic response // Neurochem. Int. 1997, Vol. 30, P. 455-463.

374. Ray D., Melmed S.- Pituitary cytokine and growth factor expression and action // Endocr. Rev. 1997, Vol. 18, P. 206-228.

375. Receptors for interleukin-1 (a and p) in mouse brain: mapping and neuronal localisation in hippocampus / Ban E.M. et al.// Neuroscience 1991, Vol. 43, P. 21-30.

376. Regulation of parietal cell calcium signaling in gastric glands / C. Athmann, N. Zeng, D.R. Scott, G. Sachs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2000. -Vol. 279. -G. 1048-1058.

377. Rennen, H.J. Specific and rapid scintigraphic detection of infection with 99mTc-labeled interleukin-8./ Rennen H. J., Boerman O. C., Oyen W.J., van der Meer J.W., Corstens FH. // J. Nucl. Med. 2001 Jan; Vol. 42 N 1. -P.117-123.

378. Results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD) / M.L. Could, N. Enas, T.J. Humphries, S. Bassion // Dig. Dis. Sci. -1998. -Vol. 43. -P. 993-1000.

379. Robertson R.P. Eicosanoids and human disease. In: Harrison's Principles of Internal Medicine. 13th Ed., Vol. 1-2. /Robertson R.P.//-N.Y. a.c.: McGraw-Hill, 1994.-P. 431-436.

380. Role of arachidonic acid metabolism on corticotropin-releasing factor (CRF) release induced by interleukin-1 from superfused rat hypothalamus / Cambronero J.C., et al. // J. Neuroimmunol. - 1992, Vol. 39, P. 57-66.

381. Sabnis, S. Factors influencing the bioavailability of peroral formulations of drugs for dogs / S. Sabnis // Veterinary Research Communications. -1999. -№23.-P. 425-447.

382. Scammell T.E., Ventromedial preoptic prostaglandin E2 activates fever-producing autonomic pathways / Scammell T.E., Elmquist J.K., Griffin J.D. et al. // J. Neurosci. 1996, Vol. 16, P. 6246-6254.

383. Schnyder B., Helbling A.- Urticaria // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.- 2000, Vol. 89, N. 5, P. 190-194.

384. Scott JC. Arthritic and other musculoskeletal diseases . / Scott JC, Hochberg MC. // Chronic Disease Epidemiology and Control. Washington: American Public Health Association, 1993.

385. Serotonin couses acute gastric mucosal injury in rats, probably via 5HTid receptors / S. Gidner, S. Apaydin, A. Kupeliglu et al. // Int. J. Exp. Pathol. -1995.-Vol. 76.-P. 237-240.

386. Setnikar I. Antiarthritic effects of glucosamine sulfate studied in animal mdoels. / Setnikar I, Pacini M, Revel L. // Arzneim-Forsch 1991. Vol. 41. -P. 542-545.

387. Setnikar I. Antireactive properties of chondroprotective drugs./ Setnikar I.// Int J Tissue React 1992. Vol. 24. P. 253-261.

388. Sprangler R. Receptor-targeted anti-rheumatic drugs of the future -an overview //Rev. Esp. Reumatol.,- 1994, -20 (suppl. I). P. 283.

389. Staab, E.V. Role of Gallium-67in Inflammatory Disiase. / Staab E.V., McCartneyW.H. Semin. Nucl. Med. 1978, 8:219-234.

390. Systematic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetics, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia / P. Moayyedi, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 10. P. 1215-1227.

391. Systemic capsaicin pretreatment fails to block the decrease in food-motivated behavior induced by lipopolysaccaride and interleukin-1 beta / Bret Dibat J.L., et al. // Brain Res. Bull. - 1997, Vol. 42, P. 443 - 449.

392. Takao, T. Stress-induced upregulation of pituitary interleukin-1 receptors is mediated by corticotropin-releasing factor / Takao T, Tojo C, Nishioka T. et al. //Life Sci- 1996, Vol. 59, P. 165-168.

393. Targeting apoptotic signalling pathway and pro-inflammatory cytokine expression as therapeutic intervention in TPE induced lung damage. / Narayanan K, et al. // Cell Biol Int. 2003. Vol 27. N-4. P. 375-382.

394. Technetium-99m Labelled Antimicrobial Peptides Discriminate between Bacterial Infections and Sterile Inflamations. /Welling M. et al. // Eur. J. Nucl. Med. 2000, № 27 P. 292-301.

395. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. / Steinbach G, Lynch P.M., Philips R.K. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. -N 342, P. 1946-1952.

396. The effect of endothelin-1 on lipopolysaccharide-induced COX2 expression in association with PG E2 / Shimada K, et al. // Eur. J. Pharmacol. 2000, Vol. 388, N. 2, P. 187-194.

397. The release of immunoreactive interlukin-l|3 from rat hypothalamic explants is modulated by neurotransmitters and corticotropin-releasing hormone / Tringall G, et al.// Pharmacol. Res.-1997, Vol. 36, N. 4, P. 269273.

398. Towheed, T.E. Glucosamine therapy for osteoarthritis (editorial). / Towheed T.E, Anatassiades T.P. J // Rheumatol. 1999. Vol 26. N 11. - P. 22942297.

399. Towheed, T.E. A systematic review of randomized controlled trials of pharmacological therapy in osteoarthritis of the hip. / Towheed T.E, Hochberg M.C.// J Rheumatol 1997. Vol. -24. - P. 549-557.

400. Treatment of osteoarthritis with celeclxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. / Bessen W.G, Fiechtner JJ, McMillen J.I. et al. //Mayo Clin. Proc. 1999; N-74. - P. 1095-1105.

401. Turnbull, A.V. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: Actions and mechanisms of action / Turnbull A.V., Rivier C.L. // Physiol. Reviev. 1999, Vol. 79, N. 1, P. 1-71.

402. Vallabhajosula S. Technecium-99m-Labelled Hemotactic Peptides: Specific for Imaging Infection? J. Nucl. Med .1997, № 38, P. 1322-1325.

403. Vinjamuri S., Comparison of 99mTc,Infecton Imaging with Radiolabeled White-Cell Imagingin the Evaluation of Bacterial Infection. / Vinjamuri S., Hall A.V, Solanki K.K. et al. Lancet, 1996, 347:233-235.

404. Vitamin A and pregnancy // Biowed.Sci.-1996.-Vol.40,№l .-P.14.

405. Voll R. Immunosuppressive effects of apoptotic cells. / Voll R, Herrmann, Roth E.A.// Nature -1997. Vol.- 390 P. 350-351.

406. Walker, T. Penicillin allergy as a diagnostic problem. Overview and personal studies / Walker T, Jung E.G., Bayer C. // Hautarzt 2000, Vol. 51, N.l 1, P. 838-845.

407. Wallace, J.L. Distribution and expression of cyclooxygenese (COX) isoenzymes, their physiological role and the categorization of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)/ Wallace J.L. II Am. J. Med.- 1999, Vol. 107.-P. 11-16.

408. Warren, J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / J.R.Warren, B.J.Marshall // Lancet. -1983. -Vol.1. -P. 1273-1275.

409. Watanobe, H, A study of the role of circulating prostaglandin E2 in the adrenocorticotropin response to intravenous administration of interleukin-1 (3 in the rat / Watanobe H, Nasushita R, Takebe K. // Neuroendocrinology -1995, Vol. 62, P. 596 600.

410. Weigent, D.A., Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system / Weigent D.A., Blalock J.E. // Chem.Immunol.- 1997, Vol. 69, P. 1-30.

411. Weiss, G. Pathways for regulationof macrophage iron metabolism by the anti-inflamatory cytokine IL-4 and IL-13. / Weiss G, Bogdan C, Hentz M. // J Immunol 1997. -Vol. 158. N1- P. 420-425.

412. Williams, G. H. Diseases of the adrenal cortex. / Williams G. H., Dluhy R.G. In: Harrison'S Principles of Internal Medicine. 13th Ed., V 1-2. -N.Y. a.c.: McGraw-Hill, 1994. P. 1853-1976.

413. Williams, R.C. Rheumatoid factors / Williams R.C. // Hum. Pathol — 1983. -Vol.14 -№> 5. -P.386-391.

414. Woodall, Alan A. Caution with p-carotine supplements / Woodall Alan A., Jack Catherine I., Jacson Malcolm J.// Lancet.-1996. № 9006.-P.967-968.

415. Yoav Sharoni, Molecular mechanisms for the anticancer activity of the caro-tenoid lycopene / Yoav Sharoni, Michael Danilenko, Joseph Levy. // Drug development and research. 2000. - Vol. 50. Issue 3-4. - P.448.

416. Yuen, E.C. Therapeutic potential of neurotropic factors for neurological disorders / Yuen E.C., Mobley W.C. // Annals of Neurology 1996, Vol. 40, N. 3, P. 346-354.