Оценка эффективности и безопасности наружных лекарственных форм, содержащих комплексные соединения цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина при экспериментальном воспалении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Лосицкая, Олеся Сергеевна

• Лосицкая, Олеся Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лосицкая, Олеся Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Особенности этиологии раневой инфекции

1.2. Характеристика факторов, влияющих на течение раневого процесса

1.3. Лекарственные препараты, используемые для лечения гнойных ран 30 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн эксперимента

2.2. Штаммы микроорганизмов и грибов, использованные в работе

2.3. Лекарственные препараты, химические реактивы

2.4. Лабораторные животные

2.5. Исследование противомикробной активности металлокомплексов in 46 vitro и in vivo

2.6.Изучение противогрибковой активности металлокомплексных 47 соединений

2.7. Исследование местноанестезирующей активности препаратов

2.8. Оценка иммуномодулирующей активности

2.9. Определение острой токсичности препаратов

2.10.Исследование безвредности металлокомплексных соединений

2.10.1. Изучение общетоксического действия металлокомплексных 51 соединений

2.10.2. Исследование кожно-раздражающего действия

2.10.3. Исследование аллергизирующего действия

2.10.4. Изучение противовоспалительного действия

2.11. Изучение раздражения конъюнктивы экспериментальных животных

2.12. Оценка кожно-раздражающего действия иммобилизированных форм

2.13. Моделирование раневого процесса 5

2.14. Микроскопический анализ раневых биоптатов

2.15. Оценка антигипоксической активности

2.16. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ

КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЦИНКА С ПРОИЗВОДНЫМИ ДИАМИНОПИРИМИДИНА И ХИНОКСАЛИНА

3.1. Изучение противомикробной активности новых комплексных 57 соединений цинка in vitro

3.2. Изучение влияния комплексных соединений цинка с производными 68 диаминопиримидина и хиноксалина на противогрибковую активность

3.3. Изучение иммуномодулирующей активности и острой токсичности 69 комплексных соединений цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина

3.4. Изучение антигипоксического действия комплексных соединений 76 цинка

3.5. Изучение влияния комплексных соединений цинка с производными 85 диаминопиримидина и хиноксалина на организм экспериментальных животных

ГЛАВА 4. ИЗУЧИТЬ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИНКА

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЦИНКА С

ПРОИЗВОДНЫМИ ДИАМИНОПИРИМИДИНА И ХИНОКСАЛИНА В СОСТАВЕ НАРУЖНЫХ ПОЛИМЕРНЫХ ФОРМ НА МОДЕЛИРОВАННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

5.1 .Изучение влияния комплексных соединений цинка на острое

экссудативное воспаление в эксперименте на животных

5.2. Влияние комплексных соединений цинка в составе полимерных форм 103 на раздражающее и кожно-раздражающее действие экспериментальных животных

5.3.Изучение противомикробной активности иммобилизированных форм, содержащих комплексные соединения цинка с производными 107 диаминопиримидина и хиноксалина иммобилизированных форм и оценка

их влияния на реактивные изменения в тканях при экспериментальном воспалении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АДОЛ

АОК

АТФ

БАВ

БАС

ГИО

ГПМЦ

ДМСО

ДНК

жкт мпк

МПА МЦ

мэ нет

ОГеГ ОГТГ ОГиГ ОЭК

пвп

ЛВС

пэо

РНК ФЭК ЭБ Тшр

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- адреналиновый отек легких

- антителообразующие клетки

- аденозинтрифосфорная кислота

- биологически активное вещество

- бактерицидная активность сыворотки крови

- гуморальный иммунный ответ

- гидроксипропилметилцеллюлоза

- диметилсульфоксид, димексид

- дезоксинуклеиновая кислота

- желудочно-кишечный тракт

- минимальная подавляющая концентрация

- мясо-пептонныйагар

- метилцеллюлоза

- микроэлементы

- нитросинийтетразолий

- острая гемическая гипоксия

- острая гистотоксическая гипоксия

- острая гипоксическая гипоксия

- оксиэтилкрахмал -поливинилпирролидон

- поливиниловый спирт

- полиэтиленоксид

- рибонуклеиновая кислота

- фотоэлектроколориметр

- эритроциты барана

- производное диаминопиримидина-5-[(3,4,5-триметокси-фенил) метил]-2,4-пиримидиндиамин

Ттр2п - комплексное соединение цинка с производным

диаминопиримидина Б - производное хиноксалина- 2,3-бис-(оксиметил)хино-

ксалина1,4-ди-]Ч-оксид

- комплексное соединение цинка с производным хиноксалина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и безопасности наружных лекарственных форм, содержащих комплексные соединения цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина при экспериментальном воспалении»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Вот уже несколько десятилетий лечение инфекционных процессов остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных и стабильно высокой летальности (30-50%) в самых авторитетных клиниках (Козлов С. Н., 2009, Князев С.А., 2010). Такой рост заболеваемости гнойно-воспалительными процессами связан со многими факторами. Прежде всего, как ни парадоксально, это результат значительного прогресса в медицине. Увеличение продолжительности жизни населения и числа лиц с тяжелыми хроническими заболеваниями и осложнениями, пациенты длительно находящиеся на глюкокортикоидной или цитостатической терапии, увеличившееся количество обширных радикальных вмешательств и так далее привело к качественному изменению контингента больных (Савельев В. С., 2010). Инфекции у данной категории больных развиваются чаще и протекают тяжелее.

Спектр преобладающих возбудителей инфекции изменился за последние 20 лет и в настоящее время гнойная инфекция в тканях вызывается грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами приблизительно в равной степени. Исчезновение доминирующей роли грамотрицательных микроорганизмов сопровождается изменениями этиологической структуры внутри этой группы. Возросла частота гнойной инфекции, вызываемой неферментирующими грамотрицательными бактериями {Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), энтеробактериями, продуцентами ß-лактамаз расширенного спектра. Другой аспект- это рост на 200% частоты встречаемости за последние годы гнойной инфекции, вызываемой грибковой инфекцией. Очевидно, что своевременная диагностика и выделение инфекционного агента могут считаться приоритетными для формирования благоприятного исхода как следствие адекватного контроля источника инфекции, рациональной антимикробной терапии и соответствующего иммунного ответа (Аджамов Б. М., 2010). Задержка с назначением адекватной антибактериальной терапии сопровождается значимым увеличением

летальности. Так, при септическом шоке неадекватная (несвоевременная) эмпирическая антибактериальная терапия приводит к пятикратному увеличению летальности (A.Kumar, P. Ellis, Y. Arabi, 2009).

Раннее назначение адекватной антибактериальной терапии пациентам с прогрессирующими инфекционными процессами позволяет в значительной степени улучшить исход заболевания.

Таким образом, необходимость комплексного лечения гнойной инфекции не вызывает сомнений. До настоящего времени многие вопросы местного лечения гнойной инфекции остаются недостаточно разработанными. (О.В. Галимов, 2010).

Клинический опыт, накопленный хирургией в области лечения гнойных ран, показал, что высокоэффективные лекарственные препараты в процессе их использования снижают свою активность и начинают вызывать неожиданные побочные эффекты.

В связи с этим работы в области поиска новых методов и лекарственных средств для местного лечения ран являются весьма актуальными. Неправомерность использования устаревших препаратов подтверждается несколькими факторами: они не обладают требуемой антимикробной активностью, не обеспечивают обезболивающего, осмотического и противоотечного эффекта. Поэтому повышение эффективности уже известных лекарственных средств представляет большой интерес.

Одним из путей повышения эффективности лекарственных средств согласно литературным данным может явиться комплексообразование лекарственных средств с жизненно важными металлами (цинк, медь, кобальт, железо и т.д.), которые оказывают большое влияние на жизнедеятельность организма.

В связи с этим изучение влияния комплексных соединений на противомикробную активность представляет большой интерес и может позволить открыть новые возможности рациональной антимикробной терапии и иммобилизированных наружных форм при лечении гнойных ран.

В качестве металла-комплексообразователя нами был выбран цинк, учитывая его исключительно важную физиологическую роль в организме.

Цинк обнаружен во всех органах и тканях человека и высших животных. Важное значение представляет изучение роли цинка в обменных процессах, так как он активно включается в деятельность более 200 ферментов. Установлено, что цинк является незаменимым металлокомпонентом карбоангидразы, карбоксипептиназы и дрожжевой алкогольдегидразы, дегидразы глютаминовой кислоты и целого ряда других энзимов. Представленные данные свидетельствуют о важном физиологическом значении цинка в организме.

В качестве лиганд для комплексообразования с цинком были выбраны производные диаминопиримидина и хиноксалина.

Настоящая работа выполнена в соответствии с одним из научных направлений Курского государственного медицинского университета и кафедры биологической и химической технологии по проблеме «Медико-биологические информационные технологии» (№ госрегистрации ВНТИ Центра 12009565143).

Цель работы - фармакологическое обоснование применения наружных иммобилизованных форм, содержащих комплексные соединения цинка с 5-[(3,4,5-триметоксифенил) метил]-2,4-пиримидиндиамином и 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина 1,4-ди-ТМ-оксидом.

Задачи исследования:

1. Изучить противомикробную и противогрибковую активность новых комплексных соединений цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина, влияющих на воспалительный процесс in vitro и in vivo.

2. Изучить общетоксическое, раздражающее и аллергизирующее действие новых комплексных соединений цинка в эксперименте.

3. Провести сравнительное изучение иммуномодулирующего, противовоспалительного и антигипоксического действия комплексных соединений цинка.

4. Изучить фармакологическое действие новых комплексных соединений цинка в составе гелей, влияющих на воспалительный процесс в эксперименте.

5. Оценить влияние металлокомплексов цинка в составе наружных иммобилизованных форм на противомикробную активность и на реактивные изменения в тканях при экспериментальном воспалении.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что комплексные соединения цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина обладают противомикробной и противогрибковой активностью, местным противовоспалительным, иммуномодулирующим, антигипоксическим действием и относятся к классу малотоксичных веществ.

Установлено, что комплексообразование цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина не только значимо повышает противомикробную активностью лиганд, но и расширяет спектр их действия и не оказывает раздражающего и аллергезирующего эффекта в эксперименте на животных.

Проведено сравнительное изучение эффективности новых комплексных соединений цинка в эксперименте на течение стафилококковой и сальмонеллёзной инфекции.

Впервые показано выраженное противомикробное действие наружных иммобилизованных форм и оценено их влияние на моделированное воспаление.

Впервые показано антимикробное, противовоспалительное и ранозаживляющее действие наружных иммобилизированных форм, содержащих комплексные соединений цинка при моделировании гнойной раны.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований способствуют прогнозированию путей повышения

эффективности известных лекарственных средств и биологически активных соединений с целью получения безопасных препаратов, не подавляющих

естественный иммунитет человека, что позволяют рекомендовать их для дальнейшего изучения в качестве препаратов выбора при лечении гнойных ран.

Комплексные соединения цинка в составе наружных иммобилизованных форм обеспечивают выраженный противомикробный, обезболивающий, ранозаживляющий и регенерирующий эффекты и являются научно-экспериментальным обоснованием их использования при местном лечении гнойных ран, позволяют значительно, улучшить результаты лечения и легко осуществимы в условиях поликлиники.

Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах биологической и химической технологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии, фармакологии, фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексные соединения цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина обладают противомикробной, противогрибковой активностью, противовоспалительным действием по сравнению с лигандами.

2. 0,5-5,0% растворы комплексных соединений цинка не проявляют общетоксического действия, не вызывают раздражающего и аллергезирующего эффекта, повышают индекс активности при экспериментальной стафилококковой и сальмонеллезной инфекции.

3. Комплексные соединения цинка стимулируют факторы неспецифической резистентности, гуморального и клеточного иммунитета и относятся к классу малотоксичных веществ.

4. Комплексные соединения цинка проявляют выраженное антигипоксическое действие при острой гемической и гистотоксической гипоксии превосходя защитный эффект препарата сравнения, а при острой гипоксической гипоксии и при моделировании адреналинового

отека легких их действие высоко статистически значимо относительно контроля.

5. Комплексные соединения цинка в составе наружных иммобилизованных форм проявляют выраженную противомикробную активность, обладают противовоспалительным, обезболивающим и ранозаживляющим действием, обеспечивают атравматичность и пролонгированное высвобождение и сокращают сроки заживления гнойных ран в эксперименте.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (Курск, 2005- 2012 гг.), межвузовских конференциях студентов и молодых ученных Курского государственного медицинского университета (Курск, 2007-2012 гг.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Биотехнология, Биомедицинская инженерия и технология социальных практик» (Курск,2008-2012г.), международная конференция «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Москва, 2007г.), межкафедральной конференции Курского государственного университета (2012 г.).

Личное участие автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных. Лично проведено моделирование дизайна исследования, научное обоснование и выбор методов исследования. Автор лично участвовал в апробации результатов исследования, в подготовке основных научных публикаций по теме выполненной работы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 3 в журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, получен патент на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Она изложена на 141 странице компьютерного текста, содержит 35 таблицу и 4 рисунка. Библиографический указатель включает 141 отечественных и 57 зарубежных литературных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лосицкая, Олеся Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Комплексные соединения цинка с 5-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-2,4-пиримидиндиамином и 2,3-бис-(оксиметил)- хиноксалина1,4-ди-Ы-оксидом проявляют выраженную противомикробную активность, умеренное противогрибковое действие, превосходят по активности соединения сравнения; повышают индекс активности при экспериментальной стафилококковой инфекции в 2,7-3,0 раза, а при сальмонеллёзной инфекции - в 2,8-3,4 раза и относятся к классу малотоксичных веществ (ЛД50 ~ 610±35,14 мг/кг для Ттргп и ЛД50 -580±29,15мг/кг для Шп).

2. Комплексные соединения цинка активизируют иммуномодулирующее действие на факторы неспецифической резистентности и формирование гуморального и клеточного иммунного ответа на эритроциты барана, увеличивая количество антителобразующих клеток в 2-2,3 раза.

3. Комплексные соединения цинка оказывают защитный эффект, проявляя более выраженное антигипоксическое действие при острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии, по сравнению с контролем и препаратом сравнения (натрия оксибутират), при острой гипоксической гипоксии и моделировании адреналинового отека легких их антигипоксантное действие уступает препарату сравнения (где защитный эффект особенно выражен), но остается достаточно высоким по отношению к контролю (продолжительность жизни животных возрастает в 1,5-3 раза).

4. Комплексные соединения цинка не проявляют общетоксического действия в 0,5-5,0%-ных концентрация, кожно-раздражающего (индекс раздражающего действия не превышает 2-х) и аллергизирующего эффекта и оказывают эффективное противовоспалительное действие (противовоспалительная эффективность относительно контроля составляла 60-75%), активизируют процессы белкового и жирового обмена веществ увеличивается содержание суммарных липидов на 20-25%, общих растворимых белков - на 40-45%).

5. Наружные иммобилизированные формы, содержащие комплексные соединения цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина, тримекаин и янтарную кислоту по степени влияния на экспериментальное воспаление, на заживление инфицированных ран и противомикробную активность не уступают действию официальных средств (мазь «Левомеколь»), сочетают многонаправленное действие в терапии гнойно-воспалительных процессов, обеспечивают высокую противомикробную активность, противовоспалительную эффективность и стимуляцию регенеративных процессов поврежденных тканей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема лечения гнойных ран и раневой инфекции издавна является одной из важнейших в медицине, занимая ведущее место в хирургической заболеваемости. Обусловлено это изменившимся характером патогенных микроорганизмов, сложностью в выборе лечебной тактики, отсутствием унифицированных антибактериальных средств и методов лечения.

Представление о раневом процессе постоянно меняется вместе с развитием медицины, микробиологии и технических наук и постоянно находится в центре пристального внимания клиницистов, приобретая медико-социальное значение. Постоянное внимание к этой сложной и актуальной проблеме объясняется также увеличением числа гнойно-воспалительных заболеваний, тяжестью их течения, прогрессирующим возрастанием антибиотикоустойчивых и антибиотикозависимых микроорганизмов. По данным ВОЗ патология микробной этиологии снова станет главной причиной смертности людей во всех странах. В значительной степени такой неблагоприятный прогноз связан с ускорением формирования и распространения микробов, устойчивых к существующим препаратам. Одной из главных причин образования подобных штаммов бактерий является нерациональное использование антимикробных препаратов, обусловленное недостаточными знаниями особенностей существования бактерий, характера раневого микробиоценоза. Имеющийся в настоящее время арсенал противомикробных препаратов оказался или неэффективным, или малоэффективным, имеющий разный спектр действия и в ряде случаев проявляющий токсичность, что побуждает исследователей к поиску новых средств для терапии раневой инфекции [3,5,22,25,37,41,161,168]. Поэтому, одной из актуальных задач фармакологии остается поиск новых методов и средств местного лечения, обладающих разнонаправленным действием, обеспечивающих антимикробный, иммуномодулирующий, противовоспалительный и репаративный эффект [17,21,61,88,155,180,187,191].

В настоящее время возродился интерес к повышению эффективности и усовершенствованию уже имеющихся лекарственных средств. В этом отношение представляют интерес комплексные соединения лекарственных средств с эссенциальными металлами [21,47,55,58,98,135,138,150,166].

Нами для лечебно-профилактической терапии был синтезирован ряд комплексных соединений цинка и изучена их биологическая активность.

Проведенные исследования противомикробной активности комплексных соединений цинка позволили сделать вывод, что изучаемые комплексные соединения обладают противомикробной активностью in vitro и in vivo, по сравнению с производными диаминопиримидина и хиноксалина характеризуются как вещества с умеренной противогрибковой активностью, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов и стимулируют бактерицидную активность сыворотки крови крыс, повышают уровень сывороточного лизоцима, завершенность фагоцитоза, а также можно констатировать факт более выраженного, по сравнению с соединениями сравнения (Тшр и D) иммуномодулирующего действия на гуморальное звено иммунитета (количество антителообразующих клеток увеличивалось в 2,02,3 раза для комплексных соединений TmpZn и DZn). Минимальные подавляющие концентрации комплексных соединений цинка относительно лиганд снизились в 2-4 раза. Комплексные соединения цинка повышали индекс активности при экспериментальной стафилококковой и сальмонеллезной инфекции в 3,0-3,5 раза.

С целью определения безвредности комплексных соединений цинка нами было проведено изучение их острой токсичности, так как без этого невозможно их применение в лечебной практике. Исследование проведено на белых нелинейных мышах (самцы и самки), с определением точных показателей ЛД50, и других параметров токсичности (ЛДю, ЛД16, ЛДвд).

В результате проведенных исследований установлено, что как лиганды, так и синтезированные на их основе комплексных соединений цинка характеризуются сравнительно низкой токсичностью и в соответствии с классификацией токсичности, принятой ВОЗ, относятся к классу малотоксичных веществ (ЛД50 TmpZn - 610±35,14мг/кг, ЛД50 DZn - 580±29,15 мг/кг).

Комплексные соединения цинка не проявляли общетоксического действия в 0,5-5,0%-ных концентрациях, кожно-раздражающего (индекс раздражающего действия не превышал 2) и аллергизирующего эффекта, оказывая эффективное противовоспалительное действие противовоспалительная эффективность относительно контроля составляла 60-75%) и активизируя процессы белкового и жирового обмена веществ (увеличивая содержание суммарных липидов на 20-25%,общих растворимых белков на 40-45%).

Практическая медицина постоянно сталкивается с проблемой защиты организма от осложнений, вызываемых недостатком кислорода. Несмотря на то, что литература изобилует сведениями о многочисленных путях адаптации организма к дефициту кислорода, вопрос о механизмах формирования гипоксического состояния и последствиях, обусловленных эпизодами кислородной недостаточности, продолжает привлекать исследователей и мотивировать их на поиск эффективных средств, способных нейтрализовать последствия перенесенной гипоксии [72].

На основании литературных данных, нами были сделаны предположения, о том, что комплексные соединения цинка с производными диаминопиримидина и хиноксалина будут оказывать весь спектр фармакотерапевтической активности, присущий лигандам, но в тоже время может наблюдаться и их влияние на антигипоксическое действие.

Известно, что субстраты окисления, гормоны и витамины влияют на активность металлоэнзимов при гипоксических состояниях.

Можно полагать, что в регуляции активности дыхательных металлоэнзимов определяющую роль играют микроэлементы.

Для оценки антигипоксической активности изучаемых комплексных соединений цинка использовали следующие модели гипоксии: острая гипоксичекая гипоксия (гипоксия с гиперкапнией в гермообъеме); острая гемическая гипоксия; острая гистотоксическая гипоксия и модель адреналинового отека легких.

Во всех сериях опытов действие исследуемых веществ оценивали с использованием следующих критериев: времени жизни животных в опыте, контроле и на фоне введения эталонного препарата - натрия оксибутирата.

Комплексные соединения цинка оказывают защитный эффект, проявляя более выраженное антигипоксическое действие при острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии, чем препарат сравнения (натрия оксибутират), при острой гипоксической гипоксии и адреналиновом отеке легких их антигипоксантное действие уступает препарату сравнения (где защитный эффект особенно выражен), но остается достаточно высоким по отношению к контролю (продолжительность жизни возрастает в 1,5-3 раза).

Несмотря на достаточно большое многообразие лекарственных средств для лечения гнойной инфекции, все они не лишены недостатков, основным из которых является однонаправленное действие (только анестезирующее или только антисептическое, или только противовоспалительное действие и т.д.) Поэтому поиск новых, а также привлечение модифицированных базовых медицинских материалов и различных оригинальных средств и составов чрезвычайно актуален, важен и нуждается в дальнейшем развитии [14,17,22,25,30,50,115].

Полимерные иммобилизированные формы, содержащие производные диаминопиримидина и хиноксалина и их комплексные соединения цинка в отношении всех изученных тест-штаммов обладают высокой противомикробной активностью, достаточно широким спектром действия и могут быть рекомендованы для дальнейших исследований.

Все компоненты (тримекаин, янтарная кислота и хитозан), входящие в полимерные иммобилизированные формы, являются официальными препаратами с хорошо изученными свойствами, в том числе и токсикологическими характеристиками. Однако такие комбинации фармакологических веществ и новых комплексных соединений цинка изучаются впервые. Это обстоятельство позволяет предположить возможные отношения фармакологического синергизма комплексных соединений цинка и входящих ингредиентов, так как при этом удачно сочетаются противомикробное действие, противовоспалительный и обезболивающий эффект, а также и стимуляция регенеративных процессов. Учитывая портативность, стабильность и технологичность полимерных форм комплексных соединений цинка можно предположить комфортность и перспективность их применения.

Проведенные гистологические исследования позволили установить, что введение в состав полимерной формы сочетание новых комплексных соединений цинка (Ттр2п+Б2п) (серия 3) активизирует процессы регенерации и созревания соединительной ткани, а также рост эпителия по поверхности раны, т.е. способствуют ранозаживляющей активности в ране как относительно группы контроля (серия 1), так и групп сравнения, которым применяли для лечения полимерные формы, содержащее Тшр (серия 2) и мазь «Левомеколь» (серия 4).

Применение полимерной иммобилизированной формы, содержащей новые комплексные соединения цинка быстро купировало воспалительный процесс, оказывало стимулирующее влияние на процессы восстановления поврежденной ткани. Это проявлялось в активизации образования демаркационной линии очага септического воспаления, более быстром развитии грануляционной соединительной ткани по сравнению с контролем.

Подтверждением усилению процессов репаративной регенерации при использовании полимерного покрытия, содержащего комплексные соединения цинка являются достоверно более ранние сроки образования струпа по сравнению с контрольной группой и с группами сравнения.

Данные динамики изменения площади ран, клинических, микробиологических и гистологических показателей, полученных в ходе изучения биологической активности полимерной иммобилизированной формы, свидетельствуют о его высокой терапевтической активности. Наружные иммобилизированные формы эффективны при лечении ран в первой фазе воспалительного процесса и способствуют сокращению сроков заживления до 3-х суток.

Таким образом, применение полимерных иммобилизированных форм, содержащих комплексные соединения цинка, позволяют получить хороший эффект при лечении экспериментальных раневых процессов стафилококковой этиологии. Введение в состав полимерных покрытий дополнительно анестетика и янтарной кислоты усиливает их противомикробную активность, ранозаживляющее действие и позволяет сократить сроки лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лосицкая, Олеся Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Справ.хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю.К. Абаев. - Ростов н/Д.: Феникс, 2006. - 427 с.

2. Аверьянов М.Ю., Смирнов В.П. Повязки в лечебной практике. - М.: Академия, 2010.-128 с.

3. Андреев, Д.Ю. Современные раневые покрытия / Д.Ю. Андреев, Б.А. Парамонов, A.M. Мухтарова // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2009. - Т. 168, №3.-С. 98-102.

4. Андрюхина, Е.Г. Иммобилизированная форма хлоргексидина биглюконата в лечении гнойных ран / Е.Г. Андрюхина, С.А. Князев //Актуальные вопр. хирургии: материалы научно-практич. конф. хирургов Центр. Федер. округа РФ (г. Белгород, 27-28 мая 2010 г.) / под ред. B.C. Савельев. - Белгород, 2010.-С. 10-12.

5. Антибактериальные препараты в клинической практике/ под ред. С.Н.Козлова, P.C. Козлова.- М.: ГЭОТАР-Медиа.-2009.-232 с.

6. Арзамасцев, Е.В. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Е.В. Арзамасцев, В.П. Фисенко, Э.А. Бабаян.-М.:Ремедиум, 2000.- 115 с.

7. Аскорбат хитозана в мембранном диализе гнойных ран / Ю.С. Винник [и др.] // Материалы VII Междунар. конф. «Новые достижения в исследовании хитина и хитозана». - М., 2003. - С. 157-161.

8. Асылбашев, Р.Б. Программированное лечение гнойных ран: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / Р.Б. Асылбашев; Нац. хирург, центр Кыргыз. респ. -Бишкек, 2004. - 18 с.

9. Бабенко, A.A. Клинико-морфологическое обоснование профилактики и лечения раневых осложнений в абдоминальной хирургии: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / A.A. Бабенко; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2004. - 24 с.

10. Бежин, А.И. Лечение гнойных ран иммобилизированным антисептиком натрия гипохлорит в геле полимеров в экспериментах in vivo / А.И. Бежин, И.И. Набокин, A.A. Бузов // Клинические исследования лекарственных средств: материалы конф. - М., 2002. - С. 130-131.

11. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - М.: Наука.-1971.-177 с.

12. Белинов, Н.В. Применение лечебной композиции на основе сорбента природного происхождения при лечении гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.25 / Н.В. Белинов; Ин-т общ. и эксперим. биологии СО РАН. - Улан-Удэ, 2005. - 20 с.

13. Белоусов, Ю.Б. Трансдермальные терапевтические системы (обзор) // Качественная клиническая практика.-2001.-№1.- С.3-10.

14. Березовская, И.В. Клинические исследования лекарственных средств в России/ И.В.Березовская, В.М.Иванова//.- 2004.-№3-4.- С. 16-24.

15. Ботяков, A.A. Механические способы в комплексном лечении гнойных ран мягких тканей: (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / A.A. Ботяков; Казан, гос. мед. акад. - Казань, 2008. - 26 с.

16. Блатун, Л.А. Флегмоны и абсцессы - современные возможности лечения/Л.А. Блатун/ Лечащий врач. - 2002. - №1-2. - С. 30-40.

17. Блатун, Л.А. Клинико-лабораторное изучение разных лекарственных форм банеоцина при лечении раневой инфекции/ Л.А. Блатун, А.О. Жуков, Ю.А.Амирасланов и др. // Хирургия.-2009.-№9.-С. 59-65.

18. Бурачева, С.А. Синтез и противомикробная активность координационных соединений меди с тиосемикарбазонами замещенных салицилового альдегида / С.А. Бурачева, И. Прискарь, В.И. Цапилов // Химико-фармацевтический журнал - 2005. - Т. 6. - № 39. - С. 30-33.

19. Вайчуненас, В. Разработка полимерных пленок, содержащих иммобилизованную протеазу и диоксидин/ В. Вайчуненас, Т. Пуджюнене, В. Якуми // Химико-фармацевтический журнал - 2005. - Т. 1. - № 1. - С. 24-28.

20. Валуев Л.И, Валуев Т.А., Валуев И.Л. и др. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений // Усп. Биол.химии.2003.-Т.43.-С. 307-328

21. Вардаев, Л.И. Комплексное лечение гнойных ран с использованием раневых покрытий с антиоксидантной, антибактериальной и сорбционной активностью: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / Л.И. Вардаев; Моск. гос. мед. - стоматол. ун-т. - М., 2005. - 23 с.

22. Васильев, А.Е. Лекарственные формы нового поколения системы доставки лекарственных веществ // Новая аптека.- 2002.-№ 7.-С.67-70.

23. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С. и др. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ ( обзор) // Хим.фар.журнал.-2001 .-№ 11 .-С.29-42.

24. Винник, Ю.С. Лечение гнойных ран с помощью трансмембранной диализирующей повязки / Ю.С. Винник, Н.М. Маркелова, B.C. Тюрюмин // Пироговская хирургическая неделя: материалы Всерос. форума. - СПб., 2010.-С. 740-741.

25. Вихорева, Г.А. Современные перспективы в использовании хитина и хитозана/ Г.А. Вихорева, Н.Р.Кильдеева // Тез.докл.7-ой Междунар. конф..-М.: 2003.-С.395-398.

26. Воробьева, В.М. Разработка составов гелей на основе регенкура и их сравнительная оценка с препаратом «Метрогил-дента» / В.М. Воробьева, Л.А. Крафт, Т.В. Вологдина // Материалы 58-й межрегион, конф. по фармации и фармакологии: «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2003. - С. 103-106.

27. Воронков, М.Г. Антибактериальные и гемостатические свойства серебряных солей полиакриловой кислоты/М.Г.Воронков, Л.М. Антоник, A.C. Коган // Хим.-фарм.журнал.-2002.-Т.36.-№2.-С.27-29.

28. Волова Т.Г., Севастьянова В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты (ПОА)-биоразрушаемые полимеры для медицины./Т.Г. Волова, В.И. Севастьянова, Е.И. Шишацкая.- Издательсто СО РАН, Новосибирск, 2003г.-330с.

29. Гаркави, A.B. Раны и раневая инфекция. Ч. I. Раны мягких тканей и их лечение при катастрофах / A.B. Гаркави, Е.Т. Елисеев // Мед. Помощь - 2000.

- № 4. - С. 25-32.

30. Гаркави, A.B. Раны и раневая инфекция. Ч. И. Раневая инфекция, ее профилактика и лечение/ A.B. Гаркави, Е.Т. Елисеев // Мед.помощь. - 2000.

- № 5. - С. 3-7.

31. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика: учеб.пособие для студентов мед. вузов / А.Н. Герасимов. - М.: МИА, 2007. - 475 е.: ил.

32. Гланц, С. Медико - биологическая статистика / пер. с англ.: Ю.А. Данилова; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

33. Гостищев, В.К. Общая хирургия: учеб.для студентов мед. вузов / В.К. Гостищев. - 4-е изд., испр.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 822 с.

34. Государственный Реестр лекарственных средств. Том 1. Официальное издание МЗ РФ 2004 года.- М., 2004. -1300с.

35. Государственная фармакопия РФ XII издание (1 часть) / МЗ РФ.-М.Медицина, 2008.-696с.

36. Государственная фармакопея Республики Беларусь издание 2009 (том 2)/ Минск,2009.- 584-588 с.

37. Гусоева, О.В. Фармакологический анализ применения наружных лекарственных форм метронидазола при экспериментальном воспалении: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.25 / О.В.Гусоева; Курск гос. мед. ун-т.

- Курск, 2009. -24 с.

38. Данилова, Е.А. Изменение микроэлементного гомеостаза животных в условиях экспериментального моделирования/ Е.А Данилова, Ж.В. Маслова, B.JI. Сусликов // Микроэлементы в медицине. -2007 -Т.8.- С.10-14.

39. Даценко, Б.M. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран/ Б.М. Даценко, Н.Ф. Калиниченко, В.К. Лепехин [и др.]. -М - 1995.-45 с.

40. Европейская конвекция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях СДСЕ №123 1.1.1991. поправка 2.12.2005.

41. Блинов, Н.П. Современные лекарственные препараты / Н.П. Блинов // М.:Питер.-2003.-1102с.

42. Жилина, C.B. Антибиотикорезистентность энтеробактерий при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей / C.B. Жилина, А.Ю. Миронов, C.B. Поликарпова // Курск.науч. - практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2008. - №2. - С. 30-38.

43. Жилина, C.B. Энтеробактерии при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей / C.B. Жилина, А.Ю. Миронов, C.B. Поликарпова // Курск.науч. - практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2008. - №1. -

С.57-63.

44. Жиляева, М.А. Разработка и усовершенствование методов контроля и стандартизации лекарственных средств из группы энтеросорбентов: (Энтеросгель, полисорб МП, таблетки угля активированного): автореф. дис. ... канд. фармац. наук.: 15.00.02 / М.А. Жиляева; Науч. - исслед. ин-т фармации. - М., 2000. - 24 с.

45. Жубанов Б.А., Батырбеков Е.О., Искаков P.M. Полимерные материалы с лечебным действием. - Алматы: Комплекс, 2000. - 220 с.

46. Завадский, Р.В. Микробиологическая оценка применения кислотосодержащего реагента (МТАД) и метронидазола для медикаментозной обработки корневых каналов/ Р.В. Завадский, С.Е. Нисанова, O.A. Георгиева, Д.С. Иванова// Эндодонтия today. - 2008. —№ 2. -С. 73-76.

47. Зигль, Э. Метод локального гемолиза / Э. Зигль, К. Мальберг// Иммунологические методы: пер. с нем. / под ред. Г. Фремеля. - М.: Медицина, 1987. - С. 57-72.

48. Зориков П.С., Короткова И.П. Ранозаживляющая активность геля солодки. / П.С. Зорикова, И.П. Короткова. // Фармация. - 2006. - №1. - С. 43-45.

49. Зузова, А.П. Структура возбудителей внебольничных хирургических инфекций кожи и мягких тканей различной локализации у взрослых пациентов / А.П. Зузова, О.В. Сивая // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2008. - Т. 10. - № 2. - С. 21.

50. Зурочка, A.B. Роль нейтрофилов в регуляции иммунной реактивности и репаративных реакциях поврежденной ткани / A.B. Зурочка, И.И. Долгушин,

A.B. Чукачев // Вестник РАМН - 2000. № 2. - С. 14-18.

51. Игнатов, Ю.Д. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств/ Ю.Н. Васильев, В.Н. Жуков [и др.].- М.-1990.-49 с.

52. Инструкция по экспериментально-клинической апробации косметических средств // М.: МЗ СССР.-1986.-123с.

53. Исмаилова, Г.М.. Получение комплексных соединений Mg(II) с никотиновой кислотой и никодином/ Г.М. Исмаилова, И.М. Иминова, A.A. Тулаганов // Хим-фарм. журнал - №6.- 2002.- С. 42- 43.

54. Исмаилова, Г.М.. Получение комплексных соединений Mg(II) с никотиновой кислотой и никодином / Г.М. Исмаилова, И.М. Иминова, A.A. Тулаганов // Хим-фарм. журнал.- №36.- №6.- 2002,- С. 42- 43.

55. Казаченко, A.C. Синтез и Антимикробная активность комплексных соединений серебра с гистидином и триптофаном / A.C. Казаченко, Е.В. Леглер, О.В. Перьянова // Хим.-фарм.журнал-2000.-Т.34.-№5.-С.34-35.

56. Калетина, Н.И. Микроэлементы - биологические регуляторы/Н.И. Калетина, Г.П. Калетин//Наука в России -2007.~№1-С.15-22.

57. Камышников, B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика/

B.С.Камышников// Минск: Интерпрес сервис. - 2003. - Т.1.- 495 с.

58. Канкина, И.Г.Физико-химические свойства и фармакологическая активность глюконатов Mn(II), Fe(II), Co(II), Cu(II) и Zn(II)/ И.Г. Канкина, С.П.Иванов, О.А.Князева// Хим.-фарм.журн.-2002 -№1 -С. 18-19.

59. Карпенко, В.В. Обезболивание животных в эксперименте: Метод.рек./ В.В. Карпенко.//М., 1985.-53 с.

60. Канорский, И.Д. Использование физических методов лечения в лечении гнойных ран / И.Д. Канорский, К.В. Липатов, М.А. Сопромадзе // Хирургия -2001. № 10.-С. 56-59.

61. Кильдеева Н.Р., Ромашова А.Н. и др. Получение биодеградируемых пористых пленок для использования в качестве раневых покрытий. / Н.Р. Кильдеева, А.Н. Ромашова.// Прикладная биохимия и микробиология. - 2006, - №6,-С. 716-720.

62. Кисляков, A.B. Сорбционно-аппликационная терапия гнойных ран в хирургии / В.А. Кисляков, С.Ю. Баранович, И.В. Кобзев // IV Международная конференция «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (27-28 ноября 2001 г. Москва). - 2001. - С. 90-91.

63. Кирюшенкова, C.B. Сравнительная микробиологическая оценка эффективности физических методов лечения гнойных ран: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 03.00.07 / C.B. Кирюшенкова; Смолен, гос. мед. акад. - М., 2005. - 24 с.

64. Климова, Л.Г. Использование препарата Йодофлекс для лечения экспериментальной раневой инфекции в условиях воздействия искусственного магнитного поля: дис. ... канд. мед.наук: (14.00.25) / Л.Г. Климова; КГМУ. - Курск, 2003. - 139 е.: ил.

65. Клиническое применение гелеобразующих покрытий при лечении гнойных ран во вторую фазу раневого процесса / Ю.С. Винник [и др.] // Материалы общерос. конф. «Новейшие технологические решения и оборудование». - Кисловодск, 2004. - С. 50.

66. Князев, С.А. Способ лечения гнойных ран иммобилизированными формами хлоргексидина биглюканата в геле полимеров / С.А. Князев // Материалы межрегион, науч.-практ. конф. "Актуальные вопросы ургентной хирургии" (Воронеж, 16-17 марта 2010 г.). - М., 2010. - С. 56-57.

67. Ковалевская, Н.В. Структурные факторы, определяющие селективность антибактериального препарата триметоприма с дигидрофолатредуктазой/ Н.В. Ковалевская, Е.Д. Смурный, В.И. Полыиаков // Хим. фарм. журнал.--2007.~№7.- С.8-10.

68. Кобзарева, Е.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе с фурацилином и этакридиналактатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / Е.В. Кобзарева; Курск.гос. мед. ун-т. - Курск, 2000. - 25 с.

69. Кобзарева, Е.В. Разработка и некоторые аспекты исследования мази с антисептиком / Е.В. Кобзарева, Т.А. Панкрушева // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ, сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд. РАЕН. - Курск, 2009. - Т. 2. - С. 238239.

70. Кобзарева, Е.В. Химико - фармацевтические исследования в анализе разработанных мазей / Е.В. Кобзарева, Н.Д. Огнещикова, Т.А. Панкрушева // Сб. работ 68-й итог.науч. сес. КГМУ и отд. мед.-биол. наук. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2002. - Ч. II. - С. 229.

71. Ковалевская Н.В. Стуктурные факторы, определяющие селективность антибактериального препарата //Химико-фармацевтический журнал, 2007.-№7.- С. 8 - 10.

72. Кочетов, М.В. Антиоксидантная терапия - современный метод стимуляции репаративных процессов заживления послеоперационных ран / М.В. Кочетов, В.В. Кузьменко, Б.В. Семенов // Систем.анализ и управление в биомед. системах. -2007. -Т.6, №4. -С. 826-828.

73. Крюков А.И., Карельская H.A. Применение поливинилпирролидоновых пленок для тампонады полости носа. / А.И. Крюков, H.A. Карельская.// Вестник оторинолоргологии. - 2006. - №1. - С. 28-30.

74. Кузин, М.И Хирургические болезни / под ред. М.И. Кузина. - М. : Мед.лит. -2002.-516 с.

75. Куфлина, С.А. Эвтаназия экспериментальных животных: Метод.рек. по выведению животных из эксперимента/ С.А.Куфлина //М.-1985.-9 с.

76. Лабинская, Л.П. Частная медицинская микробиология с техникой микробиологических исследований/Л.П. Лабинская, A.C. Блинкова-М.: Медицина.-2001 -600с.

77. Лазарева, A.B. Микробный спектр возбудителей аппендикулярного перитонита / A.B. Лазарева, O.A. Пономаренко //Клиническая микробиология и Антимикробная химиотерапия - 2008. - Т. 10. - № 2. - С. 24-25.

78. Лазурина, Л.П. Некоторые аспекты разработки мазей для лечения гнойных ран / Л.П. Лазурина, Т.А. Панкрушева, H.H. Котенко // Актуальные проблемы медицины и фармации. - Курск, 2001. - С. 168-169.

79. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. -М - 1990. - 293 с.

80. Леглер, Е.В. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений серебра с аргинином и глутаминовой кислотой / Е.В. Леглер, A.C. Казаченко, В.И. Казбанов//Хим-фарм.журнал-2001-Т.35-№9.-С.35-36.

81. Лекарственные формы. Термины и определения // Эконом.вестник фармации.- 2000. - №4. - С. 44-47.

82. Лысикова, М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновски // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.З, №3. - С. 48-53..

83. Матусис, З.Е. К методике определения индекса завершенности фагоцитоза/ З.Е. Матусис, С.И. Пылаева // Лаб.дело. - 1972. -N4. - С. 237-240.

84. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007.-1206с.

85. Мизина, П.Г. Введение лекарственных веществ через кожу- достижения и перспективы // П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина, Е.А. Фоменко // Вестник ВГУ Серия: Химия. Биология. Фармация.-2004.-№ 1,- С. 176-183.

86. Мизина, П.Г. Влияние вспомогательных веществ на влагопоглащение и адгезию фитопленок / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, В.А. Быков, О.И. Авдеева // Фармация -2000.-№2, - С. 12-14.

87. Медицинская микробиология / под ред. В.И. Покровского//. - М.: ГЭОТАР-Медиа-2006. - 765 с.

88. Методическое руководство по лечению ран: Пер. с нем. / под ред. Г. Германа. -Медика, 2000.-123 с.

ОП Х /Г , - ■ , ' г 4 «•, ' - i," _ " <t-v t ^ * V - 1

89. Методические; рекомендации 1 по изучению общетоксического действия

? £ 1 -Цй -v *

фармакологических средств./ Фарматека. -19981 —г№1ЛС.27-32.

90. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств / Ю.Д. Игнатов, Ю.Н. Васильев, В.Н. Жуков и др. //М., - 1990.-49 с.

91. Мониторинг штаммов Staphylococcus aureus spp. aureus, изолированных при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей / С.В. Жилина и др. // Курск.науч. - практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2009. - №1. -С.51-62.

92. Муминов, Б.Г. Применение мази тиомеколь в комплексном лечении гнойных послеоперационных ран (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / Б.Г. Муминов; Тадж. гос. мед. ун-т им. Абуалиибни Сино. - Душанбе, 2006. - 22 с.

93. Набокин, И.И. Лечение гнойных ран иммобилизированным антисептиком натрия гипохлоритом в геле полимеров (эксперим. исслед.): автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / И.И. Набокин; Курс. гос. мед. ун-т. - Курск, 2003. - 22 с.

94. Назаренко, Г.И. Рана. Повязка. Больной. Руководство для врачей и медсестер // Г.И. Назаренко, И.Ю. Сугурова, С.П. Глянцев. - М.Медицина, 2002. -472 с.

95. Никитюк, Н.Ф. Чувствительность микрофлоры к антибиотикам у больных гнойно-воспалительными заболеваниями / Н.Ф. Никитюк, Н.В. Колесникова // Материалы VIII Съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов - 2002. - Т. 4. - С. 105-106.

96. Новая методика лечения гнойных ран / В.Д. Затолокин [и др.] // Материалы межрегион, науч. - практ. конф. "Актуальные вопросы ургентной хирургии" (Воронеж, 16-17 марта 2010 г.). - М., 2010. - С. 45-46.

97. Олейник, Е.А. Разработка состава и технологии лекарственных форм с фурацилином на основе хитозана: автореф. дис. ... канд. фармацевт.наук: 15.00.01 / Е.А. Олейник; Самар. гос. мед. ун-т. - Самара, 2006. - 24 с.

98. Основы фармацевтической биотехнологии: учеб.пособие / Т.П. Прищеп [и др.]. - Ростов н/Д.: Феникс; Томск: Изд-во HTJI, 2006. - 256 с.

99. Падейская, E.H. Метронидазол - антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций/Е.Н. Падейская//Российский медицинский журнал.-2011 .-№4.-С 19-21.

100. Панкрушева, Т.А. Разработка многокомпонентных мазей для лечения местных гнойно-воспалительных процессов / Т.А. Панкрушева, Е.В. Кобзарева // Актуальные проблемы медицины и фармации. - Курск, 2001. -С. 264-266.

101. Пашков, А.Н. Биологические основы регенерации / А.Н. Пашков// Стимуляция регенерации в хирургии: метод, указания (по материалам регион, науч.-практ. _ конф.). - Воронеж: Воронеж.гос. мед. акад.,2005.-С. 4-10.

102. Пигаревский, В.Е. Лизосомально-катионный тест Метод.рек. / В.Е. Пигаревский // НИИЭМ АМН СССР. - М., 1979. - 57 с.

ЮЗ.Плечева, Д.В. Стимуляция репаративной регенерации кожи оксиметилурацилом: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.25 / Д.В. Плечева; Башкир, гос. мед. ун-т. - Уфа, 2004. - 25 с.

104. Платэ, H.A. Возможности создания новых форм лекарственных препаратов с использованием полимерных гидрогелей / H.A. Платэ, Л.И. Валуев, В.А. Княжев//Вестн. РАН. 2001. -Т.71, № 10. С.899-914.

105. Применение раневых покрытий Биатравм и Ресорб для лечения гнойных ран / В.А. Лазаренко [и др.] // Курск.науч. - практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2010. - №2. - С. 5-14.

106. Профилактика раневой инфекции иммобилизованными антибактериальными препаратами / A.B. Воленко, А.Л. Меньшиков, Г.П. Титова, C.B. Куприков // Хирургия. - 2004. - №10. - С. 54-58.

107. Прохоцкий, А.Н. Аппликационная раневая сорбция в комплексном лечении гнойных ран: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / А.Н. Прохоцкий; Ярослав, гос. мед. акад. - Ярославль, 2006. - 22 с.

108. Пылаева, С.И. Современные микробиологические и эпидемиологические особенности ожоговой инфекции / С.И. Пылаева, H.A. Гординская, H.A. Кувакина // Клиническая микробиология и Антимикробная химиотерапия -2008. - Т. 10. - № 2. - С. 33-34.

109. Регистр лекарственных средств России/Глав.ред.Г.Л.Вышковский// Энциклопедия лекарств Ежегодный сборник. - Выпуск 14 (2007). - ООО «РЛС-2007».-1504 с.

110. Резников, K.M. Стимуляторы регенерации универсального действия / K.M. Резников // Стимуляция регенерации в хирургии: метод, указания (по материалам регион, науч.-практич. конф.). - Воронеж: Воронеж, гос. мед. акад. им. H.H. Бурденко, 2005. - С. 22-36.

Ш.Решетов, И.В., Юданова Т.Н., Маторин О.В., Морозов Д.С. Пленочное покрытие, содержащее хлоргексидин и лизоцим, для лечения ран. // Химико-фармацевтический журнал.-2004.-№7.-С. 36-38.

112. Розинова, Л.Т. Метропол - новый препарат пролонгированного действия для лечения анаэробных инфекций / Л.Т. Розинова, Э.Э. Кузнецова, В.Г. Горохова // Химико-фармацевтический журнал -2002. - Т. 36.- № 2. -С.54-56.

113. Сергиенко, A.B. Лекарственные средства с разносторонним действием на воспалительный процесс / A.B. Сергиенко, М.Н. Иванов // Психофармакология и биологическая наркология-2007.-Т.7.-спец. вып.ч.2-С. 2-19.

114. Сергиенко, A.B. Поиск и изучение лекарственных средств, влияющих на воспалительный процесс/ А.В.Сергиенко//Автореферат канд.наук. Москва. -2006. - 48 с.

115. Сергиенко, A.B. Метронидазол имеет оптимальное включение в очаг неспецифического воспаления/А.В. Сергиенко, В.Б.Сергиенко, М.Н. Иванов//Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7. -№3. - С. 439-440.

116. Слюсар, О.И. Разработка составов и технологий мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом: автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / О.И. Слюсар; Моск. мед.акад. - М., 2002. - 25 с.

117. Страчунский, JI.C. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / J1.C. Страчунский, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. -Смоленск: МАКМАК, 2007. - 464 с.

118. Способ оценки процесса заживления гнойной раны / С.Г. Измайлов [и др.] //Амбулатор. Хирургия. Стационар замещающие технологии. - 2004. - №4 (16).-С. 89-90.

119. Суисси, Ю.Ю. Обоснование и оценка эффективности применения сорбирующих лекарственных средств и раневых покрытий в лечении ран и трофических язв: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / Ю.Ю. Суисси; СПб. гос. мед. ун-т им. И. П. Павлова. - СПб., 2006. - 18 с.

120. Тенцова, А.И. Биологическая доступность и методы ее определения / А.И. Тенцова, Т.С. Киселева // Фармация. -1981. - С. 10-14.

121. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов / В.В. Тец. - СПб.: KJIET-T, 2006. - 128 с.

122. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы/ A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин//СПб.: Наука. - 2000. - Т. 1. - 231 с.

123. Тюкавкина, H.A. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств/ Под ред. H.A. Тюкавкиной // М.:МИА. - 2008. - 37 с.

124. Утенков, Д.Г. Сравнительная характеристика современных методов лечения ран в эксперименте: (эксперим. исслед.): автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / Д.Г. Утенков; Волгоград, гос. мед. ун-т. - Волгоград, 2005. - 22 с.

125. Ушаков, Р.В. Местное антимикробное лечение в стоматологии/Р.В. Ушаков, В.Н. Царев// М.: Медицинское информационное агентство. - 2004. -136 с.

126. Ушкалова, Е.А. Клиническое и экономическое значение рационального использования антибактериальных средств/ Е.А. Ушкалова //Бюллетень Всероссийской информационной сети по лекарственным средствам. - 2000. -№ 1. - С. 4-8.

127. Федоров, В.Д. Биологически активные перевязочные средства в комплексном лечении гнойно-некротических ран. -М.,2000.-60с.

128. Физиология человека / под ред. В.М.Покровский, Г.Ф. Коротько //. М.: Медицина.- 2008- 656 с.

129. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян. -М.: Ремедиум. - 2000.- 115 с.

130. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Р.У. Хабриев//М.: Медицина. -2005. - 832 с.

131. Цветов, Д.С. Возможности использования фармаконутриентов в лечении больных сепсисом/Д.С. Цветов// Инфекция в хирургии. -2008.- №4.-С.14-20.

132. Чадаев, А.П. Местное медикаментозное лечение инфицированных ран / А.П. Чадаев, А.Д. Кмишаливили, В.Ф. Козлов и др. // Российский медицинский журнал-2001.-№4.-С. 12-15.

133. Черешнев, В.А. Иммунные механизмы воспаления / В.А. Черешнев // Наука в России. - 2002. - №4. - С.30-38.

134. Чернодонцев, Д.В. Биодеградируемые раневые покрытия на основе полисахаридных полимеров (экспериментальное исследование)/Д.В. Чердонцев, А.К.Кириченко// Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. - 2011. -№2. - С.53-65.

135. Чернявская А.А. Синтез и антимикробная активность комплексов серебра и меди //Химико-фармацевтический журнал, 2006.- №3. - С. 7-9.

136. Чуднова, В.М. Полимерные гелеобразующие материалы для биомедицинских целей. / В.М. Чуднова, Л.И. Шальнова, Е.А. Трофимова// AC3624449/2305.SU.1134581.С0833/08.Ф61К47/48юз22.07.83.от15.02.85.бюл

137. Шаповалов, С.Г. Современные раневые покрытия в комбустологии.// Фарминдекс-практика- 2005.- №8.- С.38-46.

138. Шмелева Д.В. Полимерные лиганды // Тез.докл. Междунар. конф. студ. и асп. по фундам. наукам "Ломоносов-2003".-М.: МГУ, 2003. - С. 50-52.

139. Эффективность применение перевязочного материала AQUACEL Ag в лечении инфицированных ран различной этиологии / B.C. Савельев [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2007. - Т.5, №3. - С. 59-60.

140. Эффективность магнийсодержащего препарата «Поликатан» в терапии гнойных ран / А.А. Спасов, Е.В. Фомичев, Т.Н. Гусева и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - Т. 131, № 2. - С. 163-166.

141.Юданова Т.Н., Алешина Е.Ю., Гольбрайх Л.С., Крестьянова И.Н. Фармакокинетические свойства поливинилспиртовых пленок с комбинированным биологическим действием.//Химико-фармацевтический журнал.-2003 .-№ 11 .-С.251.

142. A regulatory role of interleukin 15 in wound healing and mucosal infection in mice / Y. Kagimoto [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol.83. - P. 165-172.

143. Al-Dhohayan, A. Comparative study of augments versus metronidazole /gentamicin in the prevention of infections after appendectomy/ A. Al-Dhohayan, M. al-Sebayl, A. Shibl et al.//EurSurgRes.2003; 25:60-4.

144. АН, B.H. Pharmacological, therapeutic and toxicological properties of furazolidone: some recent research/ B.H. Ali // Vit Res Commun. -1999. -№ 23. -P. 343-360.

145. Amorena B. Antibiotic susceptibility assay for Staphylococcus aureus in biofilms developed in vitro/ B. Amorena E. Gracia M Monzon et al.// J Antimicrob. Chemother. 1999. -V.44. - №1. -P.43-55.

146. Antimicrobial Agents. Antibacterials and Antifungals/ Bryskier A. (Ed.). Washington D.S// ASM Press. -2005. -876 p.

147. Arzamastsev, E.V. Combined method for the determination of LD50 /E.V. Arzamastsev, M.I. Mironova, O.A. Terehova //Zent. Bl. Pharm., pharmakother.,lab.Diagn. Berlin. -2000. - 127,5. - P. 310-311.

148. Baie, S.H. The wound healing properties of Channastriatus-cetrimide cream-wound contraction and glycosaminoglycan measurement / S.H. Baie, K.A. Sheikh // J Ethnopharmacol. - 2000. - Vol.73, №1. - P. 15-30.

149. Baker, S. Fatal Wound Infection Caused by Chromobacterium violaceum in Ho Chi Minh City, Vietnam / S.Baker [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2008. - Vol.46. -P. 3853-3855.

150. Callaghan, V. Platinum andother metal complexes of 2-methyl-5-nitrobenzimidazole andmetronidazole/ V. Callaghan, L. Goodgame, R.P. Toose // Inorg. Chim. Acta. -2003. -V.78. -N.l. -P. 1-4.

151. Clark, J. Metronidazole gel in managing malodorous fungating wounds / Jane Clark // "British Journal of Nursing". -2002. - V.l 1. - №6, P. 55-60.

152. Comparative efficacy of gemifloxacin in experimental models of pyelonephritis and wound infection / V. Berry [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2000. -Vol.45.-P. 87-93.

153.Dani, R. Omeprasole, clarithromycin and furazolidone for the eradication of Helicobacter pilori in patients with duodenal ulcer / R. Dani, D.M. Queiroz, M.G. Dias // Aliment PharmacolTher. -1999. -№13. - P. 1647-1652.

154. Dervenis, C. Bacterial translocation and its prevention in acute pancreatitis / C. Dervenis, D. Smailis // J. Hepatobiliary Pancreat Surg. - 2003. - Vol.10 №6. -P.415-418.

155. Demoly, P. Six-hour trimetoptim-sulfa-methoxarole-graded challenge in HIV-infected patients/ P. Demoly, D. Messaad., H. Sahla. [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - V.l 02.-P. 1033-1036.

156. Development and evaluation of transdermal formulations containing metronidazole and norfloxacin for the treatment of burn wound / S. Pandey, M. Basheer, S. Roy, N. Udupa // Indian J Exp Biol. - 1999. - Vol. 37, №5. - P. 450-454.

157. Dimbaeva S.V. Effect of polyoxidonium on the plagocytic of human peripheral blood leukocytes/ S.V. Dimbaeva, D.V. Mazurova, N.M. Golubeva // Russ. J. Immunol. -2003. -V.8.-P. 53-60.

158. Dixon, A.J. Paraffin ointment or mupirocin ointment did not differ from no ointment under moist occlusive dressings on non-contaminated surgical wounds for wound infections / A.J. Dixon, M.P. Dixon, J.B. Dixon // Br. J. Surg. - 2006. -Vol.93.-P. 937-943.

159. Eykyn, S.J. Metronidazole in surgicalinfection/ S.J. Eykyn, I. Phillips // J. Antimicrob. Chemotherapy. -2002. -V.4. -Syppl. P.75-81.

160. Expert Panel on Managing Skin and Soft Tissue Infections / L.J. Eron [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - Vol.52. - P. 13-17.

161. Factors Associated With Risk of Surgical Wound Infections / C.S. Hollenbeak [et al.] // American Journal of Medical Quality - 2006. - Vol.21. - P. 29-34.

162. Forgacs, B. RES function and liver microcirculation in the early stage of acute experimental pancreatitis/ B. Forgacs, G. Eibl // Hepatogastroenterology - 2003. -V.50, №51. - P. 861-866

163. Frossard, J.L. Experimental acute pancreatitis: new insights into the pathophysiology/ J.L. Frossard, C.M. Past // Front Biosci. - 2002.- №7. - P. 275287.

164. Gardner, S.E. Wound Bioburden and Infection-Related Complications in Diabetic Foot Ulcers / S.E. Gardner, R.A. Frantz // Biol. Res. Nurs - 2008. - Vol.10. - P. 44-53.

165. Gallaghan, V. Platinum andother metal complexes of 2-methyl-5-nitrobenzimidazole and metronidazole/ V. Callaghan, B.M. L. Goodgame, R.P. Toose // Inorg. Chim. Acta. - 2003. -V.78. -N.l. - P. 1-4.

166. Galvan-Tejada, N. Supramolecular structures of metronidazole and its copper (II), cobalt (III) and zinc (II) coordination compounds/ Nadeshda Galvan-Tejada, Sylvain Bernes, Silvia E. Castillo-Blum, Heinrich Noth, Ramon Vicente, Norah Barba-Behrens // "Journal of Inorganic Biochemistry". - 2002. - P. 84-93.

167. Gisby, J. Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections / J. Gisby, J. Bryant // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - Vol.44. - P. 255-260.

168. Graffunder E.M. Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant Stafylococcus aureus (MRSA) infection including previous use of antimicrobials/ E.M. Graffunder, A.R. Venezia// J.Antimicrob. Chemother. -2002. -V.49. - №6. - P.999-1005.

169. Healy, B. ABC of wound healing Infections / B. Healy, A. Freedman // BMJ -2006. - Vol.332. - P. 838-841.

170. Hooper, D.C. Quinolone Antimicrobial Agents. 3rd ed. (Eds.). / D.C. Hooper, E. Ribinstein/AVashington, D.S.: ASM Press. - 2003. - 456 p.

171. Honey, a prospective antibiotic: extraction, formulation, and stability / A.A. Zaghloul [et al.] // Pharmazie. - 2001. - Vol.56, №8. - P. 643-647.

172. Hyaluronic Acid Binding Peptides Prevent Experimental Staphylococcal Wound Infection / K.J. Zaleski [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol.50. -P. 3856-3860.

173. Hyaluronic Acid Binding Peptides Prevent Experimental Staphylococcal Wound Infection / K.J. Zaleski [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol.50. -P. 3856-3860.

174. Kander, R. Polimers for drug delivery and tissue engineering/ R. Kander // Ann. Biomed. Eng. -1999. -V.23. -№2.-101-111.

175. Kauffman, C.A. Trimethoprim/ sulfamethoxazole prophylaxis in neutropenic patients. / C.A. Kauffman, M.K. Liepman, A.G. Bergman et al.// Reductior Tor infections and effect on bacterial and fungal flora. Am J Med.2000; 74:599-607.

176. Kazarians, S.G. Polymer Processing with Supercritical Fluids/S.G. Kazarians // Polymer Science,Ser.C,Vol.42 №l.-2000.-P.78-101.

177. Kozlov, R.S., Krechikova, O.I., Ivanchik N.V. etal. Etiology of Nosocomial Bacterial Infections in Russia. Rosnet Study Group. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28; Washington, DC, USA; P. 572, abst. K-4108.

178. Kwok, S.P Amoxicillin and clavulanic acid versus cefotaxime and metronidazole as antibiotic prophylaxis in elective colorectal resectional surgery / S.P Kwok,W.Y.Lau,// Chemo-therapy.-2000.-V.39.-№135. -P.9.

179. Larionova, N.I. Conjugation of the Bowman-Birk soybean proteinase inhibior with hydroxyethylstarch/ Larionova,N.I. // Appl. Biochem. Biotechnol. -1997. -V.62. -P. 175-187.

180. Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections / J. Weigelt [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol.49. - P. 2260-2266.

181. Li, L.C. An in vitro evaluation of silicjneelastomerr latex for topical drug delivery/ L.C. Li// J. Pharm. Pharmacol. -2000. -V.47. -№ 7. -P. 447-450.

182. Lowry, O.H. Protein measurement with the folin phenol reagent/ O.H. Lowry, N.J.Rosenbrougn//J Biol Chem.-2005.-V.-193,№l.-P.265-275.

183.Meri, T. Resistance of Trichomonasvaginalis to metronidasole:report of the first three cases from Finland and optimization of in vitro susceptibility testing under various oxygen concentrations/ T. Meri//J.ClinMicrobiol. -2000; 38: 763-767

184. Messingham, M.J. Update on the use of antibiotics in cutaneous surgery / M.J. Messingham, C.J. Arpey//Dermatol.Surg.-2005.-Vol.31.--P. 1068-1078.

185. Meylan, G. Surgical wounds with or without dressings / G. Meylan, P. Tschantz// Ann. de Chirurgie. - 2001. - Vol. 126, № 5. -P. 459-462.

186. Milner, S.M. The use of a modified Dakin's solution (sodium hypochlorite) in the treatment of Vibrio vulnificus infection / S.M. Milner, J.P. Heggers // Wilderness Environ Med. - 1999.-Vol. 10, №1. -P. 10-12.

187. Modulation of the Local Neutrophil Response by a Novel Hyaluronic Acid-Binding Peptide Reduces Bacterial Burden during Staphylococcal Wound Infection / J.C. Lee [et al.] // Infect. Immun. - 2010. - Vol.78. - P. 4176-4186.

188. Mukherjee, P.K. The evaluation of wound-healing potential of Hypericumhookerianum leaf and stem extracts / P.K. Mukherjee, B. Suresh // J Altern Complement Med. - 2000. - Vol.6, №1. - P. 61-69.

189. Phan, T.T. Effects of an aqueous extract from the leaves of Chromolaenaodorata (Eupolin) on the proliferation of human keratinocytes and on their migration in an in vitro model of reepithelialization / T.T. Phan, M.A. Hughes, G.W. Cherry // Wound Repair Regen. -2001. -Vol.9, №4. - P. 305-313.

190. Polyvinilpyrrolidone-iodine liposome hydrogel improves epithelialization by combining moisture and antisepsis. A new concept in wound therapy / P.M. Vogt [et al.] // J. Wound Repair Regen. - 2001. - Vol. 9, № 2. - P. 116-122.

191. Scholar, E.M. The Antimicrobial Drugs. 2nd ed./ E.M. Scholar, W.B. Pratt // Oxford University Press. -2000. - 608 p.

192. Specht, B. Preparation and properties of trypsin and chymothrypsin coupled covalently to poly (N-vinilpyrrolidone)/ B. Specht, W. Brendel // Biochim. Biophys. Acta. -2000. -V.484. - P. 109-114.

193. Stanishevskiila, M. Phagocytosis of polymer microspheres immobilized with bioligands by peripheral blood leukocytes in patients with acute pancreatitis /Ia.M. Stanishevskii// Klin. Lab. Diagn. - 2003. - №10. - P. 44-47.

194. Stewart P.S. and Costerton Antibiotic resistance in biofilms/ P.S.Stewart //Lancet. -2001. -V.358. -P.135-138.

195. Susceptibility of Staphylococcus aureus isolated from skin and wound infections in the United States 2005-07: laboratory-based surveillance study / G.S. Tillotson [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - Vol.62. - P. 109-115.

196. The formulation of an effective topical antibacterial product containing Ocimumgratissimum leaf essential oil / L.O. Orafidiya, A.O. Oyedele, A.O. Shittu, A.A. Elujoba // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol.224, №1. - P. 177-183.

197. Sur, B. Studies on the antineoplasticity of Schiff bases containing 5-nitrofuran and pyrimiadine/ B. Sur, S.P. Chatterjee, P.Sur // Oncology. -1990. -№47. - P. 433438

198. Tambe S.M. In vitro evaluation of the risk of developing bacterial resistance to antiseptics and antibiotics used in medical devices/ S.M. Tambe, L. Sampath, S.M. Modak//J.Antimicrob. Chemother. -2001. -V.47. ~№5. - P.589-592.