Особенности оценки иммунотоксических и иммунофармакологических свойств различных групп фармакотерапевтических веществ: Экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Коваленко, Лариса Петровна

• Коваленко, Лариса Петровна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Коваленко, Лариса Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Типы гиперчувствительности, псевдоаллергические реакции.

1.2 Роль полиморфноядерных лейкоцитов в патогенезе воспалительных. реакций различной этиологии, фармакологическая регуляция воспаления.

1.3 Медиаторы иммунитета в нейроиммунном взаимодействии, механизм действия цитокинов при регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочеч-никовой системы.

1.4 Медиаторы воспаления и свободнорадикальные процессы при ишемии головного мозга и мозговой травме.

1.5 Совершенствование программ исследований аллергизирующих и им-мунотоксических свойств новых фармакологических веществ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Методы, используемые при изучении влияния высокомолекулярных примесей на аллергизирующие свойства беталактамных антибиотиков.

2.2 Оценка аллергизирующих свойств фармакологических веществ.

2.3 Оценка иммунотоксических и некоторых иммунофармакологических свойств фармакологических веществ.

2.4 Экспериментальное исследование иммунотропной и противоопухолевой активности препарата ОПМ-411 (под условным названием пента-ксидин).

2.5 Экспериментальное изучение хронической токсичности кардиотропно-го препарата боннекор в опытах на собаках.

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АЛЛЕРГИЗИРУЮЩИХ СВОЙСТВ АНТИБИОТИКОВ

3.1 Сравнительное изучение аллергизирующих свойств беталактамных антибиотиков (бензилпенициллина, карфециллина,карбенициллина, азлоцил-лина,цефалотина,ампициллина, суспензии ампициллина, цефалексина, суспензии цефалексина).

3.2 Характеристика аллергизирующих свойств рифампицина,сизомицина и амикацина.

Глава 4. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ, АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

4.1 Псевдоаллергическая реакция на конканавалин А эстриглутона, аллергенные свойства препарата АВП, азакраунэфира С-3 и апилактозы.

4.2 Сравнительная оценка противовоспалительной активности промышленных образцов пептидного препарата Рузам, противовоспалительная активность препарата "Кошачий коготь".

4.3 Изучение аллергизирующих свойств плазмозаменителей крови рондоферрина и рондекса-М.

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА АЛЛЕРГИЗИРУЮЩИХ И ИММУНОТОКСИ

ЧЕСКИХ СВОЙСТВ КАРДИОТРОПНЫХ И ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

5.1 Характеристика аллергизирующих и иммунотоксических свойств мета-цизизина, кардиоциклида (для внутривенного и перорального применения) и брадизола.

• 5.2 Видовая специфичность токсического действия кардиотропного препарата боннекор.

5.3 Изучение аллергизирующих и иммунотоксических свойств бефола, пептида дельта-сна , афобазола, тропоксина, ладастена.

Глава 6. ИММУНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРЕПАРАТА НООПЕПТ

6.1 Изучение иммуномодулирующей активности препарата ноопепт.

6.2 Оценка противовоспалительных свойств ноопепта.

Глава 7. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ СРЕ-• ДИ 3-ОКСИПИРИДИНОВ И 5-ОКСИПИРИМИДИНОВ

7.1 Скрининг иммуномодулирующей активности среди 3-оксипиридинов (СК-115, СК-116, CK-134, СК-117, CK-143 и CK-160) и 5-оксипиримиди-нов (ОПМ-411, ОПМ-31 -Н, ОПМ-41 -В, ОПМ-41 -Т, ОПМ-511, ОПМ-Б

-711 и ОПМ-1111).

7.2 Изучение противоопухолевой активности пентаксидина.

7.3 Изучение иммунотропных свойств препарата пентаксидин (ОПМ-411).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности оценки иммунотоксических и иммунофармакологических свойств различных групп фармакотерапевтических веществ: Экспериментальное исследование»

Основной целью в исследовании возможной токсичности новых лекарственных средств на доклиническом этапе является доказательство их безопасности, установление зависимых и независимых от дозы побочных эффектов и степени их обратимости , определение соотношения пользы и риска при доказанной необходимости применения препарата (32, 41). На первых этапах упорядочения оценки безопасности лекарств влияние на иммунную систему не изучали или использовали методологию выявления профессиональных заболеваний (нанесение препаратов на кожу, ингаляционное воздействие). Однако, антиген-ность высокомолекулярных препаратов животного и микробного происхождения (вакцин, антисывороток), метаболитов беталактамных антибиотиков (189, 208, 221, 242), выраженное влияние лекарственных средств (гормональных препаратов, циклофосфамида) или имеющихся в них примесей, стабилизаторов и консервантов на иммунную систему привело к созданию различных методологических подходов изучения иммунотоксичности на уровне национальных программ разных стран (166,167,195,298). В настоящее время еще не выработано единой программы при изучении иммунотоксичности, наиболее активные исследования в этом направлении ведутся в Голландии и США (195).

Известны различные механизмы нарушений иммунной системы, сопровождающихся последовательным возникновением признаков иммунодефицитной, аллергической, аутоиммунной и онкологической патологии. Большинство психотропных, кардиотропных и антимикробных лекарственные средств и их метаболитов оказывают выраженное действие на клеточные мембраны, разные субпопуляции клеток и их эндогенную регуляцию, что может привести к подавлению или стимуляции иммунитета и возникновению воспалительных реакций различной этиологии. Так, экспрессия СОХ-2 в нейронах коры головного мозга, гиппокампа и других клетках усиливает патологические изменения при болезни Альцгеймера, сосудистых деменциях , раке прямой кишки и аде-номатозных полипах, что позволило проводить комплексную терапию этих заболеваний с применением НПВП нового поколения, а также поиску нейро-тропных препаратов с противовоспалительным компонентом действия . Для сердечных гликозидов и ряда других кардиотропных средств характерна способность к кумуляции с увеличением токсичности метаболитов (2, 5, 51, 57, 63, 122, 157, 188, 195, 309, 316). Частота аллергических осложнений колеблется при применении пенициллинов и цефалоспоринов, полученных по разным технологиям, в связи с наличием высокомолекулярных примесей, различием в реактогенности антигенных детерминант и перекрестной сенсибилизации, что указывает на необходимость дальнейшего изучения этой проблемы (51, 139, 179). Дополнительно следует отметить, что мембраноактивные соединения а также элементы лекарственных форм, предложенных для повышения избыточности действия (противораковые препараты в виде дисперсных мицеллаобразных липидов, липосомальные формы лекарственных средств), способствуют возникновению псевдоаллергических реакций (343, 344, 345), что указывает на необходимость экспериментального изучения этих реакций у создаваемых лекарств.

Среди разработанных в НИИ фармакологии РАМН новых фармакологических средств скрининг производных меркапто-бензимидазола, пролинсодер-жащих пептидов и 3-оксипиридинов выявил соединения с антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, высокой активностью и широтой фармакологических эффектов - афобазол , ноопепт и мексидол ( 5, 439, 930 ). Оли-гопептиды обладают широким спектром функциональной активности, представляя собой регуляторы нервной, эндокринной и иммунной систем (21), что могло обусловить наличие у ноопепта иммунофармакологических свойств. У ряда производных 3-оксипиридина и 5-окспиримидина обнаружили антиокси-дантные и иммуномодулирующие свойства (59, 96, 115), в связи с чем исследование наиболее активных соединений этих групп может выявить новые перспективные препараты, предназначенные для коррекции различных нарушений иммунной системы.

Цель исследования

Совершенствование системы оценки аллергизирующего и иммунотоксиче-ского действия на основе анализа иммунофармакологических эффектов мем-браноактивных веществ различной химической структуры и фармакологической активности. Для ее достижения необходимо решить следующие задачи:

1. Усовершенствование и разработка экспериментальных моделей при сравнительном изучении аллергизирующих свойств бетактамных антибиотиков и аминогликозидов, изучение влияния высокомолекулярных примесей на аллергизирующие свойства пенициллинов и цефалоспори-нов.

2. Создание экспериментальной модели для изучения псевдоаллергических реакций.

3. Характеристика и прогноз аллергизирующих (для антибиотиков) и аллергизирующих и иммунотоксических свойств психотропных и кардио-тропных средств.

4. Изучение роли кумуляции метаболитов в механизме токсического действия на примере кардиотропного препарата боннекор.

5. Изучение иммунофармакологических свойств оригинальных психотропных препаратов, обладающих мембранотропным действием.

6. Разработка на основе полученных данных методологических подходов к оценке иммунотоксических и аллергизирующих свойств мембраноактив-ных средств в дополнение к предшествующим "Методическим рекомендациям по оценке аллергенных свойств фармакологических средств" 1988 года и "Методических рекомендаций по оценке иммунотоксических свойств фармакологических средств" 1992 года.

Научная новизна работы

На основании полученных данных впервые охарактеризованы аллергизирующие и иммунотоксические свойства новых кардиотропных, психотропных средств и ряда других изученных мембраноактивных соединений.

Создана оригинальная, экономичная и информативная модель для выявления псевдоаллергии, которая может быть использована и для скрининга новых противовоспалительных и противоаллергических средств .

Выяснен механизм связанного с кумуляцией, летального действия метаболитов антиаритмического препарата боннекор.

Изучены выраженные противовоспалительные свойства препарата ноопепт, что дополняет информацию о механизмах его нейропротективного действия.

Впервые определены иммунокорригирующие свойства ноопепта, выявлено значительное увеличение спонтанной пролиферативной активности спленоци-тов под действием препарата, что указывает на возможность усиления пролиферации различных типов клеток головного мозга.

Среди производных 3-оксипиридинов и 5-оксипиримидинов найдено активное иммунотропное соединение ОПМ-411, с выраженной противоопухолевой активностью.

Экспериментально доказано наличие высокомолекулярных примесей у лактамных антибиотиков отечественного производства, удаление которых методом ультрафильтрации приводило к выраженному уменьшению аллергизи-рующих свойств бензилпенициллина.

Практическая значимость

Научные положения и выводы выполненной работы явились основой для дополнения и совершенствования изданных Фармакологическим комитетом РФ " Методических рекомендаций по оценке аллергенных свойств фармакологических средств" 1988 года и создания новых " Методических указаний по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ" 1999 года и "Методических указаний по оценке иммунотоксического действия фармакологических веществ", которые вошли в "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" 2000 года.

Создана оригинальная экспериментальная модель для выявления псевдоаллергических реакций при изучении мембраноактивных соединений.

Даны рекомендации по удалению высокомолекулярных примесей р-лактамных антибиотиков, что ведет к значительному снижению аллергенности беталактамидов.

Определены и изучены новые свойства (противовоспалительные и иммуно-корригирующие) препарата ноопепт, что позволит расширить его использование при заболеваниях нервной системы, связанных с развитием воспалительных процессов и иммунодефицитных состояний.

Скрининг среди ряда производных 3-оксипиридинов и 5-оксипиримиди-нов выявил активный иммуномодулятор ОПМ-411 с противоопухолевой активностью.

Материалы по изучению аллергизирующих свойств препаратов (карфе-циллин, карбенициллин, азлоциллин, цефалотин, суспензия ампициллина, це-фалексин,суспензия цефалексина, рифампицин, бефол, апилактоза, рондофер-рин, рондекс-М, ладастен) аллергизирующих и иммунотоксических свойств пептида-дельта-сна, тропоксина, афобазола, ноопепта, брадизола вошли в комплект документов, на основании которых Минздрав РФ разрешил их клинические испытания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработка на основе полученных данных методологических подходов к оценке иммунотоксических и аллергизирующих свойств мембраноактивных средств различных фармакотерапевтических групп с выявлением их возможного иммунофармакологического действия .

2. Создание оригинальной экспериментальной модели псевдоаллергической реакции на конканавалин А, которая позволяет определять влияние изучаемых веществ на острое экссудативное воспаление и выявить противовоспалительные свойства у новых мембраноактивных соединений.

3. Доказательство отсутствия аллергизирующих и иммунотоксических свойств у кардиотропных средств, синтезированных в Институте фармакологии РАМН, при введении их в терапевически эффективных дозах.

4. Определены аллергизирующие свойства и высокомолекулярных примесей у изученных беталактамных антибиотиков отечественного производства, предложены методы удаления примесей и продуктов полимеризации.

5. Выявлены противовоспалительные и иммунокорригирующие свойства ноопепта и противовоспалительные свойства производных 2-меркаптобенз-имидазола.

6. Скрининг иммунотропной активности среди ряда соединений 3-оксипиридинов и 5-оксипиримидинов с иммуномодулирующими свойствами определил наиболее активное соединение ОПМ-411, обладающее также выраженной противоопухолевой активностью.

Основные сведения об апробации работы

Основные результаты диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Химиотерапия бактериальных инфекций" (Алма-Ата, 1979), 4-й Всесоюзной конференции "Побочное действие лекарственных средств" (Москва, 1982), 1-м Всесоюзном съезде токсикологов (Ростов-на-Дону, 1986), 6-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент ,1988), 8-м Международном симпозиуме по токсичности лекарственных средств (Берлин, 1988), информационной конференции по клиническому применению бефола (Тбилиси, 1989), 4-й конференции "Биоантиоксиданты" (Москва, 1992), 4-м, 5-м и 8-м конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1997, 1998 и 2001), VII Международном конгрессе по им-мунореабилитации "Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие" (Нью-Йорк, 2001), 3-й Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Суздаль,2001), 2-м съезде Российского общества фармакологов " Фундаме-тальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003), на межлабораторной конференции ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва, 2003), на 41-м Конгрессе Европейского общества токсикологов (Флоренция, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 323 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 5 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. В работе имеется 78 таблиц, 19 рисунков. Библиографический указатель содержит 383 источника, из которых 131 принадлежит отечественным и 252 -зарубежным авторам.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Коваленко, Лариса Петровна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые методологические подходы к оценке иммуноток-сических и алл ер газирующих свойств мембраноактивных средств различных фармакотерапевтических групп на основе анализа их иммунофармаколо-гической активности.

2. Создана оригинальная экспериментальная модель псевдоаллергической реакции на многофункциональный лектин конканавалин А, позволяющая быстро и информативно определить влияние изучаемых веществ на острое экссудативное воспаление и выявить противовоспалительные свойства у новых мембраноактивных соединений.

3. При изучении аллергизирующих и иммунотоксических своств кардио-тропных средств многократное введение различными способами метацизина, кардиоциклида и брадизола не оказывало патологического усиления гуморального и клеточного иммунного ответа. Введение метацизина и брадизола в дозах, в 5 раз превышающих терапевтические, приводило к подавлению иммунитета. Внутривенное введение производных 2-меркапто-бензимидазола (брадизола и афобазола) оказывало выраженное противовоспалительное действие (на 55,8% и 63,0%).

4. Определен механизм летального токсического действия метаболитов антиаритмического препарата боннекор (при хроническом пероральном введении собакам в течение 6-ти месяцев в дозе 15 мг/кг), приводящего к атриовентрикулярной блокаде с желудочковой тахикардией.

5. При изучении аллергизирующих свойств азакраунэфира С-3 (в дозах 5, 20 и 50мг/кг), апилактозы (в дозах 50 и 500 мг/кг) и препарата АВП (в дозах 2 и 60 мг/кг) выявили анафилактические реакции разной степени тяжести. Усиление реакции псевдоаллергии вызывали эстриглутон ( в дозах 100 и 500 мг/кг) и препарат АВП (в дозах 2 и 60 мг/кг).

6. Доказано наличие аллергизирующих свойств у изученных беталактам-ных антибиотиков отечественного производства, в значительной степени обусловленных наличием высокомолекулярных примесей.

7. Препарат ноопепт, при разных способах и продолжительности введения в различных дозах, обладает выраженными противовоспалительными и имму-нокорригирующими свойствами. Доказана перспективность его применения для лечения заболеваний нервной системы, связанных с наличием хронических воспалительных процессов различного генеза и развитием иммуноде-фицитных состояний при когнитивных нарушениях, физических и психоэмоциональных травмах.

8. Скрининг иммунотропной активности среди ряда соединений 3-оксипиридинов и 5-оксипиримидинов выявил наиболее активное соединение ОПМ-411. Установлено, что препарат способен корригировать лейкемоидную реакцию, индуцируемую ростом опухоли, уменьшая число кариоцитов в периферической крови. При всех режимах введения препарата ОПМ-411 мы-шам-опухоленосителям выявили достоверное торможение роста опухоли.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Механизмы иммунного ответа сопряжены со многими физиологическими процессами, на которые воздействуют различные факторы. Иммунофармако-логическая активность лекарственных средств при их введении также способна нарушить гомеостаз организма, вплоть до индукции различных патологических состояний. Сложность этих процессов состоит в том, что их признаки являются отражением динамической функции многих типов клеток, находящихся в разном состоянии, различных посредников, имеющих постоянно меняющиеся концентрационные и временные характеристики (34,188) .

Иммунотоксические эффекты значительно варьируют, однако три основных варианта иммунотоксичности могут быть экспериментально идентифицированы : 1) прямая иммунотоксичность; 2) гиперчувствительность ; и в меньшей степени - 3) аутоиммунные заболевания (188, 245). Прямая иммунотоксичность химических реагентов и лекарственных средств имеет отношение к изменению качества нормального иммунного ответа и выражается в иммуномо-дуляции, включающей как иммуносупрессию (иммунодепрессию), так и имму-ностимуляцию. По химической природе истинные антигены ,как правило, являются известными макромолекулярными соединениями (белками, олигопеп-тидами, полисахаридами, гликолипидами, полифосфатами), что страхует организм от легкой индукции специфического иммунного ответа и патологических процессов с компонентами иммунного воспаления и участием антигенспеци-фичных лимфоцитов (35,109). Лишь относительно небольшая часть низкомолекулярных лекарственных средств (к которым относятся высокореактивные метаболиты беталактамных антибиотиков), называемых гаптенами, которые, согласно классической теории Ландпггейнера, способны ковалентно соединяться с циркулирующими и тканевыми белками или другими макромолекулами организма, становятся антигенами и подвергаются процессинговой обработке антигенпредставляющими клетками (АРС), что может в итоге привести к гиперсенсибилизации. Наличие свободных SH-, амино- и гидроксильных групп в метаболитах белактамидов усиливало их способность вступать в соединение с различными протеинами (338).

Циклоспорин, глюкокортикоиды, иммунотропные средства, цитотоксичес-кие иммунодепрессанты и ряд других препаратов активно влияют на различные фазы и эффекторные механизмы резистентности и специфического иммунного ответа, в таких случаях решающим фактором соотношения пользы и риска при применении препарата может быть исходное состояние пациента. Большинство изученных нами фармакологических соединений с мембрано-тропной активностью могут уменьшать (в единичных случаях усиливать) деструктивные воспалительные процессы в очагах поврежденной ткани не вызывая необратимых патологических нарушений иммунной системы.

Под влиянием лекарственных средств, вводимых в организм, может активироваться или угнетаться апоптоз клеток иммунной и других систем организма, что может обусловить развитие иммунодефицита или ,наоборот, развитие как аллергических так и аутоимунных реакций. По мнению Д.К. Новикова с соавторами (91, 92), все лекарства действуют на те или иные клеточные рецепторы и ферменты, в частности прямо или опосредованно изменяя экспрессию Раз-антигена (СЭ95) на клетках или его лиганда (БазЬ), в результате чего меняется способность клеток к апоптозу. В частности избыточность, недостаточность или глубокие дефекты механизмов апоптоза в нейтрофилах могут лежать в основе патогенеза многих заболеваний, а также быть следствием развития самого патологического процесса и способствовать его отягощению (89). Некоторые токсические и псевдоаллергические эффекты лекарственных средств у чувствительных, генетически предрасположенных пациентов могут быть также опосредованы механизмами апоптоза.

Основные клинические прояления иммуносупрессии наблюдают чаще всего при инфекционных и раковых заболеваниях (2,12, 41). Одним из вариантов возникновения онкологических осложнений может быть проявление гено-токсичности эндогенных метаболитов, вызванное окислительным стрессом фагоцитирующих клеток, способных образовывать АФК (41,363). Согласно данным, представленным в монографии А.Д. Дурнева и С.Б. Середенина (41), возможная роль фагоцитирующих клеток в качестве значимого источника эндогенных мутагенов была экспериментально подтверждена в опытах на клетках китайских хомяков, в которых было выявлено увеличение уровня хромосомных и генных мутаций, культивируемых с нейтрофилами мышей и крыс, активированных ФМА. Усиление генотоксичного действия ПМЯЛ на патогенную микрофлору под воздействием АФК или прямого взаимодействия органических радикалов с ДНК микроорганизмов при инфекционном процессе является одним из факторов неспецифического иммунитета (207, 257). Увеличение уровня мутаций у микроорганизмов было обнаружено при инкубации последних с гранулоцитами здоровых доноров, этот показатель не возрастал при использовании тех же клеток из крови больных хроническим гранулематозом, не способных продуцировать супероксид-радикал кислорода.

При различных формах ишемии, эмоциональном стрессе, сосудистых де-менциях, таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит, красная волчанка, сопровождающихся выраженным окислительным стрессом многих типов клеток, мощный цитотоксический потенциал нейтрофилов, составляющих у человека более 60% лейкоцитов крови, усиливает основное заболевание или может привести (в случае изменения синтеза ДНК) к еще более тяжелым последствиям (70,201, 209, 265).

Так как неспецифические и специфические факторы (гуморального и клеточного) иммунитета включаются в мощную защиту против микробных агентов, организм при инфекционных заболеваниях проходит через различные экстремальные состояния. Становится все более очевидным, что при анализе действия иммуноактивных соединений необходимо учитывать взаимодействие с гипотамус-гипофиз-надпочечниковой системой (НРА), осуществляемое гормонами и иммунорегуляторными медиаторами (360). В настоящее время доказано действие 1Ь-1|5 на секрецию АКТГ, индукция 1Ь-1р секреции АКТГ зависит от пептида гипоталамуса СШ7, который стимулирует секрецию АКТГ гипофиза (153, 182,197,358, 360), что подтвердило гипотезу о влиянии иммунорегулято-ров на ЦНС. Известно, что АКТГ, вырабатываемый гипофизом, стимулирует рост коры надпочечников и образование в ней эндогенных глюкокортикоидов, предотвращающих "превышение" иммуновоспалительных процессов, уменьшая защитный ответ организма хозяина на инвазию патогена (или другого агента), который может вызвать гиперсенсибилизацию или аутоиммунные расстройства. Поэтому имеющиеся в литературе данные о действии иммуномоду-ляторов, которые "сами" снижают повышенные и увеличивают исходно сниженные показатели иммунитета , должны подтверждаться опытами на гипофи-зэктомированных животных (99, 229).

Доказано, что бензол, пестициды, кадмий, кобальт, ванадий, асбест, органические фосфаты, озон и ряд других соединений (многие лекарственные средства в больших дозах) оказывают иммунодепрессивное действие на человека и грызунов, что может вызвать или усилить хронические инфекционные заболевания (188, 189, 208, 221, 242, 245,). Программы США по изучению иммуно-токсичности направлены прежде всего на обнаружение иммунодепрессивных свойств химических агентов, не уделяя должного внимания проблемам гиперчувствительности (195). Однако, как справедливо отмечают представители европейской школы (298, 363), изучение возможности поливалентной гиперсенсибилизации при все возрастающем приеме лекарственных средств и пищевых добавок для человеческой популяции в целом более актуально. В 1996 году во Франкфурте представители различных стран, члены the European Inflammation Society, обсуждали наиболее важные направления при изучении имму-нотоксичности лекарственных средств и пищевых добавок (298). По мнению E.Gleichmann (Dusseldorf, Germany), сенсибилизация к ксенобиотикам встречается намного чаще, чем иммуносупрессия. Специфическая сенсибилизация и высвобождение цитокинов CD4+ Т- клетками являются решающими в возникновении большинства аллергических и аутоиммунных патологий, напримерв Испании, где сенсибилизация к пенициллинам в процентном отношении более выражена, пенициллины стимулируют в основном CD4+ Т- клетки, в других странах - CD4+ Т и CD8+ Т- лимфоциты, что вероятно связано с иммуногенети-ческими различиями в популяции (W. Pichler, Berne, Switzerland). Тяжелые металлы также способны изменять структуру антигенных белков на пептидные фрагменты таким образом, что они могут связываться с молекулами II класса главного комлекса гистосовместимости ( МНС) и активировать Th-2 клетки, в результате чего возникает секреция IL-4, что обеспечивает необходимый сигнал для синтеза IgE.

Основателями изучения и разработки экспериментальных моделей для выявления анафилактогенных свойств фармакологических препаратов являются представители фармацевтических фирм Японии, с 1991 года, согласно рекомендациям Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association, каждый новый лекарственный препарат необходимо тестировать на антигенность (298). На 37 конференции токсикологов в Сиетле в 1998 году: "Токсикология белковой ал-лергенности: предсказание и характеристика", было отмечено, что 1-2% человеческой популяции имеют IgE- зависимую аллергию к белкам, поэтому усовершенствование и обсуждение экспериментальных моделей на животных и других методов для оценки потенциальной аллергии к белкам, является важнейшим приоритетом для токсилогических исследований, что поможет оценить риск белковой иммунизации у гиперчувствительных индивидуумов (238). При экспериментальном изучении селективного действие овальбумина (OVA) и бычьего сывороточного альбумина (BSA) на субпопуляцию CD4+ Т-хелперов (I.Kimber et al.,1999) было доказано, что при иммунизации овальбу-мином происходит синтез IgE антител, бычий сывороточный альбумин вызывает синтез IgG2a антител. Это исследование имеет принципиальное значение для понимания иммунотоксичности известных высомолекулярных антигенов, которые чаще чем другие вещества могут вызвать селективное развитие ТЪг -клеток, что может вызвать аллергическую сенсибилизацию. Поэтому при выраженной стимуляции лекарственными средствами субпопуляции CD4+ Т хелперов (что свойственно например производным адамантана) необходимо более тщательное изучение их возможных аллергизирующих свойств.

Установление выраженной стимуляции фармакологически эффективным соединением Th2 клеток, в результате чего возникает преимущественно IgE-ответ (функциональными или нефункциональными иммунологическими методами) является с нашей точки зрения одним из наиболее важных показателей иммунотоксичности изучаемого вещества. Согласно данным, представленным в монографии И.С. Гущина (34), у человека избирательное возникновение ТЪ2 ответа зависит от природы антигена, пути и режима его поступления в организм, наследственных признаков у атопических больных, факторов среды, существования комплексных влияний цитокинов, которые усиливают как дифференцировку ТЬ-клеток, так и синтез и секрецию ^Е.

До сих пор нет удовлетворительного теоретического обоснования, почему одни вещества (фармакологические средства, пищевые добавки) с выраженной антигенной активностью стимулируют ^в-ответ, а некоторые лекарственные препараты с небольшим молекулярным весом и отсутствием активных метаболитов вызывают выраженные анафилактические реакции. Поэтому даже обнаружение только кожносенсибилизирующих антител в реакциях активной или пассивной кожной анафилаксии после введения изучаемого соединения необходимо учитывать при дальнейшем изучении препарата в клинике (в связи с меньшей чувствительностью интактных морских свинок, мышей и крыс по сравнению с разнородной человеческой популяцией).

При изучении аллергизирующих свойств плазмозамещающего средства полифункционального действия рондоферрина, внутривенное введение препарата вызывало у мышей дозозависимое подавление реакции на Кон А, однако, в реакции активной кожной анафилаксии у 20% морских свинок были обнаружены кожносенсибилизирующие антитела. Исследование аллергизирующих свойств гемодинамического плазмозаменителя рондекса-М в тех же дозах, что и рондоферрина показало, что препарат не вызывал системных реакций анафилаксии и образования кожносенсибилизирующих антител. При иммунизации морских свинок рондексом-М в смеси с ПАФ повышенной чувствительности выявлено также не было. Внутривенное введение рондекса-М вызывало у мышей подавление реакции на Кон А. Изучение алллергизирующих свойств и возможных псевдоаллергических реакций для подобного рода соединений должно проводится наиболее тщательно, в связи с наличием в клинике анафилактоидных реакций различного генеза при внутривенном введении плазмозаменителей.

В "Методических рекомендациях по оценке аллергенных свойств фармакологических средств" 1988 года на различных экспериментальных моделях (в частности модифицированного нами метода оценки гиперчувствительности замедленного типа в опытах на морских свинках) было рекомендовано изучение алергизирующих свойств новых фармакологически эффективных соединений при испытании 2-х уровней доз (терапевтической и на порядок выше), эквивалентных исследуемым на других видах животных при изучении хронической и других специфических видов токсичности. Ранее сенсибилизирующих свойства определяли используя конъюкгивальную пробу и при нанесении препаратов в течение 20 дней на депилированный участок кожи животных и затем разрешающей дозы на другой бок для определения возможных аллергизирующих реакций, адекватных профессиональным аллергическим заболеваниям у рабочих. Нами было рекомендовано считать, что если число сенсибилизированных животных в группе по одному из предложенных тестов составляет менее 50%, то наблюдаемые эффекты рассматриваются как проявление индивидуальной чувствительности. Если число сенсибилизированных животных в опытной группе составляет 50% и выше, то лекарственное средство относится к потенциальным аллергенам. Постановка реакции общей и активной кожной анафилаксии по общепринятой в настоящее время схеме на морских свинках позволила нам выявить анафилактогенные свойства у соединений, обладающих выраженными сенсибилизирующими свойствами (апилакгозы, ДНК-содержащего соединения АВП, азакраунэфира С-3). Определение влияния нерастворимых в воде и физиологическом растворе препаратов на выраженность реакции анафилаксии (при иммунизация морских свинок БКЯ, основным компонентом которого является овальбумин) является чувствительным и удобным методом, позволяющим оценить анафилактогенные свойства у изучаемых веществ, однако этот метод еще не введен в методические рекомедации.

В «Методические указания по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ» 1999 года в качестве оригинального метода для выявления псевдоаллергических реакций нами была рекомендована реакция воспаления на конканавалин А (метод включен в раздел 4. Псевдоаллергические реакции «Методических указаний по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ» 1999 года).

Пенициллины и цефалоспорины являются высокоэффективными и наиболее широко применяемыми антибиотиками (79, 309, 364). Идентичность основного механизма антимикробного терапевтического действия и образования антигенных комплексов при раскрытии беталактамного кольца не позволяет уменьшить аллергизирующие свойства этих антибиотиков в результате воздейтвия на беталактамное кольцо. В тоже время частота аллергических осложнений при применении беталактамидов зависит от наследственных признаков и общего состояния пациентов, пути введения, реакционной способности антибиотиков и продуктов их деградации образовывать прочные ковалентные связи с циркулирующими и тканевыми белками в организме, наличия высокомолекулярных примесей и продуктов полимеризации в получаемых ферментативным способом препаратах. Экспериментальное и клиническое изучение аллергизирующих свойств больших и малых антигенных детерминант беталакгамных антибиотиков является примером детального изучения иммунотоксичности их активных метаболитов (138, 206, 212, 302, 307, 316, 320), прежде всего бензилпе-нициллина. Бензилпенициллин является самым реакгогенным антибиотиком с точки зрения стимуляции гиперчуствительности по всем 4 типам. В организме в процессе биотрансформации образуется более 10 метаболитов, каждый их которых может быть гаптеном. Пенициллин может непосредственно реагировать с е-аминогруппами белка, образуя комплексы макромолекул, кроме пени-циллоила остальные продукты деградации также высокоаллергенны, возможно, что 20% реакций на пенициллины являются псевдоаллергическими (90, 91). Однако имеющиеся знания не способствовали уменьшению полиморфизма возникающих аллергических и псевдоаллергических реакций в разнородной человеческой популяции и все возрастающей (за последние 20 лет) поливалентной ^-зависимой, наиболее опасной 25% сенсибилизации населения индустриальных стран (308, 361). Согласно данным хиругического центра в Далласе (Я.Бокпзку е1 а1., 2000, 2002 г.г.), около 10% пациентов имели аллергию к пенициллинам (в обзорах по клиническим данным до 1980 г. аллергия к пенициллинам составляла 1-10%), эта популяция гетерогениа, в частности в последние годы наблюдают много пациентов с развитием анафилактоидных реакций к пенициллинам и отсутствием к ним положительных кожных тестов (M.J. Torres et al., 2002). Важна правильная диагностика анафилактических и неиммунологических анафилактоидных реакций, которые могут быть вызваны антибиотиками (258). IgE-антитела в сыворотках больных гетерогенны и определяются к большим и/или к малым антигенным детерминантам пенициллина, ампициллина, амоксициллина и цефалоспоринов в каждом конкретном случае по-разному (Z. Zhao et al., 2001). Отсутствие в ряде стран (в том числе и в России) требований по максимальной очистке от высокомолекулярных примесей (многие из которых вызывают в основном IgE-зависимые аллергические осложнения) полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов, созданных на основе 6-АПК и 7-АЦК, согласно экспериментальным и клиническим данным (51, 338), способствует увеличению количества аллергических осложнений при приеме получаемых ферментативным способом препаратов. Высокомолекулярные фракции пептидного препарата церебролизин (также полученного ферментативным способом) вызывали у пациентов аллергические реакции (228), в связи с чем его производство в Германии было приостановлено до внедрения новых технологий, позволивших идентифицировать и удалять аллергенные примеси, что привело практически с ликвидации аллергических осложнений при приеме этого пептидного препарата.

Полученные нами данные также доказывают наличие аллергизирующих свойств у всех изученных пенициллинов и цефалоспоринов и согласуются с данными литературы о менее выраженных побочных аллергических реакциях при лечении беталакгамидами по сравнению с бензилпенициллином. Впервые были выявлены высокомолекулярные примеси у антибиотиков отечественного производства, удаление которых методом ультрафильтрации приводило к уменьшению аллергизирующих свойств.

Псевдоаллергические реакции на лекарственные препараты являются не менее опасными чем реакции, протекающие по 1 типу гиперчувствительности, так как мембраны многих типов клеток не выдерживают избыточного фармакологического воздействия (342, 343, 344). Наиболее часто псевдоаллергические реакции с различным механизмом действия возникают у женщин от 40 до 80 лет, особенно с сопутствующими хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, почек и нейроэндо-кринной системы, нередко со смертельным исходом (63, 92). Кроме того, комп-лементзависимые иммунологические травмы воспроизводят один из типовых патологических процессов - повреждение, которое может привести к снижению активности нейронов, вплоть до выпадения их функции, т.е. к индукции одного из типовых патогенетических механизмов неврологических расстройств (55). Связанные с нейтрофилами медиаторы и активация системы комплемента могут стимулировать выделение гистамина и других активных веществ из тучных клеток и базофилов. Активация альтернативного пути комплемента, что вызывает появление С5а и СЗ анафилатоксинов, наблюдается при внутривенном введении декстранов, плазмозаменителей и других лекарственных средств, особенно при многократных внутривенных инфузиях, дестабилизирующих клеточные мембраны и систему комплемента. Механизмы псевдоаллергии на лекарства разнообразны и напоминают соответствующие типы истинных аллергических реакций (190,302, 313,343).

Предложенная нами модель для изучения псевдоаллергических реакций теоретически была основана на способности конканавалина А высвобождать из тучных клеток и базофильных лейкоцитов мышей медиаторы воспаления без участия реакции антиген-антитело. Поливалентный лектин конканавалин А обладает полифункциональным механизмом действия, активируя не только высвобождение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток и базофилов, но также активно влияет на нейтрофилы (активирует СОХ-2 на клеточных мембранах) и лимфоциты (митоген для Т-хелперов), быстро вызывая выраженный отек и воспаление, при внутривенном введении мышам оказывает значительное повреждающее действие на печень (20, 38, 109, 340). Процесс активации кислорода в различных типах клеток начинается сразу после добавления Кон А или ФГА, причем генерация активных форм кислорода (АФК) зависит от присутствия ионов кальция и глюкозы (115). Кон А стоит в одном ряду действующих агентов, вызывающих запуск дыхательного взрыва фагоцитарных клеток и также относится к, так называемым рецептор-опосредованным стимулам, используемым в используемым в хемилюминесцентном анализе ПМЯЛ (20). Поэтому частично подавление или стимуляция реакции воспаления на Кон А фармакологически активными веществами, возможно, связано с активацией или подавлением разных типов реакций. Учитывая современное представление о том, при гиперсенсибилизации может быть запущено сразу несколько патологических механизмов разными типами клеток и медиаторов, реакция воспаления на Кон А может быть использована не только для выявления псевдоаллергии, но и как модель при изучении противовоспалительных свойств фармакологически активных веществ с разным (в том числе и в процентном соотношении) механизмом действия. Наличие выраженного дозозависимого подавления реакции воспаления на Кон А указывает на выявление у исследуемого вещества противовоспалительных свойств, что при необходимости указывает на целесообразность дополнительного его изучения, а также дополняет понимание механизма поликомпонентного действия этого препарата.

При однократном пероральном введении психотропного стимулятораи эстриглутона в дозах 100 мг/кг и 500 мг/кг было получено статистически достоверное увеличение реакции воспаления на Кон А (на 37,9% и 53,0%), что, наряду с другими отрицательными характеристиками препарата, не позволило рекомендовать его для дальнейшего изучения. К потенциальным аллергенам были отнесены апилактоза и препарат АВП (при применении которого были обнаружены и псевдоаллергические реакции). Полученные данные позволили рекомендовать реакцию воспаления на Кон А в качестве метода для выявления псевдоаллергических реакций.

Реакция воспаления на Кон А зарекомендовала себя как хорошая скринин-говая модель для выявления наиболее эффективных заводских образцов противоаллергических средств с поликомпонентным механизмом действия. Были выявлены 2 из 9-ти наиболее активных промышленных образца препарата Рузам, адаптивного пептида, обладающего антиаллергенными свойствами, оказывающего системное противовоспалительное действие, с ингибирующей активностью по отношению к ферментативным системам лейкоцитов и макрофагов, участвующих в выработке медиаторов воспаления (102). Метод оказался более эффективным, чем метод пассивной кожной анафилаксии на морских свинках и был в дальнейшем успешно использован для определения заводских образцов препарата с максимальной активностью. Полученные результаты коррелировали с экспериментальными и клиническими данными (94, 102 ).

У кардиотропных средств, синтезированных и фармакологически изученных в НИИ фармакологии РАМН (кардиоциклида для перорального и внутривенного введения, метацизина и брадизола), аллергизирующих свойств выявлено не было. При изучении иммунотоксичности этих препаратов в терапевтически эффективных дозах они или не влияли на изученные показатели неспецифического, гуморального и клеточного иммунитета (кардиоциклид), или подавляли иммунный ответ при введении в высоких дозах (метацизин, брадизол). Метацизин не подавлял первичный иммунный ответ мышей линии СВА, не оказывал существенного воздействия на число АОК при введении препарата в "0"день и день "+1". При введении метацизина в высокой дозе выявили достоверное понижение антителообразования в реакции РПГА.

Введение мышам брадизола внутрибрюшинно в дозе 14 мг/кг в течение 14-ти дней приводило к некоторому увеличению массы тимуса и селезенки у животных опытной группы по сравнению с контролем. Было показано, что двухнедельное в/б ведение препарата в дозе 14 мг/кг вызывало статистически достоверное (в 2,8 раза) подавление хемилюминесцентного ответа нейтрофи-лов на опсонизированный зимозан по сравнению с контрольными образцами. Курсовое введение брадизола в дозах 2,8 мг/кг и 14 мг/кг не вызывало достоверных изменений фагоцитарного индекса перитонеальных макрофагов по сравнению с контрольными данными. При введении брадизола в течение 14-ти дней в двух дозах мышам линий СВА и С57ВЬ/6 не было выявлено иммунотоксического действия на гуморальный иммунный ответ. У мышей гибридов р1(СВАхС57ВЬ/6) курсовое в/б введение брадизола в дозе 14 мг/кг мг/кг дней подавляло реакцию ГЗТ на 23%.

При изучении аллергизирующих свойств брадизола выявили достоверное дозозависимое подавление реакции воспаления на Кон А при однократном внутривенном введении препарата в дозах 2,8 мг/кг и 14,0 мг/кг (соответственно на 55,83% и 62,15%). Полученные данные свидетельствуют о наличии у брадизола противовоспалительных свойств, что, возможно, связано и с действием на активированные нейтрофилы. Противовоспалительные свойства были обнаружены у препаратов, относящихся к разным фармакотерапевтиче-ским группам, но к одному классу химических соединений (производным 2-меркапто-бензимидазола), в частности антиаритмический препарат брадизол (2-[2-(диэтиламино)этилтио]5-этоксибензимидазол дигидрохлорид) и селективный анксиолитик афобазол (2-[2-(морфолино)этилтио]-5-этоксибенз-имидазол дигидрохлорид), при внутривенном введении в одинаковом диапазоне доз оказывали выраженное противовоспалительное действие на экссудативный отек на Кон А. Согласно данным литературы, производные имидазола, в частности бемитил и томерзол, способны взаимодействовать со свободными радикалами и обладают антиоксидантными свойствами (113).

Для кардиотропных средств характерно наличие малой терапевтической широты и специфической видовой чувствительности, поэтому необходимо анализировать возможность возникновения токсических эффектов при применении этих препаратов и кумулятивных свойств их активных метаболитов. В «Методических указаниях по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» 2000 года нет четких указаний по оценке токсического действия препаратов для наружного применения (мазей, антисептических средств в виде растворов). Изучение токсических кумулятивных эффектов кардиотропных препаратов или их метаболитов в ряде случаев нуждается в дополнительных доклинических исследованиях.

Разработанное и изученное в кооперации с Арцнаймитгельверк (Дрезден) и НИИ фармакологии РАМН антиаритмическое средство боннекор (тирацизин) в опытах на крысах обладало значительно большей терапевтической широтой, чем в опытах на собаках, которые погибали в различные сроки введения бон-некора в дозе 15 мг/кг При изучении фармакокинетических характеристик активных метаболитов боииекора наиболее сильное влияние метаболитов сказывалось при многократном введении, в связи с различным периодом полувыведения препарата и 4-х его метаболитов. Основной метаболит М-1 обладал выраженной прооксидантной активностью, с чем возможно связана его высокая токсичность при в/в введении. После введения боннекора у выживших собак на ЭКГ было отмечено чередование атриовентрикулярной блокады с желудочковой тахикардией, что согласовывалось с данными по фармакокинетике препарата и 4-х его метаболитов. Различная видовая чувствительность экспериментальных животных при изучении кардиотропных средств должна учитываться при доклиническом исследовании препаратов с малой терапевтической широтой.

Иммунофармакология объединяет иммунологию, патологию и фармакологию и является одним из наиболее быстро развивающихся научных направлений в области биомедицинских исследований, включающим взаимодействие между нервной, эндокринной и иммунной системами (53, 54, 109, 360). Наличие иммунофармакологических свойств у психотропных средств (в связи с взаимодействием между иммунной и нервной, иммунной и нейроэндокринной системами) является наиболее прогнозируемым, однако механизмы действия психотропных средств на иммунную систему, в частности адаптогенов, анти-оксидантов и олигопептидов различаются. Кроме того, в иммунологических расстройствах, возникающих при неврологических заболеваниях, может иметь место имеет патология нервной регуляции функций иммунной системы (53, 55). При изучении иммунотоксичности новых производных адамантана и ими-дазола (к которым относится левамизол), олигопептидов, производных пиридина и пиримидина, обнаружение иммунотоксических или иммунофармакологических свойств достаточно вероятно. Имунокорригирующие и иммунофар-макологические свойства психотропных средств могут являться частью их поликомпонентного фармакологического действия и направлены на патофизиологические процессы, вызванные основным заболеванием.

В механизме стрессорного снижения функций и повреждения многих внутренних органов значительную роль имеет действие избытка катехоламинов, Р-адренергические рецепторы (увеличение плотности р-АР рецепторов лимфоцитов) и активация ПОЛ, которые приводят к повреждению клеточных мембран. Стимуляция Р-адренорецепторов вызывает увеличение в нормальных киллерах (НК) уровня цАМФ и снижает их цитостатическую активность, предварительное введение Р-адреноблокаторов снижает этот эффект, длительный иммобилизационный стресс вызывает выраженную депрессию активности НК. При возрастании в макрофагах соотношения циклических нуклеотидов цАМФ/цГМФ снижается поглощение фагоцитируемого материала, высвобождение лизосомальных ферментов, хемотаксис (31,73,109). Уровень цитокинов у здоровых людей и нестрессированных животных достаточно низкий, экспрессию цитокинов вызывают инфекции, травмы, физиологические и психические стрессы, хронические заболевания ЦНС, такие как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна (38, 66, 360, 376).

Острая фаза физиологического ответа организма ( выработка цитокинов, генерация нейроэндокринного сигнала) на психологические и физические стрессы имеет много общих аспектов с инфекционными и воспалительными травматическими стрессами (136, 155, 182, 383). В экспериментальных исследованиях ЛПС является потенциальным стимулятором синтеза IL-1, IL-6 и TNF-a, он также индуцирует синтез цитокинов в чистой клеточной культуре клеток глии, без клеток крови (159, 256, 360). Различные зоны гипоталамуса активируются под влиянием стресса. Экспрессия IL-ip mRNA, IL-1га (223) в гипоталамусе увеличивалась через 30 минут после иммобилизационного стресса у крыс, экспрессия IL-6 mRNA в среднем мозге (midbrain) - через 4 -24 часа после иммобилизационного стресса (330, 360). В монографии В.В. Абрамова с соавторами (2) и других работах говорится о проникновениии IL-1Р и TNF-a через ГЭБ, однако в ряде исследований было показано,что пик объема между 0,05 и 0,3% от общей дозы меченных йодом1" IL-ip и TNF-a найдено в каждом грамме мозговой ткани через 20-60 минут после их в/в введения , поэтому маловероятно, что такая часть цитокинов, поступающих в мозг, обладает физиологически значимым действием (360). В настоящее время преобладает гипотеза, что стимуляция IL-1 HP А оси идет путем увеличения синтеза посредников, которые прямо взаимодействуют с нейросекреторными процессами в гипоталамусе. Этими посредниками являются классические нейротрансмитгеры, такие как катехоламины (142, 356), гистамин (360), а также эйкозаноиды (в основном ПГЕ2) и оксид азота ( 322 , 360).

Как указывалось ранее, иммунотоксические (включающие аллергизи-рующие) свойства химических агентов и лекарственных средств изучаются в Голландии по наиболее полной и современной 2-х уровневой схеме с обязательным определением наличия IgE антител, а также идентификации лимфоцитов селезенки методом кластерного анализа (195). Введение специалистами ГНЦ Института иммунологии в "Методические указания по оценке иммунотоксических свойств фармакологических веществ" 2000 года в качестве одного из методов изучение активности нейтрофилов в тесте хемилюминесценции (которого нет в программах по изучению иммуно-токсичности США, Голландии и Германии) является с нашей точки зрения принципиально важным и актуальным для современной иммунотоксикологии. В последние годы все более пристальное внимание уделяется нейтрофильным лейкоцитам, которые являются первой линией обороны при инфекционных заболеваниях (31, 209, 265, 365), однако в связи с убедительными данными о цитотоксичности активированных нейтрофилов прооксидантные свойства фармакологически эффективных соединений далеко не вседа являюся положительным качеством для лекарственных средств и просто недопустимы для ней-ротропных и кардиотропных препаратов. Зрелые нейтрофилы имеют короткую продолжительность жизни и запрограмированы на апоптоз, который ограничивает токсический потенциал ПМЯЛ и способствует устранению излишних нейтрофилов из воспалительных участков, способствуя завершению острого воспалительного процесса. Эндотелиальная трансмиграция играет важную роль в регуляции апоптоза ПМЯЛ, адгезионные молекулы (ICAM-1) модулируют процесс програмированной клеточной гибели, р2 интегрины потенцируют TNF-a индуцированный апоптоз, тем самым предотвращается миграция ПМЯЛ, что ведет к локализации воспалительного процесса (89, 196, 299, 350, 365, 367). TNF-a стимулирует эффекторные функции нейтрофилов с одновременной индукцией апоптоза, причем функционирование и жизнеспособность нейтрофилов регулируется взаимным влиянием цитокинов (89, 365). Раэ-индуцированный апоптоз нейтрофилов супрессируется глюкокортикоидами, колониестимулирующими факторами, ЛПС и ингибиторами тирозинкиназ (89, 270, 286, 328, 324). Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, имеется достаточное количество фактов, указывающих, что при многих заболеваниях нейтрофилы причиняют значительно больше вреда, чем пользы ( 70, 217, 265, 365). При инфекциях, различных формах стресса, ишемии мозга под действием хемат-трактантов ПМЯЛ активно передвигаются в зону воспаления. В отличие от макрофагов, киллинг микроорганизмов нейтрофилы осуществляют в основном в стадии незавершенного фагоцитоза (45,70, 209, 265), оказывая выраженное цито- и органотоксическое действие. Свободнорадикальная активность лейкоцитов усиливается при различных формах воспаления и приводит к экспрессии ¡№)8-синтазы в лейкоцитах, циклооксигеназы-2 на клеточных мембранах, запускающей синтез эйкозаноидов, в частности ПГЕг (280, 292, 314, 329). Для цито- и органотоксического действия нейтрофилов важны временные характеристики (обычно 24-36 часов после начала воспаления). При ишемии мозга активированные нейтрофилы появляются в зоне поражения через 2 часа, примерно через 6 часов начинается наиболее активная адгезия клеток к эндотелию микрососудов, прохождение через ГЭБ и инфильтрация ткани мозга, максимум инфильтрации нейтрофилами в зоне ишемизированной ткани мозга наступает на 2 - 3 сутки, значительно увеличивая зону инфаркта мозга (31, 209, 267, 365). При инсульте наблюдается выраженная инфильтрация микрососудов головного мозга лейкоцитами, вызывающими периваскулярный отек ( 209, 217 ). Поэтому, в связи с токсическим действием нейтрофилов при ишемии, посттравматических рас-стройсвах различного генеза, в последние годы разрабатывается антилейкоцитарная фармакологическая стратегия, включающая введение монокло-нальных антилейкоцитарных антител, действие на провоспалительные цито-кины (1Ь-1р + ЮТ-а ) и молекулы адгезии на клетках эндотелия (177, 365,

378). При активации мембранных оксидаз и фосфолипидов нейтрофилов резко (более чем в 50 раз) возрастает потребление кислорода и окисление глюкозы, возникает респираторный взрыв с образованием мощных биооксидантов-перекиси водорода и свободных радикалов: супероксидного аниона, гидро-ксильного радикала, синглетного кислорода. Хемилюминесценция, которая сопровождает дыхательный взрыв нейтрофилов, может использоваться для определения про- и антиоксидантных свойств изучаемых соединений. Введение антинейтрофильных антител при локальной ишемии у крыс уменьшало супероксидную активность и аккумуляцию нейтрофилов, а также размер инфаркта на 45-50% (177). На нейтрофилах и ряде других клеток находятся Р2 пуринорецепторы, антагонисты Р2 рецепторов угнетают развитие воспалительного процесса (46).

В отличие от нейтрофилов моноциты крови являются универсальной формой блуждающих и фиксированных незрелых макрофагов, у них более продолжительный (по сравнению с нейтрофилами) жизненный цикл, они медленнее (после нейтрофилов) проникают в очаг воспаления. Фагоцитирующие мононуклеары выполняют защитную функцию при воспалительной реакции и запускают генетически детерминированную программу восстановления дефекта в очаге воспаления. Поэтому необходимы четкие временные и дозовые характеристики при применении препаратов с иммуномодулиру-ющими свойствами адъювантного типа, чтобы дифференцировано стимулировать макрофагальное звено иммунитета (70,360).

При изучении психотропных препаратов с активирующими адаптогенными свойствами обнаружение аллергизирующих свойств и псевдоаллергических реакций достаточно вероятно. По нашим данным, препарат эстриглутон усиливал реакцию воспаления на Кон А, азакраунэфир С-3 обладал выраженными аллергизирующими свойствами, у производного адамантана - ладастена аллергизирующих свойств выявлено не было. В то же время нужно отметить, что для психотропных препаратов, применяемых при нейроастенических расстройствах (при наличии вторичного иммунодефицита), активация различных неиммунопатологических факторов иммунитета целесообразна (7, 8).

Одной из нейрохимических мишеней анксиолитиков, мембранных модуляторов ГАМК-БД рецепторного комплекса при фармакологической коррекции стресса, является регуляция структурных и функциональных мембранорецепторных взаимодействий, мембранопротекторные и антиокси-дантные эффекты анксиолитиков этой группы являются одним из механизмов восстановления рецепторного участка мембраны (24). При изучении иммуно-токсичности селективного анксиолитика афобазола (производного 2-мер-капто-бензимидазола) нами не было выявлено аллергизирующих свойств, выраженного действия на основные показатели иммунитета, при пероральном введении препарата в терапевтической дозе имелась некоторая тенденция к стимуляции клеточного иммунитета ( на 15%), в/в ведение в терапевтически эффективной дозе 5 мг/кг вызывало значительное подавление (63,0%) реакции воспаления на Кон А. По данным В.И. Ратникова с соавторами (103) производное меркапто-бензимидазола под шифром МБИ-2 оказывало активизирующее действие на продукцию интерлейкина-2 и стимулировало клеточный иммунитет в реакции ПЧЗТ, стимуляция клеточного иммунитета характерна и для левамизола.

Известно, что пептидные препараты часто обладают более или менее выраженными иммунномодулирующими и/или противовоспалительными свойствами, а также усиливают пролиферативную активность различных типов клеток (15, 211). Проведенное нами экспериментальное изучение препаратов дельта-сон индуцирующего пептида (Б81Р) и Рузама показало, что Б81Р в терапевтически эффективной дозе оказывал незначительное стимулирующее действие на гуморальный иммунитет у мышей линии СВА , более выраженное у мышей линии С57В1/6. Пептидный препарат Рузам, действующий на различt ные патогенетические механизмы аллергического воспаления, обладал противовоспалительным действием, в частности на экссудативный отек на Кон А.

В настоящее время при изучении иммунной регуляции пептидами большое внимание уделяется полифункциональным олигопептидам (содержащим от 2 до 50 аминокислотных остатков), которые в отличие от белков не обладают устойчивой пространственной конфигурацией, в результате чего они могут проявлять большую конформационную подвижность, в частности их химические радикалы могут менять свое расположение в пространстве и подстраиваться под специализированные рецепторные структуры (21,61,75).

При изучении аллергизирующих и иммунотоксических свойств дипептид-ного ноотропа ноопепта нами были обнаружены его иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства, которые затем были изучены по расширенной программе. Ноопепт в наших опытах при разных способах введения мышам вызывал стимулирующее действие на В-клеточное звено иммунитета у мышей различных линий при разной антигенной нагрузке. У мышей линии C57BL/6 стимулирующий эффект был наиболее выражен при в/м введении препарата через сутки ("+1" день) после антигенной стимуляции (при введении препарата в дозе 0,5 мг/кг - 302, 6 %, в дозе 5 мг/кг - 299, 7 %). Иммуномостимулирующее действие дипептида на АОК в дозе 10 мг/кг воспроизводилось и при пероральном введении. При изучении влияния препарата ноопепт на клеточный иммунитет (ГЗТ) выявляемый эффект зависел от метода и длительности введения препарата. При однократном пероральном введении дипептида в дозе 10 мг/кг было выявлено стимулирующее действие препарата (на 45,9% по сравнению с контролем). Введение препарата ноопепт в дозе 10 мг/кг в течение 14 дней до иммунизации ЭБ стимулировало реакцию ГЗТ по сравнению с контролем на 30,7%, в дозе 100 мг/кг - на 24,1%.

14-ти дневное пероральное введение ноопепта в дозах 10 мг/кг и 100 мг/кг вызывало достоверное (в 3,6 и в 2,9 раза) повышение фагоцитарного индекса по сравнению с контрольными данными, что характерно для пролин-содер-жащих пептидов. По данным литературы (21), олигопептид глицин-аргинин-пролин (GRP) также усиливал адгезивные свойства макрофагов, их подвижность и способность к фагоцитозу.

Введение циклофосфана в дозе 150 мг/кг в/б за 24 часа до антигенной стимуляции подавляло иммунный ответ на 38,0% по сравнению с контролем. В/в введение ноопепта в дозе 5 мг/кг на «+3» день восстанавливало первичный IgM иммунный ответ у мышей линии СВА на 48,4%. Наиболее выраженное 4-х кратное увеличение IgG иммунного ответа наблюдали у мышей обеих линий с вторичным иммунодефицитом при введении препарата в индуктивную фазу иммунного ответа, у мышей линии C57BL/6 - и в продуктивную фазу гуморального иммунного ответа. Ноопепт оказывал также стимулирующее воздействие на ГЗТ у мышей гибридов Fi(CBAxC57BL/6), более выраженное у мышей с вторичным иммунодефицитом. В/в введение дипептида в дозе 5 мг/кг мышам Fi с вторичным иммунодефицитом стимулировало реакцию ГЗТ на 60,2% по сравнению с контрольной группой животных и на 87,9% по сравнению с мышами с вторичным иммунодефицитом.

Совокупность полученных данных свидетельствует об иммуннокорри-гирующих свойствах разработанного препарата. При изучении влияния препарата ноопепт на пролиферативную активность спленоцитов было установлено, что в условиях in vivo препарат усиливает спонтанную пролиферативную активность спленоцитов и несколько повышает пролиферативный ответ Т-клеток на Кон А. При однократном внутривенном введении препарат оказывает выраженное увеличение (на 70,4%) спонтанной пролиферативной активности спленоцитов, при пероральном введении ноопепта в течение 14 суток в дозе 10 мг/кг также имеется тенденция к увеличению спонтанной пролиферации лимфоидных клеток. Полученные данные объясняют увеличение массы селезенки и тимуса у мышей при 14-ти дневном введении ноопепта per os в дозе 10 мг/кг. По данным Манько В.М и Чижевской М.А. (67, 127), воздействие имму-номодуляторов на организм нормальных и облученных мышей приводит к изменениям пролиферативной активности селезеночных клеток in vitro, характер которого (подъем или снижение) совпадает с направлением модуляции иммунного ответа (стимуляция или супрессия). Изменение пролиферативной активности селезеночных клеток при введении иммуномодулятора не связано непосредственно с его митогенным действием на клеточную пролиферацию, зависит от дозы вводимого препарата и может быть различным у мышей различных генотипов.

Известно, что при хронических стрессирирующих воздействиях у крыс была выявлена значительная инволюцию тимуса, в результате апоптоза тимоцитов под действием эндогенных глюкокортикоидов (358), поэтому вероятное усиление пролиферативной активности тимоцитов под действием стресс-протек-тивного препарата ноопепт также является важным иммунокорригирующим свойством. В дальнейшем действие подобных препаратов на иммунную систему целесообразно изучать и в опытах на стрессированных животных.

Установленный нами в опытах на активированных нейтрофильных лейкоцитах мышей факт выраженного подавления (в 5-6 раз) ноопептом стимулированной зимозаном или форболмиристатацетатом хемилюминесценции, а также значительное подавление острого экссудативного (отек на каррагенан и Кон А) и хронического воспаления при адъювантном артрите, доказывают влияние ноопепта на полиморфноядерные лейкоциты, что, вероятно, является важной составляющей его противовоспалительного действия. Влияние на нейтрофилы может быть поликомпонентным, (прямым или опосредованным), что свойственно олигопептидам. Согласно данным Р. СаМейе-СЬеге1 с соавторами (171), более вероятно,что люминолзависимая хемилюминесценция определяет кинетику внутриклеточной продукции свободнорадикальных процессов внутри нейтрофилов, кроме того было выявлено, что ФМА является активатором про-теинкиназы С, вызывающей увеличение функциональной активности активированных нетрофилов. Однако опсонизированный зимозан является рецептор-опосредованным стимулятором активации нейтрофилов, на мембранах которых иммуногистохимическими методами при различных формах воспаления обнаружили циклооксигеназу-2 (265).

Таким образом, препарат ноопепт обладает противовоспалительной активностью благодаря своему ( внутри- и/или внеклеточному) антиоксидантному действию на нейтрофилы и другие клетки, однако нельзя исключать влияние препарата на различные медиаторы иммунитета и воспаления, пролифератив-ную активность клеток, антимитогенный эффект ( учитывая подавление ноопептом митогенной активности ЛПС в культуре В-лимфоцитов). Полученные данные согласуются с фибринолитическими и антитромботическими свойствами у пролинсодержащих пептидов, а также способности ноопепта уменьшать объем ишемического очага на модели фотоиндуцированного тромбоза ( Я. Ов^оузкауа е1 а1., 1999).

Ноопепт обладает рядом специфических свойств регуляторных олигопеп-тидов. По механизму действия у ноопепта есть общие черты с миелопептидом МП-1 и с гексапептидом тимуса иммунофаном, но в отличие от олигопептидов более сложной структуры дипептид при пероральном введении быстро всасывается и поступает в системный кровоток и затем в мозг (107). Наличие в структуре ноопепта циклической аминокислоты пролина и стабилизирующих N- и С-концевых замещений служат дополнительными факторами повышения устойчивости препарата к воздействию ферментативной системы кишечника (29, 107, 291). Гексапептид МП-1 (Phe-Leu-Gly-Phe-Pro-THr) увеличивал или восстанавливал уровень антителообразования у мышей, которых повергали действию ионизирующей радиации или вводили циклофосфамид (76). Мп-1 стимулировал Кон-А-индуцированную пролиферацию спленоцитов, полученных от старых мышей, и не влиял на пролиферативный ответ спленоцитов, полученных от молодых животных. Подобно имунофану, ноопепт обладает противовоспалительными и иммунокорригирующими свойствами (61).

Наличие "мягких" иммунокорригирующих и выраженных противовоспалительных свойств у ноотропного и нейропротективного препарата ноопепт свидетельствует о перспективности его применения при различных нейроим-мунных расстройствах.

К числу перспективных классов иммуномодуляторов относятся производные пиримидина, обладающих выраженными антиоксидантными и имму-номодулирующими свойствами. Обладая низкой токсичностью, они стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют пролиферацию и дифферен-цировку клеток, оказывают противовоспалительное действие, повышают резистентность организма к инфекции (16, 115). Производные пиримидина, в частности сульфонопиримидиновое производное диуцифон, активны при ВИЧ-инфекции (М.Н.Папуашвили с соавт., 2001, 2002). Среди азотсодержащих фе-нольных антиоксидантов, производные 3-оксипиридина (3-ОП), структурные аналоги соединений группы витамина Вб, также обладают иммунотропными свойствами. Разработанный в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН в качестве психотропного средства препарат мексидол (23, 25, 88) обладает выраженным антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Нами был проведен поиск иммунотропной активности среди 6-ти производных 3-оксипиридинов и 7-ми производных 5-оксипиримидинов, в сравнении с изученными ранее двумя 5-оксипиримидинами ОПМ-11 и ОПМ-311 (115). При изучении влияния препаратов на основные показатели гуморального и клеточного иммунитета наибольшую активность среди производных 3-окси-пиридинов и 5-оксипиримидинов выявили у препарата ОПМ-411 , которому дали условное название "пентаксидин". Препарат ОПМ-4П обладает значительной иммунотропной активностью: повышает количество и функциональную активность лимфоцитов, продуцирующих антитела, стимулирует клеточный иммунитет, восстанавливает и повышает иммунный ответ после подавления его циклофосфаном, подавляет реакцию воспаления, обладает защитным действием при применении его до введения цитостатика, нивелируя депрессивное влияние на иммунитет и проявляет иммунокорригирующие свойства.

Нами также было изучено влияние препарата ОПМ-411 на соматические показатели, число лейкоцитов и рост экспериментального опухолевого штамма - карциномы лёгких Льюиса у мышей Fi (СВА х С57В16), и на противоопухолевую эффективность отечественного фторпиримидина фторафура, используемого для лечения солидных опухолей. Влияние ОПМ-411 на состояние мышей-опухоленосителей и рост опухолей оценивали после ранней (2-8 дни) и отсроченной терапии (9-15 дни), дробным введением в дозе 50 мг/кг один раз в сутки в течение 7 дней (суммарная доза равна % ЛД50) и однократного введения суммарной дозы на 8-ой день после инокуляции опухоли. При всех режимах введения препарата ОПМ-411 мышам-опухоленосителям регистрировалось торможение роста опухоли, наиболее выраженное при ранней терапии (2-8 дни введения), оптимальной для проявления иммуностимулирующего действия производных пиримидина. Лимфотропный потенциал препарата ОПМ-411, оцениваемый по увеличению веса тимуса мышей-опухоленосителей также наиболее выражен при этом режиме и ранней терапии опухоли.

Препарат 411 частично корригировал лейкемоидную реакцию индуцируемую ростом опухоли, уменьшая число кариоцитов периферической крови. Коррекция лейкоцитоза препаратом ОПМ-411 также была наиболее выражена при ранней терапии (на 43% при введении ОПМ-411 в 1-8 дни) и уменьшалась при увеличении срока применения препарата от момента инокуляции опухоли. Однако при курсовом и однократном введении препарата ОПМ-411 в сочетании с фторафуром не обнаружено значительного снижения токсичности и потенцирования противоопухолевой эффективности фторафура, которое позволило бы уменьшить его дозу. Уменьшение терапевтической дозы фторафура имеет принципиальное значение при клинической терапии опухолей, так как фторафур в высоких дозах обладает выраженной нейротоксической активностью (195).

Таким образом, в результате терапии препаратом ОПМ-411 мышей, несущих трансплантаты карциномы лёгких Льюиса, обнаружено выраженное торможение роста опухоли без признаков токсического воздействия на соматические показатели мышей-опухоленосителей. Не выявлено значительного снижения токсичности и повышения противоопухолевой эффективности цитостатика фторпиримидинового ряда - фторафура при комбинированном применении с препаратом ОПМ-411, что позволило предположить, что противоопухолевые свойства препарата ОПМ-411 реализуются посредством прямой стимуляции противоопухолевого иммунитета.

При дальнейшем изучении иммуномодулирующих свойств препарата ОПМ-41 ¡совместно с д.м.н. A.B. Саниным, НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, были выявлены различные иммуномодулирующие свойства, в том числе стимуляция естественной резистентности и выраженная активация пролиферации и миграции стволовых кроветворных клеток, позволяющих отнести препарат ОПМ- 411 к перспективным иммуномодуляторам. Противоопухолевое действие препарата было подтверждено модуляцией активности естественных киллеров. Важной особенностью препарата является его активирующее действие на пролиферацию и миграцию стволовых кроветворных клеток. Усиление пролиферации СКК под действием пентаксидина может быть использовано в медицинской практике при восстановлении лимфогемопоэза от лучевых, химиотерапевтических воздействий и при вторичных иммунодефицитах. Указанные иммуномодулирующие свойства ОПМ-411 свидетельствуют о перспективности его изучения в качестве препарата, используемого при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний при инфекционных заболеваниях, для повышения противоопухолевого иммунитета, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунитета.

Таким образом, оценка иммунотоксичности разных групп фармакотерапев-тических средств должна основываться на совокупности данных о химическом строении, наличии активных иммунотоксичных метаболитов у изучаемых соединений, являются ли исследуемые классы химических веществ мембрано-акгивными, обладающими антиоксидантными, мембранопротекгорными свойствами или, наоборот, усиливающими образование активных форм кислорода, инициирующих процессы перекисного окисления в мембранных липидах, приводящих к разрушению липидной основы мембран, которые в конечном итоге могут вызвать нарушение ДНК клеток или изменить программу физиологически обоснованного апоптоза. При изучении возможных иммунотоксических свойств новых фармакологически эффективных веществ необходимо проанализировать данные литературы об основном фармакологическом действии изучаемого класса химических соединений, имеющиеся данные о побочных эффектах препаратов с подобным механизмом действия в клинике. Кроме того, необходимо учитывать различную чувствительность экспериментальных животных к разным группам фармакотерапевтических веществ, имеющиеся скромные возможности даже центральных научных учреждений не позволяют полностью соответствовать Good Laboratory Practice (GLP) и рекомендовать для серийных иммунотоксикологических исследований иммуноферментный и кластерный анализ. Вместе с тем, безусловно необходимо пересматривать имеющееся еще представление о малой эффективности экспериментального изучения аллергизирующих свойств новых лекарственных средств и псевдоаллергических реакций. Обобщая наш многолетний опыт по изучению аллергизирующих и иммунотоксических свойств лекарственных средств можно заключить, что предложенный в новых методических указаниях по оценке аллергизирующих и иммунотоксических свойств фармакологических веществ (110) комплекс методов и методологических подходов позволяет выявлять не только аллергизирующие свойства и иммунотоксичность у новых фармакологически эффективных соединений, но и наличие противовоспалительных и ряда других иммунофармакологических свойств.

В дальнейшем целесообразно более широко использовать различные иммунопатологические модели, в частности гипофизэктомированных и стресси-рованных животных, изучать на клеточном уровне участие в реализации иммунотоксических и иммунофармакологических эффектов действие блокаторов кальциевых каналов, агонистов и антагонистов (5- и Р2- рецепторов. Проведенная нами оценка аллергизирующих и иммунотоксических свойств мембра-ноактивных соединений позволила нам выявить новые свойства у изученных кардиотропных и психотропных препаратов и дополнить понимание их поликомпонентного механизма действия.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Коваленко, Лариса Петровна, 2003 год

1. Абрамов В.В .- Кооперация иммунокомпетентных клеток в культуре как модель изучения проблем взаимодействия иммунной и нервной систем // Иммунология -1991, № 6 , С. 7-10.

2. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Егоров Д.Н. и др. Высшая нервная деятельность и иммунитет., Новосибирск - 2000, 122 С .

3. Азизов А.П. Изучение механизма действия адаптогенов и новых комбинированных препаратов, повышающих выносливость спортсменов // Дис. докг., М. - 1998, 109 С.

4. Алехин Е.К., Сибиряк C.B., Халиуллин Ф.А. и др. Иммунотропная активность производных тиетанилбензимидазола // Иммунология - 1994, № 6, С. 24-27.

5. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк C.B. — Иммунотропные свойства лекарственных средств., Уфа 1993, 208 С.

6. Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А., Галушина Т.С. и др. Экспериментальное изучение иммунотропной активности нового лекарственного препарата кемантана//Иммунология - 1990, № 6, С. 21-23.

7. Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А., Галушина Т.С. -Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции // Int. J. Immunorehabilitation 1997, N. 6, P. 7072.

8. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. Адамантаны - лекарства XXI века // Int. J. Immunorehabilitation - 2000, Vol. 2, N.l, P. 54-60.

9. Балаболкин И.И., Ксензова JIД., Лукина О.Ф. и ¿^.-Эффективность топических антигистаминных препараратов при аллергических ринитах у детей //Аллергология и иммунология 2000, Т. 1, № 1, С. 88-92.

10. Балаболкин И.И., Кувшинова Е.Д., Ксензова Л.Д. и др. Эффективность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии детей, страдающих поллинозами// Аллергология и иммунология - 2001, Т. 2, № 1, С. 162 -174.

11. Белевская Р.Г., Михайлова A.A., Луценко Г.В.- Влияние миелопептида-3 на функциональную активность макрофагов // Иммунология 2000, № 3, С. 23-26.

12. Бережная Н.М. — Интерлейкины и формированиет иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и иммунология 2000, Т. 1, № 1,С. 45-60.

13. Боголепов H.H., Гернштейн JI.M., Худоерков P.M. Роль морфохимической пластичности в генетико-функциональной организации мозга животных // Вест. РАМН - 2001, № 8, С. 35-38.

14. Бойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А. и др.- Применение метода ВЭЖХ для количественного определения пептидного аналога пирацетама с ноо-тропной активностью и его основных метаболитов // Экспер. и клин.фармакол. 1996, Т. 29, №2, С. 101-103.

15. Брюханов В.М., Зверев Я.Р.,Елкин В.И Влияние антагонистов кальция на развитие воспалительного отека у крыс // Экспер. и клин.фармакол. - 1992, № 2, С. 47-49.

16. Булатова Н.Р. Влияние метилурацила, оксиметацина, тафтсина и гептапептида на мембраносвязанные процессы мононуклеарных фагоцитов и синаптосом головного мозга при стрессе // Дисс. канд. М., 1989, С. 146-148.

17. Вальдман A.B., Ратников В.И., Макарова Н.В. и др. Сравнительная оценка влияния на иммуногенез тафцина и некоторых его аналогов // Бюлл. эксперим. биол.- 1982, № 12, С. 56-57.

18. Венофер железо (III)- гидроксид сахародный комплекс (монография по препарату) - Vifor (international) Inc. - 2001, С. 89-90.

19. Верещагин Н.В., Некрасова Е.М., Лебедева Н.В. и др. Легкие формы муль-тиинфарктной деменции: эффективность церебролизина // В сб. статей " Использование Церебролизина в неврологической и психологической практике" Унтерах - 1998, С. 29-35.

20. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П.- Хемилюминисценция клеток животных. Итоги науки и техники. Серия биофизика 1989, Т. 24, 119 С.

21. Воронина О.Л., Замятнин A.A. Эндогенные олигопептиды и иммунная регуляция //Нейрохимия - 2001, Т. 18, № з, с. 163-181.

22. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Алиев A.M. и др.- Зависимость между химическим строением и противосу дорожной активностью производных 3-оксипиридина // Фармакол и токсикол. 1986, № 6, С. 27-31.

23. Воронина Т.А, Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспер. и клин.фармак. - 2002, № 5, С. 4-17.

24. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И.- Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии., М. 2000, С. 3-6.

25. Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г.- Исследование роли нейро-тропного препарата бромантана в регуляции гуморального иммунитета // Иммунология -1996, № 4, С. 31-34.

26. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Клебанов Г.И. и др.- Окислительный метаболизм лейкоцитов новорожденных: особенности цитокин-зависимой регуляции // Int. J. Immunorehabilitation 2000,Vol. 2 , N. 1, P. 128-132.

27. Гетманская H.B., Коваленко Л.П., Телегин Л.Ю. и др.- Влияние препарата "Кошачий коготь" на некоторые показатели иммунитета у мышей // Токсикол. Вестник- 1997, № 5, С. 22-26.

28. Гудашева Т.А .- Новая стратегия пептидного дизайна на примере создания оригинальных ноотропов и нейролептиков // Автореф. докт. дисс., М. 1998, С. 34-37.

29. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга - М. 2001, С. 29-32.

30. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Хим.-фарм. журн. - 1990, № 7, С. 10-15.

31. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лечения // Иммунология - 1997, № 2, С. 4-8.

32. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль., М. - 1998, 250 С.

33. Гущин И. С.- Фармакологический контроль сульфидопептидных (цистеи-ниловых) лейкотриенов в противоаллергическом лечении // Int. J. Immunorehabilitation- 1998, N. 10, P. 137-146.

34. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE) // Аллергология и иммунология - 2000, Т.1, № 1, С. 76-87.

35. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза иммуноглобулина Е // В кн. Актуальные проблемы патофизиологии (под редакцией Б.Б.Мороза)-М., Медицина - 2001, С. 121-155.

36. Дадъков И.Г., Любин Г.С., Кузъмщкий Б.М. О механизме иммуностимулирующего действия тримезона // Экспер. и клин, фармакол. - 1994, № 2, С. 45-47.

37. Дурнев А. Д., Середенин С. Б. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарств и других ксенобиотиков // Хим. - фарм. журн. -1990, Т. 24, №10, С. 7-14.

38. Дурнев А. Д., Середенин С. Б. Антиоксиданты как средства защиты генетического аппарата // Хим.-фарм. журн. - 1990, Т. 24, № 2, С. 92 - 100.

39. Дурнев А. Д., Середенин С. Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М., Медицина - 1998, 328 С.

40. Егоров A.M., Иваницкая Л.П., Никитин A.B. и др.- Новые природные иммуномодуляторы // Int. J. Immunorehabilitation 2000,Vol. 2, N. 1, P. 27-32

41. Жуховицкий В.Г.- Обоснование рациональной антибиотикотерапии в отри-ноларингологии с позиции бактериолога // Consilium Medicum 2001, Т. 3, № 8, С. 12-19.

42. Зарудий Ф.С. Гистамин и противогистаминные средства., Уфа - 1995, С. 20-23.

43. Земское A.M., Земское B.M., Караулов A.B. и др. Нелимфоидные механизмы иммунологических расстройств // Int. J. Immunorehabilitation - 2000,Vol. 2, N. 1,P. 161-174.

44. Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. — Р2 рецепторы: теоретические предпосылки клинического воздействия // Бюлл. экспер. биол. 2002, Т. 134, № 10, С. 365-370.

45. Зозуля A.A. Опиоиды в регуляции иммунитета // Автореф.докт.дисс., М-1990, С. 6-8.

46. Каверина Н.В., Сколдинов А.П., Сенова З.П. и др. К фармакологии этаци-зина // Фармакология и токсикология - 1985, № 5, С. 43-49.

47. Каминка М. Э.-Хинуклидилкарбинолы новый класс противогистаминных препаратов //Автореф. докт. дисс., М. - 1984, С. 27-28.

48. Кирилина Е.А., Михайлова A.A., Малахов A.A. и др.- Механизмы иммуно-корригирующего действия миелопептида 1 // Иммунология - 1998, № 4, С. 2629.

49. Коваленко Л.П., Соловьев В.Н.- Аллергические осложнения при лечении ß-лактамными антибиотиками // Антибиотики 1979, № 2, С. 140-153.

50. КовальчукЛ.В., Ганковская Л.В. Новые возможности лечения цитокинами: иммуноцитокины в локальной иммунокоррекции // Int. J. Immunorehabilitation1997, N. 6, P. 57-60.

51. Корнева E.A., Рыбакина Е.Г., Фомичева Е.Е. и др. Иммуномодулирующие эффекты интерлейкина 1 и глюкокортикоидных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегуляторной цепи // Int. J. Immunorehabilitation1998, N. 10, P. 38-48.

52. Корнева E.A., Казакова Т.Е., Носов М.А. Экспрессия c-fos мРНК и c-Fos-подобных белков в клетках гипоталамических структур при введении антигена // Аллергология и иммунология - 2000, Т. 1, № 1, С. 37-44.

53. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., Макаров C.B.— Нейроиммунопатоло-гия., М. -1997, С. 19-21.

54. Крюков А.И., Шубин М.Н. Адекватная антибиотикотерапия острого и вялотекущего риносинусита // Consilium Medicum - 2001, T. 3, № 8, С. 8-11.

55. Кузнецов В.П., Чихладзе М.В., Cenuauiewiu Я.Р.- Тактика иммунокорриги-рующего лечения при инфекциях // Аллергология и иммунология 2001, Т. 2, № 1, С. 92-104.

56. Кузник Б.И., Малежик Л.П., Альфонсов В.В. и др. — Влияние тромбина на функциональную активность лимфоцитов // Бюлл. экспер. биол. 1985, № 5, С. 597-598.

57. Лазарева Д.Н., Волкова С.С., Зарудий Ф.С. и др. Иммуномодулирующие свойства пиримидинов // Иммунология - 1995, № 2, С. 59-61.

58. Латышева Т.В., Пинегин Б.В. Клиническая и иммунологическая эффективность полиоксидония при иммунодефицитных состояниях // В кн. : Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора полиоксидония., М. - 2001, С. 19-24.

59. Лебедев В.В., Шелепова Т.М.,Степанов О.Г. и др.- Иммунофан регулятор-ный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней // М. - 1998, С. 11-22.

60. Лысенко A.B., У скова Н.И., Островская Р.У. и др. Дипептидный ноотроп ГВС-111 предотвращает накопление продуктов перекисного окисления липидов при иммобилизации // Экспер. и клин, фармакол. - 1997,Т. 60, № 5, С. 15-18.

61. Лусс Л.В. Аллергические и псевдоаллергические реакции на медикаменты // Российский мед. журн. - 1996, № 1, С. 59-63.

62. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике // Врач - 1997, № 6, С. 7-9.

63. Лусс Л.В., Бхардварж Л.А., Бхардварж А. и др. Роль иммунокоррекции в общеклинической практике // Int. J. Immunorehabilitation - 2000,Vol. 2, N.l, P. 138-145.

64. Малагихия Н.Ю.,Сепиашвили P.И., Малашхия Ю.А. — Роль цитокинов (TNF-а и IL-2) в патогенезе васкулярной деменции // Int. J. Immunorehabilitation-1997, N. 6, P. 61-69.

65. Манько B.M., Чижевская М.А. Мастернак Т.Б. и др. Изучение спонтанной и индуцированной митогенами пролиферации спленоцитов у мышей различных линий // Иммунология - 1994, № 4, С. 17-21.

66. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей // В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии. М., 2001, С. 91-99.

67. Масная Н.В., Ратнер Г.М. Исследование тимусзависимого антигена на восстановление гемо- и лимфопоэза, нарушенного в результате воздействияпротивоопухолевых препаратов // Бюлл. экпер.биол. 2000, Т. 129, № 6, С. 689694.

68. Маянский А.Н.,Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге // Новосибирск., Наука - 1983, С. 91-93.

69. Маянский H.A., Заславская М.Н., Маянский А.Н. Апоптоз экссудативных нейтрофилов человека // Иммунология - 2000, № 2, С. 11-13.

70. Медуницин Н.В. Проблемы этики и безопасности применения средств иммунореабилитации // Int. J. Immunorehabilitation - 1997, N. 6, Р.85-87.

71. Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., Плецитый К Д. Предупреждение стрессорного снижения активности нормальных киллеров с помощью ß-адреноблокатора и витамина Е //Бюлл. эксперим. биол. - 1985, № 6, С. 646-649.

72. Михайлова A.A. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии // Иммунология - 1992, № 4, С. 4-8.

73. Михайлова A.A., Стрелков JI.A. Миелопептиды и перспективы их использования для иммунореабилитации больных с онкологическими заболеваниями // Int. J. Immunorehabilitation - 1998, № 10, P. 49-53.

74. Михайлова A.A. Регуляторные пептиды костного мозга иммуномодулято-ры нового поколения // Аллергология и иммунология - 2001, Т. 2, № 1, С. 4652.

75. Мокроносова М.А., Ado В.А., Перламутрова Ю.Н.- Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний // Иммунология 1996, № 1, С. 17-20.

76. Молотковская И.М., Зеленова H.A., Михайлова A.A.- Роль кальциевого транспорта в механизме иммунорегуляторного эффекта миелопептида-1 // Иммунология 1998, № 1, С. 30-33.

77. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М., Медицина - 1982,495 С.

78. Назаренко И.В., Каменский A.A., Гудашева Т.А. и др.- Постреанимационное восстановление центральной нервной системы при системном введении нового пептидного аналога пирацетама // Бюлл. экспер. биол. 1998, Т. 125, № 1, С. 34-37.

79. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии., М. - 2000, С. 12-18.

80. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и нерешенные проблемы // Клин, фармакол. и терап.- 2000, № 1, С. 5764.

81. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине., М. - 2000,262 С.

82. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса) // Научно-практическая ревматология - 2001, № 1, С. 58-62.

83. Насонов Е.Л. , Чичасова Н.В., Самсонов М.Ю. и др.- Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите // Клиническая медицина 2001, № 8, С. 33-36.

84. Нежинская Г.И. Роль стимуляции В-клеток в профилактике и лечении стрессорных и аутоиммунных растройств // Автореф. докг. дисс., М. - 1999, С. 27-28.

85. Нежинская Г.И., Сапронов Н.С.- Фармакологическая активность имму-нокоррекгоров при адъювантном артрите // Патол.физиология и эксперим. терапия 2001, № 3, С. 11-13.

86. Немытин Ю.В., Ойноткинова О.Ш., Лищук А.Н. Мексидол: кардиохирур-гическая агрессия головного мозга., М. - 2002, С. 2-5.

87. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Регуляция апоптоза в системе нейтро-фильных гранулоцитов // Аллергология и иммунология - 2001, Т. 2, № 1, С. 53-67.

88. Новиков Д.К. Клиническая аллергология., Минск - 1991, 507 С.

89. Новиков Д.К, Новикова В.И., Деркач Ю.Н. и др. Основы иммунокоррек-ции., Витебск - 1998,96 С.

90. Новиков Д.К, Сергеев Ю.В., Новикова В.И. Аллергические реакции на лекарства., Витебск - 1998,203 С.

91. Ноников В.Е.- Острый бронхит и инфекции верхних дыхательных путей: антибактериальная терапия // Consilium Medicum 2001, Т. 3, № 8, С. 20-22.

92. Осипова Г.Л. Применение препарата Рузам у больных с аллергическими заболеваниями // Новые лекарственные препараты., М. - 1998, С. 23-25.

93. Останин A.A., Черных Е.Р. Эффективность цитокинотерапии ронколейки-ном в комплексном лечении хирургических инфекций., Санкт-Петербург -2002, С. 3-8.

94. Папуашвили М.Н., Щелканов М.Ю., Пинегин Б.В. и др. — Клинико-лабораторное исследование иммуномодулирующей эффективности диуцифона при ВИЧ-инфекции: I. Монотерапия // Аллергология и иммунология 2001, Т. 2,№ 1,С. 117-124.

95. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фонина Л.А. и др.- Миелопептиды. М., Наука -2000, 181 С.

96. Пинегин Б.В. Полиоксидоний - новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // В кн. : Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора полиоксидония М.-2001, С. 17-18.

97. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И.- Препараты мурамил-дипептидного ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения //Int. J. Immunorehabilitation 1997, N. 6, P. 27-34.

98. Порядил Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков A.M. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии//М., РГМУ- 1996, 123 С.

99. Провоторов В.М., Земсков A.M., Дунаев С.М. и др.- Характеристика клинических проявлений и лечения хронического обструктивного бронхита у пациентов с заболеваниями печени и псевдоаллергией // Клин. мед. 1998, Т. 76, №7, С. 28-31.

100. Пыжева Е.С. Отдаленные результаты клинического применения препарата Рузам в комплексной терапии больных бронхиальной астмой // Автореферат дисс. канд. мед.наук, М. - 1997 , С. 11-16.

101. Ратников В.И., Ратникова Л.И.- Некоторые клеточные механизмы иммуностимулирующего действия производных меркаптобензимидазола // В сб. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. Под ред. С.Б. Середенина. М. 1990, С. 217-228.

102. Ратников В.И., Островская Р.У., Важенина З.П. и др.- Влияние производных пирацетама на антителообразование // Бюлл. эксперим. биол. -1985, № 11, С. 578-581.

103. Романова Г.А., Мирзоев Т.Х., Барское И.В. и др. Антиамнестическое действие ацилпролилсодержащего дипептида (ГВС-111) на модели дозированного компрессионного повреждения лобной коры // Бюлл. эксперим. биол. -2000, № 9, С. 272-274.

104. Руководство по гематологии. Под ред. Воробьева А.И., М., Медицина, -1985, Т. 1, С. 58.

105. Руководство по иммунофармакологии. М., Медицина 1998, ED. Dale М.М., Foreman J.C., перевод под ред. Утешева Б.С., 332 С.

106. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств., М. 2000,398 С.

107. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология - 2000, Т.1, № 1, С. 15-23.

108. Сепиашвили Р.И.- Классификация иммунотропных препаратов // Аллергология и иммунология 2001, Т. 2, № 1, С. 39-45.

109. Середенин С.Б., Дурнев АД. Фармакологическая защита генома., М. -1992., 159 С.

110. Серкова H.A., Серков И.Л., Кулаков A.B. Использование нового отечественного иммуномодулятора ликопида для снижения сезонной заболеваемости // Иммунология - 2000, № 3, С. 62-63.

111. Смирнов Л.Д., Сускова B.C. Модуляция иммуного ответа антиоксиданта-ми // Хим.-фарм. журн. - 1989 , № 7 , С. 773-784.

112. Терещенко С.Н.,Бармотин Г.В., Соколовская A.A. и др.- Апоптоз и иммунный статус больных острым инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью // Успехи клин.иммунологии и аллергологии 2000, Т. 1, С. 179-190.

113. Трунов А.Н., Трунова Л.А.- Принципы иммунореабилитации при инфекци-онно-воспалительных заболеваниях, вызываемых условно-патогенной микрофлорой // Int. J. Immunorehabilitation 2000, N. 1, P. 186-195.

114. Трунов A.H., Ефремов A.B., Тихонова O.B. и др.- Патогенетические принципы иммунореабилитации при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях // Аллергология и иммунология 2001, Т. 2, № 1, С. 105-109.

115. Утешев B.C., Сергеев A.B., Коростелев С.А. О некоторых вопросах скрининга иммунотропных препаратов // Иммунология - 1995, № 5, С. 14-19.

116. Утешев B.C., Арзамасцев Е.В. Об оценке иммунотоксичности при доклиническом изучении биологически активных соединений // Экспер. и клин, фармакол. - 1996, Т. 59, № 3, С. 3-8.

117. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология., М.- 1995, С. 98.

118. Хаитов P.M., Пинегин Б.Н. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология - 1996, № 6, С. 4-9.

119. Хлопушша Т.Г., Кринская A.B., Коваленко Л.П. и др. Влияние зиксорина на фармакокинетику антипирина у интактных и сенсибилизированных морских свинок // Бюлл. экспер.биол. - 1991, JV° 7, С. 67-69.

120. Хлопушша Т.Г., Кринская A.B., Коваленко Л.П. и др. Влияние зиксорина на иразвитие экспериментальной пищевой анафилаксии у морских свинок // Экспер.и клин.фармакол. - 1992, № 1, С. 51-53.

121. Цорин И.Б.- Фармакологическая защита ишемизироваииого миокарда: антагонисты кальция, специфические брадикардические средства, антигипоксан-ты // Автореф. докт. дисс., М. 1997, С. 24-27.

122. Черкасова К.А., Ляпина Л.А., Ашмарин И.П.- Сравнительное действие препарата семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций // Бюлл. экспер. биол. 2001, Т. 132, № 7, С. 20-22.

123. Чижевская М.А. Спонтанная и индуцированная митогенами пролиферация спленоцитов в норме и при действии иммуномодуляторов // Автореф. канд. дис., М. - 1995, С. 25.

124. Чичуа Г.А., Саникидзе Т.В., Бахуташвили В.И.- Коррекция индукции синтеза оксида азота и свободнорадикальных реакций в экспериментальной модели витреоретинопатии препаратом плафероном ЛБ // Аллергология и иммунология 2001, Т. 2, № 1, С. 155 -161.

125. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А. и др. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов // Аллергология и иммунология - 2000, Т. 1, № 1, С. 62-70.

126. Ярилин A.A.- Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология -1996, №6, С. 10-23.

127. Alheim К., Chai Z. ,Fantuzzi G. et alHyperresponsive febrile reactions to interleukin -la and IL-lß and altered brain cytokine mRNA and serum cytokine levels,in IL-lß-defiicient mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997, Vol. 370, P. 2681-2686.

128. AnaniaA., Massobrio A.M., Cascio B. et al.- Component of complement in patients with immediate hypersensitivity // Minerva Med. -1998, Vol. 89, N. 3, P. 7781.

129. Anderson G.P., Coyle A.J. Тн2 and 'Тн2-Нке' cells in allergy and astma : pharmacologikal perspectives // Trends in Pharm. Sci. - 1994, Vol. 15, N. 9, P. 324335.

130. Aoshiba K., Yasui S., Hayashi M. et al Role of p-38-mitogen-activated protein kinase in spontaneous apoptosis of human neutrophils // J. Immunol. - 1999, Vol. 162, N. 3, P. 1692-1700.

131. Arzt E., Stalla G.K. Cytokines: autocrine and paracrine roles in anterior pituitary // Neuroimmunomodulation - 1996, N. 3, P. 28-34.

132. Babu K.S., ArshadS.H., Holgate S.T. Лечение аллергических заболеваний с помощью анти-^Е-антител: новые данные // Аллергология и иммунология -2002, Т. 3, № 1, С. 14-23.

133. Baldo В.А ., Zhao Z., Pham N.H. Structural determinants of antibiotic allergy // Curr. Allergy Rep. - 2001, Vol. 1, N. 1, P. 23-31.

134. Baldo B.A., , Pham N.H. , Zhao Z. Chemistry of drug allergenicity // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2001, Vol.1, N. 4, P. 327-335.

135. Ban E.M., Milon G., Prudhomme N. et al- Receptors for interleukin-1 (a and p) in mouse brain: mapping and neuronal localisation in hippocampus// Neuroscience- 1991, Vol. 43, P. 21-30.

136. Banks W.A., Kastin A.J., Broadwell R.D.- Passage of cytokines across the blood-brain barrier //Neuroimmunomodulation 1995, N. 2, P. 241-248.

137. Barbanel G., Gaillet S., Mekaouche M. et al Complex catecholaminergic modulation of the stimulatory effect of interleukin-1 P on the corticotropic axis // Brain Res. - 1993, Vol. 626, P. 31-36.

138. Bazzoni F., Beutler В.- The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996, Vol. 334, P. 1717-1725.

139. Belayev L, Busto R., Zhao W. . et al. Effect of delayed albumin hemodilution infarction volume and brain edema after transient middle cerebral artery occlusion in rats // J. Neurosurg. - 1997, Vol. 87, P. 595-601.

140. Belayev L., Liu Y., Zhao W. et al. Human albumin therapy of acute ischemic stroke: Marked neuroprotective efficaccy at moderate doses and with a broad therapeutic window// Stroke - 2001, Vol. 32, P. 553-560.

141. Bennett A.T., Collins K.A. An unusual case of anaphylaxis. Mold in pancake mix// Am. J. Forensic. Med. Pathol. - 2001, Vol. 22, N. 3, P. 292-295.

142. Berin M.C. The role of TARS in the pathogenesis of allergic asthma // Drug News Perspect.-2002, Vol. 15, N. 1,P. 10-16.

143. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine interactions: facts and hypotheses//Endocr. Rev. - 1996, Vol. 17, P. 64-102.

144. Besedovsky H.O., Del Rey A., Sorkin E. Antigenic competition between horse and sheep red blood cells as hormone-dependent phenomenon // Clin. Exp. Immunol. - 1979, Vol.37, P. 106-113.

145. Besedovsky H.O., Del Rey A., Sorkin E. et al. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones // Science - 1986, Vol. 233, P. 652-654.

146. Bircher A.J.- Drug-induced urticaria and angioedema caused by non-IgE mediated pathomechanisms // Eur. J. Dermatol. 1999, Vol. 9, N. 8, P. 657-663.

147. BlalockJ.E.- A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems // Physiol. Rev. 1989, Vol. 69, P. 1-32.

148. Blalock J.E.- The syntax of immune-neuroendocrine communication I I Immunol. Today 1994, Vol. 15, P. 504-511.

149. BlalockJ.E., Stanton J.D .-Common pathway of interferon and hormonal action //Nature 1980, Vol. 283, P. 406-408.

150. Blanca M., Mayorga C., Torres M.J. et al.- Clinical evaluation of Pharmacia CAP System Rast FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy//Allergy 2001, Vol. 56, N. 9, P. 862-870.

151. BottingJ.- Defining the Role of COX-2 Inhibitors in Inflammatory and Other Diseases // Drug News Perspect. 2000, Vol. 13, N. 9, P. 560-566.

152. Breder C.D., Dewitt D., Kraig R.P.- Characterization of inducible cyclooxy-genase in rat brain // J. Comp. Neurol. 1995, Vol. 355, P. 296-315.

153. Breder C.D., Hazuka C„ Ghayur T. et al. Regional distribution of tumor necrosis factor a expression in the mouse brain after systemic lipopolysaccaride administration//Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1994, Vol. 91, P.l 1393-11397.

154. Breder C.D.,Saper C.B.- Expression of inducible cyclooxygenase mRNA in the mouse brain after systemic administration of bacterial lipopolysaccaride // Brain Res. 1996, Vol. 713, P. 64-69.

155. Bret-Dibat J.L., Creminon C., Couraud J.Y. et al. Systemic capsaicin pre-treatment fails to block the decrease in food-motivated behavior induced by lipopolysaccaride and interleukin-1 beta//Brain Res. Bull. - 1997, Vol. 42, P. 443-449.

156. Bristulf J., Bartfal T- Interleukin -1(3 and tumor necrosis factor-a stimulate the mRNA expression of interleukin-1 receptors in mouse anterior pituitary AtT-20 cells //Neurosci. Lett. 1995, Vol. 187, P. 53-56.

157. Brooks B.M., Flanagan B.F.,Thomas A.L. et al.- Penicillin conjugates to inter-feron-gamma and reduces its activity: a novel drug-cytokine interaction // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, Vol. 288, N. 5, P. 1175-1181.

158. Brunetti L., Preziosi P., Ragazzoni E. et al. Effect of lipopolysaccharide on hypothalamic-pituitary-adrenal axis in vitro // Life Sci. - 1994, Vol. 54, P. 165-171.

159. Buckley M.T., Brogden R.N. Ketorolac. A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties , and Therapeutic Potential // Drugs - 1990, Vol. 39, N. 1, P. 86-109.

160. Burleson G.R., Dean J.H.- Immunotoxicology: Past, Present, and Future // In "Methods in Immunotoxicology", Chicago ,Willey Liss - 1995, Vol. 1, P. 3-10.

161. Burns D.L., Mascioli E.A., Bistrain B.R. Parenteral iron dextran therapy: a re-viev // Nutrition -1995, Vol. 11, P. 163-168.

162. Busse W., Neaville W. Antiimmunoglobulin E for the treatment of allergic disease // Curr.Opin. Allergy Clin.Immunol. - 2001,Vol. 1, N. 1, P. 105-108.

163. Buttini M., Boddeke H.- Peripheral lipopolysaccaride stimulation induces interleukin-1 (3 messenger RNA in rat brain microglial cells // Neuroscience 1995, Vol. 65, P. 523-530.

164. Caisey J.D., King D.J. Clinical Chemical Values for Some Common Laboratory Animals//Clin.Chem. - 1980,Vol. 26, N. 13, P. 1877-1879.

165. Cambronero J.C., Rivas J., Borrell J. et al.- Role of arachidonic acid metabolism on corticotropin-releasing factor (CRF)-release induced by interleukin-1 from superfused rat hypothalamus // J. Neuroimmunol. 1992, Vol. 39, P. 57-66.

166. Chacon-Cruz E., Oelberg D.G., Davis P. et al.- Membrane depolarization and depletion of intracellular calcium stores are associated with delay of apoptosis in human neutrophils // J. Leukoc. Biol. 1998, Vol. 64, N. 6, P. 759-766.

167. Chai Z., Gatti S., Toniatti C. et al.- Interleukin (IL)-6 gene expression in the central nervous system is necessary for fever response to lipopolysaccaride of IL-1 P : a study on IL-6 deficient mice // J. Exp. Med. 1996, Vol. 183, P. 311-316.

168. Chen H., Choop M., Zhang R.L. et al. — Anti-CDl lb monoclonal antibody reduced ischemic cell damage after transient focal cerebral ischemia in rat // Ann. Neurol. 1994, Vol. 44, P. 1747-1751.

169. Chung C.W., Carson T.R. Sensitization potentials and immunologic specificities of neomycins // J. Invest. Dermatol. - 1975, Vol. 64, N. 3, P. 158-164.

170. Coenen T.M., Ratajczak H.V. Equal allergenic potency of beta-lactam antibiotics produced by chemical or enzymatic manufacturing-mouse IgE test // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2001,Vol. 126, N. 2, P. 173-178.

171. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function. A study of biological diversity // Am. J. Clin. Pathol. - 1996, Vol. 105, P. 589-598

172. Colville-Nash P.R., Gilroy P.R. Cyclooxygenase enzymes as targets for therapeutic intervention in inflamanation I I Drug News Perspect. - 2000, Vol. 13, N. 10, P. 587-597.

173. Connor T.J., Leonard B.E. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders // Life Sci. -1997, Vol. 62, P. 583-606.

174. Corsine E.A., Dufour A., Ciusani E. . et al.- Human brain endothelial cells and astrocytes production IL-1 beta not IL-10 // Scand. J. Immunol. 1996, Vol. 44, P. 506-511.

175. Curi T.C., De-Melo M.P., Palanch A.C. et al.- Percentage of phagocytosis , production of O2 H2O2 and NO,and antioxidant enzyme activités of rat neutrophils in culture// Cell. Biochem. Funct. 1998,Vol. 16, N.l, P. 43-49.

176. Czech W., SchopfE., Kapp A.- Release of sulfidoleukotrienes in vitro: its relevance in the diagnosis of pseudoallergy to acetylsalicylic acid // Inflamm. Res.-1995, Vol. 44, N. 7, P. 291-295.

177. Dechant K. L., Goa K.L. Levocabastine. A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Potential as a Topical Antihistamine in Allergic Rhinitis and Conjunctivitis // Drugs - 1991,Vol. 41, N. 2, P. 202-224.

178. Descotes J., Nicolas D„ Vial T. Assessment of Immunotoxic Effects in Humans // Clin. Chem. - 1995, Vol. 41, N. 12, P. 1870-1873.

179. Devlin R.B., McDonell W.F., Mann R. et al.- Exposure of humans to ambient levels of ozone for 6.6 ozone hours causes cellular and biochemical changes in the lung// Am. J. Respir. Cell. MoI.BioI.- 1991,N. 4 , P. 72-81.

180. Dewdney J.M.- Pseudo-allergic reactins to antibiotics // In " Pseudo Allercic Reactions: Involvement of Drugs and Chemicals ," Eds. Dukor P.P., Karger, Basel -1980, Vol. 1 , P. 273-281.

181. DiCosmo B.F., Geba G.P., Picarella D. et al- Airway epithelial cell expression of interleukin-6 in transgenic mice: Uncoupling of airway inflammation and bronchial hyperreactivity // J. Clin. Invest. 1994, Vol. 94, P. 2028-2035.

182. Dinarello C.A.- Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood 1996, Vol. 87, P. 2095-2147.

183. EguchiN., Hayashi H., Urade Y. et al Central action of prostaglandin E2 and its methyl ester in the induction of hyperthermia after their systemic administration in urethane anesthetized rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1988, Vol. 247, P. 671679.

184. Elmquist J.K., Breder C.D., Sherin J.E. et al- Intravenous lipopysaccaride induces cyclooxygenase-like immunoreactivity in rat brain perivascular microglia and meningeal macrophages // J. Comp. Neurol. 1997, Vol. 381, P. 119-129.

185. Enviromental Health Criteria 180. Priciples and Methods for Assessing Direct Immunotoxicity Associated with Exposure to Chemicals .Edd. Dean J.H., Descotes J., Kuper F. et al., World Health Organization, Geneva 1996, 390 P.

186. Erger R.A., Casale T.B- Interleukin-8 is a potent mediator of eosinophil che-motaxis through endothelium and epithelium // Am. J. Physiol. 1995, Vol. 268, P. 1112-1117.

187. Ericsson A., Arias C., Sawchenko P.E.- Evidence for an intramedullary prosta-glandin-dependent mechanism in the activation of stress-related neuroendocrine circuity by intravenous interleukin-1 //J. Neurosci. 1997,Vol. 17, P. 7166-7179.

188. Ewan P.W.-New insight into immunological mechanisms of venom immunotherapy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001,Vol. 1, N. 4, P. 367-374.

189. Fabian R.H., Kent T.A. Superoxide anion production during reperfusion is reduced by an anthineutrophil antibody after prolonged cerebral ischemia // Free Radic. Biol. Med. -1999, Vol. 26, P. 355-361.

190. Fernandes -Alonso A., Benamar K., Sanchibrian M. et al.- Role of interleukin-ip, interleukin-6 and macrophage inflammatory protein-ip in prostaglandin E2-induced hyperthermia in rats // Life Sci. 1996, Vol. 59, P. 185-190.

191. Fortenberry J.D., Owens M.L., Brown M.R. et al- Exogenous nitric oxide enhances neutrophil cell death and DNA fragmentation // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1998, Vol. 18, N. 3, P. 421- 428.

192. Forssmann U., Ugaccioni M, Loetscher P. . et al.- Eotaxin -2, a novel CC chemokine that is selective for the chemokine receptor CCR3 , and acts like eotaxin on human eosinophil and basophil leukocytes // J. Exp. Med. -1997, Vol. 185, P. 2171-2176.

193. Freireich E.J., Gehan E.A., Rail D.P. et al.- Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, rabbit, cat, dog, monkey and man // Cancer Chemother. Res. -1966, Vol. 50, N. 4, P. 219-244.

194. Garcia-Zepeda E.A., RothenbergM.E., Ownbey R.T. et al.- Human eotaxin is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia // Nat. Med. -1996, Vol. 2, P. 449-456.

195. Garvey L.H., Roed-Petersen J., Menne T. et al. Danish Anaesthesia Allergy Centre - preliminary results // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2001, Vol. 45, N. 10, P. 1204-1209.

196. Ghosh D.K., Misukonis M.A., Reich C. et al. Host response to infection: the role of CpG DNA in induction of cyclooxygenase 2 and nitric oxide synthase 2 in murine macrophages // Infect. Immun. - 2001, Vol. 69, N. 12, P. 7703-7710.

197. Gilmour M.I., Park P., Seigrade M.J.K, et al. Ozone-enhanced pulmonary infection with Streptococcus zoooepidemicus in mice: The role of alveolar macrophage function and capcular virulence factors // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993, Vol. 174, P. 753-760.

198. Ginsberg M.D. Role of free radical reactions in ischemic brain injury // Drug News Perspect - 2001, Vol. 14, N. 2 , P. 81-88.

199. Gounni A.S.,Lamkhioued B.,Ochiani K. et al. High-affinity IgE receptor on eosinophils is involved in defence against parasites // Nature - 1994, Vol. 367, P. 183-186.

200. Graf M. V., KastinAJ. Delta-sleep-indicing peptide (DSIP): an update // Peptides - 1986,Vol. 18, P. 1165-1187.

201. Gruchalla R.S. Drug metabolism, danger signals, and drug-induced hypersensitivity// J. Allergy Clin. Immunol. - 2001,Vol. 108, N. 4, P. 475-488.

202. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya RU. et al. Design of N-Acylprolintyrosine Tripeptoid Analogs of Neurotensin as Potential Atypical Antipsychotic Agents // J. Med. Chem. -1998, Vol. 41, P. 284-290.

203. Haak Frendscho M., Robbins K., Lyon L. et. al. - Administration of an anti-IgE antibody inhibits CD23 expression and IgE production in vivo II Immunology -1994, Vol. 82, P. 306-313.

204. Haas N.,Hamann K.,Grabbe J. et al.- Demonstration of the high-affinity IgE receptor (FceRI) on Langerhans' cells of diseased nasal mucosa // Allergy -1997,Vol. 52, P. 436-439.

205. Harbuz M.S., Conde G.L., Marti O. et al.- The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in autoimmunity //Ann. NY. Acad. Sci. 1997, Vol. 823, P. 214-224.

206. Hasegawa S., Parankar R.,Suzuki K. et al. -Functional expression of the high affinity receptor for IgE(FceRI) in human platelets and its intracellular expression in human megakaryocytes // Blood 1999, Vol. 93, P. 2543-2551.

207. Hatch G.E., Slade R., Harris L.P. et al- Ozone dose and effect in humans and rats:A comparison using oxygen-18 labeling and bronchoalveolar lavage // Am. Rev. Respir. Cell Mol. Biol. 1994, Vol. 150, P. 676-683.

208. Hayek Т., Attias J., Smith J., Breslow J.L. et al.- Antiatherosclerotic and anti-oxidative effects of captopril in apolipoprotein E-deficient mice // J.Cardiovasc. Pharmacol. -1998, Vol. 31, P. 540-544.

209. Heaney M.L., Golde D.W.- Soluble cytokine receptors // Blood 1996, Vol. 87, P. 847-857.

210. Hopkins S.J.- Levocabastine Hydrochloride // Drugs of today 1992, Vol. 28, N. 6, P. 392-394.

211. Husby S. Sensitization and tolerance // Curr.Opin. Allergy Clin.Immunol.-2001,Vol.1, N. 3, P. 237-241.

212. Hussain N., Wu F„ Zhu L. et al. — Neutrophil apoptosis during the development and resolution of oleic acid-induced acute lung injury in the rat // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998, Vol. 19, N. 6, P. 867-874.

213. Jellinger K.A. Клинический экспертный доклад о терапевтической эффективности церебролизина при лечении деменции., М. - 2002,45 С.

214. Jiang J., Feihua W., Jinfu L. et al- Anti-Inflamatory Activity of the Aqueous Extract from Rhizoma Smilaris Glabrae // Pharmacol. Res. 1997, Vol. 36, N. 4, P. 309-314.

215. Johansson A., Olsson Т., Calberg B. et al- Hypercortisolism after stroke: partly cytokine mediated ? // J. Neurol. Sci. 1997, Vol. 147, P. 43-47.

216. Johnson R.W., Arkins S., Dantzer R. et al- Hormones, lymphohemopoietic cytokines and neuroimmune axis // Сотр. Biochem. Physiol. 1997, Vol. 116, P.183-201.

217. Kasama T„ Strieter R.M., Lukacs N. W. et al- Regulation of neutrophil-derived chemokine expression by IL-10 // J. Immunol. 1994, Vol. 152, P. 3559-3569.

218. Kepley C.L, YoussefL., Andrews R.P. et al- Turning off IgE-mediated signaling nature's way reversible SYK deficiency in nonreleaser basophils // ACI International. - 2001, Vol. 13, N.l, P. 11 -17.

219. Kettritz R., Gaido M.L., Haller H. et al- Interleukin-8 delays spontaneous and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis of human neutrophils // Kidney Int. 1998, Vol. 53, N. 1,P. 84-91.

220. KiemerA.K., Lehner M.D., Härtung T. et «/.-Inhibition of cyclooxygenase-2 by natriuretic peptides // Endocrinology 2002, Vol. 143, N. 3, P. 846-852.

221. Kimber I. Introduction to Hypersensitivity and Autoimmunity // In "Methods in Immunotoxicology", Chicago ,Willey - Liss - 1995, Vol. 2, P. 275-278.

222. Kimber I., Kerkvliet N.I., Taylor S.L. et al. Toxicology of protein allergenic-ity: prediction and characterization // Toxicol. Sei. -1999, Vol. 48, P. 157-162.

223. KhosraviE., Elena P.P., Hariton C.- Allergic conjunctivitis and uveitis models: Reappraisal with some marketed drugs // Inflamm.Res. 1995, Vol. 44, P. 47-54.

224. KobayashiE., YamauchiH.- Interleukin 6 and a delay of neutrophil apoptosis after major surgery // Arh. Surg. - 1997, Vol. 132, N. 2, P. 209-210.

225. Koller M., Wachtler P., David A. et al Arachidonic acid induced DNA-fragmentation in human polymorhonuclear neutrophil granulocytes I I Inflammation -1997, Vol. 21, N. 5, P. 463-474.

226. Koren H.S., Devlin R.B., Graham D.E. et al.- Ozone induced inflammation in the lower airways of human subjects // Am. Rev. Respir. Dis. 1989, Vol. 139, P. 405-415.

227. Krastera M., Kehren J., Horand F. et al. Dual Role of Dendritic Celles in Induction and Down-Regulation of Antigen-Specific Cutaneous Inflammation // J. Immunol. - 1998, Vol. 160, P. 1181-1190.

228. Kriegstein J. In "Pharmacology of Cerebral Ischemia", Stuttgart - 1996, P. 100-103.

229. Krzystyiak K., Tryphonas H., Fournier M. et al. Approaches to the evaluation of chemical-induced immunotoxicity // Environment. Health Perspect. - 1995, Vol. 103, Suppl. 9, P. 17-22.

230. Labow M., Shuster D., Zetterstom M. et al. Absence of IL-1 signalling and reduced inflammatory response in IL-1 type I receptor-deficient mice // J. Immunol. -1997, Vol. 159, P. 2452-2461.

231. Lacroix S., Vallieres L., Rivest S. et al. c-FosmRNA pattern and CRF neuronal activity throughout the brain of rats injected centrally with a prostaglandin of E2 type //J.Neuroimmunol. -1996, Vol. 70, P. 163-179.

232. Lacroix S., Rivest S .- Functional circuitry in the brain of immune-challenged rats: partial involvement of prostaglandins // J. Comp. Neurol. 1997, Vol. 387, P. 307-324.

233. Lacroix S., Rivest S.- Effect of acute systemic inflammatory response and cytokines on the transcription of the genes encording cyclooxygenase enzymes (COX-1 and COX-2) in the rat brain // J. Neurochem. 1998, Vol. 70, P. 452-466.

234. Lages A.S., Silva K.C.M., Miranda A.L.P. et al.- Synthesis and Pharmacological Evaluation of new Flosulide Analogues, Synthesized from Natural Safrole// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, N. 8, P. 183-188.

235. Leuenroth S„ Lee C., Grutkoski P. et al. Interleukin - 8 induced suppression of polymophonuclear leucocyte apoptosis is mediated by suppressing CD95 (Fas/Apo-1) Fas-1 interactions // Surgery - 1998, Vol. 124, N. 2, P. 409-417.

236. Levite M., Cahalon L., Hershkoviz R. et al. Neuropeptides, Via Specific Re-ceptots, Regulate T Cell Adhesion to Fibronectin // J. Immunol. - 1998, Vol. 160, P. 993-1000.

237. Libby P., Egan D., Scarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis. An assesment of the evidence and need for future research // Circulation - 1997, Vol. 96, P. 4095-4103.

238. Lichtenstein L., Ishizaka K„ Norman P. et al. IgE antibody measurements in ragweed hay fever// J. Clin. Invest. - 1973,Vol. 52, P. 472-482.

239. Lilly C.M., Nakamura H., Kesselman H. et al.- Expression of eotaxin by human lung epitelial cells. Induction by cytokines and inhibition by glycocorticoids // J. Clin. Invest. 1997, Vol. 99, P. 1767-1773.

240. Liu L„ Kita T., Tanaka N. et al.- The expression of tumor necrosis factor in the hypothalamus after treatment with lipopolysaccaride // Int. J. Exp. Pathol. 1996, Vol. 77, P. 37-44.

241. Lundgvist-Gustafsson H., Bengtsson T.- Activation of the granule pool of the NADPH oxidase accelerates apoptosis in human neutrophils // J. Leukoc. Biol. -1999, Vol. 65, N. 2, P. 196-204.

242. Luskin A.T., Luskin S.S. Anaphylaxis and Anaphylactoid Reactions: Diagnosis and Management // Am. J. Ther. - 1996, Vol. 3, N. 7, P. 515-520.

243. Luster M.I., Portier C., Pait D.G. et al.- Risk assesment in immunotoxicology.

244. Sensitivity and predictability of immune tests // Fundam. Appl. Toxicol. 1992, Vol. 18, P. 200-210.

245. Luster M.I., Portier C., Pait D.G. et al.- Risk assesment in immunotoxicology.

246. Relationships between immune and host resistance tests // Fundam. Appl. Toxicol. 1993, Vol. 21, P. 71-82.

247. MacGlashan D. Jr., Bochner B.S., Adelman D.C. et al. Downregulation of FceRI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-Ige antibody // J. Immunol. - 1997,Vol. 158, P. 1438-1445.

248. MacGlashan D. Jr., McKenzie-White J., Chichester K. et al. In vitro regulation of FceRI a expression on human basophils by IgE antibody // Blood - 1998, Vol. 91, P. 1633-1643.

249. MacGlashan D. Jr., Lichtenstein L.M., McKenzie-White J. et al.- Upregulation of FceRI on human basophils by IgE antibody is mediated by interaction of IgE with FceRI // J. Allergy Clin.Immunol. 1999, Vol. 104, P. 492-498.

250. Machacek S.- New Therapeutic Approaches in Rheumatology // Drug News Perspect 2001, Vol. 14, N. 7, P. 428-435.

251. Moloney C.G., Kutchera W.A., Allbertine K.H. et al. Inflammatory agonist induce cuclooxygenase type 2 expression by human neutrophils // J. Immunol. - 1998, Vol. 160, N. 3,P. 1402-1410.

252. Marshall J.S., Gomi K., Bleennerhassett M.G. et al. Nerve growth factor modifies the expression of inflammatory cytokines by mast cells via a prostanoid-dependent mechanism // J. Immunol. - 1999, Vol. 162, N. 7, P. 4271-4276.

253. Matsuo Y., Onodera H., Shiga Y. et al- Correlation between myeloperoxidase-quantified neutrophil accumulation and ischemic brain injury in the rat: Effects of// neutrophil depletion// Stroke 1994, Vol. 25, P. 1469-1475.

254. Maurer D., Ebner C., Reininger B. et al. The high affinity IgE receptor (FcsRI) mediates IgE - dependent allergen presentation // J. Immunol. - 1995, Vol. 154, P. 6285-6290.

255. Meagher L.C., Cousin J.M., Seckl J.R. et al. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granylocytes // J. Immunol. - 1996, Vol. 156, N. 11, P. 4422-4428.

256. Mehta J.L., Saldeen T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998, Vol. 31, P. 1217-1222.

257. Merrill G.A., Bretthauer R., Wright-Hicks J. et al. Effects of inhibitors on chicken polymorphonuclear leukocyte oxygenation activity measured by use of selective chemiluminigenic substrates // Comp. Med. - 2001, Vol. 51, Suppl. 1, P. 1621.

258. Miralles M., Wester W., Sicard G.A. et al.- Indomethacin inhibits expansion of experimental aortic aneurysms via inhibition of the COX-2 isoform of cyclooxy-genase // J. Vase. Surg. 1999, Vol. 29, N. 5, P. 884-893.

259. Mirtella A., Tringall G., Guerrierro G. et al.- Evidence that the interleukin-ip-induced prostaglandin E2 release from rat hypothalamus is mediated by type I and type II interleukin -1 receptors // J. Neuroimmunol. 1995, Vol. 61, P. 171-177.

260. Mitsui T., Kondo T. Assessing nitrate metabolism in the intestinal tract by measuring breath nitric oxide and its clinical significance // Clin. Chim. Acta - 2002, Vol.319,N. 1,P. 57-62.

261. Mohanty P., Ghanim H., Hamouda W. et al.- Both lipid and protein intakes stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymophonuclear leucocytes and mononuclear cells //Am. J. Clin. Nutr. 2002, Vol. 75, N. 4, P. 767-772.

262. Moncada S.R., Palmer M.J, Higgs E.A Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology //Pharmacol. Res. - 1991, Vol. 43, P. 109-142.

263. Murata H., Shimada N., Yoshioka M.- Suppressive effect of zearalenone , an estrogenic mycotoxin, on bovine neutrophil chemiluminescence // Vet. Hum.Toxi-col. 2002, Vol. 44, N. 2, P. 83-86.

264. Nakayama M., Uchimura K, Zhu R.L. et al.- Cyclooxygenase-2 inhibition prevents delayed death of CA1 hippocampal neurons folloving global ischemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, Vol. 95, P. 10954-10959.

265. Narayanan P.K., Ragheb K., Lawler G. et al.- Defects in intracellular oxidative metabolism of neutrophils undergoing apoptosis // J. Leukoc. Biol. 1997, Vol. 61, N. 4, P. 481-488.

266. Narayanan P.K., Carter W.O., GaneyP.E.- Impairment of human neutrophil oxidative burst by polychlorinated biphenyls: inhibition of superoxide dismutase activity // J. Leukoc. Biol. 1998, Vol. 63, N. 2, P. 216-224.

267. Nawashiro H., Martin D., Hallenbeck J.M. Inhibition of tumour necrosis factor and amelioration of brain infarction in mice // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1997, Vol. 17, P. 229-232.

268. Neukomm C.B., Yawalkar N., HelblingA. et al.-T-cell reactions to drugs in distinct clinical manifestations of drug allergy // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.-2001,Vol. 11,N. 4, P. 275-284.

269. Newman S.P., Steed K.P., Hooper G. et al. Scintigraphic assesment of the oropharyngeal and nasal depositions of fusafungine from a pressurized inhaler and from a novel pump spray device // J. Pharm. Pharmacol. - 1995, Vol. 47, P. 818-821.

270. Niederberger V., Niggemann B., Kraft D. et al.- Evolution of IgM, IgE and IgGi4 antibody responsesin early childhood monitored with recombinant allergencomponents: implications for class-switch mechanisms // Eur. J. Immunol. 2002, Vol. 32, P. 576-584.

271. Nittoh T., Fujimori H., Kozumi Y et al.- Effects of glucocorticoids on apoptosis of infiltrated eosinophils and neutrophils in rats // Eur. J. Pharmacol. 1998, Vol. 354, N. 1, P. 73-81.

272. Norman P.- New drug targets in inflamation and immunomodulation // Drug News Perspect. 2001, Vol.14, N. 6, P. 373-384.

273. Ostrovskaya RU., Romanova G.A., Troflmov S.S. et al- The novel neuroprotective acylprolyl-containing dipeptide, GVS-111// Pharmacol. & Toxicol. 1997, Vol. 80, Suppl. 1, P. 39.

274. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Barskov IV. et al.- Memory restoring and neuroprotective effects of the prolinecontaining dipeptide, GVS-111, in a photochemical stroke model // Behav. Pharmacology 1999, Vol. 10, N. 5, P. 549-553.

275. Ottonello L., Gonella R, Dapino P. et al.- Prostaglandin E2 inhibits apoptosis in human neutrophilic polymorphonuclear leucocytes : role of intracellular cyclic AMP levels // Exp. Hematol. -1998, Vol. 26, N. 9, P. 895-902.

276. Pad A., Migliaccio P., Crimaldi G. et al.- Food allergy in children. Diadnostic difficulties, doubt and digressions // Pediatr. Med. Chir. 1994, Vol.16, N. 2, P. 187191.

277. Pallardy M., Kerdine S., Lebrec H.- Testing strategies in immunotoxicology // Toxicol.Lett. 1998, Vol. 102, P. 257-260.

278. Paneri A., Sacerdote P. P-Endorphin in the immune system: a role at last ?// Immunol. Today - 1997, Vol.18, P. 317-319.

279. Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C. etal.- Exercise stimulates interleu-kin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines // Am. J. Physiol. 1996, Vol. 271, E 601-E 625.

280. Parmentier S., Bohme G.A., Lerouet D. et al.- Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase prevent ischaemic brain injury // Br. J. Pharmacol. 1999, Vol. 127, P. 546-552.

281. Parnham M.J. Immunotoxicity of Drugs // Drug News Perspect. - 1996, N. 6, P. 377-379.

282. Parvathenani L.K., Buescher E.S., Chacon-Cruz E.- Type I cAMP-dependent protein kinase delays apoptosis in human neutrophils at a site upstream of caspase -3 //J. Biol.Chem. 1998, Vol. 273, N. 12, P. 6736-6743.

283. Path G., Bornstein S.R. Interleukin-6 and interleukin-6 receptor in the human adrenal gland:expression and effects on steroidogenesis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997, Vol. 82, P. 2343-2349.

284. Pawankar R. Anti- IgE treatment in allergic disease // Allergy Clin. Immunol. Intern. - 2001, Vol. 13, N. 3, P. 4-10.

285. Pham N.H., Baldo B.A., Puy R.M. Studies on the mechanism of multiple drug allergies. Structural basis of drug recognition // J. Immunoassay Immunochem. -2001, Vol. 22, N. 1, P. 47-73.

286. Pinderski OslundL.J., Hedrick C.C., Olvera T. et al.- Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1999, Vol. 19, P. 2847-2853.

287. Pittossi F., Del Rey A., Kabiersch A. and Besedovsky H. Induction of cytokine transcripts in the CNS and pituitary following peripheral administration of endotoxin to mice // J. Neurosci. Res. - 1997, Vol. 48, P. 287-298.

288. Plotkin S.R., Banks W.A., Kastin A.J. et al.- Comparison of saturable transport and extracellular pathways in the passage of interleukin-ip across the blood-brain barrier // J.Neuroimmunol. 1996, Vol. 67, P. 41-47.

289. Pomes A., Chapman M.D.- Can knowledge of the molecular structure of allergens improve immunotherapy ? // Curr.Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001,Vol. 1, N. 6, P. 549-554.

290. Primeau M.N., Adkinson N.F.-Recent advances in the diagnosis of drug allergy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001,Vol. 1, N. 4, P. 337-341.

291. Prosser D.P., Gompels M.- Anaphylactic shock due to cefuroxime in patient taking penicillin prophylaxis // Paediatr. Anaesth. 2002, Vol. 12 , N. 1, P. 73-75.

292. Quan N., Zhang Z., Emery M.et al.- Detection of interleukin-1 bioactivity in various brain regions of normal healthy rats // Neuroimmunomodulation 1996, N. 3, P. 47-55.

293. Raber J„ Koob F.E., Bloom F.E.- Interferon-y and transforming growth factor-pi regulate corticotropin-releasing factor release from the amygdala: comparison with the hypothalamic response //Neurochem. Int. 1997, Vol. 30, P. 455-463.

294. Ray D., Melmed S.- Pituitary cytokine and growth factor expression and action //Endocr. Rev. 1997, Vol. 18, P. 206-228.

295. Richter A.M., Hedin H.I.- Dextran hypersensitivity // Immunol. Today 1982, N. 3, P.132-138.

296. Rollet-Labelle E., Grange M.J., Elbim C. et al.- Hydroxyl radical as a potential intracellular mediator of polymorphonuclear neutrophil apoptosis // Free Radic. Biol. Med. 1998, Vol. 24, N. 4, P. 563-572.

297. Rojanasakul Y., Wang L., Hoffman A.N. et al.- Mechanisms of hydroxyl free radical induced cellular injury and Ca overloading in alveolar macrophages // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1993, N. 8, P. 377-383.

298. Romano A., Mayorga C., Torres M.J. et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins : cross-reactivity and selective responses // J. Allergy Clin. Immunol.- 2000, Vol.106, N. 6, P. 1177-1183.

299. Rooks W.H., Moloney P.J., Shott L.D. The Analgesic and Anti-Inflammatory Profile of Ketorolac and its Tromethamine Salt // Drugs Exptl. Clin. Res. - 1985,V. XI, N. 8, P. 479-492.

300. Salvemini D., Masferrer J.L.- Interaction of nitric oxide with cyclooxygenase: In vitro, ex vivo, and in vitro studies // Methods Enzymol. 1996, Vol. 372, P. 12-25.

301. Samet J.M., Ghio A.L., Costa D.L. et al.- Increased expression of cyclooxygenase 2 mediates oil fly ash-induced lung injury // Exp. Lung. Res. 2000, Vol. 26, N. 1, P. 57-69.

302. Sanz M.L., Gamboa P.M., Antepara I. et al. — Flow cytometric basophil activation test by detection of CD63 expression in patients with immediate-type reactions to betalactam antibiotics // Clin. Exp. Allergy 2002, Vol. 32, N. 2, P. 277-286.

303. Sato M., Takizawa H., Kohyama T. et al- Eosinophil adhesion to bronchial eal cells : regulation by cytokines // Int. Arch. Allergy Immunol. 1997, Vol. 113, N. 3, P. 203-205.

304. Scammell T.E., Elmquist J.K., Griffin J.D. et al.- Ventromedial preoptic prostaglandin E2 activates fever-producing autonomic pathways // J. Neurosci. 1996, Vol. 16, P. 6246-6254.

305. Schneeberger S., Brandacher G., Mark W. et al.- Protease inhibition as a potential target in modulation of postichemic inflammation // Drug News Perspect. 2002, Vol. 15, N. 2, P. 568-574.

306. Schnyder B„ Helbling A.- Urticaria // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.- 2000, Vol. 89, N. 5, P. 190-194.

307. Sekido N„ Mukaida N. Harada A. . et al.- Prevention of lung reperfusion in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8 // Nature 1993, Vol. 365, P. 654-657.

308. Selgrade M.J.K., Cooper K.D., Devlin R.B. et al.- Immunotoxicity Bridging the Gap between Animal Research and Human Health Effects // Fundam. Appl. Toxicol. - 1995,Vol. 24, P. 13-21.

309. Sendo F„ Kato T., Yazawa H. Modulation of neutrophil apoptosis by psychological stress and glucocorticoid // Int. J. Immunopharmacol. - 1997, Vol. 19, N. 10, P. 511-516.

310. Sheng H., Batinic-Haberle I., Warner D.S. Catalitic antioxidants as novel pharmacologic approaches to treatment of ischemic brain injury // Drug News Per-spect - 2002,Vol. 15, N. 10, P. 654 - 665.

311. Shimada K., Kita T., Yonetani Y. et al. The effect of endothelin-1 on lipopoly-saccharide-induced cyclooxygenase 2 expression in association with prostaglandin E (2) // Eur. J. Pharmacol. - 2000, Vol. 388, N. 2, P.187-194.

312. Shizuya K., Komori T., Fujiwara R. et al.- The influence of restraint stress on the exposure of mRNAs for IL-6 receptor in the hypothalamus and mildbrain of the rat // Life Sci. 1997, Vol. 61, P. 135-140.

313. ShohamiE., Bass E., Wallach D. et al.- Inhibition of tumour necrosis factor alpha (TNFa) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury//J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996, Vol. 16, P. 378-384.

314. Solensky R, Earl H.S., Gruchalla R.S. Clinical approach to penicillin-allergic patients: a survey // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2000, Vol. 84, N. 3, P. 329333.

315. Solensky R, Earl H.S., Gruchalla R.S.- Lack of penicillin resensitization in patients with a history of penicillin allergy after receiving repeated penicillin courses // Arch. Intern. Med. 2002, Vol. 162, N. 7, P. 822-826.

316. Solnseva E.I., Bukanova U.V., Ostrovskaya RU. et al. — The effect of pi-racetam and its novelpeptide analogue GVS-111 on neuronal voltage-gated calcium and potassium channels // General Pharmacol. 1997, Vol. 29, P. 85-89.

317. Spivak B., Hadid R„ Daneva T. et al.- Elevates levels of serum interleukin-1 beta in combat related posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry 1997, Vol. 42, P. 345-348.

318. Stanworth D.R. Oligo-peptide-induced release of histamine. In "Pseudo-allergic reactins: 1 .Genetic Aspects and Anaphylactoid Reactions " Eds. Dukor P.P., Karger-1980, P. 56-107.

319. Stewart G.T. Allergy to penicillin and related antibiotick: antigenic and immunochemical mechanism // Ann. Rev. Pharm. Calif. - 1973, Vol. 13, P. 309-324.

320. Suessenbacher A., Lass A., Mayer B. et al.- Antioxidative and myocardial protective effects of L-arginine in oxygen radical-induced injury of isolated perfused rat hearts // Cancer Chemother. Pharmacol. 2002, Vol. 49, N. 4, P. 261-266.

321. Sullivan T.J., Warner C.G., Parker C.W. Concanavalin A-induced histamine release from normal rat mast cells // J. Immunol. - 1975, Vol. 115, N. 1, P. 278-282.

322. Suzuki K., Namiki H.- Phorbol 12-myristate 13-acetate induced cell death of porcine peripheral blood polymorphonuclear leucocytes // Cell. Struct. Funct. -1998, Vol. 23, N. 6, P. 367-372.

323. Szebeni J., Baranyi L., Savay S. et al.- Liposome-indiced pulmonary-hypertension: properties and mechanism of a complement-mediated pseudoallergic reaction // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, Vol. 279 , N. 3, P. 1319-1328.

324. SzebeniJ. Complement activation-related pseudoallergy caused by liposomes, micellar carriers of intravenous drugs, and radiocontrast agents // Crit. Rev. Drug Carrier Syst. - 2001,Vol. 18, N. 6, P. 567-606.

325. Szebeni J., Alving C.R., Savay S. et al.- Formation of complement-activating particles in aqueous solutions of Taxol: possible role in hypersensitivity reactions I I Int. Immunopharmacol.- 2001, N. 4, P. 721-735.

326. Takafuji S., Ohtoshi T., Takizawa H. et al. Eosinophil degranulation in the presence of bronchial epithelial cells. Effect of cytokines and role of adhesion // J. Immunol. - 1996, Vol. 156, P. 3980-3985.

327. Takao T., Tojo C„ Nishioka T. et al. Stress-induced upregulation of pituitaryinterleukin-1 receptors is mediated by corticotropin-releasing factor // Life Sci.i1996, Vol. 59, P. 165-168.

328. Takizawa H., Ohtoshi 71, Ito K- Human bronchial epithelial cells produce rele-want to airway inflammation // Allergy Clin. Immunol. News -1994, Vol. 6, P. 146149.

329. Takizawa H., Desaki M., Ohtoshi T. et al.- Erythromycin modulates IL-8 expression in human bronchial epithelial cells: Studies with normal and inflamed airway epithelium // Am . J. Respir. Crit. Care Med. 1997, Vol. 156, P. 266-271 .

330. Takizawa H. Cytokines/chemokines and adhesion molecules in local inflammatory responses of the lung I I Drug News Perspect. - 1998, Vol. 11, N. 10, P. 611-619.

331. Tanji Matsuba K., Van Eeden S.F., Saito Y.- Functional changes in aging polymorphonuclear leucocytes // Circulation 1998, Vol. 97, N. 8, P. 91-98.

332. Taylor A.N. -Role human leukocyte antigen phenotype and exposure in development of occupational asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001,Vol. 1, N. 2, P. 157-161.

333. Thomas P.T., Boyne R.A., Sherwood R.L. Good Laboratory Practice Considerations: Nonclinical Immunotoxicology Studies // In "Methods in Immunotoxicol-ogy", Chicago, Willey - Liss , 1995, Vol. 1, P. 25-36.

334. Torres M.J., Romano A., Mayorga C. et al.- Diagnostic evaluation of a large group of patients with immediate allergy to penicillins: the role of skin testing // Allergy 2001, Vol. 56, N. 9, P. 850-856.

335. Torres M.J., Mayorga C., Leyva L. et al.- Controlled administration of penicillin to patients with a positive history but negative skin and specific serum IgE tests // Clin. Exp. Allergy 2002, Vol. 32, N. 2, P. 270-276.

336. Tringall G., Mirtella A., Mancuso C. et al- The release of immunoreactive in-terlukin-ip from rat hypothalamic explants is modulated by neurotransmitters and corticotropin-releasing hormone // Pharmacol. Res. 1997, Vol. 36, N. 4, P. 269-273.

337. Turnbull A. V., Rivier C.L.- Corticotropin-releasing factor (CRF) and endocrine responses to stress: CRF receptors, binding protein and related peptides // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997, Vol. 215, P. 1-10.

338. Vercelli D. Immunoglobulin E and its regulators // Curr.Opin. Allergy Clin.Immunol. - 2001,Vol.1, N. 1, P. 61-65.

339. Vohr H. W. Experiences with an advanced screening procedure for the identification of chemical with an immunotoxic potential in routine toxicology // Toxicology - 1995, Vol. 104, P. 149-158.

340. Walker T., Jung E.G., Bayer C. Penicillin allergy as a diagnostic problem. Overview and personal studies // Hautarzt - 2000, Vol. 51, N.l 1, P. 838-845.

341. WangX., Feurstein G.Z. Role of Immune and Inflammatory Mediators in CNS Injury // Drug News Perspect - 2000, Vol. 13, N. 3, P. 133-140.

342. Watanobe H., Nasushita R., Takebe K. A study of the role of circulating prostaglandin E2 in the adrenocorticotropin response to intravenous administration of in-terleukin-ip in the rat // Neuroendocrinology - 1995, Vol. 62, P. 596-600.

343. Watson R. W, Rotstein O.D., Nathens A.B. et al. Neutrophil apoptosis is modulated by endothelial transmigration and adhesion molecule engagement // J. Immunol. - 1997, Vol. 158, N. 2, P. 945-953.

344. Weigent D.A., Blalock J.E.- Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system I I Chem.Immunol. 1997, Vol. 69, P. 1-30.

345. Wiliam R., Watson G., Rotstein O.D. et al.- The IL-1 beta converting enzyme (caspase-1) inhibits apoptosis of inflammatory neutrophils through activation of IL-1 beta // J. Immunol. 1998, Vol. 161, N. 2, P. 957-962.

346. Windisch M, Gschanes A., Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain derived peptide preparation // J. Neural. Transm. -1998, Suppl. 53, P. 289-298.

347. Woisetschlager M., Stutz A.M., Ettmayer P. Prevention of Immunoglobulin E , Production as a Therapeutic Target // Drug News Perspect. - 2002, Vol. 15, N. 2, P. 78-84.

348. Xing Z., Gauldie J.,Cox G. et al. IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses // J. Clin. Invest.-1998, Vol. 101, N. 2, P. 311 -320.

349. Yonger J.G., Sasaki N., Delgado J. et al. Systemic and lung physiological changes in rats after intravascular activation of complement // J. Appl. Physiol. -2001, Vol. 90, N. 6, P. 2289-2295.

350. Yu C.J., Chen Y.N., Su S.N. et al. Molecular and immunological chareacteriza-tionand IgE epitope mapping of Pen n 18, a major allergen of Penicillium notatum // Biochem. J. - 2002, Vol. 363, N. 3, P. 707-715.

351. Yuen E.C., Mobley W.C. Therapeutic potential of neurotropic factors for neurological disorders // Annals of Neurology - 1996, Vol. 40, N. 3, P. 346-354.

352. Yumino К., Kawakami I., Tamura M. et al. Paraguat- and diguat-induced oxygen radical generation and lipid peroxidation in rat brain microsomes // J. Biochem. (Tokyo)- 2002, Vol. 131, N. 4, P. 565-570.

353. ZhangR.L, Choop M, Li Y. et al. Anti-ICAM-1 antibody reduces ischemic cell damage after transient middle cerebral artery occlusion in the rat // Neurology — 1994, Vol. 44, P. 1747-1751.

354. Zhang J.H. Role of МАРК in cerebral vasospasm // Drug News Perspect. -2001, Vol.14, N. 5, P. 261-267.

355. Zhang Y., Cao H.J., Graf B. et al. Cutting edge: CD40 engagement up-regulates cyclooxygenase - 2 expression and prostaglandin E2 production in human lung fibroblasts // J. Immunol. - 1998, Vol. 160, P. 1053-1057.

356. Zhao Z, Baldo B.A., Baumgart K. W. et al. Fine structural recognition specificities of IgE antibodies distinguishing amoxicilloyl and amocillanyl determinants in allergic subjects //J. Mol. Recognit. - 2001, Vol. 14, N. 5, P. 300-307.

357. Zinkernagel R.M. What is missing in immunology to understand immunity ? .// Аллергология и иммунология - 2001, Т. 2, № 1, С. 117-124.

358. Zhou D.N, Shanks N„ Riechman S.E. et al. Interleukin-6 modulates interleu-kin-1 and stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in male rats // Neuroendocrinology -1996, Vol. 63, P. 227-236.