Комплексные исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, доктор фармацевтических наук Алексеева, Ирина Владимировна

• Алексеева, Ирина Владимировна
• доктор фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Алексеева, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Список используемых сокращений.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Состояние и перспективы создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов.

1.1.1. Жидкие лекарственные формы

1.1.2. Мягкие лекарственные формы

1.1.3. Лекарственные формы в виде аэрозолей

1.1.4. Современные раневые покрытия

1.2. Местные анестетики и лекарственные препараты на их основе, применяемые в медицинской практике.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Лекарственные и вспомогательные вещества.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Идентификация и количественное определение 59 действующих веществ.

2.2.2. Физико-химические и технологические методы исследования лекарственных форм.

2.2.3. Биофармацевтические исследования лекарственных форм анилокаина.

2.2.4. Фармакологические исследования лекарственных форм.

2.2.5. Микробиологические исследования.

2.3. Обработка результатов.

2.4. Методологический подход к разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства.

ГЛАВА 3. СОЗДАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ МАЗИ АНИЛКАМ.

3.1. Выбор оптимального состава мази.

3.2. Разработка оптимальной технологии мази «Анилкам».

3.3. Стандартизация мази «Анилкам».

3.4. Методы исследования стабильности мази «Анилкам» в процессе хранения.

3.5. Фармакологическая эффективность мази «Анилкам».

3.5.1. Острая токсичность мази «Анилкам».

3.5.2. Местноанестезирующее действие.

3.5.3. Противовоспалительное действие.

3.5.4. Влияние на заживление резаных и ожоговых ран.

3.5.5. Гистологическое исследование кожи и подкожной клетчатки животных с линейными и ожоговыми ранами.

3.5.6. Антимикробная активность.

Выводы по главе

ГЛАВА 4. ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЙ ГЕЛЬ «АНИЛОГЕЛЬ» ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МАНИПУЛЯЦИЯХ В УРОЛОГИИ.

4.1. Обоснование состава.

4.2. Разработка технологии.

4.3. Контроль качества.

Выводы по главе 4.

ГЛАВА 5. СУППОЗИТОРИИ С АНИЛОКАИНОМ ЭКСТЕМПО-РАЛЬНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА.

5.1. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления.

5.2. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином промышленного производства.

5.2.1. Выбор оптимального состава.

5.2.2. Разработка технологии.

5.3. Оценка качества суппозиториев.

5.4. Определение сроков годности.

Выводы по главе 5.

ГЛАВА 6. ПЛЁНКИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ С АНИЛОКАИНОМ.

6.1. Выбор состава.

6.2. Технология пленок лекарственных.

6.3. Стандартизация.

6.4. Изучение стабильности плёнок в процессе хранения.

Выводы по главе 6.

ГЛАВА 7. АЭРОЗОЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

АНИЛОКАИНА ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ ПРАКТИКИ.

7.1. Выбор состава.

7.2. Технологический процесс производства.

7.3. Стандартизация.

7.4. Исследование микробиологической чистоты.

Выводы по главе 7.

ГЛАВА 8. СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ВНЕДРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АНИЛОКАИНА В МЕДИЦИНСКУЮ И ВЕТЕРИНАРНУЮ ПРАКТИКУ.

8.1. Экспериментально-клинические исследования мази «Анилкам» в ветеринарной практике.

8.2. Доклинические и клинические исследования мази «Аникол».

8.2.1. Доклинические исследования.

8.2.2. Клинические исследования мази «Аникол» в медицинской и ветеринарной практике.

8.3. Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления.

8.4. Экспериментально-клиническое исследование плёнок лекарственных

Выводы по главе 8.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексные исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства»

Актуальность темы. Основная задача фармацевтической промышленности Российской Федерации - обеспечение населения страны не только недорогими и качественными препаратами для лечения особо значимых заболеваний, но и инновационными лекарственными средствами, разработанными и произведенными в России в соответствии с самыми высокими международными стандартами [17,36].

Несмотря на обилие имеющихся на фармацевтическом рынке медикаментозных средств для местного лечения раневых и воспалительных процессов приходится констатировать, что желаемая степень терапевтического эффекта до сих пор не достигнута.

Рациональное лечение ран - одна из наиболее острых и сложных проблем современной медицинской практики. На сегодняшний день ни один из методов лечения ран с использованием лекарственных средств не является универсальным, надежным, в полной мере удовлетворяющим клиницистов. Этиология и патогенез раневого процесса делают необходимым дифференцировать подход к созданию лекарственных форм для местного лечения раневой патологии.

Принцип подбора лекарственных средств, эффективных в той или иной фазе раневого процесса, практически отработан и не пересматривался в течение длительного времени. Лекарственные средства, применяемые в фазе воспаления, должны оказывать антимикробный, обезболивающий, дегидратирующий и некролитический эффекты. Препараты, используемые в фазах регенерации и реорганизации рубца с эпителизацией, должны обладать иными свойствами: стимулировать регенеративные процессы, способствуя росту грануляций и ускорению эпителизации, защищать грануляционную ткань от вторичной инфекции и подавлять рост вегетирующей в ране микрофлоры. Как свидетельствует практика, создание лекарственных форм, обладающих подобными свойствами является актуальной проблемой. В комплексном подходе к решению этой проблемы одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, суппозиториев, плёночных покрытий, аэрозолей и т.д.

В настоящее время появилась возможность более успешно лечить раневые и воспалительные процессы, используя в составах лекарственных форм высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии [131,137]. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхност-ноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков [138].

Исходя из вышеизложенного в настоящей работе поставлена цель: на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований создать эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина для наружного применения, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи: => проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием; обосновать методологический подход к разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе мест-ноанестезирующего средства; провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов; разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства предлагаемых лекарственных форм, обеспечивающие их" технологические и потребительские характеристики; разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм; исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов; на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина; провести комплекс лабораторно-клинических исследований по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм с целью подтверждения их рациональности.

Научная новизна. Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.

Разработан состав и технология мази «Анилкам» эффективной при местном лечении ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике, которая при малом компонентном составе и низкой токсичности обладает многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.

Доклиническими исследованиями установлена выраженная анестезирующая, ранозаживляющая и противовоспалительная активность мази наряду с отсутствием местно-раздражающего действия. Гистологические исследования показали, что мазь способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта.

Разработан и научно обоснован состав и технология обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии. В качестве антимикробного компонента, позволяющего избежать нежелательной инфекции, предложено ввести хлоргексидина биг-люконат. Установлена оптимальная вязкость геля, обеспечивающая оптимальные смазывающие свойства инструментария и не влияющая на оптическую картину при эндоскопическом исследовании.

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина, предназначенные для промышленного производства и экстемпорального изготовления. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (полиэтиленоксидная); для суппозиториев экстемпорального изготовления гидрофобная основа (сплав твердого жира с ПАВ). Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе - 10 дней.

Обоснован состав плёночной матрицы-носителя и технология лекарственных пленок анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиме-тилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из плёночной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анило-каина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.

Практическая значимость работы. Результаты, полученные в ходе экспериментальных исследований, свидетельствуют о возможности и перспективности использования предложенных Лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства.

По результатам исследований разработаны и внедрены: состав, технология и нормы качества комбинированной мази «Анилкам». Наработаны опытные образцы, проведены доклинические исследования. Подготовлены проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы возможности безопасного ее применения (письмо ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора № 35488 СККР-И от 09.06.09 г.). В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований; состав, технология и нормы качества обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляций в урологии; состав, технология и нормы качества суппозиториев с анилокаи-ном экстемпорального изготовления и промышленного производства. Результаты исследований включены в «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденные Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 25.10.2005 г.; составы, технология и нормы качества плёнок лекарственных на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и

Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином). Результаты исследований включены в «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилгек» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 10.06.2008 г., и «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилдиокс» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 11.12.2008 г. Получено свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интеллектуальный продукт № 73200600015 от 24.01.06 г. состав, технология и нормы качества аэрозольной лекарственной формы на основе анилокаина для лечения ран животных. Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе предприятия ООО "ТиЛ" (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.); по разработанной ранее мази «Аникол» для лечения ран II фазы (Алексеева И.В., 1999) проведены дополнительные расширенные доклинические (изучены: острая и субхроническая токсичность, аллергезирующее действие, цитологическое исследование и.т.д.) и клинические исследования. На основании отчета по доклиническим исследованиям и сводного отчета по клиническим исследованиям мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской (протокол от 30.01.03 г.) и ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства.

ФГУ ВГНКИ Россельхознадзором выдано регистрационное удостоверение ПВР 2-4.9/02446 от 16.09.2009 г на мазь «Аникол», утверждены технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкция по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и рано-заживляющего средства у собак и кошек».

Результаты исследований включены в проекты: ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкцию по применению мази «Аникол», которые находятся на экспертизе в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.).

Составлен опытно-промышленный регламент на производство мази «Аникол» для ОАО «Пермфармация» (г. Пермь) (утв. 03.09.2009 г.) и проведены опытно-промышленные наработки (г. Пермь) (акт апробации от 20.05.2009 г.).

Получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.). фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).

Экспериментально-клинические исследования по изучению влияния мази «Анилкам» на раневой процесс у животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, в лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана.

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.

Комплексное клинико-функциональное исследование плёнок лекарственных проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздра-ва»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти,

Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные отзывы о клинических исследованиях мази «Аникол» в ветеринарной практике: Военно-ветеринарного факультета при МГАВМиБ им. К.И. Скрябина (г. Москва), кинологического центра г. Тольятти, городской ветеринарной клиники г. Перми, зонального центра кинологической службы Главного управления внутренних дел по Свердловской области (г. Екатеринбург), ОАО «Ильиногорское» (Нижегородской обл.), свинокомплекса «Пермский» (пос. Майский Краснокамского р-на Пермского края).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на международных конференциях: Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006, 2007); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005); Международной научной конференции по биомедицине (Херсон, 2007), а также на 19 российских, республиканских и региональных форумах, съездах и научно-практических конференциях.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством зав. кафедрой д-ра мед. наук, проф. Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии, клинической фармакологии ПГФА под руководством зав. кафедрой, д-ра мед. наук, проф. Юшкова В.В. Микробиологические исследования проводили на кафедре микробиологии ПГФА под руководством зав. каф. д-ром фармац. наук, проф. Одеговой Т.Ф. Гистологические исследования проведены зав. отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера, к.м.н. П.В. Косаревой.

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 62 публикациях, из них 1 монография, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 11 статьях в изданиях списка ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 140 научных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов отечественного местного анестетика анилокаина.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Алексеева, Ирина Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основе комплекса технологических, биофармацевтических, химико-фармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика анилокаина, доклинические и клинические исследования которых показали его высокую терапевтическую эффективность при лечении и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

2. Разработан состав и технология мази «Анилкам» для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике. Установлено, что предложенная композиция обладает полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и является осмотически активной. Показано, что с целью повышения эффективности разработанной мази целесообразно введение антисептика диоксидина. По эффективности мазь «Анилкам» не уступает мази «Левосин» и имеет более выраженное ра-нозаживляющее действие, что выражается в сокращении сроков заживления, эпителизации и формирования зрелой волокнистой соединительной ткани типичного гистологического строения в зоне раневого дефекта.

3. Создан гель, обладающий обезболивающим действием, условно названный «Анилогель», предназначенный для проведения инструментальных манипуляций в урологии. Для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после эндоурологических манипуляций в состав геля введен антимикробный компонент хлоргексидина биглюконат.

4. Обоснованы составы и технология суппозиториев с анилокаином промышленного производства и экстемпорального изготовления. Показано, что основа влияет на физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества. Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, экстемпорального изготовления - гидрофобная.

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев на гидрофильной основе 2 года и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 дней.

5. Предложены составы и технология плёнок лекарственных, обладающих анестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. На основании биофармацевтических исследований и изучения технологических параметров выбрана матрица-носитель на основе биодегради-рующего полимера растительного происхождения натрия альгината. В качестве антимикробных компонентов в составе плёнок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин. Определен срок годности и условия хранения ПЛ — полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)°С в течение 2-х лет.

6. Разработана аэрозольная лекарственная форма анилокаина, обладающая местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным эффектом, которая предназначена для лечения ран животных. В качестве антисептика предложено использовать диоксидин.

7. На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация: проекты ФСП «Мазь «Анилкам» и «Мазь «Аникол», ТУ «Мазь «Аникол», «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества плёнок лекарственных «Анилгек» и «Анилди-окс»в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», с использованием которой возможно осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения.

285

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Как следует из обзора литературы, исследования, направленные на разработку препаратов для наружного применения при лечении раневых и воспалительных процессов, проводятся, однако ассортимент их весьма ограничен. Большинство выпускаемых препаратов обладает однонаправленностью действия или содержат в своем составе антибиотики, которые оказывают нежелательные побочные эффекты. В то же время сложный этиопатогенез раневых и воспалительных процессов требует, чтобы лекарственное средство проявляло полифункциональное действие: выраженное обезболивающие, противовоспалительное и антимикробное.

Арсенал применяющихся местных анестетиков с выраженной поверх-ностноанестезирующей активностью в практической медицине крайне ограничен. Широкое применение в отечественной хирургической практике получили новокаин, тримекаин, лидокаин и пиромекаин. Однако они в основном (кроме пиромекаина) применяются для проведения инфильтрационной и проводниковой анестезии, проявляя слабую или вообще не проявляя (новокаин) поверхностноанестезирующую активность. К тому же, доступность тримекаина и лидокаина крайне ограничена.

Наиболее широкое применение в практической медицине получил новокаин, что связано, прежде всего, с его доступностью и, соответственно, привыканием к нему специалистов - практиков. Он менее токсичен, чем три-мекаин и особенно лидокаин, однако имеет существенные недостатки: отсутствие поверхностноанестезирующей активности, депрессорные свойства, недостаточная продолжительность действия. Последнее обстоятельство заставляет пользоваться комбинацией новокаина с адреналином, вызывающей ряд побочных явлений, в частности, осложнения при заживлении ран. Новокаин является антагонистом сульфаниламидных препаратов, поскольку при его гидролизе в организме выделяется пара-аминобензойная кислота. Он относится к группе сложных эфиров, которые, как правило, мало устойчивы при хранении.

Местный анестетик анилокаин обладает высокой поверхностноанестезирующей активностью, относительно малой токсичностью, по обезболивающему эффекту он превосходит новокаин и тримекаин, проявляет противовоспалительную и умеренную антимикробную активность. В связи с этим представляется целесообразной разработка на его основе лекарственных форм местноанестезирующего и противовоспалительного действия наружного применения для лечения раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

В свою очередь, создание ЛФ требует обоснованного выбора вспомогательных веществ, т.к. они существенно влияют на технологические, биофармацевтические и фармакологические свойства. Поэтому подход к решению вопроса о составе препарата должен быть в каждом случае индивидуальным и требует тщательного проведения технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакокинетических исследований данной композиции.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лекарственные и вспомогательные вещества

В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

АНИЛОКАИН - Anilocainum - 2'-броманилид-3-диэтиламинопропано-вой кислоты гидрохлорид (ВФС 42-2846-97).

Белый кристаллический порошок горького вкуса со слабым характерным запахом аминов. На языке вызывает чувство онемения.

Очень легко растворим в воде (1:0,5), легко растворим в 95% этаноле (1:3), хлороформе (1:4), мало растворим в ацетоне (1:113), очень мало растворим в эфире (1:1400).

Синтез анилокаина для экспериментальных исследований осуществлен по авторской методике на кафедре органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (зав. каф. д-р фармац. наук, проф. Панцуркин В.И.) [131,137].

Фармакологические исследования, проведенные в ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, свидетельствуют о том, что анилокаин обладает высокой поверх-ностноанестезирующей, инфильтрационной и проводниковой анестезией, превосходя по обезболивающему эффекту применяющиеся в медицинской практике новокаин и тримекаин при относительно низкой токсичности [53]. Выявлены и другие виды биологической активности анилокаина - противовоспалительная и антимикробная, существенно улучшающие его полезные свойства при практическом применении в наружных лекарственных формах.

Вг

Ci3Hi9BrN20 »НС1

М.м. 335,67

Противовоспалительная активность анилокаина изучена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» (д-р биол. наук, проф. Колла В.Э.) на беспородных белых крысах на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина [174].

Исследование антимикробной активности анилокаина проведено на кафедре микробиологии ПГФА (д-р фармац. наук, проф. Одегова Т.Ф.) по отношению к 4 видам тест-микробов: золотистому стафилококку, кишечной палочке, синегнойной палочке и грибам рода кандида [55].

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Алексеева, Ирина Владимировна, 2009 год

1. Абакарова, Д.С. Применение новой солкосерилсодержащей пленки Диплен-дента С при лечении травм слизистой оболочки рта / Д.С. Абакарова // Стоматология. 2004. - № 4. - С. 33-36.

2. Алексеев, К.В. Изучение осмотической активности гелей на основе редкосшитого акрилового полимера / К.В. Алексеев, О.Л. Бондаренко // Фармация. 1989. - № 1. - С. 22-25.

3. Алексеев, А.А. Современные принципы и методы местного лечения ожогов / А.А. Алексеев, С.В. Попов. В. А. Кузнецов // Комбустиология.- 2004.- № 18,- С. 12-14.

4. Алексеева, И.В. Разработка состава, технологии и стандартизация мазей анилокаина: автореф. дис. . канд. фармац. наук / И.В. Алексеева. -Пермь, 1999. 29 с.

5. Алексеева, О. Интенсивный подход к созданию препарата // О. Алексеева// Фармац. вестн. 1995. - № 13. - С. 5-6.

6. Ананьева, И.И. Заживление ран / И.И. Ананьева // Consilium provisorum. 2002. - Т.2, № 8. - С. 10-12.

7. Анисимова Е.Н. Клиническое обоснование выбора средств для местного обезболивания при амбулаторных стоматологических вмешательствах: дис. д-ра мед. наук / Е.Н. Анисимова. М., 1998. - 290 с.

8. Анисимова, Е.Н. Мепивакаин в практике врача стоматолога / Е.Н. Анисимова, Е.В. Зорян, С.А. Рабинович // Клин, стоматология. - 1999. -№4 - С. 36-39.

9. Арзамасцев, А.П. Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств / А.П. Арзамасцев // Вопр. биологии,медицины и фармац. химии. 2001. - № 4. - С. 3-5.

10. Арзамасцев, А.П. Количественная оценка результатов испытаний «Растворение» / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева // Фармация. 2003. - № 1. - С. 7-10.

11. Аркуша, А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптиума консистенции: автореф. дис. . канд. фармац. наук / А.А. Аркуша. Харьков, 1982. - 23 с.

12. Балин, В.Н. Местное лечение гнойных хирургических заболеваний кожи и подкожной клетчатки в условиях регулируемой активности раневых энзимов / В.Н. Балин, Д.Ю. Мадай, Д.А. Цвигайло. -СПб., 1996. 37 с.

13. Балин, В.Н. Симптомы и синдромы в стоматологической практике / В.Н.Балин, А.С.Гук, С.А. Епифанов. СПб., 2001. - 200 с.

14. Балцан, Т.М. Применение современных перевязочных средств на основе альгинатов в медицине / Т.М. Балцан // Современные проблемы фармакологии и фармации: тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2005. С. 414-416.

15. Барышникова, Г. Проблема производства фармацевтических субстанций в России требует немедленного решения / Г. Барышникова // Фармац. вестн. 2004. -№ 37. - С. 10-11.

16. Безрукова, И.В. Быстропрогрессирующий пародонтит. Этиология. Клиника. Лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.В. Безрукова. М., 2001.-40 с.

17. Беляев, Е.Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов (обзор) / Е. Ю. Беляев // Хим.-фармац.журн. 2000. - № 11.-С. 36-41.

18. Берестнев, В. Полиакриламидный гель для применения в урологии / В. Берестнев, В. Лопатин, А. Берестнев // Ремедиум. 2003. - №9. -С.70-71.

19. Билич, Г.Л. Современные проблемы регенерации / Г.Л. Билич, В.Э. Колла. Йошкар-Ола, 1982. - 297 с.

20. Благодарный, Л. А. Медикаментозное лечение геморроя и анальной трещины Электронный ресурс. / Л.А. Благодарный, Г.И. Воробьев // Режим доступа: http://www.proctolog.ru/articles 01 20.htm. Загл. с экрана.

21. Благодарный, Л.А. Выбор метода лечения анальной трещины / Л.А. Благодарный // Рус. мед. журн. 2002. - № 28. - С. 1327-1330.

22. Блатун, Л.А. Флегмоны и абсцессы современные возможности лечения / Л.А. Блатун // Лечащий врач. - 2002. - № 1-2. - С. 33-38.

23. Блатун, Л.А. Возможности современных мазей в лечении гнойных ран, пролежней, трофических язв / Л.А. Блатун // Фармац. вестн. — 2002. № З.-С. 18-19.

24. Боровский, Е.В. Биология полости рта / Е.В. Боровский, В.К.Леонтьев. М.: Медицинская книга; Н.Новгород: НГМА, 2001. - 304 с.

25. Васильев, А.Е. Лекарственные формы нового поколения — системы доставки лекарственных веществ / А.Е. Васильев // Новая аптека. -2002. № 7. - С. 67-70.

26. Вып. 60. Пятигорск, 2005. - С. 311-312.

27. Введение лекарственных веществ через кожу — достижения и перспективы (обзор) / П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина, Е.А. Фоменко // Вестн. Воронежского ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2004. - № 1. -С. 176-183.

28. Вейн, A.M. Боль и обезболивание / A.M. Вейн, М.Я. Авруцкий. -М: Медицина. 1997. - 280 с.

29. Веселкова, Е. Обезболили . до смерти / Е. Веселкова // Звезда. — 2005. -№ 124.-С. 2.

30. Ветшев, П.С. Принципы аналгезии в раннем послеоперационном периоде / П.С. Ветшев, М.С. Ветшева // Хирургия. 2002. - № 12. - С. 49-50.

31. Ветшева, М.С. Современные принципы послеоперационной аналгезии / М.С. Ветшева, Ю.И. Гороховатский, П.С. Ветшев. М., 2004. - 21 с.

32. Власова, И. Российская фармпромышленность: что будет завтра? / И. Власова, М. Щетинина // Фармац. вестн. 2004. — № 12. - С. 2.

33. Влияние вспомогательных веществ на водопоглощение и адгезию фитопленок / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, В.А. Быков, О.И. Авдеев // Фармация. 2000. - № 2. - С. 12-14.

34. Воробьев, Г.И. Геморрой / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, JI.A. Благодарный. М.: Митра-Пресс, 2002. - 192 с.

35. ВФС 42-440-75. Пленки глазные с атропина сульфатом / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые. - М., 1975. - 5 с.

36. ВФС 42-441-75. Пленки глазные с пилокарпина гидрохлоридом /

37. Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые. - М., 1975. — 4 с.

38. ВФС 42-443-75. Пленки глазные с дикаина гидрохлоридом / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. — Введена впервые. М., 1975. — 5 с.

39. ВФС 42-653-77. Пленки глазные с флореналем / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые. - М., 1977. — 5 с.

40. ВФС 42-725-78. Пленка коллагеновая / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые. - М., 1978. - 4 с.

41. ВФС 42-1062-80. Пленки глазные с канамицином / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые. - М., 1980. - 5 с.

42. ВФС 42-1143-81. Пленки глазные с атропина сульфатом, дикаина гидрохлоридом, сульфапиридазином натрием / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. — Введена впервые. М., 1981. - 5 с.

43. ВФС 42-1144-81. Пленки глазные с дикаином и сульпиридазином-натрием/ Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые. - М., 1981. - 5 с.

44. ВФС 42-1140-84. . Пленки глазные с фибринолизином / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. — Введена впервые. М., 1984. — 5 с.

45. ВФС 42-1547-85. Пленки глазные «Пиларен» / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. Введена впервые.- М., 1975. - 5 с.

46. Гетте, В.А. Опыт применения тримекаина при операциях на JIOP-органах / В.А. Гетте, В.В. Бараненко // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1981. - №3. - С. 72-73.

47. Голованенко, A.JI. Исследования по разработке состава, технологии и стандартизации стоматологических пленок анестезирующего действия: автореф. дис. . канд. фармац. наук / A.JI. Голованенко. Пермь, 2000. - 29 с.

48. Горбунов, С.М. Устройство для определения прочности на разрыв заживающих ран / С.М. Горбунов, И.В. Заиконникова, Н.Г. Абдрахманова // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике. Йошкар-Ола, 1979. - С. 100-104.

49. Горнова, Н.А. Поиск новых анестетиков в ряду ароматических амидов аминокарбоновых кислот: дис. . канд. биол. наук / Н.А. Горнова. -М., 1985.- 151 с.

50. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

51. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

52. Грицук, С.Ф. Анестезия в стоматологии / С.Ф. Грицук. М.: Медицина, 1998. - С. 13-18.

53. Грошовый, Т.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии / Т.А. Грошовый, Е.В. Маркова, В.А. Головкин. — Киев: Вища школа, 1992. 186 с.

54. Грудянов, А.И. Зависимость эффективности препарата «Метрогил-Дента» от длительности локального введения при воспалительных заболеваниях пародонта / А.И. Грудянов, Н.А. Дмитриева, В.В. Овчинникова // Пародонтология. 2002. - № 1-2. - С. 32-36.

55. Гублер, Е.В. Термические ожоги и ожоговая болезнь / Е.В.

56. Гублер, В.Н. Хребтович, А.Г. Суббота // Моделирование заболеваний. М., 1973.-С. 59-78.

57. Гунько, В.Г. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ / В.Г. Гунько, А.А. Гунько, Н.М. Мусиенко // Хим.-фармац. журн. 1982. - № 3. - С. 89-91.

58. Данилевский, Н. Заболевания слизистой оболочки полости рта / Н. Данилевский, В.К. Леонтьев, А.Ф. Несин. М.: ОАО Стоматология, 2001. -271 с.

59. Додонов, Е.А. «Олестезин» в консервативном лечении геморроя / Е.А. Додонов // Ремедиум. 2005. - № 3. - С. 48-49.

60. Долгов, Б.В. Применение препарата «Инстиллагель» в детской урологии / Б.В. Долгов, Т.К. Куликова, Л.А. Дерюгина, В.Г. Масевкин // Здравоохранение Урала. 2003. - №3. - С.32.

61. Домунян, A.M. Разработка технологии и стандартизации ЛП сэкстрактом астрагала эспарцетного / A.M. Домунян, Н.Н. Гужва // Применение ЛП в практической медицине: материалы I Рос. науч.-практ. конф. Тюмень, 1999. - С. 21-25.

62. Дубов, В.А. Сравнительное изучение солкосерила, мундизала и периодотона в лечении заболеваний слизистой оболочки рта / В.А. Дубов // Русский медицинский журнал. 2000. - № 15-16. - С.658-662.

63. Ерофеева, Л.Н. Принципы создания лекарственных форм продленного действия на основе полимеров для лечения и диагностики лор заболеваний: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.Н. Ерофеева. М., 2000. - 45 с.

64. Зайцева, Г.Д. Случай анафилаксии на стоматологическом приеме / Г.Д. Зайцева // Актуальные проблемы стоматологии: материалы Всерос. науч.-практ. конф. Чита, 1998. - С. 71-72.

65. Закусов, В.В. Фармакология нервной системы / В.В. Закусов. Л.: Медиз, 1953. - 257 с.

66. Зорян, Е.В. Местные анестетики и их использование в практике стоматолога / Е.В. Зорян, Е.Н. Анисимова // Медико-фармац. вестн. 1996. -№ 11-12.-С. 33-38.

67. Зубов, Л. А. Здоровье Электронный ресурс. / Л .А. Зубов // Режим доступа: http://www.laminaria.by/index.htm. Загл. с экрана.

68. Иванова, Л.А. Получение ГЛП противовоспалительного действия на основе коллагена / Л.А. Иванова, Т.В. Орлова // Научные труды ВНИИТ. -Москва, 1990. Т. XXVIII. - С. 136-139.

69. Использование геля полиэтиленоксида для получения мази димексида / М.В. Гаврилин, Л.И. Карпеня, Л.С. Ушаков и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. - № 5. - С. 49-50.

70. Вып. 60. Пятигорск, 2005. - С. 138-139.

71. Исследование сетчатых полимеров акриловой и метакриловой кислот в качестве гидрофильной мазевой основы препарата ранозаживляющего действия / Е.М. Тажбаев, Р.Н. Пак, С.Б. Ахметов и др. // Хим.-фармац. журн. 2007. - Т. 41, № 9. - С. 53-56.

72. Карпенко, Ю.Н. Разработка методик обнаружения и количественного определения ряда местноанестезирующих средств в биологических объектах автореф. дис. . канд. фармац. наук / Ю.Н. Карпенко. Пермь, 2006. - 24 с.

73. Клинико-лабораторное изучение эффективности атравматичных сетчатых повязок «Бранолинд», «Воскопран» и «Джелонет» при лечении ожогов / А.А. Алексеев, А.Э. Бобровников, Н.Б. Малютина, С.В.Попов // Комбустиология. 2004. - № 19. - С. 10-14.

74. Козир, Г.Р. Получение стоматологического геля с фенольным гидрофобным препаратом прополиса / Г.Р. Козир, O.I. Тихонов // BicH. фармацп. 2002. - № 2. - С. 59-60.

75. Кондратьева, Е. Ребенок погиб в кресле стоматолога / Е. Кондратьева, А. Черный // Комсомольская правда. 2005. - № 23. - С. 14.

76. Кононенко, Ю.Г. Местное обезболивание в амбулаторнойстоматологии / Ю.Г.Кононенко, Н.М.Рожко, Г.П. Рузин. Киев: Книга плюс, 2001.-320 с.

77. Кононова, С.В. Экстемпоральные лекарства — необходимость, целесообразность, проблемы / С.В. Кононова // Ремедиум. — 2005. № 1-2. - С. 4-5.

78. Константинов, В. А. О дозированном нанесении ожога в эксперименте / В.А. Константинов, Н.И. Кочетыгов // Эксперим. хирургия и анестезиология. 1963. - № 2. - С. 30-31.

79. Коржавых, Э.А. Терминологический анализ номенклатуры лекарственных форм / Э.А. Коржавых // Фармация. 2000. - № 1. - С. 25-28.

80. Крешетов, Е.В. Обезболивание хирургических стоматологических вмешательств у детей тримекаином / Е.В. Крешетов // Казан, мед. журн. -1981.-№1.-С. 42-48.

81. Кржечковская, В.В. Лекарственный средства в анестезиологии. Местные анестетики /В.В. Кржечковская, Р.Ш. Вахтенгишвили. М.:Феникс, 2006. - 192 с.

82. Кузин, М.И. Местное обезболивание / М.И. Кузин, С.Ш. Харнас. -М.: Медицина, 1993. 224 с.

83. Кузин, М.И. Раны и раневая инфекция: руководство для врачей / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 592 с.

84. Кузин, М.И. Синдром системного ответа на воспаление / М.И. Кузин // Хирургия. 2000. - № 22. - С. 54-59.

85. Курилова, О.О. Разработка составов, технологии и исследование суппозиториев с анаприлином: дис. .канд. фармац. наук / О.О. Курилова. -Курск, 2000. 143 с.

86. Кутузова, И.В. Технология и исследование мазей, содержащих композицию биополиена и каротолина / И.В. Кутузова, Н.К. Бабанова, А.И. Тенцова // Фармация. 1994. - № 3. - С. 31-37.

87. Леви, Д.Х. Анафилактические реакции при анестезии иинтенсивной терапии / Д.Х. Леви. М.: Медицина, 1990. - 76 с.

88. Лекарственная форма тримекаина и пиромекаина на основе водных гелей натрий карбоксиметилцеллюлозы / Р.Б. Усенбаева, Л.А. Иванова, Н.Т. Прянишникова и др. // Фармация. 1985. - № 6. - С. 29-32.

89. Лекарственные формы местного анестетика пиромекаина / О.Ф. Конобевцев, В.Н. Кондауров, Л.А. Иванова и др. // Анестезиология и реаниматология. 1986. - № 3. - С. 50-52.

90. Леокаин (дикаин (3-форма) / Н.Б. Леонидов, С.И. Успенская, В.А. Княжев и др. М., 1994. - 28 с.

91. Леокаин местный анестетик нового поколения / Н.Б. Леонидов,

92. A.П. Нестеров, С.И. Успенская и др. // Вестн. офтальмологии. 1995. - № 4. -С. 19-21.

93. Лечение ожоговой травмы у детей // Л.И. Будкевич, Г.В. Мирзоян, С.С. Коренькова // Уральский медицинский журнал. 2004. - № 9(10). - С. 3031.

94. Липатов, В.А. Эффективность применения метилцеллюлозы для профилактики послеоперационного спаечного процесса брюшной полости /

95. B.А. Липатов, А.Д. Мясников, В.А. Жуковский // Санкт-Петербургский научный форум: мат. III Международной науч.-практ. конф., СПб, 2003. Т. 2. - С. 57-58.

96. Логинов, Л.П. Современные принципы местного лечения термических ожогов / Л.П. Логинов // Русский медицинский журнал. 2001. -Т.9, № 3-4. - С. 123-126.

97. Ломакина, Н.А. Использование лекарственных форм пролонгированного действия на биополимерной пленке в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.А. Ломакина. М., 2001. - 19 с.

98. Лоран, О.Б. Фармакоэкономическое обоснование применения препаратов катеджель и катеджель F в урологической практике / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, М.М. Аветисян, П.И. Раснер // Урология и нефрология.2001. №2. - С.13-15.

99. Ляпунов, Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / Н.А. Ляпунов, Н.В. Воловик // Фармаком. -2001.-№2.-С. 52-61.

100. Малкова, Т.Л. Разработка методов анализа и стандартизация нового местноанестезирующего средства анилокаина: дис. . канд. фармац. наук / Т.Л. Малкова. Уфа, 1991. - 191 с.

101. Махмутов, Ф.А. Биоразлагаемые раневые покрытия для лечения ожоговых ран / Ф.А. Махмутов, Е.В. Козлова, А.Е. Камалова // Ремедиум.2004.-№7-8.-С. 44-45.

102. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -15 изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.

103. Местные гемостатические средства на основе коллагена / Л.П. Истранова, Р.К. Абоянц, Г.Г. Белозерский и др. // Фармация. 2007. - № 7. -С. 29-32.

104. Методические указания 2.1.5.720-98. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водоиспользования. — М., 1998.- 26 с.

105. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических средств // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - С. 176-188.

106. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. -С. 234-241.

107. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических средств // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологическихвеществ. М., 2000. - С. 264-273.

108. Мизина, П.Г. Фитопленки в медицине и фармации / П.Г. Мизина // Фармация. 2000. - № 5-6. - С. 38-39.

109. Мизина, П.Г. Теоретическое и экспериментальное обоснование создания аппликационных лекарственных форм на основе растительных фенилпропаноидов / П.Г. Мизина // Фармация. 2003. - № 3. - С. 36.

110. Микоран — новый препарат для лечения ожогов // А.А. Алексеев, Е.П. Феофилова, В.М. Терешина и др. // Комбустиология. 2000. - № 4. - С. 59.

111. Мичник, О.В. Исследование реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф. Степанова // Фармация. 1993. - № 1. - С. 21-24.

112. Мишарев, О.С. Об оценке прочности сращения краев раны / О.С. Мишарев, Ю.К. Абаев, Н.Р. Прокопчук // Вестн. хирургии. 1984. - № 4. - С. 82-83.

113. Молохова, Е.И. Экспериментально-теоретическое обоснование составов, технологии и стандартизация лекарственных форм биопрепаратов: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Е.И. Молохова. Пермь, 2003. - 45 с.

114. Николаев, А.И. Современные методы обезболивания в стоматологии / А.И. Николаев, JI.M. Цепов // Клин, стоматология. 2000. -№2. - С. 1-43.

115. Новая адресная иммобилизованная лекарственная форма -лекарственные желатиновые пленки // В.Н. Ананьев, Ю.Т. Новиков, В.А. Фурин и др.; под ред. В.Н. Ананьева. М.: Медицинская книга, 2004. - 216 с.

116. Новый бренд от компании «Нижфарм» // Новая аптека (приложение). 2005. - № 1. - С. 4-7.

117. Общие требования и показатели качества лекарственной формыпленки лекарственные / Н.В. Триус, В.Е. Чичиро, А.В. Суранова и др. // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств. Т. 1.

118. МЗ СССР, Гос. Инспекция по контролю за качеством лек. средств и изделий мед, техники, Гос. НИИ по стандартизации и контролю качества лек. средств. — М., 1991. С. 60.

119. Оказание первой помощи при ожогах / С.В. Смирнов, О.И. Нуждин, А.В. Воленко, С.В. Горюнов // Русский медицинский журнал. 2001.1. Т.9, № 20. С.880-882.

120. Омигова, Е.Ю. Клинико-функциональная оценка комплексного лечения хронического пародонтита с использованием препаратов на основе анилокаина: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Ю. Омигова. Пермь, 2006. -24 с.

121. Опыт использования ЭМЬА крема для обезболивания у детей в условиях хирургического стационара одного дня / С.В. Ражев, С.М. Степаненко, А.В. Гераськин, Б.Э. Хусаинов // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - № 4. - С. 5-7.

122. Опыт применения мази «Лингезин» в стоматологической практике // С.И. Зидра, С.С. Мамедов, Г.И. Емиленко и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 10 Рос. нац. конгр. 7-11 апреля 2003 г. М., 2003. - С. 192.

123. Павлюк, Г.В. Секрет здоровой улыбки / Г.В. Павлюк // Новая аптека. 2000. - № 7. - С. 43.

124. Панцуркин, В.И. Синтез, свойства и зависимость между структурой и биологической активностью амидов диарилгликолевых, бензойных, аминокислот: дис. . д-ра фармац. наук в форме научного доклада / Московская мед. акад. им. И.М. Сеченова. — М., 1993. 65 с.

125. Панцуркин, В.И. Анилокаин — новый отечественный местный анестетик широкого спектра действия / В.И. Панцуркин // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: материалы Междунар. науч. конф. — СПб., 1999. -С. 67.

126. Панцуркин, В.И. Анилокаин — новый отечественный местный анестетик / В.И. Панцуркин // 8 Всерос. съезд анестезиологов и реаниматологов: сб. материалов. Омск, 2002. - С. 317-318.

127. Панцуркин, В.И. Анилокаин. Состояние и перспективы внедрения / В.И. Панцуркин // Фармобозрение. 2000. - № 15-16. - С. 35-36.

128. Парамонов, Б.А. Ожоги: руководство для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О. Порембский, В.Г. Яблонский. СПб.: СпецЛит, 2000. - 480 с.

129. Пат. 2151592. Лекарственное средство для лечения проктологических заболеваний / Н.С. Николаенко, М.И. Эльнатанова, Л.Н. Суркова и др.; ОАО «Нижфарм». № 98119289/14. - В сведениях перед текстом также: И.О. Бактимирова, Л.А. Усоева.

130. Пат. 2179454. Лечебно-профилактические самоклеящиеся пленки местного действия для доставки дозированных количеств фтор-ионов / А.Г. Чуходжян, Г.А. Чуходжян. № 2000112842/14; заявл. 24.05.00; опубл. 20.02.02; приор. 24.05.00 (Россия). - 1 с.

131. Пат 2197249. Способ получения медицинского очищенного альгината натрия / Н.Ш. Кайшева, В.А. Компанцев; Пятигор. гос. фармац. акад. № 2001119834/14; заявл. 16.07.01; опубл. 27.01.03; приор. 16.07.01 (Россия). - 1 с.

132. Пат. 2201194. Лекарственная пленка для лечения воспалительных заболевания пародонта «Пиявит» / Г.И. Олешко, О.А. Блинова, Н.В. Гибадуллина; Перм. гос. фармац. акад. № 2001113555/14; заявл. 16.05.01; опубл. 27.03.03; приор. 16.05.01 (Россия). - 8 с.

133. Первушкин, С.В. Не закрывать, а совершенствовать / С.В. Первушкин, П.Г. Мизина, В.В. Наумова // Ремедиум. 2005. - № 1-2. - С. 3-4.

134. Перспективы изготовления экстемпоральных лекарственных средств // Ремедиум. 2005. - № 1-2. - С. 2-3.

135. Петрикас, А.Ж. Какой сегодня применять местный анестетик /

136. А.Ж. Петрикас // Новое в стоматологии. 1998. - № 2. - С. 19-27.

137. Пиминов, А.Ф. Теоретические и технологические аспекты разработки новых лекарственных форм для стоматологии: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / А.Ф. Пиминов. Харьков, 1990. - 47 с.

138. Пленки с рифампицином для лечения JIOP-заболеваний / Л.Н. Ерофеева, Н.Д. Афонина, Е.Н. Карпенко и др. // Фармация. 2003. - № 4. - С. 23-25.

139. Порубов, А.И. Производство геля полиэтиленоксида / А.И. Порубов, В.Н. Варыгин, А.В. Струков // Гель полиэтеленоксида-1500 «Геко» в медицине и косметике: сб. науч. статей. Новосибирск: Изд-во ОАО НЗХК, 2001.-С. 19-23.

140. Порубов, А.И. Гель ПЭО-1500. Физико-химические и биологические свойства / А.И. Порубов, П.П. Родионов // Гель полиэтеленоксида-1500 «Геко» в медицине и косметике: сб. науч. статей. -Новосибирск: Изд-во ОАО НЗХК, 2001. С. 16-18.

141. Приказ МЗ СССР № 250 от 13.03.75 г. Об унификации методов определения чувствительности микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам.-М., 1975.

142. Применение адгезивных лекарственных пленок «Диплен-Дента» в стоматологии / Р.В. Ушаков, А.И. Грудянов, Г.А. Чухаджян, В.Н. Царев // Пародонтология. 2000. - №3. - С. 13-16.

143. Применение повязок Парапран в местном лечении ожоговых ран / А.А. Алексеев, А.Э. Бобровников, Н.Б. Малютина и др. // Хирургия. 2006. -№9.-С. 56-60.

144. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратовдля пробит-анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. 1962. - № 1.-С. 115-119.

145. Прянишникова, Н.Т. Методические указания по замене кокаина и дикаина пиромекаином и тримекаином / Н.Т. Прянишникова. М., 1984. - 15 с.

146. Пупыкина, К.А. Разработка и стандартизация растительной композиции «Экзофит» и масляного экстракта на ее основе: дис. . канд. фармац. наук / К.А. Пупыкина // Башкир, гос. мед. ин-т. Уфа, 1995. - 145 с.

147. Пути контаминации нестерильных лекарственных средств // Т.А. Шуб, К.А. Каграмонова, Б.Я. Кивман и др. // Хим.-фармац. журн. 1991. - № 12.-С. 55-56.

148. Рабинович, С.А. От новокаина к артикаину: к 100-летию синтеза новокаина / С.А. Рабинович, С.Т. Сохов, Е.В. Зорян. М.: Изд-во МИА, 2005. - 248 с.

149. Рабинович, С.А. Как выбрать местноанестезирующие препараты / С.А. Рабинович, О.Н. Московец, Т.Д. Федосеева // Клин, стоматология. — 1999. -№ 1.-С. 58-62.

150. Разработка лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний пародонта / Т.А. Панкрушева, Н.В. Автина, А.А. Панкрушев и др. // Вестн. ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. -2003.-№2. -С. 214-219.

151. Разработка состава лекарственных пленок с хлоргексидина биглюконатом / С.С. Камаева, JI.A. Поцелуева, Р.С. Сафиуллин, Е.В. Егорова // Фармация. 2007. - № 3. - С. 20-22.

152. Разработка составов и методик анализа лекарственных пленок с антибиотиками / О.А. Кущева, Е.В. Бутенко, Е.А. Сенина, О.А. Медведева // Материалы 67 межвуз. науч. конф. молодых ученых. Курск, 2002. - Ч. 2. - С. 122-123.

153. Разработка технологии мази иммобилизованной протеазы / Г. Пуоджюнене, В. Вайчувенас, В. Янулис, Ю. Степонавичус // Хим.-фармацевт. журн . 2003. - Т. 37, № 10. - С. 23-26.

154. Разрешены к применению // Фармац. вестн. 1997. - № 23. - С. 2831.

155. Рациональное применения мазей / JI.B. Деримедведь, И.М. Перцев, Г.В. Загорий, С.А. Гуторов // Провизор. 2002. - № 1. - С. 20-22.

156. Регистр лекарственных средств России PJIC Аптекарь.- 8-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М.:РЛС-2005, 2005. - 1056 с.

157. Ронь, Г.И. Заболевания пародонта современника, концепция: проблемы и перспективы / Г.И. Ронь, Т.М Еловикова // Медицина, техника, стоматология. 2001. - № 5. - С. 23-25.

158. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцева, Э.А. Бабаяна и др. М.: ЗАО Ремедиум, 2000. - 398 с.

159. Рюмина, Т.Е. Использование кондуктометрического метода анализа в фармакокинетических исследованиях биорастворимых лекарственных пленок «Крона» / Т.Е. Рюмина, Л.Н. Олешко, О.А. Блинова // Фармация. 2001. - № 3. - С. 22-24.

160. Сангвикол — новая лекарственная форма сангвиритрина // Е.В. Истранова, С.В. Чернова, Р.К. Абоянц и др. // Фармация. 2002.- № 4. - С. 27-29.

161. Сарнацкий, В.М. Случай анафилактического шока при местной анестезии тримекаином / В.М. Сарнацкий, В.В.Власов // Врачеб. дело. 1984. -№10.-С. 94.

162. Свердлов, Ю.С. Современные проблемы боли // Мед. науч. и учебно-метод. журн. 2001. - № 1. - С. 31-40.

163. Секачева, М.И. Зачем нам этот геморрой? / М.И. Секачева // Consilium provisorum. 2003. - Т.З, № 1. - С. 12-15.

164. Синтез биологически активных гелей для лечения и профилактики поражений мягких и костных тканей / И.А. Сабирзянов, Т.Г. Хонина, Е.А. Богданова и др. // Хим.-фармац. журн. 2009. - Т. 43, № 1. -С. 41-43.

165. Смирнов, С.В. Результаты лечения ожоговых ран с использованием отечественного антисептика мирамистина / С.В. Смирнов,

166. Л.П. Логинов // Мирамистин новый отечественный антисептик широкого спектра действия: материалы симпозиума. - М., 2000. - С. 17.

167. Совершенствование местного лечения ожогов с помощью лекарственных композиций Тизоля // Г.З. Саидгалин, П.В. Салистый, А.К. Штукатуров и др. // Высокоэффективные технологии в медицине: тез. науч.-практ. кофн. г. Екатеринбург, 2005. - С. 75-76.

168. Современные методы комбинированной защиты в амбулаторной стоматологической практике Электронный ресурс. // В.А. Буравцев, В.М. Егоров, Т.П. Матвеева, А.К. Крюков // Способ доступа: http://buravtsev.hl.ru. -Загл. с экрана.

169. Стандартизация стоматологических лекарственных пленок с аминокапроновой кислотой // Н.В. Соловей, Т.Ф. Маринина, Л.Н. Савченко и др. // Современные проблемы фармакологии и фармации: материалы Всерос. науч.-практ. конф. Новосибирк, 2005. - С. 246-248.

170. Старкова, Н.Н. Определение фактора замещения в суппозиториях расчетным методом / Н.Н. Старкова // Фармация. 1990. - № 6. - С. 53-54.

171. Столяренко, П.Ю. История создания лидокаина / П.Ю. Столяренко. Самара, 2001. -36 с.

172. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. М.: Медицина, 1980. -192 с.

173. Вып. 60. Пятигорск, 2005. - С. 266-267.

174. Ткаченко, A.M. Изучение структурно-механических свойств гелей «Троксерутин 2%» и «Эконозол 1%» / A.M. Ткаченко, И.М. Перцев, E.JI. Халеева // BicH. фармацп. 2002. - № 2. - С. 43-45.

175. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар, О.О. Максименко // Хим.-фармац. журн. 2001. - № 11. - С. 29-42.

176. Фармакокинетические свойства поливини л спиртовых пленок с комбинированным биологическим действием / Т.Н. Юданов, Е.Ю. Алешина, JI.C. Гальбрайх, И.И. Крестьянова // Хим.-фармац. журн. 2003. - № 11. - С. 26-28.

177. Фармакопейные методы вискозиметрии при фармацевтической разработке, производстве и контроле качества жидких и мягких лекарственных средств // Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, И.С. Терно, А.Г. Котов // Фармаком. 2002. - № 3. - С. 11-22.

178. ФС 42-1713-81. Пленки глазные с сульфапиридазина натрием / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. М., 1981. - 7 с.

179. ФС 42-2538-88. Пленка «Облекол» / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. — М., 1988.-5 е.

180. ФС 42-2945-93. Раствор хлоргексидина биглюконата 20% / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. М., 1993. - 7 с.

181. ФС 42-2308-97. Диоксидин / Гос. инспекция за качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный комитет. — Введена впервые. М., 1997. - 5 с.

182. Христо, С.А. Гидрогель «Геко» в качестве гидрофильной основы для антибактериальных мазей в противоожоговой терапии / С.А. Христо // Гель ПЭО-1500 «Геко» в медицине и косметике: сб. науч. статей.

183. Новосибирск: ОАО НЗХК, 2001. С. 71-83.

184. Худякова, Т.А. Кондуктометрический метод анализа / Т.А. Худякова, A.JI. Крешков. М.: Высшая школа. - 1975. - 47 с.

185. Чадаев, А.П. Современные методики местного медикаментозного лечения инфицированных ран / А.П. Чадаев, A.JI. Климиашвили // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 26. - С. 1211- 1215.

186. Чекрышкина, JI.A. Двухфазное титрование в фармацевтическом анализе: теоретические основы и практическое применение: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / JI.A. Чекрышкина. М, 1992. - 48 с.

187. Шайда, Л.П. Проведение местной анестезии у пациентов группы риска / Л.П. Шайда, В.Б. Лампусова, Э.А. Бодякина // Стоматология сегодня. -2001.-№6.-С. 10-13.

188. Шаповалов, С.Г. Современные раневые покрытия в комбустиологии / С.Г. Шаповалов // ФАРМиндекс-Практик. 2005. - Вып. 8. -С. 38-46.

189. Экспериментальная оценка химиотерапевтической эффективности и токсичности новой лекарственной формы диоксидина — мази «Лидоксиколь» / Т.В. Пушкина, Л.Ю. Крылова, С.А. Шарова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2008. - Т. 42, № 7. - С. 34-37.

190. Эффективность препаратов Луан и Нефлуан в урологической практике / Ю.П. Серняк, Ю.В. Рощин, А.С. Фуксзон и др. // Здоровье мужчины. 2003. - № 4. - С. 116-119.

191. Яковлева, Л.В. Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике / Л.В. Яковлева, О.Н. Шаповал, И.А Зупанец. Киев: «Морион», 2000. - С. 6-12.

192. Янушевич, О.О. Разработка и внедрение в практику реконструктивных методов лечения заболеваний пародонта: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.О. Янушевич. М., 2001. - 42 с.

193. Abramowitz, L. Recommendations for the treatment of hemorrhoidal disease in clinical practice / L. Abramowitz, P. Godeberge // Gynecol Obstet Fertil.- 2001. № 29(12). - P. 942-951.

194. Agarwal, V. Recent trends in drug delivery systems: Intranasal drug delivery / V. Agarwal, B. Mishra // Indian J. Exp. Biol. 1999. - V.37, № 1. - P. 616.

195. Aitkenhead A.R., Smith G. Textbook of anaesthesia // Руководство по анестезиологии. M.: Медицина, 1999.

196. АН, J. Buccoadhesive film of triamcinolone aceton-ide / J. Ali, R.K. Khar, A. Ahuja // Indian J. Pharm. Sci. 1998. - V. 60, № 5. - P. 322-325.

197. Arbaman, G. Closed v.s. open haemorrhoidectomy is there any difference? / G.Arbaman, H. Krook, S. Haapaniemi // Dis. Colon Rectum. - 2000. -Vol. 43, № 1.-P. 31-34.

198. Arturson, G. Pathphysiology of the burn wound and pharmaclogical trearment. The Rudi Hermans Lectures/ G. Arturson, // Burns. 1995. - V. 22, № 2.- P. 255-274.

199. Arturson, G. Forty years in burns research the postburn inflammatory respons / G. Arturson // Burns. - 2000. - № 26. - P. 599-604.

200. Berde, C.B. Toxicity of local anesthetics in infants and children / C.B. Berde // J. Pediatric. 1993. - № 122. - P. 14-20.

201. Bolivar-Flores, Y.J. Cure of acute, chronic and complicated leg ulcers with frozen allogeneic human epidermal cultures / Y.J. Bolivar-Flores, W.Kuri-Harcuch // Home Health Care Consultant. 2000. - №74. - P. 11-16.

202. Butterworth, J.F. Molecular mechanisms of local anaesthesia: a review / J.F. Butterworth, G.R. Strichartz // Anesthesiology. 1990. - № 72. - P. 34-37.

203. Cortesi, R. Sugar cross-linked gelating for controlled release: Microspheres and disks / R. Cortesi, C. Nastruzzi, S.S. Davis // Biomaterials. -1998. V. 19, № 18. - P. 1641-1649.

204. Development, characterization and preliminary clinical evalution of mucoadhesive vaginal gels containing chlorhexidine digluconate / E. Russo, B. Parodi, G. Caviglioni et al. // J. Drug Deliv. Sci and Technol. 2004. - № 6. - P. 489-494.

205. DoBra, I.M. Вивчення реолопчних властивостей суппозиторнв з амюкапроновою кислотою / I.M. DoBra, Н.Г. Козлова, О.Е. Замараева // Фармаком. 2004. - № 5. - С. 1-6.

206. Effect of dental films containing amoxicillin and metronidazole on periodontal pathogens / A. Ahuja, S. Rahman, J. Ali, R. Chandry // Pharmazie. -2003.-№ 10.-P. 716-720.

207. Evaluation of bioadhesive performance of chitosan derivatives as films for buccal application / Genta I., Colonna C., Perugini P. et al. // J. Drug Deliv. Sci and Technol. 2005. - № 6. - P. 459-463.

208. Ferrante F.M., VadeBoncouer T.R. Postoperative Pain management // Послеоперационная боль. M.: Медицина, 1998. - 640 с.

209. Formulation design of ointment base suitable for healing of lesions in treatment of bedsores // S. Masato, O. Toyoaki, T. Hirofumi et al. // Chem. And Pharm Bull. 2001. - № 2. - P. 129-133.

210. Gelatin microspheres as a pulmonary delivery system // K. Morimoto, H. Katsumata, T. Yabuta et al. // J. Pharm. and Pharmacol. 2000. - V. 52, № 6. -P. 611-617.

211. Improve-ment in wound healing by EGF ointment. II Effect of protease inhibitor, nafamostat, on stabilisation & efficiacy of EGF in burn // Y. Kioyhara, F. Komada, S. Iwakawa et al. // J. Pharmacobiodyn. 1991. - Vol. 14, № 1. - P. 4752.

212. Korsmeyer, R.W. Controlled drug delivery in animal health / R.W. Korsmeyer // Pharm. and Pharmacol. 1998. - V. 50. - P. 16.

213. Krowczynski, L.S. Goawej Badon naukowych w dziedxinie technologii postaci lecu (1972-1982) / L.S. Krowczynski // Farm. Pol. 1984. -Vol. 40, № 1.-P. 21-26.

214. Krowczynski, L.S. Gras calcowwitej deformacij czopka-oras Ldonase uwalniania substaneij Leczniczych jacc ky / L.S. Krowczynski // Acta polon. pharm. 1962. - Vol. 19. - P. 127.

215. Кухтенко, O.C. Обгрунтування складу основы суппозиторив для лисування проктолопчных захворювань / О.С. Кухтенко, О.А. Рубаш, B.I. Чуешов // BicH. Фармацп. 2005. - № 3. - С. 38-40.

216. Langer, М. Lyposome-based drug delivery / М. Langer, T.Krai // E. Pol. Pharmacol. 1999. - V.51, № 3. - P. 211-222.

217. Lokal Aneastheics 2-Dietylamino-2,6-acylxylidides / S.M. Waraszkiewicz, W.O. Foye, H.I. Adams, B.H. Takman // J. Med. Chem. 1976. -Vol. 19, № 14.-P. 541-544.

218. Michilova, V. Rheological characteristies and diffusion processes in mixed cellulose hydrogel matrices / V.Michilova, S. Titeva, R. Kotsilkova // J. Drug Deliv. Sci and Technol. 2005. - № 16. - P. 443-449.

219. Novel delivery agents for mucosal immunization // S. Haas, D. Melesky, T. Kutzy et al. // STP pharma Sci. 1998. - V.8, № 1. - P. 59-65.

220. Orkin, B. Hemorrhoids: what the dermatologist shoud know / B. Orkin, A.M. Schwartz, M. Orkin // J. Am Acad. Dermatol. 1999. - № 41. - P. 449

221. Патент 6159498. Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds of mucosal surfaces / C. Virotex, G.H. Tapolsky, D.W. Osborne. № 09/144827; заявл. 01.09.98; опубл. 12.1.2000; приор. 01.09.98. - 2 с.

222. Патент 6825203 США. Topical anesthetis/opioid formulations and uses thereof / G. Pasternak, Y. Kolesnikov; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. -№ 09/844111; заявл. 27.04.01; опубл. 30.11.04; приор. 27.04.01. 4 с.

223. Патент 1582220. Composition for topical anesthesia / M. Haraguchi, Y. Kawasaki; Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. № 03778778.5; заявл. 10.12.03; опубл. 05.10.05; приор. 10.12.03. - 10 с.

224. Практична колопроктолопя // В.М. Масляк, М.П. Павловський, Ю.С. Лозинський, I. М. Варивода. — Льв1в: Свгг, 1993. — 140 с.

225. Ramzy, P.I. Thermal injury / P.I. Ramzy, J.P. Barret, D.N. Herndon // Crit. Care Cliniics. 1999. - V.5, № 2. - P. 333-352.

226. Ravi Kumar, M.N.V. Chitosan- amine oxide: A new gelling system. / M.N.V. Ravi Kumar, P.K. Dutta, S. Nakamura // Indian J. Pharm. Sci. 2000. -V.62, № l.-P. 55-58.

227. Rectal delivery of insulin using bioadhesive hydrogel preparation. // T. Uchida, S. Sakakibara, Y. Toida et al. // Pharm. and Pharmacol. Commun. -1999.-V.5, №8.-P. 523-527.

228. Revolution for drug industry // Biotechnol. Newswatch. 1999. - № 1. - P. 2-8.

229. Романова, Я.Ю. Бюфармацевтичш дослщжения при створенш нового комбшованого противотуберкульозного препарату у форм1 супозиторпв / Я.Ю. Романова // Фармаком. 2004. - № 3. - С. 48-52.

230. Sachs, R Corneal complications associated with the use of crack cocain/ R. Sachs, B. Zagelbaum, P. Hersh // Ophthalmology. 1993. - № 100. - P. 187-91.

231. Siedler, S. Allogenic keratinocytes suspended in human fibrin glue used for wound healing support in cronic leg ulcers / S. Siedler, S. Schuller

232. Petrovic // Archives of dermatology. 2000. - № 5. - P. 136

233. Singal Anil, K. Potential applications of carbomer in oral mucoadhesive controlled drug delivery system, a review / K. Singal Anil, Chawla Manish, Singh Amarjit // Drug Dev. and Ind. Pharm. 2000. - V. 26, № 9. - P. 913924.

234. Topical anaesthesia of the skin: a review / Paediatric Anaesthesia. -1993.-Vol.3.-P. 129-138.

235. Tsutsumi, Y. Bioconjugation of cytokines with polymeric modifiers for drug delivery system (Review) / Y. Tsutsumi, T. Mayumi //Mem. Fac. Pharm. Sci. Osaka Univ. 1998. - № 42. - P. 20-21.

236. Turk, D. C. Handbook of pain assessment / D.C. Turk, R. Melzack. -The Guilford Press, 2000. P. 35-52.

237. Wall, P. D. Textbook of Pain / P. D. Wall, R. Melzack, C. Livingstone. Edinburgh, 1994. - 1524 p.

238. Wiener I., Midlich В., Kupersmith J. Effects of lidocaine on regional intraventricular conduction in pastients with coronari alteri disease // Amer. Heart. J. 1981. - Vol. 102, № 1. - P. 53-58.1. БЛАГОДАРНОСТИ