Экспериментальное исследование фармакологических свойств комбинации доксициклина и глюкозамина гидрохлорида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Джехад, Абдельрауф Салех Ибрахим

• Джехад, Абдельрауф Салех Ибрахим
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Джехад, Абдельрауф Салех Ибрахим

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ ТЕТРАЦИКЛИНОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В МЕДИЦИНЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Проблемы современной антибиотикотерапии.

1.2. Механизм действия, спектр антимикробной активности и побочные эффекты тетрациклинов.

1.3. Перспективы применения в современной медицине доксициклина и пути повышения его терапевтической эффективности и безопасности .•.

1.4. Физиологическое значение глюкозамина и теоретическое обоснование применения его в комбинцаии с глюкозамином

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИЙ ДОКСИЦИКЛИНА И ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИДА В РАЗНЫХ СООТНОШЕНИЯХ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

3.1. Изучение острой токсичности нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в разных соотношениях и их компонентов доксициклина и глюкозамина.

3.2. Изучение антимикробной активности комбинаций доксициклина и глюкозамина гидрохлорида в разных соотношениях и их компонентов доксициклина и глюкозамина

3.3. Обоснование выбора соотношения доксициклина и глюкозамина в комбинации для создания нового антимикробного препарата

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СВОЙСТВ

КОМБИНАЦИИ ДОКСИЦИКЛИНА С ГЛЮКОЗАМИНОМ И ЕЕ КОМПОНЕНТОВ

4.1. Изучение влияния комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с доксициклином и глюкозамином на экссудативную фазу воспалительного процесса на модели каррагенинового отека стопы у крыс

4.2. Изучение влияния на течение альтеративного воспаления комбинации «Доксициклин с глюкозамином» и ее компонентов на модели острого изадринового миокардита у крыс.

4.3. Изучение антипролиферативного действия комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с его компонентами доксициклином и глюкозамином на модели «ватной гранулемы» у крыс.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ НОВОГО КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА «ДОКСИЦИКЛИН С ГЛЮКОЗАМИНОМ» И ЕГО КОМПОНЕНТОВ

5.1. Изучение влияния комбинированого препарата «Доксициклин с глюкозамином»в сравнении с доксициклином и глюкозамином на периферический компонент ноцицептивной системы на модели уксуснокислых корчей.

5.2. Изучение влияния комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином»в сравнении с доксициклином и глюкозамином на центральный компонент ноцицептивной системы на модели «горячая пластина»

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ СВЯЗЫВАНИЯ С МЕМБРАНАМИ ЛИПОСОМ НОВОГО КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА «ДОКСИЦИКЛИН С ГЛЮКОЗАМИНОМ» И ЕГО КОМПОНЕНТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование фармакологических свойств комбинации доксициклина и глюкозамина гидрохлорида»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Инфекционные заболевания являются неотъемлемыми спутниками человечества на протяжении всей истории его существования и, в последние годы, практически для всех регионов мира характерно увеличение их частоты [2, 51, 56, 76].

По мнению многих исследователей, это, прежде всего результат экологических изменений, эволюции макро- и микроорганизмов, социально-экономической дестабилизации. Как свидетельствуют статистические данные ВОЗ (2002), наиболее массовыми инфекционными заболеваниями в мире являются острые инфекционные заболевания дыхательных путей, острые кишечные инфекции, вирусный гепатит. Не менее значимы продолжающиеся эпидемии дифтерии, значительный рост заболеваемости туберкулезом и венерическими заболеваниями.

Увеличение частоты инфекционных заболеваний, возникновение анти-биотикорезистентных штаммов, рост числа случаев заболеваний с атипичным течением диктуют необходимость, как поиска новых антибактериальных средств, так и повышения эффективности терапии при использовании традиционных антибиотиков.

Поиск новых подходов тесно связан с тем фактом, что некоторые возбудители сохраняют чувствительность к препаратам предыдущих поколений.

Примером могут служить инфекционные заболевания, возбудителями которых являются стрептококки группы А, которые, по-прежнему, высокочувствительны к препаратам пенициллина [162]. Известны многолетние исследования нидерландских ученых о преимущественном использовании препаратов с узким спектром антимикробного действия, которые послужили основой разработки принципов рационального применения антибиотиков [216]. В Испании, стране с наиболее низким уровнем антибиотикорезистентности возбудителей инфекционных заболеваний, в большинстве случаев предпочтение отдается этим же препаратам [122].

Среди группы традиционных и широко применяемых в клинической практике антибиотиков особое внимание привлекает препарат группы тетра-циклинов - доксициклин. Антибактериальный спектр действия этого препарата распространяется как на грамположительные микроорганизмы, так и на большинство грамотрицательных. Данные литературы свидетельствуют о том, что доксициклин нашел применение и при некоторых особо опасных инфекционных заболеваниях, тяжелой угревой сыпи [28, 71]. Многими исследователями доказана эффективность применения этого препарата при лечении инфекционных заболеваний, возбудителями которых являются внутриклеточные бактерии, в частности хламидии [99]. Неоспоримым является тот факт, что доксициклин обладает значительными преимуществами по сравнению с другими препаратами группы тетрациклина. К ним относят его высокую степень липофильности, что обусловливает лучшую всасываемость и проникновение в ткани и жидкости организма. Доксициклин, кроме того, является ингибитором образования С-реактивного белка, который является катализатором многих патологических процессов в организме человека [147], металлопротеиназы и простагландинов в зоне воспаления [82, 93]. Несмотря на значительные преимущества доксициклина и его высокую эффективность в лечении многих инфекционных заболеваний, он может вызывать серьезные побочные эффекты. При приеме доксициклина возможны различные диспепсические явления, изменения слизистых оболочек рта и желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции [55, 59].

И все же, возможное побочное действие доксициклина не снижает актуальности его применения, а заставляет искать пути повышения его эффективности и безопасности, что принесло бы несомненную пользу при лечении значительного числа инфекционных заболеваний.

Одним из таких подходов, на наш взгляд, могла бы стать комбинация доксициклина с природным аминосахаром 2-0-(+)-глюкозамина гидрохлоридом.

По сообщению В.А. Галкина и соавт. (1968) глюкозамин потенцирует антимикробный эффект тетрациклина при хроническом холецистите, что позволяет в 2 раза снизить дозу препарата при сохранении его высокой терапевтической активности. В исследованиях этого автора отмечается также уменьшение побочных эффектов исследуемого антибиотика [12].

Известно, что глюкозамин обладает выраженными иммунотропными свойствами. Исследования, проведенные на культурах клеток лимфоцитов в опытах in vivo и in vitro, показали его активирующее влияние на фагоциты и стимуляцию антителообразования [121, 175].

Многочисленными исследованиями И.А. Зупанец и соавт. (1988, 1993, 1995) доказана противовоспалительная активность глюкозамина. В механизме антиэкссудативного действия вещества основная роль принадлежит его влиянию на биологически активные амины, стабилизацию мембран, антипротеаз-ное действие, не уступающее известным НПВС. Кроме того, глюкозамин обладает способностью индуцировать образование факторов, усиливающих процессы регенерации: лимфокинов, кейлонов и др., стимулирующих формообразовательные процессы в соединительной ткани [19, 21, 24].

Особую значимость представляют данные о высокомолекулярном глико-протеине, содержащего N-ацетилглюкозамин — фибронектине. Основная функция его аминосахарного компонента— связывание различных субстратов (фибрина, коллагена, бактериальных тел), подлежащих затем удалению посредством ретикулоэндотелиальной системы [160, 180].

S.H. Choi и M.W. Stinson (1991) показали, что глюкозамин и его производные, помимо собственно антибактериальной активности, препятствуют фиксации бактерий в тканях [103].

Изучение белково-анаболической активности глюкозамина с использованием теста L. Herschberger свидетельствует, что аминосахар проявляет анаболическое действие посредством участия в цикле трикарбоновых кислот: усиление обмена а-кетокислот ведет к активированию синтеза а-аминокислот и белка.

Таким образом, антибактериальное, иммуностимулирующее, противовоспалительное, анаболическое действия глюкозамина позволяют предположить возможность его синергического влияния на активность доксициклина, повышение безопасности его применения и определяют актуальность темы изучения комбинированного препарата.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью данной работы явилось экспериментальное исследование фармакологических свойств комбинации доксициклина и глюкозамина гидрохлорида для создания на их основе нового комбинированного препарата.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительное изучение острой токсичности нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» и его действующих компонентов доксициклина и глюкозамина.

2. Изучить in vitro антимикробную активность нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» и его действующих компонентов доксициклина и глюкозамина.

3. Изучить влияние нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с действующими компонентами доксициклином и глюкозамином на течение экссудативного воспаления.

4. Изучить влияние нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с действующими компонентами доксициклином и глюкозамином на течение пролиферативного воспаления.

5. Изучить влияние нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с действующими компонентами доксициклином и глюкозамином на течение альтеративного воспаления.

6. Изучить воздействие на процессы ноцицепции нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с действующими компонентами доксициклином и глюкозамином на моделях периферической и центральной ноцицептивных реакций в организме животных.

7. Изучить связывание с мембранами клеток нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с действующими компонентами доксициклином и глюкозамином

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведено изучение фармакологических свойств комбинации антибиотика тетрациклинового ряда доксициклина и биологически активного вещества глюкозамина гидрохлорида. Установлен класс токсичности комбинации доксициклина с глюкозамином. Впервые показано увеличение противомикробной активности доксициклина при комбинации его с глюкозамином в соотношении 1:1. На различных моделях установлено наличие у изучаемых веществ антиэкссудатив-ной, антипролиферативной и антиальтеративной активности, усиливающейся при комбинации доксициклина с глюкозамином. Выявлено анальгетическое действие изучаемых веществ и их синергизм при использовании комбинации доксициклина с глюкозамином. Эффект обусловлен влиянием как на центральный, так и на периферический механизмы ноцицепции. Установлено изменение сродства к мембранам клеток доксициклина под воздействием глюкозамина, что может определять механизм усиления противомикробного действия комбинированного препарата.

По результатам исследований получен Патент Украины №56750 А, МПК7 А61К31/00 А61КЗ1/70 на изобретение «Способ повышения эффективности терапии доксициклином».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Практическая ценность работы вытекает из ее прикладного характера и заключается в том, что часть результатов данной работы является фрагментом отчета по доклиническому изучению нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином», предназначенного для лечения инфекционных заболеваний.

Результаты изучения модификации характеристик доксициклина при его сочетании с глюкозамином используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии с фармацевтической опекой, фармакологии и фармакотерапии Национального фармацевтического университета.

На основании полученных результатов разработаны рекомендации для практического здравоохранения о целесообразности применения лекарственных средств, содержащих глюкозамина гидрохлорид при лечении сочетанной патологии опорно-двигательного аппарата с заболеваниями инфекционного генеза, требующими использования доксициклина.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ. Соискателем проведен патентный поиск, анализ данных литературы по теме диссертационной работы. Совместно с руководителем определены цели, задачи, методические подходы, согласно которым отобраны модели, и методы для выполнения экспериментальной части диссертационной работы. Самостоятельно выполнены экспериментальные исследования, результаты которых статистически обработаны и оформлены в виде таблиц и рисунков. Проведен анализ полученных результатов и сформулированы выводы.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ. Результаты исследований, которые приведены в работе, докладывались и обсуждались на совместном заседании кафедр клинической фармакологии с фармацевтической опекой, фармакологии, фармакотерапии, микробиологии и Центральной научно-исследовательской лаборатории Национального фармацевтического университета. Отдельные фрагменты работы были представлены на III Всеукраинской конференции «Клиническая фармация в Украине» (Харьков, 2002), Международной научно-практической конференции «Клиническая фармация: 10 лет в Украине» (Харьков, 2003), VIII Международном медицинском конгрессе студентов и молодых ученых (Тернополь, 2004), Юбилейной конференции посвященной 45-летию фармацевтического факультета Витебского государственного медицинского университета, (Витебск, 2004), IV Украинской международной конференции по клинической фармакологии (Винница, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы стратегии, тактики применения и исследования антибиотиков, антисептиков, дезин-фектов» (Винница, 2004), I Международной научно-практической конференции «Создание, производство, стандартизация, фармакоэкономика лекарственных средств и биологических добавок» (Тернополь, 2004), I Украинской научной конференции «Проблемы биологической и медицинской физики» с международным представительством (Харьков, 2004), Международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований» (Днепропетровск, 2004), Украинской научной конференции «Новые отечественные разработки лекарственные средств для гастроэнтерологии» (Харьков, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ. Материалы диссертации опубликованы в 5 статьях, 1 патенте, 8 тезисах докладов.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения и восьми глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, четырех глав собственных экспериментальных исследований, заключения, общих выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Джехад, Абдельрауф Салех Ибрахим

выводы

1. При изучении острой токсичности нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» установлено, что при соотношении компонентов 1:1 и 1:2, глюкозамин, за счет детоксикационных свойств, способствует снижению класса токсичности комбинации с IV (малотоксичные вещества) - для собственно доксициклина, до V (практически нетоксичные).

2. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» проявляет антимикробное действие. При соотношении компонентов 1:2 его выраженность находится на уровне субстанции доксициклина, а при соотношении 1:1 превышает антимикробный эффект самого доксициклина в 4-8 раз.

3. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» проявляет антиэкссудативные свойства, которые обусловлены синергиче-ским взаимодействием его компонентов.

4. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» оказывает антипролиферативный эффект, имеющий тенденцию к преобладанию над таковым у индивидуальных субстанций доксициклина и глюкозамина в соответствующих дозах.

5. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» проявляет антиальтеративные свойства на модели изадриновой патологии миокарда. Эффект связан с собственным антиальтеративным действием глюкозамина и его способностью снижать кардиотоксическое действие доксициклина, проявляющего проальтеративные свойства.

6. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» оказывает анальгетическое действие как на модели периферической, так и на модели центральной боли. Сам доксициклин проявляет выраженное периферическое и центральное анальгетическое действие. Глюкозамин рическое и центральное анальгетическое действие. Глюкозамин обладает умеренным периферическим и выраженным центральным анальгетическим действием. В комбинации наблюдается суммирование фармакологических эффектов.

7. Одним из возможных механизмов усиления антимикробного эффекта комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» может являться более высокая концентрация антибиотика в межклеточном пространстве вследствие уменьшения сродства доксициклина к клеточным мембранам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Антибиотикотерапия является основным методом лечения инфекционных заболеваний и играет важную роль в восстановлении здоровья, улучшении качества жизни и удлинении ее продолжительности. В США подсчитано, что в XX веке удлинение жизни и повышение ее качества на 50% явилось следствием применения антимикробных препаратов и вакцин. При этом затраты на них составили около 7% всех расходов на медицинскую помощь [13, 57]. Однако наблюдающийся в последние десятилетия рост цен на медицинские услуги и лекарства привел к ситуации, когда по мнению экспертов ВОЗ, «ни в одной стране нет достаточных средств на здравоохранение» [65, 79]. Рациональный выбор лекарственных средств с учетом затратной эффективности и их правильное применение признаны во всем мире самым эффективным способом оптимизации использования бюджетов здравоохранения.

Особенно остро стоит вопрос улучшения использования антибактериальных средств, что обусловлено многими причинами: во-первых, антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых фармакологических групп, используемой практически во всех областях клинической медицины;

§> во-вторых, они относятся к дорогостоящим препаратам, на закупку которых тратится значительная часть бюджета системы здравоохранения.

В-третьих, антибиотики - это жизненно важные, но небезопасные средства, потенциально способные вызывать тяжелые побочные эффекты, наносящие выраженный ущерб здоровью.

§> В-четвертых, эта группа препаратов используется очень часто нерационально. При этом нарушение дозирования, режима приема антибиотиков и неточный их выбор в отличие от других групп лекарственных средств наносит вред не только конкретному пациенту, но и населению в целом в связи с развитием резистентности микроорганизмов.

Клиническая эффективность антибиотиков зависит от спектра антибактериальной активности, уровня резистентности возбудителей основных инфекций и фармакокинетических свойств, которые определяют концентрацию препаратов в крови и тканях, необходимость коррекции дозы при наличии факторов риска, безопасность и удобство применения.

На закупку антибиотиков расходуется значительная часть бюджетов лечебных учреждений (25-50% финансовых средств, выделяемых на лекарства в больницах широкого профиля) [88, 203]. В стационарах общего профиля инфекции по затратам на лечение занимают первое место среди всех заболеваний [65].

Одним из основных и альтернативных препаратов для фармакокоррек-ции значительного ряда инфекционных заболеваний является представитель ранних классов антибиотиков тетрациклинового ряда - доксициклин. В настоящее время доксициклин является препаратом выбора для лечения хлами-дийных (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит), микоплазменных инфекций, боррелиозов (болезнь Лайма, возвратный тиф), риккетсиозов (сыпной тиф и другие), бактериальных зоонозов (сибирская язва, чума, туляремия и другие), кишечных инфекций (холера, иерсиниоз), гинекологических инфекций, инфекций передающихся половым путем и многих других. Применение доксициклина актуально для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, и для профилактики тропической малярии.

Востребованность доксициклина подтверждается тем фактом, что он используется в 237 странах мира [154].

Однако, для доксициклина свойственна относительная неизбирательность действия, так как он за счет антианаболических свойств и угнетения синтеза белка оказывает цитостатическое действие не только на микробные клетки, но и на клетки макроорганизма, что влечет за собой развитие характерных побочных эффектов, которые подробно были рассмотрены нами в обзоре литературы.

Востребованность и целесообразность использования доксициклина в борьбе с современными инфекционными заболеваниями, несмотря на наличие отрицательных свойств, побудило нас искать пути повышения безопасности и эффективности данного лекарственного средства. Одним из таких путей является создание комбинированного препарата на основе доксициклина, в состав которого, вторым действующим компонентом, должно входить биологически активное вещество, способное увеличивать эффективность антибиотика и уменьшать его токсическое воздействие. Таким веществом, на наш взгляд, является производное природного аминосахара 2-D-(+)-глюкозамина - глюкозамина гидрохлорид. Глюкозамин является предметом многих исследований как за рубежом, так и работ проводимых учеными НФаУ, результатом которых является то, что лекарственное средство на основе глюкозамина гидрохлорида таблетки «Глюкамин» прошло в Украине II фазы клинических испытаний, а в России зарегистрировано в трех лекарственных формах как препарат для лечения артрозов с противовоспалительными и хондропротекторными свойствами. Авторами препарата установлено, что глюкозамин не токсичен, проявляет дезинтоксикационный, гепатозащит-ный, противовоспалительный, антигипоксический, кардиопротекторный, хондропротекторный и другие фармакологические эффекты, что с учетом данных литературы, может оказать положительное влияние на фармакодина-мику доксициклина. В литературе имеется указание на использование глюкозамина для повышения эффективности и снижения токсичности другого антибиотика тетрациклинового ряда - тетрациклина [12].

С целью подтверждения целесообразности создания нового комбинированного препарата и выбора наиболее эффективного соотношения действующих веществ на I этапе исследований было проведено изучение острой токсичности и антимикробного действия нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в соотношениях 1:1 и 1:2 в сравнении с отдельными компонентами: доксициклином и глюкозамином.

В результате проведенных на белых крысах исследований по изучению острой токсичности нового комбинированного препарата и отдельных его компонентов установлено, что субстанция глюкозамина гидрохлорида относится к VI классу токсичности - относительно безвредных веществ, так как ее ЛД50 лежит за пределами максимально вводимой дозы 15000 мг/кг. Сред-несмертельная доза субстанции доксициклина составляет 3700 (30604-4340) мг/кг, что соответствует IV классу малотоксичных соединений. Изучение острой токсичности нового комбинированного антимикробного препарата «Доксициклин с глюкозамином» показало, что глюкозамин за счет детокси-кационных свойств способствует снижению класса токсичности доксициклина в обоих соотношениях 1:1 и 1:2 с IV (малотоксичные вещества) до V (практически нетоксичные).

Для оценки влияния глюкозамина на антимикробные свойства доксициклина были проведены исследования in vitro с использованием метода двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде по изучению антимикробной активности нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в двух соотношениях 1:1 и 1:2 в сравнении с отдельными действующими компонентами доксициклином и глюкозамином. Результаты исследования показали, что новый препарат в соотношении 1:2 по выраженности антимикробного эффекта соответствовал антимикробному эффекту субстанции доксициклина. Субстанция глюкозамина не оказывала антимикробного действия. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» в соотношении 1:1 проявлял значительную антимикробную активность по отношению ко всем использованным тест-штаммам, превышающую в 4-8 раз антимикробный эффект самого доксициклина. Это свидетельствует о способности глюкозамина потенцировать антимикробное действне доксициклина в соотношении 1:1 в 4-8 раз, что позволяет уменьшить дозу доксициклина в лекарственной форме, без ущерба для его терапевтической эффективности.

Вышеприведенные данные подтверждали верность выбранного нами пути повышения эффективности и безопасности доксициклина посредством создания комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» с соотношением действующих веществ 1:1. Применение данного препарата возможно в дозе, в 4 раза уступающей дозе доксициклина используемого для монотерапии. Общеизвестно, что для лечения многих заболеваний суточная доза доксициклина составляет 200 мг в 1-2 приема. Основываясь на результатах наших исследований, новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» можно будет назначать в суточной дозе содержащей 50 мг доксициклина.

Учитывая это, а также детоксикационные, противовоспалительные, кардиопротекторные, гепатопротекторные свойства глюкозамина, можно предполагать значительное снижение проявлений побочных действий при приеме комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином».

Задачами следующего этапа наших исследований стало изучение влияния нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» на течение воспалительного процесса и развитие ноцицептивной реакции, а также определение сродства изучаемых веществ к клеточным мембранам для выяснения возможных механизмов потенцирующего действия глюкозамина при взаимодействии компонентов в едином препарате.

Известно, что воспаление, в том числе и инфекционное, характеризуется тремя стадиями: альтерацией, экссудацией и пролиферацией. В процессе развития инфекционного заболевания патогенные микроорганизмы после попадании в организм человека размножаются и выделяют особые вещества - хемоаттрактанты, которые скапливаясь в очаге повреждения оказывают хемотаксическое действие на клетки-продуценты медиаторов воспаления: лаброциты, моноциты, гранулоциты и др. Последние создают определенную клеточную кооперацию и запускают патогенетический процесс альтератив-ных изменений. Далее эти продукты, накапливаясь в зоне местных нарушений гомеостаза, вызывают изменение проницаемости стенок сосудов микро-циркуляторного русла и поступление из крови клеточных элементов, в первую очередь лейкоцитов. С этого момента воспаление переходит в экссуда-тивную стадию, в процессе которой возникает ряд чрезвычайно сложных механизмов, которые, начинаясь автономно, служат сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма. На фоне экссудатив-ной стадии начинаются пролиферативные процессы, характеризующие третью стадию воспаления - продуктивную (пролиферативную). Для нее характерен выход в очаг воспаления большого количества макрофагов, которые не только размножаются в этой зоне, но и выделяют биологически активные вещества - монокины. Последние притягивают фибробласты, стимулируют их размножение и активируют неоангиогенез. В итоге происходит формирование молодой соединительной ткани - грануляционной, которая обладает большой резорбтивной способностью, но в тоже время представляет собой барьер для возбудителей инфекционного воспаления [148].

Представлялось целесообразным изучить влияние нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином», в сравнении с действующими компонентами доксициклином и глюкозамином, на течение всех трех стадий воспалительного процесса.

Исследование проводили с использованием референтного препарата диклофенак натрия, основываясь на том, что он наиболее часто применяется в экспериментальной фармакологии при изучении механизмов влияния на вышеуказанные фазы воспалительного процесса.

Учитывая результаты изучения антимикробного действия комбинации «Доксициклин с глюкозамином», для дальнейшего исследования были созданы таблетки нового комбинированного препарата, которые с учетом соотношения действующих веществ 1:1, содержали 50 мг доксициклина и соответственно равное количество глюкозамина - 50 мг. В сумме, содержание действующих веществ в лекарственной форме составляет 100 мг. Данную дозу, предназначенную для человека, использовали для расчета условнотера-певтической дозы нового препарата для крыс, которая составила 12 мг/кг (6 мг/кг / 6 мг/кг).

Влияние исследуемых объектов на течение экссудативной фазы воспаления изучали на модели острого каррагенинового воспаления стопы у крыс. Выбор модели обоснован тем, что в патогенезе развития каррагенинового отека стопы у крыс в первые 30-90 минут принимают участие лейкотриены, гистамин и серотонин, в интервале между 1,5-2,5 часом - кинины, а между 2,5-5 часом - ПГ [125]. Это позволяет косвенно предположить механизмы противовоспалительного действия исследуемых веществ.

Результаты эксперимента показали, что под воздействием каррагенина у животных развивался отек стопы, максимальная выраженность которого отмечалась в контрольной группе на третьем часе наблюдения. Доксициклин в дозе 6 мг/кг, эквивалентной его содержанию в новом комбинированном препарате, оказывал достоверное (Р<0,05) по отношению к контролю, уменьшение отечности лап животных на протяжении всех четырех часов наблюдения. Вероятно это связано со способностью доксициклина блокировать действие некоторых медиаторов воспаления, таких как цитокины, включая интерлейкин-1, интерлейкин-FN-gamma, NO-синтетазы, металлопротеиназы и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) [97-104]. Глюкозамин в дозе 6 мг/кг достоверно (Р<0,05), по сравнению с контролем, проявлял антиэкссудатив-ные свойства на протяжении трех часов наблюдения и сохранял недостоверную тенденцию активности на четвертом часе. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» в условнотерапевтической дозе 12 мг/кг на протяжении четырех часов наблюдения достоверно (Р<0,05), по сравнению с группой контроля, уменьшал отек стопы у крыс, причем выраженность его действия статистически значимо (Р<0,05) была выше чем у индивидуальных субстанций как доксициклина в дозе 6 мг/кг, так и у глюкозамина в такой же дозе. Процент активности комбинированного препарата превышал суммарную активность индивидуальных субстанций ингредиентов, что можно расценивать как эффект потенцирования.

Референс-препарат диклофенак натрия в дозе 8 мг/кг, на протяжении всего эксперимента достоверно (Р<0,05) по отношению к контрольной группе, снижал выраженность отека стопы у крыс, однако его антиэкссудативная активность, статистически значимо (Р>0,05) не отличалась от таковой при применении комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином». Сопоставимость антиэкссудативного эффекта может свидетельствовать о наличии общих противовоспалительных механизмов действия у данных лекарственных средств.

Таким образом, проведенным исследованием установлено, что новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» в сравнении с отдельными компонентами комбинации - доксициклином и глюкозамином, в соответствующих дозах, проявляет более выраженные антиэкссудативные свойства, превышающие их суммарную активность, что позволяет сделать вывод о потенцировании фармакологического эффекта. Полученные результаты подтверждают целесообразность создания данного препарата и перспективность его применения в клинических условиях для лечения заболеваний инфекционной этиологии, одним из патогенетических механизмов которых является экссудативное воспаление.

Изучение влияния исследуемых веществ на альтеративное воспаление проводилось на модели острого изадринового миокардита у крыс. Изадрин (изопропилнорадреналин), специфично влияя на p-адренорецепторы сердечной мышцы, способствует ускорению и усилению сердечных сокращений, что вследствие повышения потребности миокарда в кислороде сопровождается его истощением и развитием аутолиза кардиомиоцитов с активацией лизосомальных ферментов, приводящим к развитию типичной воспалительной реакции с преобладанием альтеративных процессов (----).

Так как механизм действия доксициклина опосредуется антианаболическим действием, можно предположить, что нарушая синтетические и метаболические процессы он будет усугублять патологию. Использование же предлагаемой комбинации потенциально способно нивелировать негативные процессы, вызванные доксициклином.

Как показали результаты исследования, у крыс контрольной группы под воздействием изадрина развивался воспалительный процесс в миокарде с типичными альтеративными изменениями, которые проявлялись отеком, ишемией миокарда, цитолитическим синдромом, инициацией процессов пе-рекисного окисления липидов и напряжением антиоксидантной системы организма животных. Данные ЭКГ свидетельствовали о нарушениях биоэлектрической активности. Показателями, претерпевавшими наибольшие отклонения, являлись частота сердечных сокращений (ЧСС) и смещение сегмента ST от изолинии. При изучении морфоструктуры тканей сердца методом световой микроскопии отмечали микронекрозы и клеточные инфильтраты -гранулемы, образовавшиеся на месте погибших фрагментов мышечных волокон. Очаги поражения определялись в обоих желудочках, иногда - в межжелудочковой перегородке. Методом электронной микроскопии выявлены нарушения субмикроскопической организации кардиомиоцитов и эндотелио-цитов микроциркуляторного русла, носящие как дистрофический, так и деструктивный характер.

Под влиянием субстанции доксициклина в дозе 6 мг/кг наблюдалось усугубление действия изадрина. Об этом свидетельствовала тенденция к большей выраженности цитолитического синдрома, сдвигов в процессе пере-кисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, а также утяжеление нарушений биоэлектрической активности миокарда по данным ЭКГ. При световой микроскопии выявлены большие по размерам и численности зоны деструкции, более выраженные гранулематозные проявления. Результаты подтверждаются данными электронной микроскопии: структурная перестройка органелл кардиомиоцитов выражена в большей степени, чем под действием изадрина.

Глюкозамин проявлял выраженные кардиопротекторные свойства. Достоверно (Р<0,05) по отношению к контрольной группе снижался уровень ферментов (АсАТ и КФК), как в сыворотке крови, так и в гомогенате миокарда уменьшалось содержание малонового диальдегида и супероксиддисму-тазы и повышался уровень восстановленного глютатиона. На ЭКГ отмечалась положительная динамика всех показателей. До уровня статистически не отличимого (Р>0,05) от контроля восстанавливалась предсердная и желудочковая проводимость, снижался вольтаж зубцов ЭКГ и диапазон смещения сегмента ST от изолинии. Частота сердечных сокращений достоверно (Р<0,05) снижаясь по отношению к контрольной группе, все же не достигала величины данного показателя у интактных животных. Изучение морфострук-туры миокарда показало, что у половины крыс, по сравнению с контролем, зоны поражения уменьшены, как по численности, так и по размерам. Процесс ограничивался только наиболее функционально нагруженными сосочковыми мышцами. По данным электронной микроскопии отсутствовала фрагментация миофибрилл, уменьшалась степень набухания митохондрий. Глюкозамин благоприятно воздействовал на капилляры — в отростках эндотелиальных клеток имелось много микропиноцитозных пузырьков, что указывало на активацию транспорта веществ через капиллярную стенку.

Препарат «Доксициклин с глюкозамином» также оказывал достаточно выраженные антиальтеративные свойства, значимо не отличающиеся от группы животных получавших глюкозамин.

Следует отметить, что диклофенак натрия проявлял анитальтеративное действие сопоставимое по своей выраженности с препаратом «Доксициклин с глюкозамином».

Таким образом, доксициклин в дозе 6 мг/кг на модели изадринового миокардита оказывал проальтеративное действие, вероятно обусловленное собственным кардиотоксическим эффектом. Глюкозамин в дозе 6 мг/кг проявлял антиальтеративное действие. Новый комбинированный препарат «Доксициклин с глюкозамином» оказывал антиальтеративное действие. По - видимому в комбинации глюкозамин, не только проявляет противовоспалительный эффект, но и способствует детоксикации доксициклина.

Эти результаты согласуются с выше описанными данными острой токсичности, которые также указывают на детоксикацию доксициклина глюкозамином.

В результате моделировании пролиферативного воспаления у крыс, происходило формирование грануляционной ткани, максимальное количество которой установлено в контрольной группе животных. Во всех опытных группах абсолютное количество грануляционной ткани было достоверно (Р <0,05) меньше по сравнению с контрольной группой, что свидетельствовало о наличии антипролиферативной активности у исследуемых веществ. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между опытными группами (Р>0,05), следует отметить относительно более высокую активность в группе, где применялся «Доксициклин с глюкозамином» в условно-терапевтической дозе 12 мг/кг.

Учитывая вышеприведенные данные о противовоспалительных свойствах комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» было целесообразным изучить его влияние на болевую реакцию. Болевой компонент имеется при всех воспалительных заболеваниях, и его патогенетические механизмы обусловлены целым рядом биологически активных веществ, формирующих воспалительную реакцию.

Изучение влияния исследуемых веществ на периферическое звено ноцицептивной реакции проведено на модели «уксуснокислые корчи». Установлено, что доксициклин в дозе 6,0 мг/кг проявлял умеренный анальгетический эффект— анальгетическая активность (АА) составила 30%. Глюкозамин в дозе 6,0 мг/кг оказывал слабое анальгетическое действие (АА — 12%). Анальгетическая активность комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» в условнотерапевтической дозе 12 мг/кг составила 42%. Это выше эффекта доксициклина в эквивалентной дозе 6 мг/кг в 1,4 раза и глюкозамина в эквивалентной дозе 6 мг/кг в 3,5 раза. Анальгетическое действие референтного препарата анальгин статистически значимо (Р>0,05) не превышало активность комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином».

Таким образом, как доксициклин, так и глюкозамин оказывают аналь-гезирующее действие. Данный эффект вероятно реализуется за счет непосредственного угнетения медиаторов боли и воспаления (брадикинина, гис-тамина, серотонина, простагландинов). Комбинирование ингредиентов в новом препарате «Доксициклин с глюкозамином» приводит к их синергическо-му взаимодействию, механизм которого еще предстоит выяснить.

Оценку влияния исследуемых веществ на центральный механизм формирования боли проводили на модели термического раздражения конечностей мышей — «горячая пластина».

Как показали результаты эксперимента латентное время болевого порога в опытных группах статистически значимо (Р<0,05) было больше по сравнению с показателям контрольной группы, что указывало на наличие анальгетической активности у доксициклина, глюкозамина и их комбинации. Выраженность анальгетической активности в группе животных получавших «Доксициклин с глюкозамином» была достоверно (Р<0,05) выше по отношению к группам, где применялись индивидуальные субстанции лекарственных средств. Референтный препарат трамадол проявил выраженную анальге-тическую активность, превосходящую таковую в группах где применялись доксициклин, глюкозамин и их комбинация.

Таким образом, результаты исследования позволили установить наличие выраженного периферического и центрального анальгетического действия у антибиотика тетрациклинового ряда доксициклина. Данные свойства этого препарата можно объяснить его способностью легко проникать через гематоэнцефалический барьер и нарушать проводимость болевых импульсов по ноцицептивным волокнам, путем угнетения синтеза ферментов, участвующих в образовании болевых медиаторов. Глюкозамин обладает умеренным периферическим и выраженным центральным анальгетическим действием. В действии нового комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» наблюдается суммирование эффектов, как на модели периферической, так и на модели центральной боли. Указанные свойства комбинированного препарата «Доксициклин с глюкозамином» могут быть использованы в медицинской практике для лечения воспалительных заболеваний инфекционного генеза, которые практически всегда сопровождаются болевым синдромом.

Для объяснения механизмов модификации свойств доксициклина в комбинации с глюкозамином, методом флуоресцентных зондов было изучено сродство исследуемых объектов к клеточным мембранам. Зондом являлся 1-анилинонафталин-8-сульфонат (1,8-АНС) производства «Serva» (ФРГ). Он способен растворяться в воде, однако интенсивность флуоресценции резко возрастает при переходе его в липофилыюе окружение мембраны, и, наоборот, в воде происходит тушение флуоресценции. По вытеснению зонда из липидов мембран и, соответственно, тушению интенсивности флуоресценции, определяли сродство (константу диссоциации — КД) лекарственных средств к мембранам модельных клеток. Исследование проводили на липо-сомах - общепризнанных моделях мембран. Анализ спектров флуоресценции зонда показал, что введение доксициклина в липосомы сопровождается заметным уменьшением флуоресценции и это указывает на его высокое сродство к мембранам (КД=3,ЗТ0~5 М). Предварительное введение глюкозамина в липосомы приводило к снижению сродства доксициклина с липосомами в полтора раза: КД увеличивалась до 5-Ю-5 М. Полученными данными можно объяснить усиление антимикробного эффекта доксициклина в комбинации с глюкозамином как результат создания более высокой концентрации антибиотика в межклеточном пространстве.

Таким образом, полученные результаты представленных исследований свидетельствуют о том, что нами достигнута цель работы — экспериментально обоснована целесообразность создания нового комбинированного препарата, действующими компонентами которого являются антибиотик тетрациклиново-го ряда — доксициклин и биологически активное вещество глюкозамина гидрохлорид.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Джехад, Абдельрауф Салех Ибрахим, 2005 год

1. Антимикробная терапия / Д. Гилберт, Дж. Гербердинг, М. Сэнде / Пер. с англ. М., 1996.-219 с.

2. Андрейчин М.А., Ивахив О.Л. Бактериальные диареи. К.: Здоров1 я, 1998.-411 с.

3. Андронова Т.М., Ростовцева Л.И., Добрушкина Е.П. О структуре противоопухолевого гликопептида из клеточной стенки tobacillus bulgaricus // Биоорганическая химия. 1986.-Т.12,№ 12.-С. 1830-1841.

4. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма: Метод, реком. С. Пб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

5. Березняков И.Г. Резистентность микробов к антибиотикам // Клин, анти-биотикотерапия. 1999. - № 1. - С. 27-31.

6. Березняков И.Г., Страшный В.В. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения. X.: Константа, 1997. - 200 с.

7. Болдырев А.А. Котелевцев С.В., Ланно М. Введение в биомембраноло-гию. М.: Изд-во МГУ, 1990. - 208 с.

8. Валгма К. Инфекционный миокардит. Таллин: Валгус, 1990. - 168 с.

9. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: Наука, 1980. - 320 с.

10. Воспаление: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, B.C. Пауко-ва. М.: Медицина, 1995. - 640 с.

11. Гайер Г. Электронная гистохимия. М.: Изд-во «Мир», 1974. - 485 с.

12. Галкин В.А., Соболев В.Р., Максимов В.А. Опыт применения тетрациклина в комбинации с глюкозамином при лечении холециститов // Советская медицина. 1988. -№ 3. - С. 76-78.

13. Гиссенс И.К. Оценка качества антимикробной химиотерапии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. - Т. 3, №2.-С. 133-147.

14. Дедух Н.В., Зупанец И.А., Черных В.Ф., Дроговоз С.М. Остеоартрозы: Пути фармакологической коррекции. -X.: Основа, 1999. 140 с.

15. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.: Морион, 1999. - 112 с.

16. Дроговоз С.М., Зупанец И.А., Яковлева J1.B., Сальникова С.И. Антиок-сидантные свойства глюкозамина универсальный механизм его фарма-кодинамики // Биоантиоксиданты: Сб. науч. тр. III Всесоюз. конф. - М., 1989.-Т. 2. - С.162.

17. Захаревский А.С. Влияние некоторых производных индола на нервную систему. Дисс. канд. мед. наук. - Мн., 1962. - С.78-80.

18. Зупанец И.А. Поиск противовоспалительных и анальгезирующих средств в ряду производных М-К-оксамоил-0-(+)-глюкозамина: Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. Киев, 1988. - 27 с.

19. Зупанец И.А. Прикладные и фундаментальные аспекты фармакодина-мики глюкозамина // Ортопедия, травматология и протезирование. -1994. № 4. - С. 105.

20. Зупанец И.А. Экспериментальное обоснование использования глюкозамина и его производных в медицине: Дисс. . докт. мед. наук. Купавна, 1993.-90 с.

21. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Бездетно Н.В. и др. Влияние глюкозамина на антиэкссудативный эффект нестероидных противовоспалительных средств // Фармакология и токсикология. 1991, - Т. 54, № 2. - С. 61-63.

22. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Яковлева JT.B. и др. Физиологическое значение глюкозамина // Физиологический журнал. 1990. - Т. 36, № 2. -С. 115-120.

23. Зупанец И.А., Яковлева J1.B., Павлий А.И. Сравнение противовоспалительных свойств глюкозамина и его производных // Сб. фармакологии и токсикологии-К.: Здоров'я, 1990. С. 74-77.

24. Иванов JT.B., Орлова И.Н. Биофармацевтические исследования, направленные на оптимизацию состава, свойств и пути введения лекарственных препаратов // В сб. «Технология и стандартизация лекарств».- X., 2000.-Т. 2.-С. 558-615.

25. Иванов Ю.И., Погорелюк Р.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. - 224 с.

26. Илюкевич Г.В. Антимикробная химиотерапия в хирургии. Мн.: «Белорусская наука», 2003.- 150 с.

27. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т. Мн.: Беларусь, 2000. - Т. 2. - 463 с.

28. Кашкин К.П., Караев З.О. Иммунная реактивность и антибиотическая терапия. Л.: Медицина, 1994. - 200 с.

29. Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р. Основные направления развития мета-болитной терапии нового направления фармакологии // Человек и лекарство: Тез. докл. YI Росс, национ. конгр. - М., 1999. - С. 422.

30. Компанцев В.А., Погорелов В.И., Алябьев А.А. и др. Разработка лекарственных средств на основе аминогликанов // Человек и лекарство: Мат. IX Росс, национ. конгр. М., 2002. - С.633.

31. Компанцев В.А., Самокиш И.И., Казаков A.JI. и др. Разработка нормативной документации на новый лекарственный препарат глюкозамин гидрохлорид // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Росс, национ. конгр. -М., 2000.-С. 611.

32. Компендиум 2003 лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. - 1388 с.

33. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

34. Литяева Л.А., Кононыхина Е.Ю. Медицинские аспекты микробной экологии. Москва, 1992. - Вып. 6.- С. 82-85.

35. Марьин А.П., Феофилова Е.П. Физико-химические свойства хитинов и хитозанов некоторых безпозвоночных и грибов // Химия и биохимия углеводов: Тез. докл. VII Всесоюзн. конф. Пущино, 1992. - С. 104-105.

36. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / АМН СССР. М.: Медицина, 1991.-272 с.

37. Медицинская микробиология / Под ред. В.И.Покровского, O.K. Поздее-ва. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 1200 с.

38. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

39. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-424 с.

40. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран (МЗ СССР Фармакологический комитет; Даценко Б.М., Бирюкова С.В., Тамм Т.И.). М., 1989. - 44 е.

41. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология . С.Пб.: «Фолиант», 2000. — С. 96-101.

42. Мохорт М.А., Чайка Л.О. Современные направления создания новых противовоспалительных средств // Фармакологический вестник. 1997, №6.-С. 17-23.

43. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. М.: Медицина, 1991.-288 с.

44. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982. - 496 с.

45. Нарциссов Я.Р. Молекулярные механизмы действия лекарственных препаратов на основе естественных метаболитов // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Росс, национ. конгр. М., 2000. - С. 419.

46. Николенко В.В., Дроговоз С.М., Осадченко С.М. и др. Обоснование выбора современных НПВС при воспалительных заболеваниях с преобладанием явлений альтерации и пролиферации // Фармацевтический журнал. 1999. - № 6. - С. 42-46.

47. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями стратегическая задача здравоохранения России в XXI веке // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 6. - С. 14-16 .

48. Панов В.П., Овсепян A.M. Физико-химическое изучение гепарина // Хим-фармац. журн.- 1979.-Т.13,№ 12.-С. 72-86.

49. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А., Пилипенко Ю.А. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. -1985. № 6. - С. 46 - 48.

50. Посохова К.А., Викторов А.П., Мальцев В.И. и др. Побочное действие антибиотиков тетрациклинов // Клин. фарм. 2004 - Т. 8, № 2. - С.6-15.

51. Посохова К.А., Климнюк С.И. Микробиологические и фармакологические основы рационального применения антибиотиков. Тернополь: Укрмедкнига, 1998. - 131 с.

52. Практическое руководство по антиинфекционной терапии / Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2002. - 381 с.

53. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Руков. для практикующих врачей / Под общ. ред. В.П.Яковлева, С.В.Яковлева. М.: Литература, 2003. - С. 128-134, 754-757.

54. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности // Доклады АН СССР. 1979.-Т. 247.-№6.-С. 1513-1516.

55. Сазыкин Ю.О., Навашин П.С. Тетрациклины после сорока лет применения: итоги и перспективы // Антибиотики и химиотерапия. 1993. -Т.38, № 8-9.-С. 64-76.

56. Сальникова С.И., Дроговоз С.М., Зупанец И.А. Гепатозащитные свойства D-глюкозамина // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т.ЗЗ, № 4. — С.33-35.

57. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника: Руководство для врачей и лаборантов. М.: Медицина. - 1996. - 542 с.

58. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М.: Медицина, 1988.-240 с.

59. Сидоренко С.В., Ушкалова Е.А. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность цефтриаксона у хирургических больных // Фарматека. -2003. -№ 1. С.55-61.

60. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. - М., 1973. - Вып. 13. - С. 47 - 57.

61. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. - Т. 3, № 1. - С. 54-68.

62. Сокрут В.Н., Зупанец И.А., Яблучанский Н.И., Дроговоз С.М. Эффективность глюкозамина в лечении осложненного гиперреактивного экспериментального инфаркта миокарда // Фармакол. и токсикол. 1991. -Т.54, № 2. - С.31 -32.

63. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диаль-дегида с помощью тиобарбиттуровой кислоты // Современные методы в биохимии. М., 1977. - С. 66-67.

64. Страчунский Л.С., Козлов С-Н. Современная антимикробная терапия: Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. - 436 с.

65. Сумароков А.Б., Михайлов А.А. Клиническая электрокардиология. М.: Медицина, 1975. - 224 с.

66. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Болезни миокарда. М.: Медицина, 1978.

67. Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А. Фармакологический анализ участия моно-аминергических систем в механизме аналгезирующего действия НПВС / Фармакол. и токсикол. Киев, 1989. - Вып. 24. - С. 89-92.

68. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Мохорт Н.А. Методы скрининга и фармакологическое изучение противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих веществ (Методические рекомендации). Киев, 1974. -27 с.

69. Шараева О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России в новом тысячелетии. // Детские инфекции 2001. - № 1. - С. 4-6.

70. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. -М.: Ньюдиамед-АО, 1997. 147 с.

71. Яковлева Л.В., Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Павлий А.И. Взаимосвязь антиальтеративного и антипролиферативного эффектов индометацина, вольтарена, пироксикама и Д-глюкозамина // Фармакол. и токсикол. -1988. Т.51, № 3. - С. 70-72.

72. Action Programme on Essential Drugs.WHO Report of the Biennium, 19961997.

73. Aghazadeh-Habashi A., Sattari S., Pasutto F., Jamali F. Single dose pharmacokinetics and bioavailability of glucosamine in the rat // J. Pharm. Pharm. Sci. 2002. - № 5 (2). - P. 181-184.

74. Alaupovic P. Die Lipoproteine und das Atherom //Arztliche Praxis. 1979. -Vol.31. -P.3539-3541.

75. Amin A.R., Attur M.G., Thakker G.D. et al. A novel mechanism of action of tetracyclines: effects on nitric oxide syntheses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol.93. -P. 140-149.

76. Aminosugars: The chemistry and biology of compounds, containing amino-sugars // Ed. T.A. Balazs, R.W.' Jeanloz. New York; London: Acad. Press, 1965. -2 A. - P. 1,60-65.

77. A new writhing model of factor XII activator-induced pain for assessment of non-steroidal anti-inflammatory agents. I. Kaolin-induced writhing mice / Toshio Fujiyoshi, Miho Kuwashima etc. // J. Pharmacobio. Dyn. - 1989. -№ 12.- P. 132-136.

78. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31.- P.347-382.

79. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31: 347-82.

80. Baumer F., Kellner R., Neumaier U. Doxycycline-included ulcerous esophagitis // Fortschr. Med. 1997.

81. Bebear C.M., Renaudin H., Boudjadja A., Bebear C. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone against mycoplasmas // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42. - P.703-704.

82. Beringer P.M., Wong-Beringer A., Rho J.P. Economic aspects of antibacterial adverse effects// Pharmacoeconomics. 1998. - Vol. 13. - P. 35-49.

83. Bernfeld P., Kelley T.F. Inhibitory and activating effects of polyani, lipoprotein lipase //J. Biol. Chem. 1963. - Vol.358, №8. - P.1236-1241.

84. Bluthe R.M., Dantzer R., Kelley K.W. Interleukin-I mediates behavioural but not metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in mice // Eur. J. Pharmacol. 1991.-Vol. 209. - P.281-283.

85. Brandt K.D. Modification by oral doxycycline administration of articular cartilage breakdown in osteoarthritis. // J. Rheum. -1995. Vol. 22, № 1, Suppl.43. - P. 149-151.

86. Bhatia S.C., Ravi N. A Mossebauer Study of the Interaction of Chitosan and d-Glucosamine with Iron and Its Relevance to Other Metalloenzymes // Bio-macromolecules. 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 723-727.

87. Briceland L.L., Quintiliani R., Nightingale C.H. Multidisciplinary cost-containment program promoting oral metronidazole for treatment of antibiotic associated colitis // Am. J. Hosp. Pharm. 1998. - Vol. 45. - P. 122-125.

88. Buck M.L. Doxycycline for pediatric infections // Am. J. Obstet. Gynecol. -2002.-Vol. 186, № 5. P.929-933.

89. Byl В., Clevenberg P., Jacobs F. et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia // Clin. Infect. Dis.- 1999;29:60-6.(27)

90. Byron C.R., Orth M.W., Venta P.J. et al. Influence of glucosamine on matrix metalloproteinase expression and activity in lipopolysaccharide-stimulated equine chondrocytes // Am. J. Vet. Res. 2003. - № 64, № 6. - P. 666-671.

91. Catalan F., Milovanovic A., Prouteau C. et al. Evaluation of in vitro activity of ofloxacin against 73 strains of Chlamidia thrachomatis isolated from gynecologic infections // Pathol, biol. paris. -1998. № 2. - C. 144-146

92. Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae 11 MMWR. 1998. - Vol. 29. - P.405-408.

93. Chao C.C., Hu S., Ehrlich L., Peterson P.K. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha synergistically mediate neurotoxicity: involvement of nitric oxideand of N-methyl-D-aspartate receptors // Brain. Behav. Immun. 1995. - Vol. 9.-P. 355-365.

94. Chen D.K, McGeer A., de Azavedo J.C., Low D.E. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada // New. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 233-239.

95. Choi S.H., Stinson M.W. Binding of a Streptococcus mutants cationic protein to kidney in vitro //Infect. Immun. 1991. - Vol.59, №2. - P.537-543.

96. Conus P., Francioli P. Relationship between ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species // J. Clin. Pharm. Ther. 1992. - Vol.17. - P.303-305.

97. Cook J.C., Jacobson C.F., Gao F. et al. Analysis of the nonsteroidal antiinflammatory drug literature for potential developmental toxicity in rats and rabbits // Birth. Defects Res. Part. B. Dev. Reprod. Toxicol. 2003. - Vol. 68, № l.-P. 5-26.

98. Crist K.D., Nahata M.C., Ety J. Positive impact of a therapeutic drug-monitoring program on total aminoglycoside dose and cost of hospitalization // Ther. Drug Monit. 1997. - Vol. 9. - P. 306-310.

99. De Mattei M., Pellati A., Pasello M. et al. High doses of glucosamine-HCl have detrimental effects on bovine articular cartilage explants cultured in vitro //Osteoarthritis Cartilage. 2002. - № 10.-P. 816-825.

100. Den Tandt W.R., Sharpe S. Characteristics of hexosaminidase A in homoge-nates of white blood cells using methylumbelliferyl-N-acetyl-beta-D-glucosaminide-6-sulfate as substrate // Clin. Chim. Acta. 2001. - Vol. 199, №3.-P.231-236.

101. Di Rosa M., Giround J.P., Williughby D.A. Studies on the mediators of the acute inflammatory response induced in rats in different siles by carrageenen and turpentine //J. Pathol. 1971. - Vol. 104, № 15. - P. 29.

102. Dodge G.R., Jimenez S.A. Glucosamine sulfate modulates the levels of aggrecan and matrix metalloproteinase-3 synthesized by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes // Osteoarthritis Cartilage. 2003. -Vol.11, №6.-P. 424-432.

103. Dressier F. Photometric method for the determination of glucosamine and galactosamine from glycoproteins in blood serum // Z. Med. Lab. Diagn.1985. Vol. 26, № 6. - P. 315-320.

104. Duffy L., Kempf M., Crabb D. et al. In vitro activity of moxifloxacin and six other new antimicrobials against Mycoplasma pneumoniae II Proceedings of the 39th ICAAC6; 1999 Sep 26-29. San Francisco, USA. - P. 252.

105. Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G. et al. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides//Rev. Infect. Dis.- 1991.-№ 13.-P. 405-412.

106. Europen convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Council of Europe. - Strasburg,1986.-№ 123.-P. 52.

107. Everitt D.E., Soumerai S.B., Avorn J. et al. Changing surgical antimicrobial prophylaxis practices through education targeted at senior department leaders // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1990. - Vol. 11. - P.578-583.

108. Fenton J.I., Chlebek-Brown K.A., Caron J.P., Orth M.W. Effect of glucosamine on interleukin-1-conditioned articular cartilage // Equine Vet. J. Suppl. 2002. - № 34. - P. 219-223.

109. Fine M.J., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 134-141.

110. Finkelstein R., Reinhertz G., Embom A. Surveillance of the use of antibiotic prophylaxis in surgery// Isr. J. Med. Sci. 1996. - Vol. 32. - P. 1093-1097.

111. Friedman S.J. Membrane-active drugs potentiate the killing of tumar cells by D-glucosamine //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1980.- Vol.72, №2.-P.l 172-1176.

112. Frimodt-Moller N., Espersen F., Jacobsen B. et al. Problems with antibiotic resistance in Spain and their relation to antibiotic use in humans elsewhere // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 939-941.

113. Funakoshi M., Sasaki J., Arakawa K. Prolin-rich protein is a glycoprotein and an acute phase reactant // Biochem. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 963, № 1. -P. 98-102.

114. Girotti M.J., Fodoruk S., Irvine-Meek J., Rotstein O.D. Antibiotic handbook and pre-printed perioperative order forms for surgical antibiotic prophylaxis: do they work? // Can. J. Surg. 1990. - Vol. 33. - P. 385-388.

115. Goldaracena-Tanco M., Aza-Pascul-Salcedo M., Barcena-Caamano M. et al. Extra-hospital consumption of anti-infective in a defined daily doses per thousand inhabitants per day // Aten Primaria. 1996. - Vol. 18, № 7. - P. 357361.

116. Gorecki P., Schein M., Rucinski J.C., Wise L. Antibiotic administration in patients undergoing common surgical procedures in a community teaching hospital: the chaos continues // World J. Surg. 1999. - Vol. 23. - P. 429432.

117. Grandmaison J., Benhanson N., Furlan V., Visser S.A. Ultrastructural localization of N-acetylglucosamine residues in the cell wall of Gigaspora margarita throughout its lif-cycle // Biol. Cell. 1998. - Vol. 63. - № 1. - P. 89100.

118. Grenier F.C. The bacterial phosphotransferase system: kinetic characterization of the glucose, mannitol, glucitol and N-acetylglucosamine systems IIS. Cell. Biochem. 1986. - Vol.31, №2. - P.97-105.

119. Griffiths L.R., Bartzokas C.A., Hampson J.P., Ghose A.R. Antibiotic cost and prescribing patterns in a recently commissioned Liverpool teaching hospital. Part 1: antimicrobial therapy // J. Hosp. Infect. 1986. - Vol. 48. - P. 159167.

120. Grzybowski J., Anto M., Trafny E.A. A simple in vitro model to test the efficacy of antimicrobiol agents released from dressings // J. Pharmocol. Toxicol. Methods. 1996.

121. Guillemot D., Carbon C., Vauzelle-Kervroedan F. et al. Inappropriateness and variability of antibiotic prescription among French office based physicians // J. Clin. Epidemiol. 1998.-Vol. 51.-P. 61-68.

122. Guillemot D., Carbon C., Balkau B. etal. Low dosage and long treatment duration of bete-lactam. Risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae II J. Am. Med. Assoc. 1996. - Vol. 279. - P. 365-370.

123. Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Dony J.M.J, et al. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study in a Dutch university hospital // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - Vol. 38. - P. 1001-1012.

124. Gyssens I.C., Lennards C.A., Hekster Y.A., Van der Meer J.W.M. The cost of antimicrobial chemotherapy. A method for cost evaluation // Pharm. Weekbl. Sci. 1991. - Vol. 13, № 6. - P. 248-253.

125. Halls G.A. The management of infections and antibiotic therapy: a European survey//J. Antimicrob. Chemother. 1993.-Vol. 31.-P. 985-1000.

126. Harabuchi Y., Faden H., Yamanaka N. et al. Nasopharyngeal colonization with nontypeable Haemophilus influenzae and recurrent otitis media // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 862-866.

127. Hartung B.P., Jung S., Stoll G. et al. Inflammatory mediators in demyelinat-ing disorders of the CNS and PNS // J. Neuroimmunol. 1992. - Vol. 40. -P. 197-210.

128. Hauer Т., Lacour M., Gastmeier P. et al. Nosocomial infections in Germany. Microbiological diagnosis, preventive antibiotics and antibiotic therapy // Med. Klin. 1996. - Vol. 91. - P. 681-686.

129. Helweg-Larsen J., Benfield T.L., Eugen-Olsen J. et al. Effects of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene on outcome of AIDS-associated P. carinii pneumonia // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 13471351.

130. Hungerford D.S., Jones L.C. Glucosamine and chondroitin sulfate are effective in the management of osteoarthritis // J. Arthroplasty. 2003. - Vol. 18,№ 3, Suppl l.-P. 5-9.

131. Huyck M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and an agenda for the future // Emerg. Infect. Dis. -1998.-Vol.4.-P. 239-49.

132. Institute of Medicine. Antimicrobial drug resistance: issues and options. Workshop report. Washington: National Academy Press, 1998.

133. Israel H.A., Ramamurthy N.S., Greenwald R. et al. The potential role of doxi-cycline in treatment of osteoarthritis of the temporomandibular joint // Adv. Dent. Res.-1998.-Vol. 12, №2-P. 51-55.

134. Jaeken J. A not previously described hereditary neurological disease with a deficiency of sialic acid, galactose and N-acetylglucosamine of plasma glycoproteins// Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 1993. - Vol. 51, № 4. - P. 377406.

135. Jill Stein. Low-dose Periostat (Doxycycline) Shows Benefits in Patients with Heart Failure // CHICAGO, IL. 2002. - Vol.14.

136. Johnson A.P, Speller D.C.E., George R.C., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci in England and Wales: results of observational surveys in 1990 and 1995 // Br. Med. J. 1996. - Vol. 312. - P. 1454-1456.

137. Johnston J., Harris J.5 Hall J.C. The effect of an educational intervention on the use of perioperative antimicrobial agents // Austr. Clin. Rev. — 1992. -Vol. 12.-P. 53-61.

138. Joseph P. Rindone, Debra Hiller, Edward Collacott et al. Randomized, controlled trial of glucosamine for treating osteoarthritis of the knee // West. J. Med. 2000. - № 172. - P. 91-94.

139. Joshi M., Miller D.Q. Doxycycline revisited // Arch. Intern. Med. -1997. -Vol. 157.-P. 1421-1428.

140. Kamel M., Hanafi M., Bassiouni M. Inhibition of elastase enzyme,e release from human polymorphonuclear leukocytes by N-acetyl-galactosamine and N-acetyl-glucosamine // Clin. Exp. Rheumatol. 1997. - Vol.9, № 1. - P. 1721.

141. Kashuba A.D., Nafziger A.N., Drusano G.L., Bertino J.S.J. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 623-629.

142. Kavvanaka N., Yamamura M., Hashimoto H. et al. An evaluation of efficacy of doxycycline as an anti-rheumatic drug in patients with active and refractory rheumatoid arthritis // Ryumachi. 1998. - Vol. 38, № 6. - P. 801-809.

143. Keller L. Glucosamine for arthritis // Adv. Nurse Pract. 2003. - Vol. 11, №6.-P. 19-21.

144. Kriat M., Vion-Dury J., Fayre R. et al. Variations of plasma sialic acid and N-acetylglucosamine levels in cancer, inflammatory diseases and bone marrow transplantation: a proton NMR spectroscopy study //Biochemie. 1991.-Vol.73, №1. - P.99-104.

145. Kristinsson K.G. Modification of preservers' behavior: the Icelandic approach // Clin. Microbiol. Infect. 1999. - Vol. 5. - P. 4S43-4S47.

146. Lakos A. A new tick-borne infection // Orv. Hetil. 1997.

147. Largo R., Alvarez-Soria M.A., Diez-Ortego I. et al. Glucosamine inhibits IL-1 beta-induced NFkappaB activation in human osteoarthritic chondrocytes // Osteoarthritis Cartilage. 2003. - Vol. 11, № 4. - P. 290-298.

148. Limongi C.L., Rozental S., Alviano C.S., de Souza W. The influence of surface carbohydrates on the interaction of Fonsecaea pedrosoi with Chinese hamster ovary glycosylation mutant cells //Mycopathologia. 1997.-Vol.l38,№3.-P. 127-135.

149. Lippiello L. Glucosamine and chondroitin sulfate: biological response modifiers of chondrocytes under simulated conditions of joint stress // Osteoarthritis Cartilage. 2003. - Vol. 11, № 5. - P. 335-342.

150. Macris M.H., Hartman N., Murray B. et al. Studies of the continuing susceptibility of group A streptococcal strains to penicillin during eight decades // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. - Vol. 17. - P. 377-381.

151. Mai U.E.H., Perez-Perez G.I., Blaser M.J., Smith P.D. Mechanism of H.pylori-induced inflammation in gastritis //Rev. Esp. Enf. Digest. 1990. -Vol.78.-Suppl.l.-P.54.

152. Mainous A.G., Hueston W.J. The cost of antibiotics in treating upper respiratory tract infections in a Medicaid population // Arch. Fam. Med. 1998. -№ 7. - P. 45-49.

153. Maki D.G., Schuna A.A. A study of antimicrobial misuse in a university hospital // Am. J. Med. Sci. 1978. - Vol. 275. - P. 271-282.

154. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. A report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160. -P. 1399-1408.

155. Martin C., Pourriat J.L. Quality of perioperative antibiotic administration by French anaestheticsts // J. Hosp. Infect. 1988. - Vol. 40. - P. 47-53.

156. McGarrahan J.F., Maley F. Hexosamine metabolism. 1. The metabolism in vivo and in vitro of D-glucosamin-l-C-14 andN-acetyl-D-glucosamin-l-C-14 in rat liver //J. Biol. Chem. 1962. - №237. - P.2458-2465.

157. Meehan T.P., Fine M.J., Krumholz H.M. et al. Quality of care, process and outcomes in elderly patients with pneumonia // JAMA. 1997. - Vol. 278. -P. 2080-2084.

158. Miyazaki Т., Yomota Ch., Okada S. Development and release characterization of hyaluronan-doxycycline gels based on metal coordination // Journal of Controlled Release. 2001. -№ 3. - P. 337 -347

159. Mozillo N., Greco D., Pescini A., Formato A. Chemoprophylaxis in the surgical ward: results of a national survey in Italy // Eur. J. Epidemiol. 1988. -Vol. 4.-P. 357-359.

160. Mueller С., Dworkin M. Effects of glucosamine on lysis, glycerol formation, and sporulation in Myxococcus xanthus //J. Bacteriol.- 1991.- Vol.173, №22.-P.7164-7175.

161. Muir H. Chemistry and metabolism of connective tissue glycosaminoglycans (mucopolysaccharides) // Int. Rev. Connect. Tissue Res. 1964. - Vol. 2. -P. 101-154.

162. Nickman N.A., Blissenbach H.F., Herrick J.D. Medical committee enforcement of policy limiting postsurgical antibiotic use // Am. J. Hosp. Pharm. -1984. Vol. 41. - P. 2053-2056.

163. Nordstrom D., Lindy O., Lauhio A. et al. Anti-collagenolytic mechanism of action of doxycycline treatment in rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. -1998.-Vol. 17, №5.-P. 175-180.

164. O'Dell J.R., Paulsen G., Haire C.E. et al. Treatment of early seropositive rheumatoid arthritis with doxycycline: four-year followup of a double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42, № 8. - P. 1691-1695.

165. Oho Т., Yu H., Yamashita Y., Koga T. Binding of salivary glycoprotein secretory immunoglobulin A complex to the surface protein antigen of Streptococcus mutans //Infect. Immun. 1998. - Vol.66, № 1. - P. 115-121.

166. Okudo H. Developmental studies on glucosamine metabolism //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976. - Vol. 152, №4. - P.626- 630.

167. Olmarker K, Larsson K. Tumor necrosis factor alpha and nucleus-pulposus-induced nerve root injury.Spine 1998. Vol. 23, № 23. - P. 2538-44.

168. Orth W.W., Peters T.L., Hawkins J.N. Inhibition of articular cartilage degradation by glucosamine-HCl and chondroitin sulphate // Equine Vet. J. Suppl. 2002. - № 34. - P. 224-229.

169. Otterness Ivan G., Gans Daniel J. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: An analysis of the helationship between laboratory animal and clinical doses, including species scaling // J. Pharm. Sci. 1988. - Vol. 77, № 9. - P. 790795.

170. Pargraonkar P.S., Radhakrishnamurthy В., Srinivasan S.R., Berenson G.S. Carbohydrate composition of serum low and high density lipoproteins of non-human primate species //Сотр. Biochem. Physiol. 1977.- Vol.56, №3.-P.293-299.

171. Pellerin J.L., Bourdeau P., Sebbag H. et al. Epidemiosurveillance of antim-icrobic compound resistance of staphylococcus intermedium clinical isolates from canine piodermas // Comp-immunol. Microbiol. Infect. Dis. 1998. -№ 2.-P.l 15-133

172. Peters H.J. Antibiotic treatment of complicated urinary tract infections // Z. Arztl. Fortbild. Jena. 1995. - Vol. 89, № 3. - P. 279-286.

173. Plekhanova T.M., Lukin E.P., Ruchko V.M. et al. Rickettsiosis: their che-moprophylaxis and chemotherapy // Voen. Med. Zh. 1998.

174. Rotimi V.O., Khoursheed M., Brazier J.S. et al. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging clinical problem? // Clin. Microbiol. Infect. 1999. - Vol. 5. - P. 166-169.

175. Samra Z., Rosenberg S., Soffer Y., Dan M. In vitro susceptibility of recent clinical isolates of Chlamydia trachomatis to macrolides and tetracyclines // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2001. - Vol. 39. - P. 177-179.

176. Saraiva A.H., Jones R.N., Erwin. M. et al. Evaluation of antimicrobial sensitivity of 87 clinical isolates of vancomycin resistant enteriococc // Rev. Assoc. Med. Bras. 1997. -№ 3. - C.217-222.

177. Sasse A., Mertens R., Sion J.P. et ol. Surgical prophylaxis in Belgian hospitals: estimate of costs and potential savinds // J. Antimicrob Chemother. 1998. - Vol. 41. - P. 267-272.

178. Seppala H., Klaukka Т., Vuopio-Varkila J. et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland//New Engl. J. Med. 1997.-Vol. 337.-P. 441-446.

179. Setnikar I., Giachetli C., Zanolo G. Absorption, distribution and excretion of radioactivity after a single intravenous or oral administration /14С/ glucosa-min to the rat //Pharmatherapeutica. 1984. - Vol.3, №8. - P.538-550.

180. Setnikar I. Pharmacokinetics of glucosamine in the dog and in man // Arzneimittel. Forschung. 1986. - Vol. 36, № 4. - P. 729-735.

181. Severin A.I., Kokeguchi S., Kato K. Chemical composition of Eubacterium alactolyticum cell wall peptidoglycan //Arch. Microbiol. 1989.- Vol.151, №4. - P.348-352.

182. Shapira L, Houri Y, Barak V. et al. Tetracycline inhibits' Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide- induced lesions in vivo and TNF-alpha processing in vitro // J. Periodontal. Res. 1997. - Vol. 32. - P. 183-188.

183. Shekelle P.G., Ortiz E., Rhodes S., et al. Validity of the agency for healthcare research and quality clinical practice guidelines. How quiqly do guidelaines become outdated? // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 1461-1467.

184. Silver A., Eichorn A., Krai J. et al. Timeliness and use of antibiotic prophylaxis in selected inpatient surgical procedures // Am. J.Surg. 1996. -Vol. 171.-P. 548-552.

185. Smith G.N.Jr., Yu L.P.Jr., Brandt K.D., Capello W.N. Oral administration of doxycycline reduces collagenase and gelatinase activities in extracts of human osteoarthritic cartilage // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25. - P. 532-535.

186. Solera J., Martinez-Alfaro E., Saez. L. et al. Meta-analysis of the efficacy of the combination of rifampicin and doxycycline in the treatment of human brucellosis // Med. Clin. Bare. -1994. № 19. - C.731-738.

187. Sommer C., Schmidt C., George A., Toyka K.V. A metalloprotease-inhibitor reduces pain associated behaviour in mice with experimental neuropathy // Neurosci. Lett. 1997. - Vol. 237. - P. 45-48.

188. Sreekanth W.R., Handa R., Wali J.P. et al. Doxycycline in the treatment of rheumatoid arthritis a pilot study // J. Assoc. Physicians India. - 2000. -Vol. 48, № 8. - P. 804-807.

189. Steinrneyer J., Daufeldt S., Taiwo Y.O. Pharmacological effect of tetracyclines on proteoglycanases from interleukin-l-treated articular cartilage // Bio-chem. Pharmacol. 1998. - Vol. 55. - P. 93-100.

190. Stoll G., Jung S., Jander S. et al. Tumor necrosis factor-alpha in immunome-diated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system // Neuroimmunol. 1993. - Vol. 45. - P. 175-182.

191. Struelens M.J. The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions // Br. Med. J. 1998. -Vol. 317.-P. 652-654.

192. Struelens M.J., Peetermans W.E. The antimicrobial resistance crisis in hospitals calls for multidisciplinary mobilization // Acta Clin. Belg. 1999. — Vol. 54. - P. 2-6.

193. Swindell P.J., Reeves D.S., Bullock D.W., Davies A.J., Spence C.E. Audits of antibiotic prescribing in a Bristol hospital // Br. Med. J. 1983. - Vol. 286. -P. 118-122.

194. Synowiescki J., Al-Khateed N.A. Production, properties, and some new applications of chitin and its derivatives // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2003. -№43, №2.-P. 145-171.

195. Tanner D.J. Cost containment of reconstituted parenteral antibiotics: personnel and supply costs associated with preparation, dispensing, and administration // Rev. Infect. Dis. 1984. - Vol. 6, suppl. 4. - P. S924-937.

196. Thomas J.K., Forrest A., Bhavnani S.M. et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. — Vol. 42. -P. 521-527.

197. Turett G.S., Blum S., Fazal B.A. et al. Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteriemia in a population with high human immunodeficiency virus seroprevalence // Clin. Infect. Dis. 1999. -Vol. 29.-P. 321-327.

198. Valcavi U., Albertoni C., Brandt A. et al. New potential immunoenhancing compounds. Synthesis and pharmacological evaluation of new long-chain 2-amido-2-desoxy-D-glucose derivatives //Arzneimittelforschung. 1989. — Vol.39, №10.-P.l 190-1195.

199. Van der Meer J.W.M., Gyssens I.C. Considerations in providing antibiotic therapy // The APUA Newsletter. 1992; winter. - P. 3-5.

200. Van Houten M.A., Luinge K., Laseur M., Kimpen J.L. Antibiotic utilisation for hospitalised paediatric patients // Int. J. Antimicrob. Agents. 1998. -Vol. 10.-P. 161-164.

201. Vind C., Ytunnet N. Therevobility of cytosolic dehydrogenase reaction in hepatocytes from starved and fed rats // Biochem. J. 1994. - Vol. 222. - P. 437-446.

202. Visser L.G., Arnouts P., van Furth R. et al. Clinical pharmacokinetics of continuous intravenous administration of penicillins // Clin. Infect. Dis. -1993.-Vol. 17.-P. 491-495.

203. Wilcox M.H., Cunniffe J.G., Trundle C., Redpath C. Financial burden of hospital-acquired Clostridium difficile infection // J. Hosp. Infect. 1996. -Vol.34. - P. 23-30.

204. Winstanley T.G., Limb D.I., Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the microbe base project // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol. 40. - P. 591 -594.

205. Wormser G.P., Nadelman R.B., Dattwyller R.J. et al. Practice guidelines for the treatment of Lime disease // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31, Suppl. 1. -P. 1-14.

206. Yao Z., Zhang M., Sakahara H! et al. Avidin targeting of intraperitoneal tumor xenografts //J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - Vol.90, №1. - P.25-29.

207. Yu L.P Jr., Burr D.B., Brandt K.D. et al. Effects of oral doxycycline administration on histomorphometry and dynamics of subchondral bone in a canin model of osteoarthritis//J.Rheum.- 1996.-Vol. 23, № 1. P. 137-142.

208. Zengaffinen R., Lange J. Mehrkosten infolge inkorrekter Antobiotikaprophylaxe in der Viszeral-, Thorax- und Gefasschruugie // Swiss Surg. 1997. - № 3. - P. 125-128.

209. Zou P., Zou K., Muramatsu H. Glycosaminoglycan structures required for strong binding to midkine, a heparin-binding growth factor // Glycobiology. -2003.-№ 13, № l.-P. 35-42.