Первичная дисменорея у девочек-подростков: новое в диагностике, лечении и профилактике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Геворгян Анаит Папиновна

• Геворгян Анаит Папиновна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Геворгян Анаит Папиновна

Введение

Глава 1. Современный взгляд на проблему первичной дисменореи у девочек-подростков (обзор литературы)

1.1. Первичная дисменорея. Эпидемиология. Классификация

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе первичной дисменореи

1.2.1. Первичная дисменорея как предиктор развития эндометриоза

у подростков

1.2.2. Роль матриксных металлопротеиназ в этиопатогенезе первичной дисменореи

1.2.3. Дисплазия соединительной ткани и репродуктивное здоровье

1.2.4. Роль дефицита магния, кальция и витамина Э в этиологии и патогенезе первичной дисменореи и дисплазии соединительной ткани

1.3. Диагностика первичной дисменореи

1.4. Лечение первичной дисменореи

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных пациенток

2.2. Дизайн исследования

2.3. Данные анамнеза

2.4. Общий осмотр пациентки

2.5. Гинекологический осмотр пациентки

2.6. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.7. Определение фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани

2.8. Оценка менструальной боли

2.9. Лабораторные методы исследования

2.9.1. Специальные методы исследования

2.10. Лечение первичной дисменореи

2.11. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика девочек-подростков с первичной дисменореей

3.1.1. Сравнительный анализ менструального болевого синдрома в обследуемых группах

3.1.2. Оценка вегетативного статуса девочек-подростков с первичной дисменореей

3.1.3. Фенотипические проявления соединительнотканной дисплазии у девочек-подростков с первичной дисменореей

3.2. Результаты лабораторного обследования девочек-подростков с первичной дисменореей с наличием и с отсутствием ДСТ

3.2.1. Показатели гормонального и клинического исследования крови у девочек-подростков с первичной дисменореей

3.2.2. Специальные методы исследования

3.3. Результаты клинико-лабораторного обследования девочек-подростков

после проведения лечения первичной дисменореи

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Приложение №1. Диагностическая значимость клинических признаков в

оценке степени тяжести дисплазии соединительной ткани

Приложение №2. Оценка стадии полового развития девочек

Приложение №3. Фенотипические проявления дисплазии соединительной

ткани

Приложение №4. Тест-опросник A.M. Вейна-Соловьевой

Приложение №5. Болевой опросник МакГилла

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичная дисменорея у девочек-подростков: новое в диагностике, лечении и профилактике»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Подростковый возраст - это переходный период в жизни человека, который характеризуется как физиологическими, так и эмоционально-личностными изменениями.

Одним из основных физиологических изменений, происходящих у девочек-подростков, является менархе, которое часто связано с проблемой нерегулярных менструаций, аномальных маточных кровотечений пубертатного периода и первичной дисменореей (ПД) [1, 5, 20].

ПД является одной из важных задач детской гинекологии, что связано с высокой частотой ее встречаемости и с ее социально-психологическим аспектом, ухудшающим качество жизни девушек-подростков [6].

По последним данным, данная патология может являться предиктором других заболеваний и патологических процессов, которые в подростковом возрасте проявляются как ПД [4]. Таким примером может служить аденомиоз, дебют которого может быть в подростковом возрасте, но постановка диагноза, по данным ЕИБКЕ, может затянуться на долгие годы, примерно от 7 до 10 лет [1, 5, 174].

Согласно литературным данным отечественных и зарубежных коллег, распространенность ПД среди девочек-подростков варьирует от 8% до 90%. А тяжелое течение ПД, которое приводит к снижению социальной активности, утраты работоспособности, составляет 15% случаев, из-за чего данная патология представляет собой серьезную медико-социальную проблему, с которой нужно бороться [4, 12, 16, 29, 34, 66, 70, 91].

Среди причин школьного абсентеизма ПД занимает первое место и среди экстренных причин госпитализации девочек-подростков в стационар - четвертое место (13%) [5, 15, 79].

Существует ряд теорий возникновения ПД, но ни одна из этих гипотез полностью не объясняет этиологию и патогенез данной патологии, особенно

развитие ее тяжелых форм, а имеющиеся методы лечения недостаточно эффективны [4].

Важно отметить, что основной теорией возникновения ПД принято считать простагландиновую, и на сегодняшний день препаратами первой линии лечения являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), назначение которых патогенетически оправдано в любом возрасте и имеет высокий уровень доказательности [18, 61, 66, 79, 103, 115]. Но имея широкий арсенал данных лекарственных средств, проводимая терапия не всегда приводит к снижению частоты ПД, а лишь оказывает симптоматическое действие в виде временного купирования боли, а при тяжелой форме ПД в большинстве случаев и вовсе отсутствует болеутоляющий эффект [5].

Но часто боль не единственное проявление данного заболевания. Порой при отсутствии болезненных ощущений превалируют нейровегетативные, психоэмоциональные и обменно-эндокринные симптомы, отражающие низкую адаптивную способность всего организма, которая часто обусловлена наличием преморбидного фона.

Таким состоянием может быть дисплазия соединительной ткани (ДСТ), для которой характерна манифестация клинических симптомов в подростковом периоде, вплоть до развития тяжелых полиорганных и полисистемных форм. ДСТ остается недостаточно изученной проблемой и в последнее время в тяжелом течении ПД особое место уделяется именно этой патологии [5, 12, 13, 34].

В ходе многочисленных исследований показано, что при ДСТ имеет место дисфункция эндотелия, которая также описана и при ПД, приводящая к различным нарушениям со стороны всех органов и систем [5, 13, 40]. В отличие от наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) или дифференцированных форм с определенным типом наследования и четкой клинической картиной, ДСТ, т.е. неклассифицируемая форма, не имеет определенного клинического симптомокомплекса и широко распространена в популяции. Данная патология может долгое время не проявляться и протекать в легкой форме, но любой провоцирующий агент может быть причиной

манифестации и привести даже к летальным исходам. Этими факторами могут быть стресс, физическая нагрузка, беременность, роды, инфекции, травмы, оперативные вмешательства и др. [13].

Как известно, подростковый период является физиологической нагрузкой для организма и может привести к клиническим проявлениям ДСТ в виде ПД. В подавляющем большинстве научных работ внимание уделяется взаимосвязи между тяжелой формой ПД и наличием или отсутствием признаков ДСТ.

В результате изучения научной литературы, нами не найдено информации о зависимости между экспрессией маркера катаболизма коллагена (свободного гидроксипролина в сыворотке крови) и тяжестью течения ПД у девочек-подростков; взаимосвязи между показателями эндотелиальной дисфункции (матриксные металлопротеиназа-2, -9, присутствующей при ДСТ, и наличием ПД, ее тяжестью течения у девочек-подростков; показателями иммунной системы у девочек-подростков с ПД и ДСТ до и после лечения.

Таким образом, изучение ПД у девочек-подростков в сочетании с ДСТ позволит выявить новые аспекты в этиологии и патогенезе данной патологии и выработать новый патогенетически обоснованный дифференциальный подход к тактике лечения.

Цель исследования: повышение эффективности ранней диагностики и разработка дифференцированного подхода к лечению девочек-подростков, страдающих первичной дисменореей, с учетом этиопатогенетических факторов.

Задачи исследования

1. Оценить общее состояние здоровья девочек-подростков с первичной дисменореей в зависимости от наличия или отсутствия дисплазии соединительной ткани.

2. Провести анализ характерных фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у девушек с первичной дисменореей.

3. Изучить клинические особенности менструальной боли девочками-подростками с наличием дисплазии соединительной ткани.

4. Изучить зависимость тяжести клинических проявлений первичной дисменореи от экспрессии маркера катаболизма коллагена, показателей эндотелиальной дисфункции, провоспалительных агентов и содержания магния в крови.

5. Разработать и оптимизировать алгоритм диагностики, терапии и ведения девочек-подростков с первичной дисменореей.

Научная новизна

Впервые изучена взаимосвязь между тяжестью течения ПД от уровней маркера деградации коллагена (свободного гидроксипролина), маркеров эндотелиальной дисфункции (матриксных металлопротеиназ 2 и 9) и провоспалительных факторов (фактор некроза опухолиа и лейктриен С4) в сыворотке крови.

Проведено комплексное изучение иммунологических изменений при ПД и проведен сравнительный анализ данных показателей от наличия и отсутствия ДСТ. Определена зависимость между наличием ДСТ у подростков с ПД и уровнями кардиолипиновых антител IgG, антинуклеарных антител, волчаночного антикоагулянта в сыворотке крови у девочек-подростков, страдающих ПД.

На основании полученных результатов, разработан научно обоснованный алгоритм диагностики, лечения и ведения подростков, страдающих ПД и ДСТ, учитывая патогенетические механизмы образования боли.

Оптимизирован способ прогнозирования риска болевого синдрома при ПД у девочек-подростков.

На основании полученных данных выявлены новые звенья патогенеза заболевания, которые могут иметь значение для совершенствования методов диагностики ПД, лечения и профилактики не только данной патологии, но и других генитальных и экстрагенитальных заболеваний.

Практическая значимость

Основываясь на результатах проведенного исследования дана оценка

общего состояния здоровья девочек-подростков с ПД в зависимости от наличия или отсутствия ДСТ; выявлена роль эндотелиальной дисфункции, дефицита кальция и витамина Э в развитии ПД и ДСТ; определены лабораторно-диагностические показатели риска развития тяжелых форм ПД и ДСТ; разработана схема лечения и профилактики ПД.

Результаты наших исследований не подтвердили зависимость между наличием гипомагниемии и тяжелых форм ПД, а также наличием ДСТ. Представленные данные расширили представление о ДСТ как о негативном факторе, который может привести к тяжелому течению ПД у подростков.

Молекулярно-биологические показатели гомеостаза при ПД и ДСТ, выявленные на основании комплексного клинического и иммунологического обследования, могут быть использованы в практической работе, а также составят основу новых научных поисков патогенеза, диагностики и лечения данного заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая интенсивность эмоционального компонента боли - ведущий признак менструального болевого синдрома у девочек-подростков, которая более выражена при наличии дисплазии соединительной ткани.

2. Девочки-подростки с первичной дисменореей и с дисплазией соединительной ткани имеют высокую частоту отклонений в состоянии соматического и гинекологического здоровья.

3. Комплексный, патогенетически обоснованный подход к терапии первичной дисменореи включает коррекцию нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений, прием витаминно-минеральных комплексов, содержащих в составе кальций и витамин Э, и ингибиторов циклооксигеназы.

4. Наличие дисплазии соединительной ткани в подростковом возрасте не является показанием для назначения препаратов, влияющих на коллагенообразование, поскольку они не повышают эффективность лечения, что подтверждается как клиническими, так и биохимическими показателями.

Личный вклад автора

Автором было проведено обследование и лечение 100 пациенток с ПД. Выбор направления и методов исследования, постановка цели, задач, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных и обобщение полученных результатов, написание и оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России 25 апреля 2019 г.

Материалы диссертации были представлены на XVI Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 30 ноября-1 декабря 2017 год), на Всероссийской конференции молодых ученых МГМСУ «Междисциплинарные аспекты репродуктивной медицины» (Москва, 15 мая 2018), на XIX Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя - 2018» и VI Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 27 сентября 2018), на XIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 22 января 2019), на III Научно-практической конференции с международным участием «Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья детей и молодежи» (Москва, 17 апреля 2019).

Внедрение в клиническую практику

Результаты исследования используются при ведении пациенток с ПД в отделении детской гинекологии Морозовской детской городской клинической больницы, а также в учебном процессе на курсах повышения квалификации врачей и семинарах, проводимых кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФБОУ ВО Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа представлена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 150 источников (37 отечественных и 113 зарубежных), списка сокращений и 5 приложений. Иллюстрирована 23 таблицами и 33 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ПЕРВИЧНОЙ ДИСМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ

(обзор литературы) 1.1. Первичная дисменорея. Эпидемиология. Классификация

Первичная дисменорея - это болезненные менструации при отстутствии патологии со стороны органов малого таза [4].

С 1970-х годов дисменорея не считалась медицинской проблемой [44, 60]. В 1982 г. Andersch B. и соавторы провели исследование 600 женщин, из которых 72% отмечали дисменорею. У 15% из них отмечалась дисменорея тяжелой формы. 50% этих девушек и женщин отсутствовали в школе или на рабочем месте, по крайней мере, один раз в месяц из-за данной патологии [44]. Среди подростков в Швейцарии - 86,6% [112], в США - от 65% до 85% [4, 44], в Италии - 84,1% [74], в Китае - 56,4% [150], а в России, в отдельных ее регионах, частота ПД колеблется от 19,2% до 84,5% [4, 11, 34].

Но нужно отметить, что статистические данные не полностью отражают истинную распространенность ПД, т.к. при легких формах большинство девочек-подростков не обращаются за медицинской помощью и/или занимаются самолечением [146, 150].

Berkley K.J в 2011 году провел поиск в PubMed и ScienceDirect с ключевыми словами «дисменорея» или «боль» (отдельные запросы) и обнаружил, что статьи, посвященные дисменорее, составляют всего 0,1% от всех статей о «боли» [52]. Данный факт говорит о том, что проблеме ПД уделяется мало внимания, хотя данная патология представляет собой не только медицинскую проблему, но и социально-экономическую, так как пациентки, страдающие указанной патологией, становятся нетрудоспособными ежемесячно. При грубом подсчете, данные пациентки из-за ПД становятся нетрудоспособными 5,5 лет своей жизни. Повторяющаяся периодическая боль и ее ожидание сказывается на формировании личности и способствует развитию невротических состояний, вплоть до развития тяжелых психических расстройств [1, 11, 13, 60, 66].

Патогенетическая классификация:

1). первичная (эссенциальная, функциональная или идиопатическая) дисменорея;

2). вторичная (органическая или приобретенная) дисменорея [4, 66].

В зависимости от скорости прогрессирования процесса различают:

1). компенсированную дисменорею - со временем боль во время

менструаций не меняется по выраженности и характеру течения;

2). декомпенсированную дисменорею - отмечается нарастание

интенсивности боли с каждым годом.

По степени тяжести ПД подразделяется на легкую, средней и тяжелой степени тяжести.

При ПД болезненные менструации обычно появляются через 1 или 2 года после дебюта менструации. Чаще всего боль начинается в первый день менструального цикла и может продолжаться до 48 [4, 7, 15, 17, 18, 34, 60].

При вторичной дисменорее обязательно наличие органической патологии со стороны органов малого таза (аномалии развития половых органов, миома матки, эндометриоз и др.) [4, 15, 34, 60, 61, 66].

Проявления ПД многолики. Порой пациенток могут больше беспокоить симптомы, которые характерны для нейро-вегетативных, метаболических и психоэмоциональных нарушений, чем болезненные менструации (мигренеподобная головная боль, обморочное состояние, тошнота, озноб, потливость, учащенное мочеиспускание, тенезмы, бронхоспазм, депрессия, сонливость, кожный зуд, частое мочеиспускание и др.) [4, 15, 17, 29, 34, 81].

К тяжелой форме ПД могут привести факторы риска [4]. К ним относятся раннее появление менархе [4, 80], обильные менструации [4, 80], высокий ИМТ [4, 80], употребление алкоголя [4, 80, 117] и табака [4, 117].

Наследственный фактор имеет важное значение, т.к. примерно у 30 % девочек-подростков родственники по материнской линии страдали страдают ПД [4, 135].

По данным Кагата и соавторов, что поздний и короткий сон менее <6 часов, приводит к более тяжелому течению ПД [4, 91]. Это объясняется влиянием мелатонина на активность ЦОГ [4, 45]. Но нужно помнить, что ПД может быть фактором нарушения сна [4, 34, 60].

Некоторые авторы считают, что неблагоприятные воздействия внешней среды (переохлаждение, инфекционные заболевания и др.) и стрессовые ситуации (психические травмы, умственные и физические перегрузки и др. ) могут привести к возникновению ПД [15, 18, 80, 81].

Таким образом, проблема ПД связана с высокой частотой ее встречаемости и с ее социально-психологическим аспектом.

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе первичной

дисменореи

Одной из главных задач современной медицины является борьба с болью.

По определению Международной Ассоциации по Изучению Боли, ^БР 1998) «Боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения» [84].

Основа любой патологии - это повреждение клетки. Под воздействием повреждающих факторов происходит повреждение мембранных структур клетки, в которых могут подвергаться деструкции фосфолипиды, рецепторы, белковые переносчики ионов и ионные насосы. Вследствие разрушения фосфолипидов происходит дестабилизация мембран клеток, нарушается электролитный баланс, приводящий к нарушению работы ионных насосов и увеличению концентрации внутриклеточного

Са и натрия (№ ) в цитоплазме, и изменяется возбудимость и трансмембранный транспорт в клетках. Повышение внутриклеточного приводит к отеку клетки, который является характерным признаком гипоксии. Спазм сосудов, вызванный отеком, ухудшает кровоснабжение, что вызывает кислородное голодание ткани, приводя этим к развитию порочного круга. А при

повышении внутриклеточного Са2+ происходит набухание митохондрий и активация Са-зависимых ферментов - АТФ-азы, протеазы (матриксные металлопротеиназы), фосфолипазы и эндонуклеазы, вследствие чего развивается дефицит энергии клетки (снижение АТФ), повреждение фосфолипидов, белков цитоскелета и ядерного хроматина соответственно, перекисное окисление липидов, что приводит к еще большему росту уровня внутриклеточного Са2+ в цитоплазме, отеку митохондрий и их дальнейшей альтерации. Образующиеся эйкозаноиды являются хематтрактантами для нейтрофилов, которые разрушают клетки своими лизосомальными ферментами. Порочный круг замыкается и клетка может погибнуть. Таким образом, главными звеньями нарушения функций поврежденных клеток в результате различных неблагоприятных агентов могут быть два процесса: увеличение внутриклеточного содержания Са2+ и нарушение биоэнергетических функций митохондрий [5, 27].

Чтобы разработать патогенетически обоснованный лечебно-диагностический алгоритм для ведения пациенток страдающих ПД, нужно понять причинно-следственные связи данного заболевания и сопутствующих нарушений, которые приводят к повреждению клеток и вызывают боль [4].

На сегодня установлено, что после регресса желтого тела происходит резкое падение уровня эстрогенов и прогестерона, что и вызывает менструацию [4, 105]. Следует отметить, что снижение уровня прогестерона является триггером метаболизма арахидоновой кислоты, которое приводит к активации лейкоцитов. Последние вызывает повышение активности провоспалительных цитокинов, которыми являются группа интерлейкинов (Ил) -1, -6, -8, фактор некроза опухоли а (ФНОа) [4, 5, 105]. Тут важно отметить, что были проведены исследования, которые показали, что в лютеиновую фазу менструального цикла строма эндометрия представлена в основном лейкоцитами (примерно 40%), макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, моноцитами и другими клетками иммунной системы [51]. В свою очередь, провоспалительные цитокины вызывают изменение активации матриксных металлопротеиназ (MMPs), приводя к разрушению экстрацеллюлярного матрикса базальной мембраны эндометрия, а

последние в свою очередь активируют циклооксигеназный и липооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, тем самым вызывая отторжение эндометрия - собственно менструацию [5, 106]. Эти процессы, протекающие в эндометрии похожи на гипоксию и воспаление [105].

Данное предположение совпадает с выводом зарубежных коллег, которые в 2013 году провели исследование, согласно которому, ПД - это общее асептическое воспалительное заболевание с повышенной активностью нейтрофилов и со сниженной антиоксидантной защитой [89].

В настоящее время главное объяснение возникновению дисменореи дает простагландиновая теория [15, 18, 28, 34, 50, 54, 56, 60, 110]. Согласно данной теории, вследствие нарушения метаболического каскада арахидоновой кислоты происходит гиперсекреция простагландинов (Р§) в эндометрии. После повреждения клетки различными альтерирующими агентами активируются Са-зависимые ферменты, в том числе и фосфолипаза А2, под воздействием которого из фосфолипидов, которые составляют основу цитоплазматической мембраны, высвобождается арахидоновая кислота Повреждающими агентами могут быть провоспалительные цитокины Ил-1, -6, -8, ФНОа, брадикинин, гистамин и др. [4, 12, 57, 58]. Следующим ферментом в этом каскаде является циклооксигеназа (ЦОГ), под воздействием которого из арахидоновой кислоты синтезируются Р§ -PgF2a, Р§Б. Высокие концентрации Р§ в эндометрии вызывают увеличение сокращений миометрия во время менструации, которое проявляется дискоординированными маточными сокращениями. Последние возникают из-за нарушения нервно-мышечной возбудимости, при которой наблюдается нарушение гомеостаза внутриклеточного Са2+ в клетке и спазма сосудов. Все выше описанные процессы вызывают увеличение внутриматочного давления, спазм сосудов, нарушение кровоснобжения миометрия и ее гипоксиию. Вследствие последнего повышается проницаемость клетки и такие медиаторы боли, как Pg, ионы Н+, К+ и другие, выходят из клетки во внеклеточное пространство. Там они воздействуют на болевые рецепторы маточных афферентных волокон, активируя их, и возникает боль. Таким образом

дискоординированные маточные сокращения приводят к гиперсекреции Pg в миометрии, т.е. образуется «порочный круг» [4, 12, 50, 110].

В 2005 году Altunyurt и соавторы методом цветной допплерографии изучали кровоток в маточных и дугообразных артериях матки пациенток с ПД и обнаружили в них высокий индекс резистентности, что также подтверждает данные о роли вазоконстрикции в патогенезе боли при ПД [42].

Однако, кроме циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, есть также и липоксигеназный путь, который может быть одним из патологических звеньев развития ПД. Под воздействием фосфолипазы А2, вместе с ЦОГ одновременно активируется и другой фермент, 5-липоксигеназа (5-ЛПО), который приводит к синтезу лейкотриенов из арахидоновой кислоты [4, 71]. В начале синтезируется лейкотриен A4(LTA4), который проходит несколько этапов превращения. В результате образуются разные типы лейкотриенов - лейкотриен B4 (LTB4), C4 (LTC4), D4 (LTD4) и E4 (LTE4), которые находятся в разных тканях организма. Последние три типа лейкотриенов (LTC4, LTD4 и LTE4) участвуют в иммунных ответах организма и могут привести к возникновению отека, спазма гладкой мускулатуры, эозинофилии и анафилаксии [4, 88].

Согласно проведенным исследованиям у пациенток, страдающих ПД и эндометриозом, лейкотриены образуются в слизистой и мышечной слоях матки [4, 71, 116].

В своем исследовании Odukoyа и соавторы (1996) показали, что пациенток с эндометриозом повышены уровни лейкотриенов, что связано с активирующим действием провоспалительных цитокинов [4, 116].

Benedetto и Nigam отметили, что в среднем у 30% девушек-подростков с ПД отмечается невосприимчивость к ингибиторам ЦОГ [4, 50], а Rees в своем исследовании отметил, что у девушек с первичной дисменореей, которые не отвечали на терапию ингибиторами ЦОГ, концентрации Pg в менструальной крови не отличаются от значений в контрольной группе [121].

В 2010 году было проведено двойное слепое плацебо РКИ группой исследователей, которые изучали эффективность лечения ПД монтелукастом у

пациенток, не восприимчивых к ингибиторам простагландинсинтетазы. Исследователи наблюдали снижение интенсивности менструальной боли более чем в 2 раза, в сравнении с группой плацебо [4, 71].

В отечественной литературе встречается работа Кучуковой и соавторов, сделанная в 2002г., где исследователи применяли другой препарат данной группы - зафирлукаст, который подавлял синтез лейкотриенов классов С4, D4 и Е4. Авторы также отметили высокую эффективность лечения ПД данным препаратом

[19].

Таким образом, лейкотриены могут являться одними из факторов возникновения ПД и эндометриоза, а их селективные ингибиторы могут рассматриваться как метод терапии пациенток, которые не реагируют на лечение ингибиторами ЦОГ [4].

На сегодняшний день одной из популярных теорий возникновения ПД является также гормональная, согласно которой болезненные менструации возникают вследствие абсолютной или относительной гиперэстрогенемии [34]. Эстрогены могут активировать сократительную деятельность гладкой мускулатуры путем повышения активности ЦОГ, а прогестерон, наоборот, тормозить, снизив активность фосфолипазы А2. С другой стороны, следует отметить, что ПД имеет место и при гипоэстрогенемии и гиперпрогестеронемии. Кроме того, данная патология нередко встречается и у девушек-подростков с нормальным уровнем половых гормонов [4, 50].

Исследования за последние 20-30 лет показали, что такие хронические болевые состояния, как эндометриоз, головная боль, синдром раздраженного кишечника, фибромиалгия, интерстициальный цистит, артроз, а также различные нейропатические боли, связаны со значительными, широко распространенными, а иногда продолжительными химическими и функциональными изменениями в центральной нервной системе, даже в состоянии покоя [68].

Такие исследования были проведены и в отношении ПД. Ти и соавторы в 2009 г. с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) изучали церебральный метаболизм у женщин с ПД и выявили его нарушения при

сравнении с контрольной группой. В 2010 г. та же группа авторов провела воксельную морфометрию головного мозга для сравнения увеличения и уменьшения общего и регионального содержания серого вещества у 32 пациенток с ПД в сравнении со здоровыми подростками, и было выявлено аномальное снижение объема серого вещества в участках, участвующих в передаче боли у пациенток с ПД. Тогда авторы пришли к выводу, что изменения, происходящие в центральной нервной системе, могут наблюдаться не только при заболеваниях, сопровождающихся хроническими болями, но и при таких циклических болевых состояниях, как ПД [138, 139].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Геворгян Анаит Папиновна, 2019 год

Список литературы

1. Адамян, Л.В. Гинекологическая патология у детей и подростков как причина абдоминального синдрома / Л. В. Адамян, Е. А. Богданова, Е. В. Сибирская // Проблемы репродукции. - 2013. - № 1. - С. 28-34.

2. Батурин, А.К. Результаты изучения потребления кальция с пищей детьми в Российской Федерации / А.К. Батурин, Н.А. Оглоблин, Л.Ю. Волкова // Вопросы детской диетологии. - 2006. - Т. 4, № 5. - С.12-16.

3. Вейн, А.М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / под ред. А.М. Вейна. - М.: Медицинское информационное агенство, 2003. - 752 с.

4. Геворгян, А.П. Первичная дисменорея девочек-подростков как предиктор развития недифференцированной дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) / А. П. Геворгян, Е. В. Сибирская, Л. B. Адамян, К. Н. Арсланян // Проблемы репродукции - 2017. - Том 23, №3. - С. 77-85

5. Геворгян, А.П. Первичная дисменорея с позиции сегодняшнего дня / А. П. Геворгян, Е. В. Сибирская // Проблемы репродукции. - 2018. - Том 24, №6.- С. 32-38. https://doi.org/10.17116/repro20182406132

6. Геворгян, А.П. Значимость преморбидного фона при развитии первичной дисменореи у девочек-подростков / А. П. Геворгян, Л. B. Адамян, К. Н. Арсланян, Е. В. Сибирская, Т. В. Казначеева // Проблемы репродукции. - 2019. - Том 25, №1. - С. 60-65. https://doi.org/10.17116/repro20192501160

7. Гинекология. Национальное руководство. / Под ред. В. И. Кулакова, Г. М. Савельевой, И. Б. Манухина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1150 с.

8. Громова, О.А. Витамины и минералы между Сциллой и Харибдой: о мисконцепциях и других чудовищах/ О. А. Громова, И. Ю. Торшин. - М.; МЦНМО, 2013. - 693 с.

9. Демура, Т. А. Роль наследственной тромбофилии и синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе женского бесплодия: клинико-морфологическое исследование / T. A. Демура, E. A. Коган, A. С.Занозин [и др.] // Архив Патологии. - 2015. - 77; № 4. - С. 3-10.

10. Догра, В., Рубенс, Д. Дж. Секреты ультразвуковой диагностики / Пер. с англ. яз.; Под редакцией проф. А.В.Зубарева - М.:МЕДпресс-информ, 2009.- 564 с.

11. Захарова, И. Н. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве / И. Н. Захарова, Т. М. Творогова, О. А. Громова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2015. - Том 2, № 5. - С. 528531. ёо1: 10.156907pf.v12i5.1453

12. Земцовский, Э. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции / Э. В. Земцовский // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2008. - №2. - С. 8-15.

13. Кадурина, Т. И. Педиатрические аспекты диагностики синдрома гипермобильности суставов / Т. И. Кадурина, Л. Н. Аббакумова // Педиатрия. -2013. - Том 92, №4. - С. 46-51.

14. Клинические рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) / Российское научное медицинское общество терапевтов // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. - Т. 13, № 1.2. - С. 137-209 https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13037

15. Коколина, В. Ф. 2006. Детская и подростковая гинекология. Медпрактика-М. 640с. 436-441с.

16. Кудинова, Е. Г. Репродуктивное здоровье женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани: дис. ...д-ра мед. наук : 14.01.01, 14.01.21 / Кудинова Евгения Геннадьевна. - Барнаул,2015.- 297 с.

17. Кузнецова, И. В. Проблемы гормональной контрацепции у подростков / И. В. Кузнецова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2008. - № 6. - С. 916.

18. Кузнецова, М. Н. Гинекология детей и подростков. Руководство для врачей / М. Н. Кузнецова, Н. В. Кобозева, Ю. А. Гуркин. - М.: Медицина, 1988. - 296с.

19. Кучукова, М. Ю. Перспективы применения селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 в профилактике болевого синдрома у больных с первичной

дисменореей /М. Ю.Кучукова, В. И. Кулаков // Акушерство и гинекология.-2002.-№3.-С. 41-45.

20. Манухин, И. Б. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении первичной и вторичной дисменореи / И. Б. Манухин, Т. П. Крапошина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Том 9, № 6. - С. 78-81.

21. Маркова, Т. Н. Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста/ Т. Н. Маркова, Д. С. Марков, Т. Н. Маркелова [и др.] // Вестник Чувашского университета. - 2012. - № 3. - С. 441-446.

22. Момот, А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4-9.

23. Моцная, О. В. Особенности клинического течения и оптимизация подходов к лечению первичной дисменореи на фоне недифференцированной дисплазии соединительной у девочек-подростков: дис. ...канд. мед. наук : 14.01.01 / Моцная Ольга Владимировна. - СПб., 2012. - 139 с.

24. Папапетропулос, А., Катравасас Дж. Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освещающий курс лекций / Пер. с англ. и нем. яз.; Под ред. проф. Э.В.Недашковского.- Архангельск: Тромсе, 1997. - С. 254-257.

25. Проект российских рекомендаций. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики, тактика ведения / Комитет экспертов педиатрической группы «Дисплазия соединительной ткани» при Российском научном обществе терапевтов // Медицинский вестник Северного Кавказа - 2016. - Т. 11, № 1. - С. 2-76.

26. Саидова, Р. А. Патогенез и принципы терапии дисфункциональных маточных кровотечений у больных с дефектами системы гемостаза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Саидова Равзат Абдулатиповна. - М., 1998. - 47 с.

27. Северин, Е. С. Биохимия: учебник для вузов / Е. С. Северин. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2004. - с. 418-421.

28. Сметник, В. П. Дисменорея (клиническая лекция) / В. П. Сметник // Проблемы репродукции. - 2003. - № 4. - С. 27-31.

29. Смольнова, Т. Ю. Динамика фенотипических признаков синдрома дисплазии соединительной ткани в разные репродуктивные периоды / Т. Ю. Смольнова, Л. В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 2013. - №4. - С.22.

30. Стрижаков, А. Н. Сравнительная эффективность методов лечения дисменореи / А. Н. Стрижаков, П. В. Буданов, А. И. Давыдов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. -№ 2. - С. 73-77.

31. Суханова Г. А. Роль матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в развитии осложнений при заболеваниях почек у детей / Г. А. Суханова, А. А. Терентьева, Н. Н. Кувшинов // Бюллетень Сибирской Медицины.

- 2015. - Т. 14, № 3. - С. 35-39. doi:10.20538/1682-0363-2015-3-35-39

32. Тихомиров, А. Л. Патогенетическое обоснование гормонального лечения первичной дисменореи / А. Л.Тихомиров, Т. А. Юдина // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2012. - № 5. - С. 20-24.

33. Торшин, И. Ю. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы / И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Кардиология. - 2008. - № 10. -С. 57-64.

34. Уварова, Е.В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девушек / Е. В. Уварова, И. Г. Гайнова // Гинекология. - 2003. - № 4

- С. 151-157.

35. Шабалов, Н. П. Детские болезни: учебник для вузов. 7-е изд. Т. 1. - СПб.: «Питер», 2012.-928 с.

36. Ярмолинская, М. И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М. И. Ярмолинская, А. С. Молотков, В. М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 1. - С. 113-125.

37. Ярмолинская, М. И. Ретроспективный анализ особенностей клинического течения генитального эндометриоза у подростков / М. И. Ярмолинская, М. А. Тарасова, Н. А. Кохреидзе [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. - Том LVII, спец.выпуск. - С.133-134.

38. Abuzeid, W. M. Vitamin D and chronic rhinitis / W. M. Abuzeid, N. A. Akbar, M. A. Zacharek. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 12, № 1. - P. 13-17. doi: 10.1097/ACI.0b013e32834eccdb.

39. Adams, J. S. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity / J. S. Adams, M. Hewison. // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. - 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 80-90. doi: 10.1038/ncpendmet0716

40. Akdemir, N. The correlation of serum asymmetric dimethylarginine and anti-Mullerian hormone in primary dysmenorrhea / N. Akdemir, F. B. Cinemre, M. S. Bostanci [et al.] // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 32, № 8. - P. 414-419. doi: 10.1016/j.kjms.2016.07.001

41. Akerlund, M. Vasopressin and oxytocin in normal reproduction and in the pathophysiology of preterm labour and primary dysmenorrhoea. Development ofreceptor antagonists for therapeutic use in these conditions / M. Akerlund // Rocz. Akad. MedBialymst. - 2004. - № 49. - P. 18-21.

42. Altunyurt, S. Primary dysmenorrhea and uterine blood flow: a color Doppler study / S. Altunyurt, M. Gol, O. Sezer [et al.] // J. Reprod. Med. - 2005. - № 50. - P. 251-255.

43. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin no. 110: noncontraceptive uses of hormonal contraceptives// Obstet. Gynecol. - 2010. Vol. 115, № 1. - P. 206-218.

44. Andersch, B. An epidemiological study of young women with dysmenorrhea / B. Andersch, I. Milsom // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - № 144. - P. 655-660.

45. Araujo, P. Sleep pattern in women with menstrual pain / P. Araujo, H. Hachul, R. Santos-Silva, L. R. Bittencourt [et al.] // Sleep Med. - 2011. - № 12. - P. 1028-1030.

46. Ashraf, M. The effect of vitamin D on primary dysmenorrhea with vitamin D deficiency: a randomized double-blind controlled clinical trial / M. Ashraf, T. Ebrahimi, N. Shirzad [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2016. - Vol. 32, № 6. - P. 502505. DOI: 10.3109/09513590.2015.1136617

47. Babic, A. Menstrual pain and epithelial ovarian cancer risk / A. Barbic, D. Cramer, L. Titus [et al.] // Cancer Causes Control. - 2014. - Vol. 25, N 12. - P. 17251731. doi: 10.1007/s10552-014-0463-6

48. Batool, T. The Efficacy of Zinc Administration in the Treatment of Primary Dysmenorrhea / T. Batool, M. Ghasemi, Z. Sadat [et al.] // Oman Med. J. - 2016.- Vol. 31, N 2. - P. 107-111. doi:10.5001/omj.2016.21

49. Beighton, P. Ehlers-Danlos Syndromes: Revised Nosology, Villefranche. /P. Beighton, A. De Paepe , B. Steinmann // Amer. J. Med. Genet. - 1998. - Vol.77. - P. 3137.

50. Benedetto, C. Eicosanoids in primary dysmenorrhea, endometriosis and menstrual migraine / C. Benedetto // Gynecol. Endocrinol. - 1989. - Vol. 3, N 1. - P. 71-94.

51. Berbic, M. Inflammation and endometrial bleeding / M. Berbic, I. S. Fraser // Climacteric. - 2014. - N 17. - P. 47-53.

52. Berkley, K. J. Don't dismiss dysmenorrhea!/ K. J. Berkley, S. L. McAllister // Pain. - 2011. - N 152. - P. 1940-1941.

53.

54. Bieglmayer, C. Concentrations of various arachidonic acid metabolites in menstrual fluid are assosciated with menstrual pain and are influenced by hormonal contraceptives / C. Bieglmayer, G. Hofer, C. Kainz [et al.] // Gynaecol. Endocrinol. -1995. - N 9. - P. 307-312.

55. Brinckerhoff, C. E. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince / C. E. Brinckerhoff, L. M. Matrisian // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2002. - Vol. 3, N 3. - P. 207-14. doi: 10.1038/nrm763

56. Chan, W. Y. Prostaglandins in primary dysmenorrhea. Comparison of prophylactic and nonprophylactic treatment with ibuprofen and use of oral contraceptives / W. Y. Chan, M. Y. Dawood, F. Fuchs// Am. J. Med. - 1981. - Vol. 70. -P. 535-541.

57. Chen, H.Y. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women / H. Y. Chen, W. Y. Lin, Y. H. Chen [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol.Reprod. Biol. — 2010. — Vol. 149, N 2. — P. 222-224.

58. Clark, J. D. A novel arachidonic acid-selective cytosolic PLA sub 2 contains a Ca (2 sup +) -dependent translocation domain with homology to PKC and GAP / J. D. Clark, L. L. Lin, R. W. Kriz [et al.] // Cell. - 1991. - N 65. - P. 1043-1051.

59. Colombo, F. Comparative evaluation of the efficacy of naproxen sodium and ibuprofen in the treatment of primary dysmenorrhea // / F. Colombo // Ann. Ostet. Ginecol. Med. Perinat. - 1990. - Vol. 111, N 3. - P. 205-208.

60. Dawood, M. Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and changing attitudes toward dysmenorrhea / M. Y. Dawood // Am. J. Med.- 1988.- Vol. 84.- P. 23-29.

61. Dawood, M. Y. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management / M. Y. Dawood // Obstetric Gynecology. - 2006. - Vol. 108, N 2. - P. 428-441.

62. DeLuca, H.F. Vitamin D: its role and uses in immunology / H. F. DeLuca, M. T. Cantorna // FASEB J. - 2001. - N 15. - P. 2579-2585.

63. Demirtürk, F. Comparison of reflexology and connective tissue manipulation in participants with primary dysmenorrhea / F. Demirtürk, Z. Y Erkek //Altern J. Complement Med. - 2016. - Vol 22, N 1. - P. 38-44. Doi:10.1089/acm.2015.0050.

64. Differential regulation of matrix metalloproteinase 2 and matrix metalloproteinase 9 by activated protein C: relevance to inflammation in rheumatoid arthritis / M. Xue [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, N 9. - P. 2864-2874. doi.org/10.5493/wjem.v3.i3.43_

65. Durain, D. Primary dysmenorrhea: assessment and management update / D. Durain // Journal of Midwifery & Women's Health. - 2004. - Vol. 49, № 6. - P. 520-528.

66. Dysmenorrhoea. Latthe P.M. //BMJ Clin Evid. 2011 Feb 21; 2011. pii: 0813.

67. ESHRE, 2013. Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis / G.A. Dunselman [et al.] // Hum Reprod. - 2014. - Vol. 29, N 3. - P. 400-412. doi: 10.1093/humrep/det457.

68. Farmer, M.A. A dynamic network perspective of chronic pain / M. A. Farmer, M. N. Baliki, A. V. Apkarian // Neurosci. Lett. - 2012. - N 520. - P. 197-203.

69. Ferrell, C. In adolescent females with primary dysmenorrhea, are oral contraceptive agents as effective as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for reducing abdominal pain? / C. Ferrell, P. Wright // Evidence-Based Practice. - 2008. -Vol. 11, № 2. - P. 4-5.

70. French, L. Dysmenorrhea in adolescents: diagnosis and treatment / L. French // Paediatric Drugs. - 2008. - Vol. 10, N 1. - P. 1-7.

71. Fujiwara, H. Efficacy of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of dysmenorrheal: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled study / H. Fujiwara, R. Konno, S. Netsu [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2010. - Vol. 148, №2. - P. 195198.

72. Gargett, C. Potential role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of early-onset endometriosis / C. Gargett, K. Schwab, J. Brosens [et al.] // Molecular human reproduction. - 2014. - Vol. 20, N 7. - P. 591-598.

73. Garland, C.F. Vitamin D for cancer prevention: global perspective / C.F. Garland, E.D. Gorham, S.B. Mohr, F.C. Garland // Annals of Epidemiology. - 2009. - Vol. 19, N 7. P. 468-483.

74. Grandi, G. Prevalence of menstrual pain in young women: what is dysmenorrhea?/ G. Grandi, S. Ferrari, A. Xholli // J Pain Res. - 2012. - N 5. - P. 169174. doi: 10.2147/JPR.S30602.

75. Guerrera, M. P. Therapeutic uses of magnesium/ M.P. Guerrera, S.L. Volpe, J.J. Mao //American Family Phisician.-2009.-Vol. 80, №2.-P.157-162.

76. Halme, J. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis/ J. Halme, M.G. Hammond, J.F. Hulka [et al.] // Obstet Gynecol. - 1984. - N 64. - P. 151-155.

77. Hanjalic-Beck, A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: a review / A. Hanjalic-Beck, H.P. Zahradnik, K. Groth // Contraception. - 2010. - Vol. 81, № 3. - P. 185-196.

doi: 10.1016/j.contraception.2009.09.014.

78. Harada, T. Dysmenorrhea and endometriosis in young women. / T. Harada // Yonago Acta Med. - 2013. - N 56. - P. 81-84.

79. Harel, Z. Dysmenorrhea in adolescents and young adults: an update on pharmacological treatments and management strategies [Article in French] / Z. Harel // Expert Opin Pharmacother. - 2012. - Vol. 13, N 15. - P. 2157-2170.

doi: 10.1517/14656566.2012.725045.

80. Harlow, S.D. A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women / S.D. Harlow, M. Park // Br J Obstet Gynaecol. - 1996. - Vol. 103, N 11. - P. 1134-1142

81. Iacovides, S. What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review / S. Iacovides, I. Avidon, F.C. Baker // Human Reproduction. - 2015. - Vol. 21, N 6. - P. 762-778 doi: 10.1093/humupd/dmv039

82. Iacovides, S. Women with dysmenorrhea are hypersensitive to experimental deep muscle pain across the menstrual cycle / S. Iacovides, I. Avidon, A. Bentley, F.C. Baker // J Pain. - 2013. - Vol. 14, N 10. - P. 1066-1076.

83. Ibrahim, M.G Ultramicro-trauma in the endometrial-myometrial junctional zone and pale cell migration in adenomyosis / M.G. Ibrahim, V. Chiantera,S. Frangini [et al.] // Fertil Steril. - 2015. - Vol. 104, N 6. - P. 1475-1483.

doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.002

84. International Association for the Study of Pain (IASP). Classification of chronic pain / H. Merskey. Taxonomy Working Group. 2nd (revised) ed. - Seattle: IASP press, 2011. - 238 p.

85. Jana, S. Regulation of Matrix Metalloproteinase-2 Activity by COX-2- PGE2-pAKT Axis Promotes Angiogenesis in Endometriosis / S. Jana, K. Chatterjee, A.K. Ray [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, N 10. - e0163540. doi:10.1371/journal.pone.0163540

86. Jokimaa, V. Altered expression of genes involved in the production and degradation of endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility

and recurrent miscarriages / V. Jokimaa [et al.] // Molec. Human Reproduction. - 2002.

- Vol. 8, N 12. - P. 1111-1116.

87. Jones, G.T. Matrix metalloproteinases in biologic samples / G.T. Jones // Adv. Clin. Chem. - 2014. - Vol. 65. - P. 199-219.

88. Jones, T.R. Pharmacological study of the contractile activity of leukotriene C4 and D4 on isolated human airway smooth muscle / T.R. Jones, C. Davis, E.E. Daniel // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1982. -N 60. - P. 638-643.

89. Kaplan, O. Nonsteroidal anti-inflammatory drug modulates oxidative stress and calcium ion levels in the neutrophils of patients with primary dysmenorrhea / O. Kaplan [et al.] // J Reprod Immunol. - 2013. - Vol. 100, N 2. - P. 87-92. doi:10.1016/j.jri.2013.10.004

90. Kashefi, F. Comparison of the effect of ginger and zinc sulfate on primary dysmenorrhea: a placebo-controlled randomized trial / F. Kashefi, M. Khajehei, [et al.] // Pain Manag Nurs. - 2014. - Vol. 15, N 4. - P. 826-833.

91. Kazama, M. Prevalence of Dysmenorrhea and Its Correlating Lifestyle Factors in Japanese Female Junior High School Students / M. Kazama, M. Keiko, K. Nakamura, // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. - 2015.- Vol. 236, N 2. - P. 107-113. doi.org/10.1620/tjem.236.107.

92. Kinugasa, S. Increased asymmetric dimethylarginine and enhanced inflammation are associated with impaired vascular reactivity in women with endometriosis / S. Kinugasa, K. Shinohara, A. Wakatsuki // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219. - Issue 2.

- P. 784-788.

93. Krishnan, A. V. Tissue-selective regulation of aromatase expression by calcitriol: implications for breast cancer therapy. / A.V. Krishnan, J. Moreno, J [et al.] // Endocrinology. 2010. - Vol. 151. - P. 32-42.

94. Kvaskoff, M. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? / M. Kvaskoff, F. Mu [et al.] // Hum Reprod Update. - 2015. Vol. 21, N 4. - P. 500-516. doi: 10.1093/humupd/dmv013.

95. Laskowska M. Altered Maternal Serum Matrix Metalloproteinases MMP-2, MMP-3, MMP-9, and MMP-13 in Severe Early- and Late-Onset Preeclampsia / L.

Marzena [et al.] // BioMed Research International. -2017. - Vol. 2017. - Article ID 6432426. https://doi.org/10.1155/2017/6432426

96. LeRoy, E.C. Undifferentiated connective tissue syndromes / E.C. LeRoy, H.R. Mariq, M.B. Kahaleh // Arthritis Rheum. - 1980. - N 23. - P. 341-343.

97. Leyendecker, G. Adenomyosis and endometriosis. re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study / G. Leyendecker [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2015. - N 291. - P. 917-932.

98. Liu, X. Vitamin D modulates PGE2 synthesis and degradation in human lung fibroblasts / X. Liu [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2014. - N 50. - P. 40-50

99. Maier, J. A. High concentrations of magnesium modulate vascular endothelial cell behaviour in vitro / J.A. Maier [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2004. - N 1. - P. 6-12.

100. Malemud, C. J. Matrix metalloproteinase in health and disease:an overview / C.J. Malemud [et al.] // Front Biosci. - 2006. - N 11. - P. 1696-1701.

101. Marbaix, E. The expression of interstitial collagenase in human endometrium is controlled by progesterone and by oestradiol and is related to menstruation / E. Marbaix [et al.] // Biochem. J. - 1995. - Vol. 305. - P. 1027-1030.

102. Margreet P. Membrane-type matrix metalloproteinases and vascularization in human endometrium during the menstrual cycle /P. Margreet [et al.] // Basic science of reproductive medicine. - 2006. - Vol. 12, Issue 1. - P. 11 -18

https://doi.org/10.1093/molehr/gah257

103. Marjoribanks, J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhea / J. Marjoribanks [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - Issue 7. Art. No.: CD001751. DOI: 10.1002/14651858.CD001751.pub3.

104. Matrix metalloproteinase-9: many shades of function in cardiovascular disease / A. Yabluchanskiy [et al.] // Physiology (Bethesda). - 2013. - Vol. 28, N 6. - P. 391403.

105. Maybin, J.A. Inflammatory pathways in endometrial disorders / J.A. Maybin [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2011. - N 35. - P. 42-51.

106. Menzies, F.M. The role of mast cells and their mediators in reproduction, pregnancy and labour / F.M. Menzies, M.C. Shepherd, R.J. Nibbs [et al.] // Hum Reprod Update. - 2011. - Vol. 17, N 3. - P. 383-396

107. Mina, A. Cholecalciferol for Primary Dysmenorrhea in a College aged Population

- A Clinical Trial / A. Mina [et al.] // Journal of Biology and Today's World. - 2015. -Vol. 4, N 2. - P. 54-57

108. Mosca, M. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): A review of the literature and a proposal for preliminary classification criteria / M. Mosca // Clinical and experimental rheumatology. - 2013. - N 17. - P. 615-620

109. Mousain-Bosc, M. Magesium VitB6 itake reduces central nervous system hyperexcitability in children / M. Mousain-Bosc, M. Roche, J. Rapin // Journal American College of Nutrition. - 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 545-548.

110. Mrugacz, G. Etiopathogenesis of dysmenorrhea / G. Mrugacz [et al.] // Med Wieku Rozwoj. - 2013. - Vol. 17, N 1. - P. 85-89.

111. Murawala, H. Variation in expression and activity pattern of mmp2 and mmp9 on different time scales in the regenerating caudal fin of Poecilia latipinna / H. Murawala // J Fish Biol. - 2018. - Vol. 92, N 5. - P. 1604-1619 https://doi.org/10.1111/jfb.13618

112. Narring, F. Dysmenorrhea: a problem for the pediatrician? / F. Narring [et al.] // Arch Pediatr. - 2012. - Vol. 19, N 2. - P. 125-130. doi: 10.1016/j.arcped.2011.11.009.

113. Naruse, K. Localization of matrix metalloproteinase (MMP-2), MMP-9 ang tissue inhibitors for MMPs (TIMPs) in uterine natural killer cells in early human pregnancy / K. Naruse [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24, N 3. - P. 553-561.

114. Nasehi, M. Comparison of the effectiveness of combination of fennel extract/vitamin E with ibuprofen on the pain intensity in students with primary dysmenorrhea / M. Nasehi [et al.] // Iran. J. Nurs. Midwifery Res. - 2013. - Vol. 18, N 5.

- P. 355-359.

115. Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. ACOG, practice bulletin number 110 [Text] / Obstetrics and Gynaecology. - 2010. - Vol. 115, № 1. - P. 206-218.

116. Odukoya, O.A. Soluble CD23 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis / O.A. Odukoya [et al.] // Hum. Reprod. - 1996. - N 11. - P. 2018-2121.

117. Parazzini, F. Cigarette smoking, alcohol consumption, and risk of primary dysmenorrhea / F. Parazzini [et al.] // Epidemiology. - 1994. - Vol. 5, N 4. - P. 469472.

118. Pattanittum, P. Dietary supplements for dysmenorrhea / P. Pattanittum [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2016. - Issue 3. - Art. No.: CD002124. DOI:10.1002/14651858.CD002124.pub2.

119. Pepper, M.S. Extracellular proteolysis and angiogenesis / M.S. Pepper // Thromb Haemost. - 2001. - N 86. - P. 346-355.

120. Poulopoulos, A.K. Expression of matrix metalloproteinases 9 and 12 in actinic cheilitis / A.K. Poulopoulos, D. Andreadis, A.K. Markopoulos // World Journal of Experimental Medicine. - 2013. - Vol. 3, N 3. - P. 43-49.

121. Rees, M.C. Leukotriene release by endometrium and myometrium throughout the menstrual cycle in dysmenorrhoea and menorrhagia / M.C. Rees [et al.] // J. Endocrinol. - 1987. - N 113. - P. 291-295.

122. Rocha, A. L. Angiogenesis and endometriosis / A.L. Rocha [et al.] // Obstet Gynecol Int. - 2013. - 859619. doi: 10.1155/2013/859619

123. Ruljancic, N. Platelet serotonin and magnesium concentrations in suicidal and non-suicidal depressed patients / N. Ruljancic [et al.] // Magnes Res. - 2013. - Vol. 26, N 1. - P. 9-17. doi:10.1684/mrh.2013.0332.

124. Saggese, G. Osteoporosis in children and adolescents: diagnosis, risk factors and prevention / G. Saggese, G.I. Baroncelli, S. Bertelloni // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2011. - Vol. 14, N 7. - P. 833-859.

125. Sakineh, M. Calcium With and Without Magnesium for Primary Dysmenorrhea: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial / M. Sakineh [et al.] // International Journal of Women's Health and Reproduction Sciences. - 2017. - Vol. 5, N 4. - P. 332-338 doi:10.15296/ijwrs.2017.56.

126. Sakineh, M. Effects of Calcium-Vitamin D and Calcium-Alone on Pain Intensity and Menstrual BloodLoss in Women with Primary Dysmenorrhea:A Randomized

Controlled Trial / M. Sakineh [et al.] // Pain Medicine. - 2017. - N 18. - P. 3-13 doi: 10.1093/pm/pnw121

127. Sampson, J. A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissues into the peritoneal cavity / J.A. Sampson [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1927. - N 14. - P. 422-425.

128. Samrichard, R. The balance of matrix metalloproteinase-2 (Mmp-2) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 (Timp-2) on severe endometriosis / R. Samrichard [et al.] // Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2015. - Vol. 3, N 6. - P. 111-114 doi: 10.11648/j.jgo.20150306.12

129. Sharan, C. VitaminD inhibits proliferation of human uterine leiomyoma cells via catechol-Omethyltransferase / C. Sharan [et al.] // Fertil Steril. - 2011. - N 95. - P. 247-253.

130. Sherif, B.Q. Effects of Some NonSteroidal Anti-inflammatory Drugs on Ovulation in Women with Mild Musculoskeletal Pain (A Clinical Study) / B.Q. Sherif [et al.] // Journal of Pharmacy and Biological Sciences. - 2014. - Issue 4, Ver. IV. - P. 43-49. www.iosrjournals.org

131. Smith, C.A. Acupuncture for dysmenorrhea / C.A. Smith [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - 4. - CD007854.

132. Smith, S.K. Regulation of angiogenesis in the endometrium / S.K. Smith [et al.] // Trends Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 12. - P. 147-151.

133. Strowitzki, T. Efficacy of ethinylestradiol 20 ^g/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen in women with moderate-to-severe primary dysmenorrhoea: an open-label, multicentre, randomised, controlled study / T. Strowitzki [et al.] // J Fam Plann Reprod Health Care. - 2012. - N 38. - P. 94-101. doi:10.1136/jfprhc-2011-100225

134. Szymanowski, K A.Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP-1) and transforming growth factor-ß2 (TGF-ß2) expression in eutopic endometrium of women with peritoneal endometriosis /K. Szymanowski [et al.] // Ann Agric Environ Med. - 2016. - Vol. 23, N 4. - P. 649653.

135. Tavallaee, M. The prevalence of menstrual pain and associated risk factors among Iranian women / M. Tavallaee [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2011. - Vol. 37, N 5. - p. 442-451

136. Tobinick, E. L. TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea. Patent Application Publication (10) Pub. No.: US 2003/0113318 A1. (19) United States. Tobinick (43) Pub. Date: Jun. 19, 2003

137. Tokuyama, S. Unsaturated fatty acids and pain / S. Tokuyama, K. Nakamoto // Biol. Pharm. Bull. - 2011. - N 34. - P. 1174-1178.

138. Tu, C.H. Brain morphological changes associated with cyclic menstrual pain / C.H. Tu [et al.] // Pain. - 2010. - N 150. - P. 462-468.

139. Tu, C. H. Abnormal cerebral metabolism during menstrual pain in primary dysmenorrhea / C.H. Tu [et al.] // Neuroimage. - 2009. - N 47. - P. 28-35.

140. Valentin, L. Effects of a vasopressin antagonist in women with dysmenorrhea /L. Valentin [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2000. -N 50. - P. 170-177.

141. Vallance, P. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance [et al.] // Lancet. - 1992. - N 339. - P. 572-575.

142. Vincent, K. Dysmenorrhoea is associated with central changes in otherwise healthy women /K. Vincent [et al.] // Pain. - 2011. - N 152. - P. 1966-1975.

143. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemitry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Res. - 2003. -N 2. - P. 827-839.

144. Wang, T. Calcium alginate enhances wound healing by up-regulating the ratio of collagen types I/III in diabetic rats / T. Wang [et al.] // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. -Vol. 8, N 6. - P. 6636-6645.

145. Williams, C.S. Host cyclooxygenase-2 modulates carcinoma growth /C.S. Williams // J Clin Invest. - 2000. - N 105. - P. 1589-1594.

146. Wong, C. L. Self-Care Strategies among Chinese Adolescent Girls with Dysmenorrhea: A Qualitative Study / C.L. Wong [et al.] // Pain Manag Nurs. - 2016. -Vol. 17, N 4. - P. 262-271. doi: 10.1016/j.pmn.2016.04.001.

147. Xie, C Anti-inflammatory Activity of Magnesium Isoglycyrrhizinate Through Inhibition of PhospholipaseA2 / C. Xie [et al.] // Arachidonic Acid Pathway. Inflammation. - 2015. - Vol. 38, N 4. - P. 1639-1648.

doi: 10.1007/s10753-0150140-2.

148. Zekavat, O.R. A randomised controlled trial of oral zinc sulphate for primary dysmenorrhoea in adolescent females / O.R. Zekavat [et al.] // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2015. - Vol. 55, N 4. - P. 369-373.

149. Zelenay, S. Reducing prostaglandin E2 production to raise cancer immunogenicity / S. Zelenay [et al.] // Oncoimmunology. - 2016. - Vol. 5, N 5. -e1123370. doi: 10.1080/2162402X.2015.1123370

150. Zhou, H.G. Prevalence of dysmenorrhea in female students in a Chinese university: a prospective study / H.G. Zhou, Z.W. Yang // Health. - 2010.-Vol. 2, №4. -P. 311-314.

Приложения

Диагностическая значимость клинических признаков в оценке степени тяжести дисплазии соединительной ткани (Кадурина Т.И. и Аббакумова

Л.Н., 2008)

№пп Анализируемый показ эгель Б ты

I Физическое развитие конституциональный хил

Астенический тип конституции 1

П Ком нгсгти утттньгр рпгпкиф шнтттщи

1. Кожа бархатистая. нежная 2

2. Кожа тонкая *

3. Кожа гшЕралапияви:

• лёгкая степень

■умеренная степень 4

■выражении степень 6

4. Кемщцеые рубцы:

•единичные 2

■множественные 4

5. Гиперпигментация кожи нал остистыми отростками позеонкое 4

6.¿Офй^ШйЖЕй стрии в нижнегрудном ши поясничном отдале позвоночника 6

1. Симптом (папиросной бумаги»:

■нише участки 3

• крупные участки б

3. Петехикжхимозы носовые кровотечения 3

9. Голубоватые голубые склеры* 2

10. Волосы (тонкие ломкие участки алопеции) 2

11. Ногти (мягкие'ломкиерасслаивавшиеся) 2

12. Ушные раковины (мягкие сворачиваются в трубочку) 3

13. Миатонический синдром 3

14. Диастаз прямых мышц живота 3

1з. Грыжи спушение органов послеоперационные грыжи 4

ш Челннлшкшцевая область

1. Сужение челюстей 2

2. Хруст, шдшбнхи вншт-нижщчелюпшго сустава 4

3. Гопгсешв/Ъышсж нёбо 3

4. Большиеразмеры аноиатия прорезывания зубов

1 Нарушай прикуса 2

6. Некариозное поражение эмали гипоплазия эрозия клиновидные дефекты 3

лПаралонпгг

3. Кариес зубов 3

2

IV Костно-суставная система

1. Долихостешыет 4

2. Гиперм обильность суставов:

■умеренная 3

• выраженная 6

3. Арахшщактшшя 6

4. Сколиоз:

¡степени 3

Б степени 4

Ш степени 6

1 Патологический ки1$оз грудного отдела позвоночника 4

6. Патологический лордоз поясничного отдела позвоночника 2

1. Асимметрия стояния лопаток, «вялая осанка» 2

3. Плоская спина* 2

9. Боли в области позвоночника 4

10. Аоишетрия костей таза А

11. Воронкообразная деформация грудной клетки: 3

I степени 4

П степени 6

Ш степени 6

12. Кклевилная деформация грудной клетки 3

13. Плоскостопие: поперечное продольное 3

14. Вальгусная установка стоп 3

15. Варусяая вальгусная дефорзапия нижних конечностей 2

16. «Нэннпышн» на тыльной поверхности стоп 2

17.Макролактилия первогопальца стопы 4

13. Артратгиимик]ЖфЭЕМ этический синовиг 2

19. «Хруст» в суставах

V Половая система

1. Задержка полового развития 2

2. Ювенильные маточные кровотечения 2

3. Вялая мошонка 2

4. Паховые пахово-мошокочиые грыжи 3

5. Варикопеле 3

Кожа тонкая* - выявляется по наличию видимой сосудистой сети на груди, сиине: коне* Голу6оеатые/голуЬые склеры* - голубизна склер из-за просвечивания сосудов через истонченную роговицу, определяемая ктинически в проходящем свете. Плоская спина* отсутствие нлн уплощение физиологических и зги оов позвоночника

Оценка стадии полового развития девочек ¿L Tanner, 1969; S. Frasier, 1980)

Стадия ценового развития Развитие маточных желез (Ма.) Сгаиа лоакавого овотосения (j^) Стоюп. акоплярного овслосашя (Ах) Мшархе (Me) Возраст

Ь Mai даттертатный PI отсутствует AxL отсутствует МеОнег До 9 лет

15 Ма2на.отханнЕ жетезы; уветичение ареолы PI ОТСУТСТВУЕТ AxL отсутствует МеОнет 9-10 лет

II МаЗ увеличите железли ареолы оез разделения их контуров Р2 елиничныепрязлые ватосыЕ с^тасш оатышхполовыхгтаи лайка AxL отсутствует МеОнет 10-11 ЛЕГ

III Ма4вы)С1\:паше ареолыи соска, с образованием вторичного отторжа. РЗ-Р4 выощиеся ватосы налоакеив области оолыгшхпоюеыхгл^ (3) ОволосЕниеЕаху в^юстых. нонетна промежности внутроших поверкностяхаздф (4) Ах2 единичные ПрЯМЫЕ ЕОТОСЫЕ ПОДМЫШЕЧНЫХ впадинах Мшархе 12-13 лет

IV Ма.4вытпаше ареолыи ооска. с образованием вторичного отторжа. РЗ-Р4ло;жоЕ_ое овспосаше распрострашетЕяна. ВНУТРЕННЕЮ ПОВфХНОСГЬ ОВДф АхЗ выощиеся еолосые подмышечных впадинах Овуляция 14-15 лет

V Ма4жетезахаку вфостых Р4-Р5 АхЗ 15-17 лет

Приложение №3.

Фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани

реабилита^ш^ациет^ с ди^плазиям^

nep^ec^Tp^OlS}

1. Костно-сустаЕные изменения

Инд. Вервеха = ДШх£МТ+ОПС)

0:75-0:85 поперечная

0:86-1:25 норма

1=.26-1:35 продольная

З.Переразгибание локт. суставов более на 10'° 1

4. П ереразги бани е ко л ен. су став о в более н а 10'° 1

5.Наклон вперед до пола 1

2. Изменения кожи и мышц

Растяжимая кожа (более 3 см) Тонкая, легко ранимая кожа

Вялая кожа

Атрофические сгрии

Заживление ран по типу «папиросной бумаги».

Келлоидные рубпы.

Маллюскоидныепсевдоотгхоли и сфероидные образованияв области локтей и колен.

Мышечная гипотония и.''или гипотрофия

Грыжи и пролапсы органов и/или послеоперационные грыжи

О били е пигмен тных пятен

Преходящие суставные боли

3. Признаки ДСТ сердечно-со садист о и системы

Нар^тление сердечного ритма

Прол ал сы клал ан ов

Варикозная болезнь вен: развившаяся в юношеском возрасте.

Легкое образование гематом

Носовые, маточные кровотечения

Эктопическое крепление хорд

Дилатадия корня аорты

Продольн.: диахон.: поперечные трабекулы в левом желудочке

Открытое овальное окно

Стеноз аорты

Увелич. евстахиев клапан

4. Признаки ДСТ органа зрения

Миопия (>3 диоптрий)

Голубые склеры

Астигматизм

Косоглазие

Эндофтальм

Вывих и подвывих хрусталика

5. Признаки ДСТ бронхолегочной системы

Трахеобронхиальная дискинезия

Апикальные буллы.

Спонтанный пневмоторакс

5. Признаки ДСТ м оч ев ы делитель ной системы

Нефроптоз

пузырно-мочеточниковьш рефтюкс

Гипотония чашечн о -лоханочной сн стемы

Гидронефроз

Дисметаболич. нефропатия

7. Признаки ДСТ ЖКТ_

Диафратмальная грыжа Рефлюксы

Нарушения фиксации органов (гастроптоз, колон оптоз)

метаколон, до лихо сигма и др.

Аномалии расположения органов Дикинезии желчевывод. путей

8. Признаки ДСТ системы крови

Тромооци гои агии

юагулоттии

Д о орох ачеств енн ая михрог ематурия

9. Признаки ДСТ нервной системы

Мигрени

Синдром вегетативной дисфункции

Баллы для симпатических реакций (СБСР) и парасимпатических реакций (СБПСР). Из большего значения величины вычитается меньшее значение. Если СБСР-СБПСР>10 - преобладает симпатический тонус; если СБПСР-СБСР>10 - преобладает парасимпатический тонус; Когда СБСР-СЕПСР<10 или СБПСР-СБСР<10 - преобладает смешанный тонус.

Болевой опросник МакГилла

Дайте описание Вашей боли, подчеркнув те или иные ее характеристики в любых из 20 б опросов, не обязательно в каждое но только по одной в каждом вопросе.

Какими словами Вы можете описать свою боль17 (Сенсорный) 1 .пульсирующая, схватывающая, дергающая, стегающая, колотящая, долбящая.

2. по,доМая электрическому разряду, удару тока, выстрелу.

3. колющая, впивающаяся, буравящая, сверлящая, пробивающая.

4. острая, режущая, полосующая.

5. давящая, сжимающая, щемящая, стискивающая, раздавливающая.

6. тянущая, выкраивающая, вырывающая.

7. горячая, жгучая, ошпаривающая, палящая.

8. зудящая, щиплющая, разъедающая, жалящая.

9. тупая, ноющая, мозжащая, ломящая, раскалывающая.

10. распирающая, растягивающая, раздирающая, разрывающая.

11. разлитая, распространяющаяся, проникающая, пронизывающая.

12. царапающая, саднящая, дерущая, пилящая, грызущая.

13. немая, сводящая, леденящая.

Какие чувства вызывает боль, какое воздействие оказывает на психику? (Аффективный)

14. утомляет, изматывает.

15. чувство тошноты, удушья.

16. чувство тревоги, страха, ужаса.

17. угнетает, раздражает, злит, приводит в ярость, приводит в отчаяние.

18. обессиливает, ослепляет.

19. боль - помеха, досада, страдание, мучение, пытка. Как Вы оцениваете свою боль? (Эвальюгивный)

20. слабая, ^гмеренная, сильная, сильнейшая, невыносимая.