Пересадка почки у больных с повышенным риском утраты трансплантанта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Смирнов, Юрий Викторович

• Смирнов, Юрий Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнов, Юрий Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель работы.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическое значение работы.

Реализация результатов работы.

Публикация результатов исследования.

Апробация работы.

Структура работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Клиническая классификация отторжения.

1.2 Антилимфоцитарные препараты в профилактике и лечении острого отторжения.

1.3 Плазмаферез в снижении сенсибилизации при подготовке к трансплантации и лечении острого стероид-резистентного отторжения в сочетании с медикаментозной иммуносупрессией.

1.4 Циклофосфан в комплексном лечении быстропрогрессирующих вариантов нефритов в рамках системных заболеваний и в профилактике и лечении острого отторжения.

1.5 Зенапакс в профилактике острого отторжения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2 Режимы иммуносупрессии.

2.3. Клинико-лабораторный мониторинг.

2.4. Диагностические критерии острого отторжения.

2.5. Критерии сравнения исследуемых групп.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ПОЧЕК ПРИ 3-Х РЕЖИМАХ ИНДУКТИВНОЙ ИММУНОСУПРЕССИИ.

3.1 Частота и варианты лечения кризов отторжения.

3.2 Частота отсроченной функции ПАТ.

3.3 Гематологические осложнения.

3.4 Инфекционные осложнения.

3.5 Оценка полугодовой выживаемости реципиентов и трансплантатов.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ПОЧЕК ПРИ

2-Х ИММУНОСУПРЕССИВНЫХ РЕЖИМАХ ЛЕЧЕНИЯ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫХ КРИЗОВ ОТТОРЖЕНИЯ.

4.1 Оценка частоты обратимости первичных и повторных эпизодов стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ при 2-х режимах иммуносупрессии у реципиентов I и контрольной групп.

4.2 Гематологические осложнения.

4.3 Инфекционные осложнения.

4.4 Оценка полугодовой выживаемости реципиентов и трансплантатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пересадка почки у больных с повышенным риском утраты трансплантанта»

Таким образом, разработка и / или апробация новых режимов комплексной иммуносупрессивной терапии, направленных как на профилактику так и на лечение стероид-резистентных кризов отторжения с целью улучшения показателей выживаемости ПАТ у реципиентов с повышенным риском утраты трансплантата в ранние послеоперационные сроки по иммунологическим причинам определяет актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Разработать и внедрить в клиническую практику комплексный подход к профилактике и лечению острого отторжения почечного аллотрансплантата у сенсибилизированных реципиентов.

Задачи исследования:

1. Изучить результаты трансплантаций почек при использовании комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов.

2. Оценить результаты трансплантаций почек при назначении с этапа индукции иммуносупресии рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II ("Зенапакс").

3. Сравнить результаты трансплантаций почек при использовании первых 2-х изучаемых режимов индуктивной иммуносупрессии с результатами классической схемы индуктивной иммуносупресии (полный курс антилимфоцитарных препаратов).

4. Изучить результаты трансплантаций почек при назначении комплексного подхода к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза.

5. Сравнить результаты трансплантаций почек при использовании комплексного подхода к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза с результатами классической схемы лечения данного осложнения (полный курс антилимфоцитарных препаратов).

6. Выявить характерные осложнения, возникающие у реципиентов при использовании каждого из режимов иммуносупрессивной терапии, предложить пути их профилактики и лечения.

Научная новизна

Разработан комплексный подход к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов у сенсибилизированных реципиентов.

С целью профилактики острого отторжения почечного аллотрансплантата применен препарат "Зенапакс" (новое поколение моноклональных рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II) у сенсибилизированных реципиентов.

Разработан, научно обоснован и клинически апробирован комплексный подход к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата, посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном в комбинации с сеансами плазмафереза у сенсибилизированных реципиентов.

Практическое значение работы

Показана высокая эффективность комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов у сенсибилизированных реципиентов.

Проанализированы результаты трансплантаций почек при назначении с этапа индукции иммуносупрессии рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II ("Зенапакс") у сенсибилизированных реципиентов.

Продемонстрирована высокая обратимость стероид-резистентных кризов отторжения почечного аллотрансплантата при использовании комплексного подхода к лечению данного осложнения посредством пульс-терапии метипредом и пульс-терапии циклофосфаном в комбинации с сеансами плазмафереза.

Предложены пути профилактики и лечения возможных осложнений, при использовании изучаемых режимов иммуносупресии.

Реализация результатов работы

Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику отделения пересадки почки и поджелудочной железы, НИИ трансплантологии и искусственных органов, отделения пересадки почки больницы МСО № 119, рекомендуются для внедрения в других трансплантационных центрах России.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, из них 3 работы в центральной печати.

Апробация работы

Фрагменты материалов и основных положений работы доложены и обсуждены на:

1 .Научно-практическом семинаре «Результаты внедрения современных иммуносупрессантов в трансплантологии» (Москва, 2000г.);

2.Межрегиональном научно-практическом семинаре «Новые режимы иммуносупрессивной терапии в трансплантологии» (Москва, 2001 т.}.

Основные материалы и положения работы доложены и обсуждены на:

3. Научно-практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (2002г.)

Структура работы

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 15 таблиц, 12 диаграмм и 2 рисунка. Указатель литературы включает 49 работ отечественных и 153 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Смирнов, Юрий Викторович

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Благодаря значительному расширению арсенала препаратов базовой иммуносупрессии, за последние 20 лет трансплантация почки стала методом выбора для большинства больных с терминальной почечной недостаточностью^, 10]. Это стало возможным вследствие роста показателей выживаемости ПАТ в течение 1-го года после операции до 80-90%. [49,151,154].

Так, широкое внедрение в 80-х годах циклоспорина А (СуА) позволило увеличить показатели годичной выживаемости ПАТ в среднем на 20-30%. Были предложены различные варианты его использования: монотерапия [11], в сочетании с преднизолоном [93], в схеме тройной терапии - СуА, преднизолон и азатиоприн [48]. По мере накопления опыта работы с СуА выяснилось, что помимо снижения риска иммунологических осложнений, препарат отличается нефротоксичностью и способен у ряда реципиентов вызывать как ранние так и поздние дисфункции ПАТ [11,48,199].

В последние годы появился целый спектр новых иммуносупрессантов, отличающихся не меньшей чем у СуА эффективностью в профилактике острого отторжения ПАТ, но менее нефротоксичных. Среди них:

- Препарат Програф (FK - 506, Такролимус), который представляет собой антибиотик из группы макролидов. Большинство исследователей рекомендуют применять его вместо СуА при развитии дисфункции ПАТ на фоне хронической СуА нефротоксичности или с целью снижения активности острого или хронического отторжения [127,137,138,141];

- Препарат Селлсепт (Мофетила микофенолат), относящийся к антиметаболитам пуринового обмена, избирательно воздействует на пролиферацию Т- и В- лимфоцитов [175] и способен улучшать показатели выживаемости ПАТ, при внесении его в протокол базовой иммуносупрессии вместо азатиоприна, за счет снижения риска иммунологических осложнений [17,26,105].

Несмотря на постоянное совершенствование протоколов базовой иммуносупрессии и достигнутые успехи в общей структуре годичной выживаемости ПАТ, у сенсибилизированных реципиентов процент годичной выживаемости ПАТ значительно ниже и составляет, в зависимости от уровня сенсибилизациии перед операцией, от 54 до 80% [131,165].

Значительно улучшить показатели годичной выживаемости ПАТ у сенсибилизированных реципиентов стало возможным при использовании моно- и поликлональных антилимфоцитарных препаратов за счет высокой обратимости стероид-резистентных кризов ПАТ [23,25,68]. Так, в группах реципиентов, где с целью купирования стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ применялись антилимфоцитарные препараты, годичная выживаемость трансплантатов составляла от 70 до 85%), а в группах, где антилимфоцитарные препараты назначались с этапа индукции, годичная выживаемость ПАТ доходила до 90% [25,38,90,101,106].

Учитывая, что у сенсибилизированных реципиентов составляющей патогенетического механизма развития стероид-резистентной отторжения ПАТ являются циркулирующие антитела, циркулирующие иммунные комплексы, направленные к эндотелиальным, HLA - или другим почечным антигенам [33,37,97,182], лечение данного осложнения, помимо применения антилимфоцитарных препаратов, может дополняться сеансами ПФ. Подобная тактика приводила к обратимости стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ в 80 - 100%) случаев, а годовая выживаемость трансплантатов доходила до 92% [42,67,106,128].

В нашем исследовании, с целью поиска новых возможностей иммуносупрессивной терапии и снижения риска развития стероид-резистентного криза отторжения ПАТ в раннем послеоперационном периоде, были исследованы 3 режима индуктивной иммуносупрессии соответственно в 3-х группах реципиентов. Общим для реципиентов всех групп наблюдений было - интраоперационное болюсное введение метипреда и назначение СуА с 0 дня в виде постоянной инфузии на сутки. Отличия в режимах индуктивной иммуносупрессии легли в основу деления реципиентов на группы: а). I группу (п=19) составили реципиенты, у которых применялся комплексный подход с назначением интраоперационного ПФ и укороченного курса антилимфоцитарных препаратов (от 1 до 7 введений). б). II группу (п=23) составили реципиенты, у которых 4-й компонент иммуносупрессии был представлен препаратом "Зенапакс" (моноклональные рекомбинантные гуманизированные антитела к рецепторам IL-II). в).III группу (контроль,п=24) составили реципиенты, которым проводился полный курс антилимфоцитарных препаратов (от 10 до 21 введений).

Анализ собственного материала показал:

1). Статистически достоверное (р<0,05) уменьшение частоты развития кризов отторжения ПАТ у реципиентов I группы при сравнении с контролем (III группа). Статистически не достоверное (р>0,05) увеличение частоты развития кризов отторжения ПАТ у реципиентов II группы при сравнении с аналогичными показателями у реципиентов III группы (контроль).

Так, в течение периода госпитализации при использовании 1-го и 2-го режимов индуктивной иммуносупрессии развитие криза отторжения ПАТ имело место у 5(26,3%) из 19 реципиентов (1-й режим) и у 11(47,8%) из 23 реципиентов (2-й режим). В контрольной подгруппе в течение этого периода острое отторжение ПАТ отмечалось у 9(37,5%) из 24 реципиентов (3-й режим).

Частота развития кризов оггоржения ПАТ у реципиентов I и II групп по сравнению с контролем (III группа) в течение периода госпитализации была: - в 1,43 раза меньше (в I группе, р<0,05);

- в 1,27 раза больше (во II группе, р>0,05).

Частота морфологически верифицированных кризов отторжение ПАТ в I группе 4 из 5 -80%; во II группе 7 из 11 -63,6%; в III группе 6 из 9 -66,7%.

2). Статистически достоверное (р<0,05) уменьшение частоты ОКН ПАТ у реципиентов II группы, по сравнению с контролем (III группа);

При использовании 1-го и 2-го режимов индуктивной иммуносупрессиии, отсроченная функция ПАТ в связи с ОКН была отмечена у 8(42,1%) из 19 реципиентов (1-й режим), и у 7(30,4%) из 23 реципиентов (2-й режим). В контроле отсроченная функция ПАТ в связи с ОКН отмечалось у 13(45,8%)) из 24 реципиентов (3-й режим);

Частота ОКН ПАТ во II группе реципиентов, где с целью профилактики острого отторжения ПАТ использовался препарат «Зенапакс», по сравнению с частотой ОКН ПАТ у реципиентов III группы (контроль) была в 1,5 раза меньше (р<0,05). Статистически достоверного различия в частоте ОКН ПАТ у реципиентов I и контрольной групп выявлено не было.

Уменьшение частоты ОКН ПАТ в группе реципиентов, получавших Зенапакс, возможно, связано с меньшим нефротоксическим эффектом данного препарата по сравнению с моноклональным антилимфоцитарным препаратом - ОКТ-3, применявшимся у реципиентов 2-х других групп, нефротоксический эффект которого связан с высвобождения патологических цитокинов, усиливающих исходные ишемические повреждения ПАТ.

3).Частоту развития сочетанных гематологических осложнений (панцитопении) у реципиентов 3-х групп (26,3% в I группе, 13% во II группе и 20,8% в контрольной группе).

4). Частоту мочевой инфекции в 3-х группах; частота мочевой инфекции в I и II группах при сопоставлении с частотой мочевой инфекции в контрольной группе была идентичной и составила соответственно 57,9%, 47,8% и 54,2% (р>0,05);

5). Высокую частоту ЦМВ-виремии у реципиентов 3-х групп (73,7% в I группе, 60,9% во II группе и 79,2% в контрольной группе, р>0,05).

Во II группе, где использовался Зенапакс, отмечено статистически недостоверное уменьшение сочетанных гематологических осложнений и ЦМВ-инфекции в сравнении с данными показателями контрольной группы.

Была отмечена корреляция между частотой ЦМВ-синдрома и частотой панцитопении у реципиентов во всех 3-х группах. Тяжелые сочетанные гематологические осложнения, как правило, возникали после массивной, длительной антикризовой терапии (антилимфоцитарные препараты в течение 14 и более дней; пульс-терапия метипредом, пульс-терапия ЦФ [в суммарной терапевтической дозе более 4,5 грамм], в сочетании с сеансами ПФ) и были тем фоном, на котором появлялись клинически значимые формы ЦМВ-инфекции.

6). Высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов у реципиентов 3-х групп (89,5% в I группе, 91,3%) во II группе и 87,5% в контрольной группе, р>0,05).

7). Летальных исходов среди реципиентов 3-х исследуемых групп в течение первого полугодия отмечено не было.

Таким образом, во всех 3-х группах, использованные режимы индуктивной иммуносупрессии, позволили избежать развития острого отторжения ПАТ в течение периода госпитализации у 73,7%) реципиентов

I группы, у 52,2%) реципиентов II группы и у 62,5% реципиентов контрольной группы. Высокая частота безкризового п/о течения у реципиентов 3-х групп, по-видимому, определила высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов (89,5%) в I группе, 91,3% во

II группе и 87,5% в контрольной группе).

Отсутствие летальных исходов на фоне возникших у ряда реципиентов сочетанных гематологических и инфекционных осложнений, мы объясняем тактикой профилактического назначения курсов противовирусной, антибактериальной и противогрибковой терапии на протяжении всего периода интенсивной иммуносупрессивной терапии, и, по показаниям, к' ^сов лечения нормальным человеческим иммуноглобулином.

Кроме того, в нашем исследовании, с целью поиска новых возможностей иммуносупрессивной терапии и снижения риска утраты ПАТ в результате необратимых стероид-резистентных кризов отторжения в раннем послеоперационном периоде, были исследованы результаты при использовании 2-х режимов антикризовой терапии. У реципиентов I (исследуемой) группы в целях лечения стероид-резистентного отторжения применялся 1-й режим иммуносупрессии, представленный комплексным назначением пульс-терапии метипредом, пульс-терапией ЦФ и сеансов ПФ. У реципиентов контрольной группы с целью лечения стероид-резистентного отторжения ПАТ применялись короткая пульс-терапия метипредом и полный курс лечения антилимфоцитарными препаратами.

Анализ результатов собственных исследований показал:

1) Одинаково высокую частоту обратимости первичных и повторных эпизодов острого стероид-резистентного отторжения ПАТ при использовании 1-го и 2-го режимов иммуносупрессивной терапии (в I группе -85,2%, в контрольной - 88,5%, р>0,05).

Частота морфологически верифицированных первичных и повторных эпизодов кризов отторжение ПАТ: в I группе 18 из 27 - 66,7%; в контрольной группе 17 из 26 - 65,4%.

2) Высокую частоту сочетанных гематологических осложнений (в I группе- 34,8%, в контрольной- 29,2% р>0,05), а частота лейкопении была достоверно выше в I группе (в I группе-65,2%, в контрольной-43,5%,р<0,05).

Специфическое осложнение ЦФ-терапии - токсическая аллопеция выявлена у 5(21,7%) реципиентов, при «наборе» дозы ЦФ выше 5-5,5 грамм.

4) Высокую частоту мочевой инфекции в I и контрольной группах -60,9% и 54,2% (р>0,05);

5) Высокую частоту оппортунистических инфекций, в основном представленной ЦМВ-инфекцией (в I группе ЦМВ-виремия - 87%, в контрольной группе - 79,2%, р>0,05). Обращает на себя внимание корреляция между частотой клинически значимых проявлений

ЦМВ-инфекции (ЦМВ-синдрома, -пневмонии) и частотой тяжелых гематологических сочетанных нарушений у реципиентов исследуемых групп. Тяжелые сочетанные гематологические осложнения, как правило, возникали после длительной антикризовой терапии (короткая пульс-терапия метипредом и антилимфоцитарные препараты в течение 14 и более дней; пульс-терапия метипредом, пульс-терапия ЦФ [в суммарной терапевтической дозе более 4,5 грамм], в сочетании с сеансами ПФ) и были тем фоном, на котором появлялись клинически значимые формы ЦМВ-инфекции.

6) Высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов (в I группе - 82,6% , в контрольной - 83,3%), р>0,05).

6) Частота летальных исходов в течение первого полугодия была идентичной (в I группе - 8,7%, в контрольной - 8,3%, р>0,05).

Таким образом, среди реципиентов I и контрольных групп, при лечении стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ, отмечена высокая частота обратимости как первичных так и повторных эпизодов острого отторжения (в I группе - 85,2%, в контрольной - 88,5%), р>0,05), что определило, по-видимому, высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов (в I группе - 82,6 % , в контрольной - 83,3%, р>0,05).

Высокая частота тяжелых сочетанных гематологических осложнений, коррелировала с высокой частотой длительного применения антикризовой терапии у реципиентов I и контрольных групп, что, по-видимому, определило риск развития ЦМВ-инфекции, особенно, клинически значимых ее форм - ЦМВ - синдрома и - пневмонии.

Тем ни менее, несмотря на высокую частоту ЦМВ-инфекции, тактика профилактического и лечебного назначения курсов противовирусных и антибактериальных препаратов, на всем протяжении применения агрессивной иммуносупрессивной терапии, позволила, в подавляющем большинстве случаев, справиться с данным осложнением (из 3-х случаев ЦМВ-пневмонии у реципиентов исследуемых групп, только 1 закончился летальным исходом).